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SIMPATICOMIMÉTICOS F Á R M A C O S A G O N I S T A S D E L O S A D R E N O R R E C E P T O R E S Y Los adrenorreceptores están en la superficie celular y están acoplados a proteína G. La proteína receptora tiene un N-terminal extracelular que atraviesa la membrana 7 veces y forma 3 bucles extracelulares y 3 intracelulares. Además tiene un terminal C intracelular. La proteína G tiene subunidades α, β y γ Gs - estimula la adenil ciclasa Gi y Go - inhibitorias de la adenil ciclasa Gq y Gll - acoplados a fosfolipasa C Norepinefrina - neurotransmisor Epinefrina - hormona liberada por la médula suprarrenal Sus efectos dependen de su vía de administración, su afinidad por algún subtipo de adrenorreceptores y la expresión de estos en ,los tejidos blancos. El sistema nervioso simpático es un importante regulador de la presión arterial. Los efectos de la estimulación simpática están mediados por: Medicamentos simpaticomiméticos - fármacos que imitan a la epinefrina o norepinefrina. Agonistas directos: actúan directamente con los adrenorreceptores. Agonistas indirectos: sus acciones dependen de su capacidad para potenciar las acciones de las catecolaminas endógenas. a) Inducen liberación de catecolaminas b) Disminuyen su eliminación al inhibir su recaptación neuronal c) Evitando su metabolismo enzimático Yuzury Bárcena Contreras FARMACOLOGÍA MOLECULAR BAJO LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Se une la catecolamina al receptor Se disocia el GDP de la subunidad α Se une GTP a la proteína G La unidad α se disocia de β-γ α unida a GTP activa la adenil ciclasa, fosfolipasa C y canales iónicos La subunidad α se inactiva por hidrolisis del GTP unido a GDP y fosfato. α se asocia de nuevo a β-γ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Alfarreceptores Epinefrina > norepinefrina >> isoproterenol Betarreceptores isoproterenol > epinefrina > norepinefrina Receptores de dopamina - Importantes en el cerebro, vasculatura esplácnica y renal D1 - D1 y D5 D2 - D2, D3 y D4 La fosfolipasa C es una enzima que hidroliza polifosfoinosítidos y se forma inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 promueve la liberación o afluencia de Ca que activa proteínas cinasas. Los receptores α1 activan las vías de transducción de señales que estimulan las tirosinas cinasas. Causa la disminución de los niveles de cAMP Los agonistas de los receptores α2 causan agregación plaquetaria Hígado - se activa la glucógeno fosforilasa Corazón - afluencia de calcio dentro de la célula Músculo liso - relajación Músculo detrusor de la vejiga - relajación Mirabegron - tratamiento de vejiga hiperactiva (aumenta PA) Músculo liso - relajación Vasodilatación TIPOS DE RECEPTORES Alfarreceptores α1 - acoplados a proteína Gq que activa a fosfolipasa C α2 - acoplados a Gi que inhibe la actividad de la adenil ciclasa (por subunidad α o β-γ) Betarreceptores β1, β2 y β3 - acoplados a proteína Gs que activa adenil ciclasa y aumenta el cAMP β2 - en ciertas circulstancias se puede unir a Gq β3 - de baja afinidad pero más resistente a desensibilización Receptores de la dopamina D1 - estimula la adenil ciclasa D2 - inhiben la adenil ciclasa, abren canales de K y disminuyen afluencia de Ca No suele ser absoluta, a concentraciones altas un medicamento puede interactuar con otros receptores relacionados. Los efectos farmacológicos dependen de la selectividad y expresión relativa del Rc. SELECTIVIDAD DEL RECEPTOR Selectividad - cuando un fármaco puede unirse preferencialmente a un subgrupo de receptores a concentraciones bajas Haplotipos - polimorfismos distintos en combinaciones específicas Los polimorfismos alteran la susceptibilidad a la insuficiencia cardiaca, propensión a la desensibilización, o modulan las respuestas terapéuticas a medicamentos en enfermedades como el asma. Puede darse lentamente en horas o días por cambios transcripcionales o transduccionales del receptor o su migración a la superficie celular. Por fosforilación del adrenorreceptor por receptores cinasa acoplados a proteína G (GRK). Al ser fosforilado es más afín a las arrestinas y su capacidad de activar la proteína G se atenúa. Arrestina interactúa con clatrina y adaptador de catrina AP2 y hay endocitosis del receptor. (Rápida) Por retroalimentación del segundo mensajero - se activa receptor beta, se activa adenil ciclasa, acumulación de cAMP, activación de proteína cinasa A (PKA) que fosforila receptor y lo inhibe. También cambia su afinidad de Gs a Gi y se inhibe aún más la respuesta. REGULACIÓN DEL RECEPTOR La respuesta depende del número y la función de los adrenorreceptores y en la regulación de estos por las catecolaminas, hormonas y fármacos, la edad y una serie de estados de enfermedad. Desensibilización: El tejido se vuelve menos sensible a una estimulación adicional por la exposición durante un tiempo al agonista. Tolerancia, refractariedad, taquifilaxia. Homóloga - pérdida de respuesta exclusivamente de los receptores expuestos repetida o sostenidamente al agonista. Heteróloga - la desensibilización de un agonista provoca desensibilización de otro no activado por el agonista. Agonistas sesgados - activan selectivamente vías de señalización acopladas con la arrestina Yuzury Bárcena Contreras POLIMORFISMOS DE LOS RECEPTORES Elimina 90% de NE en el corazón y 60% en vasculatura (estructuras sinápticas menos desarrolladas) Puede ser bloqueado por cocaína, atomoxetina o reboxetina - aumenta NE. A nivel periférico hay un cuadro de activación simpática pero hay estimulación de α2 en el tronco encefálico y reduce la activación simpática. Anfetaminas - se bloquea la recaptación y se da el transporte inverso de NE. EL TRANSPORTADOR DE LA NOREPINEFRINA El NET es la vía principal por la que se recapta la NE en la membrana neuronal presináptica y se elimina de la hendidura sináptica, después puede reingresar a vesículas o ser metabolizada por la monoamino oxidasa a dihidroxifenilglicol (DHPG). La norepinefrina puede escapar del espacio extrasináptico e ingresar a torrente sanguíneo o ser absorbida y metabolizada en células extraneuronales por la catecol-O- metil-transferasa. Consiste de un anillo de benceno con una cadena lateral de etilamina La presencia de de grupo -OH en las posiciones 3 y 4 del anillo produce catecolaminas La ausencia de grupos -OH reduce la potencia del medicamento. Ej. fenilefrina es menos potente que epinefrina pero es un alfaagonista selectivo. La ausencia de grupos -OH en el anillo de fenilo aumenta la biodisponibilidad por administración oral y tiene duración prolongada. La presencia de grupo - OH hace catecolaminas sujetas a inactivación por el catecol- O-metiltransferasa (COMP), una enzima en hígado e intestino (las catecolaminas no son activas oralmente). La ausencia de anillo aumenta la distribución en SNC. Ej. efedrina y anfetamina son activas vía oral, tienen duración de acción prolongada y tienen efectos en SNC. Cuanto mayor es el sustituyente en el grupo amino, menor es la actividad en los alfarreceptores y mayor en los betas. Ej. sustitución de metilo de norepinefrina produce epinefrina y se potencia a actividad de los receptores β2. Las sustituciones bloquean la oxidación por la monoamino oxidasa (MAO) y se prolonga la duración de acción. Fenilisopropilaminas - compuestos alfametílicos resistentes a MAO y con mayor capacidad de desplazar catecolaminas de su sitio de almacenamiento en los nervios (simpaticomiméticos indirectos). Los agonistas directos tienen un grupo betahidroxilo (la dopamina no). Fácil activación de adrenorreceptores. Importante en almacenamiento en vesículas. QUÍMICA MEDICINAL DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS La estructura química determina la afinidad a los subtipos de receptores, las propiedades farmacocinéticas y la biodisponibilidad. Feniletilamina - compuesto original del que derivan los fármacos simpaticomiméticos. Se producen catecoles con diferente afinidad a receptores por sustituciones en: Anillo de bencenoGrupo amino terminal Alfa carbonos Beta carbonos Acción inotrópica positiva moderada. Fenilefrina- aumenta la resistencia arterial periférica y disminuye capacidad venosa. La resistencia arterial aumentada eleva la presión arterial dependiendo de la dosis. Los barorreceptores aumentan el tono vagal disminuyendo la frecuencia cardiaca ante el aumento de la presión arterial. El gasto cardiaco no disminuye porque el retorno venoso aumenta el volumen sistólico. Se puede bloquear la función barorrefleja con trimetafán. Midodrina mejora la hipotensión ortostática. Receptores en vasos de la mucosa nasal - acción descongestiva Pueden usarse como simpaticolíticos en el tratamiento de la hipertensión porque inhiben el tono simpático y reducen la presión arterial. Clonidina - aumenta la PA porque sus efectos simpaticolíticos son irrelevantes y la vasoconstricción periférica permanece intacta. Provoca mayor afluencia de calcio Efecto cronotrópico positivo - aumenta actividad de marcapasos y la Fc. Efecto dromotrópico positivo - incrementa velocidad de conducción. Efecto inotrópico positivo - aumenta contractilidad miocárdica intrínseca. Efecto neto: disminuir PA media al aumentar presión sistólica y disminuir diastólica. EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS EN LOS SISTEMAS DE ÓRGANOS Sistema cardiovascular α1 - se expresan ampliamente en los lechos vasculares y su activación conduce a la vasoconstricción arterial y venosa. α2 - presentes en la vasculatura donde causan vasoconstricción solo aplicando agonistas localmente por IV rápida o dosis orales muy altas. β1 - incrementa el gasto cardiaco porque eleva la contractilidad al activar directamente el nodo sinusal para aumentar la Fc. β2 - disminuyen la resistencia periférica y causan vasodilatación en ciertos lechos vasculares. β3 - detectado en corazón y aumentada en estados de enfermedad. D1 - promueve la vasodilatación de los vasos renales, esplácnicos, coronarios, cerebrales, y quizás otros vasos de resistencia. Riñón - Natriuresis, mejorar perfusión en oliguria D2 - suprime liberación de norepinefrina Yuzury Bárcena Contreras Músculo liso bronquial Agonistas β2 causan broncodilatación - tratamiento de asma. Ojo Alfarreceptores causan midriasis (ej. fenilefrina). α2 aumentan la salida del humor acuoso del ojo y reducen presión intraocular. Antagonistas β disminuyen la producción de humor acuoso - tratamiento de glaucoma. Órganos genitourinarios α1A median contracción en vejiga, esfínter uretral y próstata y promueven por lo tanto la continencia urinaria (Ej. miodrina). Antagonistas α1 tratan la obstrucción del flujo urinario. Alfarreceptores en conducto deferente, vesículas seminales y próstata tienen función en la eyaculación normal y detumescencia del tejido eréctil después de la eyaculación. Glándulas salivales Los simpaticomiméticos estimulan alfarreceptores y causan sequedad en la boca. Glándulas sudoríparas apocrinas Mayor sudoración en glándulas no termorreguladoras en manos y otras áreas. Metabolismo Activación de receptores β en las células grasas conduce a un aumento de la lipólisis con una mayor liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la sangre. El agonista β3 mirabegron estimula el tejido adiposo pardo en humanos - grasa buena. Receptores α2 inhiben la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular. Hígado - mejora glucogenólisis - mayor liberación de glucosa en circulación. β > α Acidosis metabólica ante catecolaminas en alta concentración. β2 estimulados por epinefrina o agonistas promueve captación de K en células. La epinefrina se ha usado para tratar hipercalcemia. Hormonas Los betarreceptores y los receptores α2 en los islotes pancreáticos, tienden a aumentar y disminuir la secreción de insulina. La secreción de renina es estimulada por β1 e inhibida por α2 - tratar hipertensión con antagonistas betas. Adrenorreceptores modulan secreción de paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrina. Epinefrina y relacionados causan leucocitosis SNC Las catecolaminas no cruzan la barrera hematoencefálica, solo en tasas muy altas de infusión - Nerviosismo, rubor de adrenalina, sensación de desastre inminente. No catecolaminas de acción indirecta ingresan al SNC por circulación - Alerta leve, mejor atención, elevación del estado de ánimo. insomnio, euforia, anorexia y hasta un comportamiento psicótico completo. Funciona como hormona liberada por la médula suprarrenal Vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy potente Alfarreceptores - vasoconstricción en lechos vasculares β1 - acciones ionotrópicas y cronotrópicas positivas en corazón β2 - dilatación de vasos del músculo esquelético (mayor flujo en ejercicio) Aumenta le presión sistólica y disminuye la diastólica - disminuye resistencia periférica Activa β1 con efectos similares a la adrenalina pero tiene efecto pequeño en β2 Aumenta la resistencia periférica y la presión arterial diastólica y sistólica El efecto cronotrópico se puede superar por los barorreceptores pero se conserva el efecto ionotrópico. Regula excreción de sodio y función renal Neurotransmisor importante de SNC - estímulo de recompensa (adicción) Conduce enfermedad de Parkinson si está deficiente Receptores blancos para los antipsicóticos Midriático y descongestivo eficaz. Tratamiento de hipotensión ortostática Aumenta la presión arterial en posición vertical pero puede causar hipertensión cuando el sujeto está en decúbito supino. Clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz - tratar hipertensión. La sedación es un efecto secundario. Moxonidina, la rilmenidina - tratar hipertensión con menos efectos en SNC Dexmedetomidina - sedación en cuidados intensivos o antes de anestesia. Reduce requerimiento de opiáceos para controla el dolor. Tizanidina - relajante muscular de acción central Puede causar hipotensión en grandes dosis. Acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas Vasodilatador potente Aumenta gasto cardiaco - menor presión diastólica y mayor sistólica El isómero (+) es un agonista β1 potente y un antagonista del receptor α1. El isómero (–) es un potente agonista α1, que es capaz de causar una vasoconstricción importante cuando se administra solo. Activa betarreceptores - tratamiento de asma Estimulante suave - accede a SNC Mejora la vigilia en la narcolepsia Aumenta la PA y Fc levemente Se produce en alimentos ricos en proteínas, mediante la descarboxilación de la tirosina durante la fermentación pero se inactiva oralmente por MAO en el hígado. Tiene por lo tanto una baja biodisponibilidad debido al efecto de primer paso. Aumenta la PA al tratar con inhibidores de MAO. Se debe evitar queso y carne curados. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECÍFICOS Catecolaminas endógenas Epinefrina (adrenalina) - agonista de alfa y betarreceptores Norepinefrina (noradrenalina/levarterenol) - agonista de receptores α1 y α2 Dopamina - precursor de síntesis de norepinefrina Simpaticomiméticos de acción directa Fenilefrina - no es derivado de un catecol y no lo inactiva COMPT (mayor duración) Midodrina - profármaco de desglimidodrina, agonista del receptor α1 selectivo Antagonistas selectivos de α2 - disminuyen tono simpático (simpaticolíticos) Oximetazolina - descongestivo tópico al causar constricción de vasos en mucosa nasal y conjuntiva. Tienen afinidad por α2A. Isoproterenol - agonista de betarreceptores con poco efecto en alfarreceptores Agentes β1 selectivos - aumentan el gasto cardiaco con menos taquicardia refleja porque son menos efectivos en β2 vasodilatadores. Dobutamina - acción ionotrópica positiva mayor que la cronotrópica Agentes β2 selectivos - tratamiento del asma Simpaticomiméticos de acción mixta Efedrina - tiene alta biodisponibilidad y una duración larga. Su excreción se puede acelerar por acidificación de la orina. Pseudoefedrina - restricción de venta porque es precursor de metanfetaminas Simpaticomiméticos de acción indirecta Anfetamina - ingresa al SNC fácilmente, donde tiene marcados efectos estimulantes sobre el estadode ánimo y el estado de alerta, y un efecto depresivo sobre el apetito. Metanfetamina - mayores acciones centrales y periféricas que la anfetamina Metilfenidato - tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad Modafinilo - psicoestimulante que inhibe NET y transportadores de dopamina y aumenta sus concentraciones sinápticas y de serotonina y glutamato, pero inhibe GABA. Tiramina - subproducto del metabolismo de la tirosina que induce liberación de catecolaminas en las neuronas noradrenérgicas Yuzury Bárcena Contreras Puede aumentar la PA y provocar taquicardia ortostática Aumento de eventos cardiovasculares como enfermedades cerebrovasculares Tratamiento del dolor en la fibromialgia como milnacipran Tratamiento intravenoso de hipertensión severa Atomexina - inhibidor de NET usado para tratar trastorno de déficit de atención Reboxelina - se usa en trastornos de depresión mayor Sibutramina - supresor del apetito que inhibe transportador de NE y serotonina Duloxetina - antidepresivo que inhibe recaptura de serotonina y NE Cocaína - anestésico local que en el SNC inhibe la recaptura de la dopamina en las neuronas en los “centros del placer”. Efecto psicológico similar a la anfetamina pero más intenso y de corta duración Levodopa - tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en la prolactinemia Fenoldopam - agonista de receptores D1 que provoca vasodilatación periférica en algunos lechos vasculares. Yuzury Bárcena Contreras Si no se trata, progresa a un estado de defiero refractario y muerte Tiene tres formas: séptico, cardiogénico e hipovolémico Se trata con reemplazo de volumen y agonistas adrenérgicos α y β β - aumenta flujo sanguíneo y el riesgo de isquemia miocárdica α - aumenta tono vascular y PA pero disminuye gasto cardiaco y perjudica flujo al tejido Dobutamina - agente ionotrópico de elección para aumentar gasto cardiaco Norepinefrina - vasopresor de primera elección Dopamina - asociada a arritmias y mortalidad USOS TERAPÉUTICOS DE FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Tratamiento de la hipotensión aguda Puede ocurrir por una hemorragia grave, disminución del volumen sanguíneo, arritmias cardiacas, enfermedad neurológica o accidentes, reacciones adversas o sobredosis de medicamentos como fármacos antihipertensivos, e infección. No requiere tratamiento si se mantiene la perfusión cerebral, renal y cardiaca, se coloca al paciente en decúbito para asegurar volumen de líquido adecuado. El uso de simpaticomiméticos puede aumentar la morbilidad. Cheque - síndrome cardiovascular agudo que reduce la perfusión de líquidos vitales. Se asocia con hipotensión, estado mental alterado, oliguria y acidosis metabólica. Hipotensión ortostática crónica Al levantarse, las fuerzas gravitacionales inducen la acumulación venosa y una disminución del retorno venoso. La alteración simpática impide la regulación de PA. Puede ocurrir por el uso de antidepresivos, alfabloqueadores usados en la retención urinaria y diuréticos, en diabetes, nefropatías o trastornos degenerativos del SNA. Se tratan con alfaagonistas para incrementar resistencia periférica - midodrina (agonista α1 activo por vía oral) Droxidopa - se convierte en norepinefrina por la L-aminoácido descarboxilasa aromática Aplicaciones cardiacas Epinefrina - reanimación de paro cardiaco Dobutamina - prueba farmacológica de estrés cardiaco. Incrementa contractilidad del miocardio y promueve vasodilatación coronaria y sistémica. Aumenta el rito cardiaco y se pueden revelar áreas de isquemia en el miocardio detectadas por electrocardiograma. Puede usarse en pacientes que no pueden hacer ejercicio durante la prueba de estrés. Inducción de vasoconstricción local La reducción del flujo sanguíneo local o regional es deseable para lograr la hemostasia durante la cirugía, para reducir la difusión de los anestésicos locales fuera del sitio de administración y para reducir la congestión de la membrana mucosa. Epinefrina - generalmente se aplica por vía tópica en paquetes nasales o en una cuerda gingiva. En lechos vasculares acrales (dedos, nariz y orejas) puede causar necrosis isquémica. Oralmente tiene efectos de duracion prolongada pero biodisponibilidad baja y con potencial de efectos vasculares y en SNC. La combinación de agonistas α con algunos anestésicos locales prolonga en gran medida su duración de acción y se puede reducir la dosis total del anestésico. Se usan vía tópica como descongestionante , para reducir molestias de rinitis alérgica o resfriado común. Puede generar hiperemia y cambios isquémicos. Fenilefrina y oximetazolina - descongestivo nasal de acción prolongada. Venta sin receta Aplicaciones pulmonares Los fármacos β2 selectivos (albuterol, metaproterenol y terbutalina) se utilizan para reducir los efectos adversos de β1. Asma crónica en adultos - agonistas β2 de acción prolongada combinados con esteroides. Las preparaciones de acción corta pueden usarse sólo de forma transitoria para el tratamiento agudo de los síntomas. COPD - agonistas β2. Indacaterol, olodaterol y vilanterol (ultraprolongados) 1vez/día. Yuzury Bárcena Contreras Anafilaxia Epinefrina (0.3-0.5mg) - síndrome de broncoespasmo, congestión de la membrana mucosa, angioedema e hipotensión severa. IM preferida porque el flujo sanguíneo es impredecible en pacientes hipotensos. IV en pacientes con deterior de la función cardiovascular. Activa los receptores α, β1 y β2 (revierte procesos anafilácticos). Aplicaciones oftálmicas Fenilefrina - midriático que facilita examen de retina. Descongestivo para la hiperemia alérgica menor y picazón de las membranas conjuntivales. Simpaticomiméticos en gotas - localizar lesión en Síndrome de Horner Glaucoma - terapia con selectivos α2 (apraclonidina y brimonidina) y betabloqueadores (timolol). Aplicaciones genitourinarias Terbutalina - agente selectivo β2 que relaja el útero de la embarazada. Antes se usaba para suprimir el parto prematuro pero aumenta mortalidad materna. Aplicaciones en el sistema nervioso central Anfetaminas - eleva e estado de ánimo, alerta, desplaza el sueño, mejora la atención en tareas, suprime el apetito. Tratamiento de narcolepsia. Modafinilo - sustituto de las anfetaminas usado en el tratamiento de la narcolepsia. Tiene menos desventajas (cambios de humor excesivos, insomnio y potencial de abuso). Trantorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) - terapia con metilfenidato, clonidina y guancafina, atomoxetina (inhibe NET), modafinilo (aún sin aprobar). Usos terapéuticos adicionales Clonidina - además de tratar la hipertensión, trata la diarrea en diabéticos con neuropatía autónoma (mejor absorción de Na y agua en el intestino), disminuye la ansia en narcóticos y alcohol durante la abstinencia y cesa consumo de cigarrillos. Se usa para reducir sofocos durante la menopausia y minoriza la inestabilidad hemodinámica durante la anestesia local y se premédica antes de esta. Dexmedetomidina - agonista α2 utilizado para la sedación en cuidados intensivos y durante la anestesia. Disminuye requerimiento de opiáceos para el dolor y no oprime ventilación. Elimina respuesta simpática a la cirugía. Tizanidina - agonista α2 usado como relajante muscular central.
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