Anatomía Patológica- Renovación, reparación y regeneración tisular

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Cap.3: “Renovación, reparación y regeneración tisular”
Las lesiones de las células y los tejidos activan una serie de acontecimientos que contienen el daño e inician el proceso de cicatrización. La regeneración permite la recuperación completa del tejido lesionado, mientras que la reparación puede recuperar algunas estructuras originales pero puede producir alteraciones estructurales.
La regeneración alude a la proliferación de células y tejido para reemplazar las estructuras perdidas. 
La reparación suele incluir una combinación de regeneración y formación de la cicatriz mediante el depósito de colágeno. La contribución relativa de a cicatrización y la regeneración en la reparación tisular depende de la capacidad del tejido de regenerarse y de la extensión de la lesión. 
La formación de cicatrices es el tipo de curación predominante cuando una lesión grave daña la MEC La inflamación crónica asociada a lesiones persistentes también estimula la formación de cicatrices por la producción local de factores de crecimiento y citosinas que inducen la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno. 
La fibrosis alude al depósito extenso de colágeno que se produce en estas circunstancias.
Control de la proliferación celular y el crecimiento tisular normales
En los tejidos adultos, el tamaño de las poblaciones celulares viene determinado por la velocidad de la proliferación célula, a diferenciación y la muerte por apoptosis. 
Las células diferenciadas que no se puede replicar se llaman células con diferenciación terminal. La influencia de la diferenciación depende del tejido en el que sucede, es posible estimular la misma en condiciones fisiológicas y patológicas. Los estímulos fisiológicos pueden llegar a ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos, como la hiperplasia nodular o el desarrollo de bocios. 
La proliferación celular se controla en gran medida mediante señales del microentorno que pueden estimular o inhibir la proliferación. 
ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR
Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en función de la actividad proliferativa de las células:
1. Las células de los tejidos que se dividen continuamente (tejidos lábiles) proliferan durante toda la vida y sustituyen a las células que destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de superficie; mucosas que revisten conductos excretores de glándulas. 
En la mayoría de estos tejidos, las células maduras derivan de las células madres adultas.
2. Los tejidos quiescentes (tejido estables) suelen tener un nivel de replicación bajo, pero sus células pueden sufrir divisiones rápidas en respuesta a estímulos y son capaces de reconstituir un tejido. Dentro de éste grupo se encuentran las células parenquimatosas del hígado, renales y pancreáticas; las células mesenquimatosas como fibroblastos y músculo liso; las células endoteliales vasculares y; linfocitos y leucocitos.
3. Los tejidos que no se dividen (tejidos permanentes) contienen células que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluyen neuronas y células musculares cardiacas y esqueléticas.
CÉLULAS MADRES
Se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y de generar estirpes celulares diferenciados, para esto deben mantenerse durante toda la vida del organismo, éste se consigue mediante la replicación asimétrica obligatoria, en la que con cada división celular una de las células hijas conserva su capacidad de autorrenovación, mientras que la otra ingresa en una vía de diferenciación y; diferenciación estocástica, en la que una población de células madres generan dos células madre con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian. 
El término transdiferenciación indica un cambo en el compromiso de línea de una célula madre. Las células madres adultas residen en un microambiente especial denominado nicho constituido por células mesenquimatosas, endoteliales y de otros tipos, éstas generan o trasmiten estímulos que regulan la autorrenovación de las células madres y la generación de células descendientes. 
· Células madres embrionarias
La masa interna de células del blastocito durante el desarrollo embrionario precoz contiene unas células madre pluripotenciales denominadas CME que pueden originar todos los tejidos corporales.
· Reprogramación de las células diferenciadas: células madres pluripotenciales inducidas
Las células diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito enucleado.
Los fibroblastos humanos de adultos y recién nacidos se han reprogramado a células pluripotenciales mediante la traducción de los 4 genes que codifican los factores de transcripción. Las células reprogramadas, son llamadas CMPi, pueden generar células de origen ectodérmico, mesodérmico y endodérmico, además, pueden convertirse en células para el tratamiento con células madre de un paciente especifico sin la necesidad de transferencia nuclear.
· Células madres adultas o somáticas
En el organismo adulto existen células madres en los tejidos que se dividen en forma continua, como la médula ósea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo, hígado, páncreas y tejido adiposo. Las células madres se dividen de forma muy lenta en la mayor parte de los tejidos, independientemente de la actividad proliferativa, las células madres somáticas general células que se dividen con rapidez y que se llama células amplificadores en tránsito, éstas pierden su capacidad de autoperpetuacion y dan lugar a células con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan células progenitoras. 
· Células madre en la homeostasis celular
En médula ósea existe CMH y células estromales. Las células madres hematopoyéticas dan lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas, pueden reconstituir la medula ósea tras su depleción en una enfermedad o tras la radiación, pueden obtenerse en formar directa de la misma médula ósea, de la sangre del cordón umbilical y de la sangre periférica, se estima que se producen 1,5.106 células sanguinas por segundo. Las células estromales medulares son multipotenciales, emigran hacia los tejidos lesionados y generan células estromales o de otra estirpe pero no participan en la homeostasis de los tejidos normales.
En hígado, éste alberga células madres/progenitoras en los conductos de Hering, la unión entre el sistema de conductos biliares y los hepáticos del parénquima. Las células localizadas en ese nicho pueden dar origen a una población de células precursoras, células ovales que son capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos como células biliares.
En el encéfalo, la neurogenia a parir de las células madres neurales son capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
En piel, se describen células madres en 3 regiones distintas de la epidermis, la protrusión del folículo piloso, las regiones interfoliculares de a epidermis superficial y las glándulas sebáceas. Se utiliza la vía Wnt y la inhibición de las señales del sistemas de las proteínas morfogenicas óseas (BMP).
En epitelio intestinal, en el ID, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una célula madre única, la vellosidades un compartimiento diferencia que alberga células de múltiples criptas, éstas pueden llegar a regenerar una cripta en 4-5 días. Utilizan la vía Wnt y BMP.
Las células madres se puede localizar inmediatamente por encima de las células de Paneth o en la base de la cripta.
En músculo cardíaco y esquelético, los miocitos del músculo esquelético n se divide, aunque sufran una lesión, el crecimiento y la generación se producen por la replicación de las células satélites, éstas están localizadas por debajo de la lámina basal de los miocitos, son una reserva de células madres que pueden dar lugar a miocitos diferenciados tras una lesión. 
En la córnea, la transparencia de la misma depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a células madre del limbo, éstas se sitúan en la unión entreel epitelio de la córnea y la conjuntiva.
Ciclo celular y regulación de la replicación
La proliferación celular es un proceso regulado de forma estrecha en el que participan moléculas y vías interrelacionadas. La replicación de las células se estimula por factores de crecimiento o mediante la trasmisión de señales de los elementos de la MEC a través de integrinas. Para conseguir la replicación y división del ADN, la célula debe sufrir una serie de acontecimientos regulados de forma estrecha que se llaman ciclo celular. Cada fase del ciclo celular depende de la activación adecuada y la culminación de la fase previa.
Las células pueden entras a G1 desde un estado G0 o tras completar la mitosis, deben primero sufrir la trasisición de G0 a G1, primer paso que sirve como una vía de entrada al ciclo celular, en esta transición interviene la activación de la transcripción de un gran número de genes, incluidos diversos protoocogenes y genes necesarios para la síntesis de ribosomas y la traducción de las proteínas. Las células de G1 progresan por el ciclo y alcanzan un estado crítico en la transición a S, que se llama punto de restricción, cuando superan este punto, las células normales quedan comprometidas de forma irreversible para la replicación del ADN. La progresión a través de este ciclo, está regulada de forma estrecha por proteínas llamas ciclinas y las enzimas asociadas a ella, cinasas dependientes de ciclinas (CDK), adquieren actividad catalítica mediante la unión y formación de complejos con las ciclinas, las CDK activadas dirigen el ciclo celular mediante la fosforilación de proteínas. La actividad de los complejos ciclina-CDK viene regulada de por inhibidores de CDK, además dentro del ciclo se incorporan mecanismo de vigilancia, que tratan de detectar lesiones en el ADN y los cromosomas estos de llaman puntos de control y garantizan que las células con ADN o cromosomas lesiones no puedan completar la replicación; cuando las alteraciones del ADN son demasiado graves, se eliminan mediante apoptosis o entran en una fase de no replicación llamada senescencia.
Factores de crecimiento
La proliferación de muchos tipos celulares viene regulada por polipéptidos que se llaman factores de crecimiento. Estos pueden tener dianas celulares múltiples o limitadas, también pueden fomentar la supervivencia celular, el movimiento, la contractibilidad, la diferenciación y la angiogenia. Todos los factores de crecimiento actúan como ligandos que se unen a receptores específicos, que trasmiten señales a la célula diana. Estas señales estimulan la transcripción de genes que pueden estar silentes en las cellas en reposo.
· Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento transformante α (TGF-α): Estos dos comparten el receptor EGFR. El EGF es mitogenico para diversas células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos, y se distribuye en las secreciones y líquidos tisulares, durante la cicatrización de la piel. El TGF-α se extrajo inicialmente de las células del sarcoma transformado por virus, y participa en la proliferación de células epiteliales en embriones y adultos, y en la transcripción maligna de células anormales para dar origen al cáncer.
· Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF): Tiene efectos mitogenicos sobre los hepatocitos y células epiteliales, incluidas en el epitelio biliar y en pulmones, riñones, mama, piel, se comporta como un morfogeno durante el desarrollo embrionario, induce la dispersión y emigración de células y fomenta la supervivencia de los hepatocitos. Se produce en los fibroblastos y células hepáticas no parenquimatosas.
· Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF): Es una familia de proteínas estrechamente relacionadas, cada una de las cuales está constituida por dos canes, se secreta tres isoformas como moléculas con actividad biológica. Todas las isoformas realizan sus acciones mediante la unión a dos receptores de superficie celular llamados PDGF α y β, que representan distintas especialidades de ligando.
Lo producen diversas células, incluidos los macrófagos, células endoteliales y células musculares lisas y muchas células neoplásicas.
Condiciona la emigración y proliferación de fibroblastos, células musculares lisas y monocitos hacia zonas de inflamación y cicatrización de heridas cutáneas.
· Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): Son una familia de proteínas hemodimericas, es un potente inductor de formación de vasos durante las fases iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza un papel esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos, induce la angiogenia durante la inflamación crónica, cicatrización de heridas y en tumores.
· Factor de crecimiento fibroblástico (FGF): Trasmiten señales mediante cuatro receptores de tipo tirosina cinasa, contribuyen a la cicatrización de heridas, la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo, reparación de heridas, y formación de vasos nuevos.
· Citocinas: Realizan funciones como mediadores de la inflamación y las respuestas inmunitarias, algunas de estas también pueden ser consideradas como factores de crecimiento porque tienen una actividad inductora del crecimiento en diversas células.
MECANISMO DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO TISULAR
- Transimisión autocrina de señales: Las células responden a las moléculas de transmisión de señales que ellas mismas secretan, lo que generan un asa autocrina.
- Transmisión parácrina de señales: Un tipo de célula produce el ligando, que actúa sobre las células dianas adyacentes qe expresan el receptor adecuado. 
- Trasmisión endócrina de señales: Las hormonas sintetizadas por células de los órganos endocrinos actúan sobre células diana que se transportan a través de la sangre-
Receptores y vías de transducción de señales
- Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: Incluyen la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-α, HGF, PDGF, VEGF, FGF, el ligando de c-KIT y la insulina. Tienen u dominio de unión al ligando extracelular, una región trasnsmembrana y una cola citoplasmática dotada de actividad tirosina cinasa intrínseca. La unión del ligando determina la dimensión del receptor, la fosforilación de la tirosina y la activación del receptor.
La acividad cinasa forsforila a su vez y activa muchas moléculas efectoras distales, puede ser directa o mediada por proteínas adaptadoras.
- Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasas: Los ligados para estos receptores incluyen muchas citosinas, IL-2 e IL-3, y otras interleucinas; interferones α, β y γ; eritropoyetina; factor estimulador de las colonias de granulocitos; hormona de crecimiento; y prolactina. Estos receptores trasmiten señales extracelulares hacia el núcleo mediante la activación de los miembros de la familia de proteínas JAK, éstas relacionan a los receptores con unos factores de transcripción citoplasmáticos STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción), se introducen de forma directa en el núcleo y activan la transcripción genética.
- Receptores acoplados a la proteína G: Trasmiten señales a la célula mediante proteínas triméricas que se unen al GTP, contienen 7 hélices transmembrana α y suponen la familia más extensa de receptores de la membrana plasmática. La unión del ligando induce cambios en el receptor y determina su activación permitiendo que interaccione con muchas proteínas G distintas. La activación de la proteína G tiene lugar mediante el intercambio del GDP, que se existe en la proteína inactiva, por GTP, que activa la proteína. En las vías de transducción de señales se encuentran las que implican al calcio y la adenosina monofosfato 3´,5´-ciclica (AMPc) como segundos mensajeros. 
- Receptores de las hormonas esteroideas: Suelen localizarse en el núcleo y se comportan como factores de trascripción dependientes de ligando. Los receptores se ligan a secuencias específicas del ADN que se llaman elementos de respuesta hormonal dentro de los genes diana o pueden ligarse a otros factores de transcripción.Además, otros ligandos que se unen a esta familia son la hormona tiroidea, vitamina D y los retinoides.
Factores de transcripción
Dentro de los factores de transcripción que regulan la proliferación celular se incluyen los productos de varios genes inductores del crecimiento, y de enes inhibidores. Los factores de crecimiento inducen la síntesis o la actividad de los factores de transcripción, incluyen heterodierizacion, fosforilacion y liberación de la inhibición.
Matriz extracelular e interacciones célula-matriz
La reparación y la regeneración dependen no solo de la actividad de los factores solubles, sino también de las interacciones entre las células y los componentes de la MEC, ésta última regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de la células que viven dentro de ella. Se remodela constantemente y su síntesis y degradación se asocia a la morfogenia, regeneración, cicatrización de las heridas.
La MEC secuestra agua para aportar turgencia en los tejidos blandos y minerales que dan rigidez al hueso; además sus funciones incluyen:
- Soporte mecánico.
- Control del crecimiento celular.
- Mantenimiento de la diferenciación celular.
- Andamiaje para la renovación tisular
- Establecimiento de un microambiente tisular.
- Almacenamiento y presentación de células reguladoras.
La MEC está constituida por glucoproteínas adhesivas, que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las células, proteínas estructurales fibrosas, como colágenos y elastinas que aportan fuerza tensil y capacidad retráctil y; proteoglucanos y hialuronano, que aportan residencia y lubricación. Estas moléculas se asocian para formar dos tipos básicos de MEC, matríz interticial y membranas basales.
COLAGENO
Es la proteína más habitual y aporta u soporte extracelular para los organismos multicelulares. Cada colágeno está constituido por tres cadenas que forman un rimero en forma de triple hélice. El polipéptido se caracteriza por una secuencia repetida la cual la glicina se encuentra en la tercera posición y contiene los aminoácidos especializados. Los colágenos de tipo I, II, III, V y XI son os llamados colágenos fribilares extracelulares. Los colágenos tipo IV presentan dominios de triple hélice son o compontes de la membrana basal, junto con la laminina. Por último, el colágeno tipo VII forma las fibrillas d anclaje entre algunas estructuras epiteliales y mesenquimatosas. Tres cadenas de un tipo de colágeno determinado se ensamblan para formar una triple hélice.
El proteoglucano se secreta de la célula y es degradado por proteasas para dar lugar a la unidad básicas de las fibrillas. La formación de las fibrillas de colágeno se ascia a la oxidación de los residuos de lisina hidroxilisina, esta oxidación de enlaces cruzados entre las cadenas de moléculas adyacentes estabilización la disposición y contribuyen en la fuerza tensil.
ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELASTICAS
Las fibras elásticas pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras La liberación de la tensión. A nivel morfológico, están constituidas por un núcleo centran de elastina que se rodea de una red periférica de miofibrillas, constituida por fibrilina, que se puede asociar a la MEC, sirve para andamiaje para el depósito de elastina y ensamblaje de fibras elásticas.
PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR
Llamadas también MAC (moléculas de adherencia celular) se pueden clasificar en cuatro grandes familias: inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas. Se pueden unir a moléculas similares o distintas en otras células, permitiendo la interacción entre las mimas células o entre distintos tipos celulares. 
Las integrinas se ligan a las proteínas de la MEC, aportan una conexión entre células y la MEC y también se unen a proteínas de adherencia de otras células. La fibronectina es una proteína grande que se liga a muchas moléculas.
La laminina es la glucoproteína más abundante en la membrana basal y presenta dominios de unión para la MEC y para los receptores de la superficie celular.
Las adherinas e integrinas se unen a la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unión a la actina y los filamentos medios.
GLUCOSAMINOGLUCANOS Y PROTEOGLUCANOS
Los GAG son el tercer componente de la MEC, corresponden a polímeros largos disacáridos específicos, pueden ser proteínas integrales de membrana y mediante su unión a otra proteína y la activación de factores de crecimiento y quimiosinas, actúan como moduladores de a inflamación, de las respuestas inmunitarias y de crecimiento y diferenciación celular. Existen 4 familias: heparán sulfato, condroitin/dermatan sulfato, queratán sulfato y, hialuronano (HA). 
El HA es un polisacárido que se encuentra en la MEC d muchos tejidos y que es abundante en las válvulas cardiacas, piel y tejido esquelético, líquido sinovial, humor vítreo ocular y cordón umbilical. Se trata de una molécula muy grande constituida por múltiples repeticiones de un disacárido simple estirad de extremo a extremo. Se une a una gran cantidad de agua y forma un gel viscoso hidratado que dota al tejido conjuntivo de su capacidad para resistir fuerzas de compresión, ayuda a dotar de elasticidad y lubricación a muchos tipos de tejido conjuntivo, su concentración aumenta en procesos inflamatorios.
Curación mediante reparación, formación de cicatrices y fibrosis
Si las lesiones tisulares son graves o crónicas y determinan daños en las células parenquimatosas y en el soporte estructural del tejido, no será posible la curación mediante la regeneración. En estas condiciones, el principal proceso de curación es la reparación por depósito de colágeno y otros componentes de la MEC que determina formación de una cicatriz.
La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo muestra las siguientes características:
- Inflamación.
- Angiogenia.
- Migración y proliferación de fibroblastos
- Formación de cicatriz.
- Remodelación del tejido conjuntivo.
MECANISMO DE LA ANGIOGENIA
Proceso fundamental que afecta a las reacciones fisiológicas y patológicas. Se puede dar:
1. Angiogenia a partir de vasos preexistentes, se observa vasodilatación en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad mediado por VEGF de los vasos preexistentes; degradación de la membrana basal del vaso original por proteólisis; migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico y; proliferación de las células endoteliales; maduración de las células endoteliales y, reclutamiento de pericitos y células musculares lisas para dar lugar a un vaso maduro.
2. Angiogenia a partir de las células precursoras endoteliales, se puede reclutar desde la médula ósea hacia los tejidos para iniciar la angiogenia, éstas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas, además de cadherinas y VEGFR-2.
Factores y receptores de factores de crecimiento implicados en la angiogenia
El VEFGF es el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos que sufren angiogenia fisológica, y una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos, heridas en cicatrización, tumores. El VEFG se secreta por muchas células estromales y mesenquimatosas. El receptor tirosina cinasa, es el más importante para la angiogenia, se expresa en las células endoteliales y sus precursores, sus isoformas VEFGF-2 trasmiten señales e induce a la migración de las EPE en la médula ósea y fomenta la proliferación y diferenciación de estas en los focos de angiogenia.
Además, la vía de Notch induce la ramificación correcta de los neovasos; existen 5 ligandos de Notch y cuatro receptores trasmembrana. Durante la angiogenia, la célula directora, que se llama célula de la punta, sufre proliferación y emigración, pero las células del tallo conservan la conexión con el vaso existente. VEFG induce el ligando parecido a delta 4 y los receptores para Notch en las células de la punta y el tallo adyacentes activa a degradación proteolítica. El bloqueo del ligando aumenta la proliferación de las células endoteliales y la formación de gemas capilares.
Independientemente del proceso de quecausa la formación del capilar, los vasos recién formados son frágiles y se deben estabilizar. La estabilización pasa por el reclutamiento de pericitos y células musculares lisas y el depósito de proteínas en la MEC.
CURACIÓN DE LAS HERIDAS CUTÁNEAS
- Formación del coágulo de sangre: La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de coagulación, con formación de un coágulo de sangre en la superficie de la herida, además de eritrocitos atrapados, contiene fibrina, fibronectina y componentes del complemento. El coágulo permite detener la hemorragia y sirve también como andamiaje para las células que migran y son atraídas por los factores de crecimiento y quimiocinas. 
La liberación de VEFG aumenta la permeabilidad de los vasos y causa edema, se produce la deshidratación del coágulo, que forma la costra que tapiza la herida. En 24 hs aparecen los neutrófilos que forman el coagulo de fibrina, liberan enzimas proteolíticas que limpian los restos y las bacterias invasoras.
- Formación de tejido de granulación: Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las primeras 24-72hs del proceso de reparación para crear el tejido de granulación, que contiene neovasos pequeños y proliferación de fibroblastos, invade de forma progresiva el espacio de la incisión, la cantidad formada depende del tamaño del daño tisular y la intensidad de la inflamación. A los 5-7 días rellena por completo la zona lesionada.
- Proliferación celular y depósito de colágeno: Los neutrófilos se sustituyen en gran parte por los macrófagos en 48-96hs, los macrófagos son claves para la reparación tisular, eliminan restos extracelulares y otros cuerpos extraños.
Luego se da la emigración de fibroblastos hacia el foco de lesión. A las 24-48hs, brotes de células epiteliales se desplazan al margen de la herida, siguiendo los márgenes cortados de la dermis y, depositan componentes de la membrana basal conforme avanzan. Se fusionan en línea media la herida, la consiguiente proliferación engruesa a la dermis, se produce la epitelización, donde aumenta la cantidad de fibrillas de colágeno tipo I.
- Formación de la cicatriz: El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran parte durante la segunda semana. Empieza el blanqueamiento, que se debe al aumento de la cantidad de colágeno y la regresión de los canales vasculares, el esqueleto de tejido de granulación original queda convertido en una cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos de la MEC.
- Contracción de la herida: Se suele producir en heridas extensas, ayuda a cerrar la herida, porque disminuye el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de la lesión. Implica la formación en el margen de la misma una red de miofibroblastos que presentan α-actina, contraen el tejido de la herida y pueden producir grandes cantidades de componentes de la MEC.
- Remodelado del tejido conjuntivo: El cambio de un tejido de granulación por una cicatriz implica cambios en la composición de la MEC, donde e da la degradación del colágeno y de otras proteínas.
- Recuperación de la fuerza tensil: Los colágenos fibrilares son fundamentales para la fuerza en las heridas en cicatrización. La acumulación neta de colágeno depende no solo del aumento de la síntesis, sino de la reducción de su degradación.
La resistencia de la herida aumenta en las 4 semanas siguientes y llega a un equilibrio con recuperación el 70-80% de la fuerza tensil lesionada.
FACTORES LOCALES Y SISTÉMICOS
Los factores sistémicos son:
- La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas.
- El estado metabólico.
- El estado circulatorio puede modular la cicatrización, ya que una irrigación inadecuada causa retraso del retorno venoso.
- Las hormonas, como los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios.
Los factores locales son:
- La infección es la causa más importate del retraso en la cicatrización, porque determina lesiones tisulares persistentes e inflamación.
- Los factores mecánicos, pueden retrasar a cicatrización al comprimir los vasos y separar los márgenes de las heridas.
- La presencia de cuerpos extraños.
- Tamaño, localización y tipo de herida.
ASPECTOS PATOLÓGICOS EN LA REPARACIÓN 
- La formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatriz puede causar dehiscencia de la herida y ulceración.
- Una formación excesiva de los componentes del proceso de inflamación dar lugar a cicatrices hipertróficas (cicatriz elevada) o queloides (si el tejido cicatricial se extiende más allá de los márgenes de la herida original y no regresa).
- La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso de cicatrización normal.
Fibrosis: El depósito de colágeno forma parte de la cicatrización normal de las heridas. Sin embargo, el termino fibrosis se aplica de forma más amplia para aludir al depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido, en las enfermedades crónicas. La persistencia de una lesión se asocia a la inflamación crónica, que se caracteriza por la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos, y la producción de abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrogénicos. La respuesta del huésped se organiza para tratar de eliminarlos y luego reparar el daño.