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David Reyes ENTRENAMIENTO DE HABILIDADES DBT Caja de herramientas de terapia de comportamiento dialéctico para recuperarse del trastorno límite de la personalidad, los cambios de humor y el TDAH 2 Derechos de autor 2019 por _____________ Todos los derechos reservados. El presente documento tiene por objeto proporcionar información exacta y fiable sobre el tema y la cuestión que se trata. La publicación se vende con la idea de que el editor no está obligado a prestar servicios de contabilidad, permitidos oficialmente, o de otro tipo, cualificados. Si es necesario un consejo, legal o profesional, se debe ordenar a una persona que ejerza la profesión. - De una Declaración de Principios que fue aceptada y aprobada por igual por un Comité de la Asociación Americana de Abogados y un Comité de Editores y Asociaciones. En ningún caso es legal reproducir, duplicar o transmitir cualquier parte de este documento, ya sea por medios electrónicos o en formato impreso. La grabación de esta publicación está estrictamente prohibida y no se permite el almacenamiento de este documento a menos que se cuente con el permiso escrito del editor. Todos los derechos reservados. 3 Índice INTRODUCCIÓN CAPÍTULO 1 TRASTORNO BIPOLAR Notas históricas Epidemiología y factores de riesgo Epidemiología Comorbilidad Factores de riesgo Etiología Genética. Medio Ambiente Neuroquímica Neurofisiología Depresión Manía. Subtipos clínicos Curso y complicaciones El trastorno bipolar y el déficit cognitivo CAPÍTULO 2 BDNF BASES MOLECULARES ESTUDIOS DE ANIMALES ESTUDIOS EN HUMANOS BDNF Y EL TRASTORNO BIPOLAR TERAPIA DE COMPORTAMIENTO DIALÉCTICO Y COGNITIVO Introducción al tema Trastorno bipolar Tipos de Trastorno Bipolar (Tipo I y Tipo II) Epidemiología Criterios de diagnóstico Etiología Curso y pronóstico LA FAMILIA Y EL DESORDEN TRATAMIENTO Otros tratamientos CAPÍTULO 3 INTRODUCCIÓN AL ENFOQUE COGNITIVO-CONDUCTUAL TERAPIA COGNITIVA BASADA EN LA ATENCIÓN PLENA (MINDFULNESS) FODDER Elección de la metodología Identificando un problema; 4 Pregunta de investigación y PICO Descripción de los artículos científicos seleccionados Reducción de la frecuencia de las crisis Mayor cumplimiento y adhesión al tratamiento terapéutico Crítica RECOMENDACIONES Recomendaciones para posibles investigaciones futuras Evaluación personal del camino recorrido CAPÍTULO 4 LA TERAPIA MUSICAL Y EL ESTRÉS: MÉTODOS ALTERNATIVOS DE REGULACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO Notas históricas La terapia de música moderna Los campos cubiertos por la musicología Tipos de terapia musical Terapia de música escuchando La terapia musical en Italia La terapia musical y el TDAH Las causas del trastorno ¿Qué pasa con el TDAH Trastorno de coordinación motriz Trastorno de ansiedad Intervenciones de musicoterapia con pacientes con TDAH ESTRÉS Y TERAPIAS ALTERNATIVAS PARA LA DESREGULACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO EL ESTRÉS Emociones El poder de la imagen Sistema límbico Sistema nervioso autónomo Aparato gastro-entérico Sistema inmunológico Sistema endocrino Estrés materno e impronta La constitución del individuo según la medicina china Movimiento de la madera: Ansiedad: Insomnio Hipertensión: Movimiento de la Tierra Hipercolesterolemia El movimiento del metal Psoriasis: Dismenorrea y trastornos sexuales Los cuatro mares: los límites del hombre Tratamiento metamórfico Consideraciones finales: 5 CAPÍTULO 5 LA ATENCIÓN HABILIDADES BÁSICAS ASPECTOS CONCEPTUALES APLICACIONES EL PROGRAMA MBSR EL PROGRAMA MBCT EL PROGRAMA DBT EL PROGRAMA ACT Procesos de cambio FLEXIBILIDAD PSICOLÓGICA Descentralización El yo como contexto VALORES PERSONALES Y COMPROMISO REGULACIÓN EMOCIONAL LA AUTOCOMPASIÓN Y EL COMPROMISO ESPIRITUAL LA ATENCIÓN Y LA NEUROPLASTICIDAD ATENCIÓN E INCOMODIDAD PSICOLÓGICA PROCESOS VALIOSOS Y VULNERABILIDADES REGULACIÓN EMOCIONAL Y RESPUESTA CONDUCTUAL Concienciación y malestar psicológico TRASTORNOS DE ANSIEDAD DEPRESIÓN TRAUMAS PROMOVER LOS RECURSOS EN EL CAMBIO PROCESOS DE RESISTENCIA LA PERSPECTIVA DE LA ATENCIÓN CAPÍTULO 6 TÉCNICA DBT: ESTRÉS Y RESPIRACIÓN EL ESTRÉS Y EL CONDICIONAMIENTO NEURO-ASOCIADO TÉCNICAS PARA LA REGULACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO: LA RESPIRACIÓN LA INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICACIONES CONCLUSIONES 6 7 INTRODUCCIÓN El modelo de tratamiento de la terapia de comportamiento dialéctico, o mejor conocido por la definición inglesa de Terapia de Comportamiento Dialéctico (D.B.T.) es un tratamiento cognitivo-conductual desarrollado específicamente para el trastorno límite de la personalidad. Ya en el decenio de 1990, varios ensayos clínicos controlados y estudios aún más recientes han identificado la terapia de comportamiento dialéctico como la primera que ha demostrado ser eficaz para el trastorno límite de la personalidad, también y especialmente en sus formas más graves de autolesión y parasuicidio. El formato de la terapia que ha demostrado ser válido en este sentido implica una co-terapia, es decir, una fuerte interacción entre la psicoterapia individual y una forma de entrenamiento de habilidades (que normalmente tiene lugar en grupos). La terapia de comportamiento dialéctico o DBT se basa en una visión dialéctica del mundo. La perspectiva dialéctica apoya diferentes aspectos de la naturaleza de la realidad y el comportamiento humano. La dialéctica sostiene como primer aspecto la interrelación y unidad fundamental de la realidad, lo que implica que el análisis de las partes individuales de un sistema es limitado si no se insertan en los contextos contingentes específicos en los que se expresa el comportamiento de los individuos y de las personas del grupo. Un segundo aspecto es que la realidad no se concibe como estática sino que está compuesta por fuerzas internas opuestas (tesis y antítesis) en cambio, y cuya síntesis genera una nueva tensión entre fuerzas opuestas. En este sentido, los patrones dicotómicos y extremos de pensamiento y 8 comportamiento disfuncionales de los pacientes fronterizos se consideran fracasos dialécticos: la persona está atascada en polaridades extremas y lucha por avanzar dinámicamente hacia una síntesis. El tercer aspecto que caracteriza la visión dialéctica se refiere al supuesto de que la naturaleza de la realidad se basa en el cambio y el proceso, el individuo y el entorno están en constante cambio. Por lo tanto, la terapia no tiene como objetivo mantener un estado estable en un ambiente estable y consistente, sino promover la capacidad de manejar el cambio. El DBT concibe el trastorno límite de la personalidad con referencia a la teoría biosocial. Según la teoría biosocial, la piedra angular del trastorno límite de la personalidad es la desregulación emocional. En particular, la teoría sostiene que en el trastorno límite existe una importante dificultad para regular las emociones que puede definirse como desregulación emocional. La desregulación emocional es el resultado de la interacción de una predisposición biológica, del contexto ambiental y de las influencias y transacciones recíprocas entre estos dos elementos en el curso de la vida del sujeto. Según el DBT, una disfunción en una parte del complejo sistema de regulación emocional del ser humano puede proporcionar la base biológica (aunque no necesariamente genética) de la vulnerabilidad emocional y las consiguientes dificultades en la regulación emocional, aunque actualmente es difícil identificar unívocamente una anomalía biológica específica del sistema de regulación emocional para el trastorno límite. La base de la desregulación emocional es lo que Marsha Linehan define como vulnerabilidad emocional, caracterizada por tres elementos específicos: a) una sensibilidad muy alta a los estímulos emocionales; b) una reactividad muy fuerte a los estímulos emocionales; c) un lento retorno al estado emocional básico una vez que se ha producido la activación emocional. La desregulación emocional en el trastorno límite de la 9 personalidad consiste en la combinación de un sistema de respuesta hipersensiblee hiperreactivo y un déficit en la regulación de las emociones y los comportamientos resultantes. En particular, se aplican estrategias de regulación emocional inadaptadas e inadecuadas. Además de la vulnerabilidad emocional, el elemento ambiental y contextual que juega en la interacción con ella para el establecimiento de la desregulación emocional es el llamado entorno discapacitante. La característica del entorno discapacitante es la tendencia a responder de manera disfuncional e inapropiada a las experiencias emocionales y cognitivas (por ejemplo, emociones, pensamientos y creencias) del sujeto. Por ejemplo, es común encontrar respuestas de los padres que no están en sintonía con el mundo cognitivo-emocional del niño y que son adversas a éste, lo que limita el desarrollo de las aptitudes de regulación emocional. El entorno discapacitante responde de manera distónica con respecto a la expresión emocional y cognitiva del niño, invalidando sus experiencias con una falta de respuesta o con respuestas extremas y disfuncionales. En otras palabras, no reconocemos la experiencia emocional y cognitiva en su autenticidad. A menudo se produce una invalidación de la expresión de las emociones negativas y la afectividad, en la que las emociones negativas y las experiencias dolorosas se trivializan, se castigan, se ignoran o se atribuyen a rasgos de personalidad estables o a la falta de buena voluntad. Al interactuar con aspectos de vulnerabilidad emocional, el entorno discapacitante favorece la desregulación emocional porque no ayuda al niño a apropiarse de las habilidades de regulación emocional; por el contrario, el entorno discapacitante enseña al niño a desengañar sus experiencias emocionales y cognitivas (por ejemplo, pensando que sus emociones y 10 creencias son erróneas y buscando en los demás pistas sobre cómo pensar y qué sentir). Por lo tanto, según el modelo de la teoría del comportamiento dialéctico, es en la interacción y en la relación transaccional que se crea entre la vulnerabilidad emocional (aspecto biológico) y el entorno discapacitante (aspecto ambiental) donde se encuentra la base para el inicio y el mantenimiento de la desregulación emocional y muchos comportamientos disfuncionales asociados con el trastorno límite de la personalidad en el curso de la vida. La capacidad de regular la emocionalidad es fundamental porque su ausencia o deficiencia puede llevar a la desregulación del comportamiento; según el modelo DBT los comportamientos impulsivos y disfuncionales de los pacientes fronterizos son un efecto de la desregulación emocional. Pero la desregulación emocional no sólo impacta en los aspectos conductuales, sino que también interfiere en el desarrollo y mantenimiento de un sentido de identidad estable. La desregulación emocional y la inhibición de la afectividad conducen a un comportamiento impredecible, inconsistencia cognitiva y labilidad de la identidad. En este punto, junto a la desregulación emocional, conductual e identitaria, encontramos la inestabilidad de las relaciones: las relaciones interpersonales inestables, entendidas y caóticas, gestionadas de forma impulsiva y disfuncional, son sólo el resultado de la desregulación a nivel emocional, cognitivo, conductual e identitario. En general, por lo tanto, el DBT, así como los criterios de diagnóstico en la literatura - muestran en el trastorno límite de la personalidad un patrón caracterizado por la desregulación e inestabilidad a nivel emocional, cognitivo, conductual, relacional y de identidad. 11 El DBT trabaja en ese conjunto de conductas disfuncionales que a diferentes niveles impactan en la vida de la persona con trastorno límite de la personalidad: desde conductas suicidas y parasitarias, hasta conductas impulsivas y disfuncionales que se traducen en una variedad de contextos y situaciones. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, los comportamientos clásicos de autohostilidad, sexualidad promiscua, abuso de sustancias o de alcohol, desregulación del comportamiento alimentario, comportamiento arriesgado para sus vidas, excesos de ira y actos agresivos en las relaciones con los demás. Y una serie de otras conductas impulsivas que a medio y largo plazo resultan perjudiciales para el individuo. En este sentido, el objetivo es adquirir y generalizar un repertorio alternativo de respuestas emocionales, cognitivas y conductuales para reducir los descontroles conductuales. Pero el objetivo del DBT no se reduce a esto; a través de la mejora en el manejo de tales comportamientos altamente disfuncionales, en la regulación emocional y a través de la validación del gran sufrimiento que a menudo acompaña a los individuos con trastorno límite, el objetivo final es la mejora de la calidad de vida del paciente para que - como afirma Marsha Linehan, fundadora del modelo - construyamos una experiencia de vida digna de ser vivida. Al igual que los protocolos de tratamiento de la terapia cognitivo- conductual estándar, el DBT se basa en la definición compartida de objetivos de tratamiento específicos con el paciente, con el fin de establecer una relación de colaboración y compromiso mutuo para lograr los objetivos de la terapia. Todo el tratamiento hace hincapié en la construcción y el mantenimiento de una relación entre el paciente y el terapeuta en la que la validación de los pensamientos, sentimientos, emociones y conductas del paciente es fundamental. 12 El tratamiento consiste en una coterapia, en la que diferentes actores terapéuticos interactúan hacia un objetivo común. El terapeuta individual, los principales terapeutas de la formación en habilidades de grupo, a veces incluso el psiquiatra, constituyen una red de terapia católica, de tal manera que el paciente llega a estar con diferentes figuras de referencia que tienen funciones específicas dentro del entorno de tratamiento. Por lo general, el modelo prevé una sesión de psicoterapia por semana que dura 50 minutos y una sesión de entrenamiento de habilidades de grupo que dura alrededor de una hora y media o dos horas. También hay posibles excepciones a este modelo, por ejemplo si se elige, por razones clínicas específicas, la realización de un entrenamiento de habilidades individuales. El modelo de terapia de comportamiento dialéctico implica el uso de muchos componentes que son en realidad elementos de la terapia cognitivo- conductual, como el manejo de contingencias, la exposición, el análisis de la conducta, la resolución de problemas y muchos aspectos del entrenamiento de habilidades. Del mismo modo, dentro del tratamiento, hay elementos distintivos con respecto a la terapia cognitivo-conductual estándar. En primer lugar, se da especial importancia a la capacidad de prestar atención, también por esta razón al acreditar al DBT como terapia de "tercera ola". En segundo lugar, tal como se expresa en el nombre de la propia terapia conductual dialéctica, se hace mayor hincapié en los aspectos dialécticos: más allá del cambio, una cuota de aceptación y validación del comportamiento contingente es fundamental -aunque sea disfuncional- en un difícil juego de equilibrio entre el cambio y la aceptación que también se refleja en el uso de técnicas y estrategias terapéuticas. En tercer lugar, la terapia dialéctica del comportamiento implica una atención estructurada a lo que se definen como comportamientos que interfieren con el tratamiento y proporciona un 13 tratamiento prioritario -segundo sólo a los comportamientos e impulsos suicidas- en sesión. El entrenamiento de habilidades es de fundamental importancia en la terapia dialéctica conductual porque, según el modelo, los sujetos con trastorno límite de la personalidad carecen de capacidades de autorregulación de las emociones, los comportamientos y las relaciones interpersonales, o tienen dificultades para aplicar estas habilidades a diferentes contextos de experiencia. Como ya se ha señalado anteriormente, habría por lo tanto una desregulación e inestabilidad que se desarrolla en diferentes niveles, a saber, a nivelemocional, cognitivo, conductual, relacional y de identidad. El entrenamiento de habilidades, tal y como se concibe en la terapia dialéctico-conductual, implica la organización de cuatro módulos de aprendizaje y apropiación de habilidades específicas que se dirigen a la mejora de aspectos del trastorno emocional, cognitivo, conductual, relacional y de identidad típicos de la frontera. El primer módulo se refiere a las habilidades de conciencia nuclear. Estas habilidades son la base de la posibilidad de observarse conscientemente a sí mismo y a los demás a su alrededor en el momento presente, suspendiendo el juicio. Las habilidades de atención se dividen en tres habilidades de contenido que se refieren al objeto de la actividad mental (observar, describir, participar) y tres habilidades formales, relacionadas en cambio con la forma en que estos procesos mentales toman forma (adoptar una actitud no crítica, centrarse en una cosa a la vez, ser eficaz). Un segundo módulo se ocupa de las habilidades de regulación emocional, que son fundamentales en el contexto del funcionamiento fronterizo. Como ya se ha mencionado, los sujetos fronterizos experimentan una intensa desregulación y labilidad emocional, con altos niveles de reactividad y un 14 lento retorno al estado emocional básico. A partir de las habilidades de reconocimiento de las emociones en sus diferentes componentes, el módulo se desarrolla centrándose en la apropiación, mejora y generalización de las habilidades de regulación de las emociones. Un tercer módulo se ocupa de las habilidades de eficacia interpersonal, centrándose en el aprendizaje de estrategias eficaces para gestionar las relaciones interpersonales. Las reuniones cubren diferentes áreas, desde la capacidad de analizar situaciones interpersonales y aclarar los objetivos propios, hasta las habilidades que se deben utilizar para lograr los objetivos propios manteniendo el respeto por uno mismo y no deteriorando la relación de forma inadaptada. En este sentido, este módulo es similar a los programas de asertividad y resolución de problemas interpersonales. Un cuarto módulo se refiere a las habilidades de tolerancia al sufrimiento y a la angustia mental, útil cuando el sujeto se encuentra en un estado de desregulación no sólo emocional sino también conductual. La intensidad de las emociones en este caso es muy alta, y es en esta fase en la que el sujeto puede actuar y conducirse de manera altamente disfuncional y auto- lesionada. Las habilidades que caracterizan este módulo tienen como objetivo manejar y tolerar de manera más adaptable la ansiedad y la activación emocional intensa para prevenir el comportamiento disfuncional. Por lo general, las reuniones se celebran en grupos de unos 6 a 10 participantes, con la presencia de dos terapeutas (uno con la función principal de director y el otro con la función de coconductor, y cada uno de ellos con funciones y papeles específicos). La formación profesional consta de 4 módulos, para cada uno de los cuales hay unas 8 reuniones; los módulos pueden repetirse cíclicamente porque la naturaleza de la formación profesional es experimental y no meramente didáctica. 15 Es esencial subrayar que la terapia dialéctico-conductual, en su eficacia probada para el trastorno límite, es tal cuando implica la asociación entre la terapia individual y la terapia de entrenamiento de habilidades de grupo, hasta el punto de que no es posible -según el modelo- asistir a un entrenamiento de habilidades de grupo sin seguir también una psicoterapia individual de la misma orientación. 16 17 CAPÍTULO 1 18 TRASTORNO BIPOLAR El trastorno bipolar es una alteración del estado de ánimo, caracterizada por una oscilación entre los dos polos opuestos que se identifican comúnmente en la alegría (polo positivo) y la tristeza (polo negativo). NOTAS HISTÓRICAS La primera evidencia de los trastornos del estado de ánimo en Occidente nos llega a través de la "Oda a la Desesperación", escrita por un escriba egipcio anónimo hace unos cuatro mil años. A esto se suman varios papiros y jeroglíficos que atestiguan la alta incidencia de suicidios en el Valle del Nilo. En el Antiguo Testamento encontramos los sufrimientos de Jeremías, de los que deriva el término geremiada, lamentación larga y quejumbrosa y también describe la tristeza, la culpa y la incapacidad del Rey Saúl. En la cultura griega, la Ilíada de Homero relata el mito de Belerofonte, que "solo y consumido por la tristeza vagaba infelizmente por el campo de Aleio y las huellas de la huída de los vivos". Con Plutarco encontramos expresada la concepción de una perturbación del estado de ánimo típica de su tiempo, imbuida de magia y religión: "Se sienta al aire libre, envuelto en arpillera y trapos sucios. De vez en cuando se revuelca en el lodo, confesando tal o cual culpa por ir por un camino que el Ser divino no aprobó. Pero fue en Grecia donde Hipócrates en el siglo IV a.C., partiendo de las bases establecidas por Pitágoras y Empédocles y de la observación empírica de la medicina emergente en el mundo occidental y superando la concepción mágica y religiosa, trató de dar una explicación etiológica a las enfermedades con la "teoría de los estados de ánimo" (yugrrs: húmedo, mojado), según el cual el organismo humano está en equilibrio entre cuatro fluidos: la flema encerrada en la cabeza, la bilis 19 negra o melancolía en el bazo, la bilis amarilla o la cólera en el hígado, la sangre en el corazón. La misma teoría habría explicado, además de la depresión (exceso de bilis negra) y la manía (exceso de bilis amarilla), alteraciones de las que Hipócrates informó el curso estacional, también las personalidades: flemático, melancólico, colérico, sanguíneo. En el siglo I d.C. Areteo di Capadocia examinó sistemáticamente la depresión y la manía, observando cómo se sucedían en algunos pacientes: formuló la hipótesis de un estrecho vínculo entre los dos trastornos, subrayando su carácter cíclico y recomendando para algunas formas reactivas una "psicoterapia", destinada a aclarar las causas. Más tarde Galeno (131- 201) corroboró la teoría humoral, señalando que la causa de la melancolía es una alteración primaria del cerebro. En el mundo romano encontramos un mal de vivir que se llamaba tedium vitae y Séneca observó cómo el desprecio por la vida era la causa de muchos suicidios, independientemente de la clase social a la que perteneciese y, por tanto, justificaba el suicidio: "Débil y temeroso es el que muere de dolor, pero necio es el que vive para sufrir. La cultura medieval se alejó de la visión grecorromana y bajo la influencia de la escuela árabe de Avicena (980- 1037) la visión mágico-religiosa de los desórdenes psíquicos considerados dependientes de una posesión demoníaca volvió a ponerse de moda. La melancolía anteriormente estudiada en la teoría humoral, fue juzgada de nuevo éticamente, una culpa, un pecado y ya no una enfermedad, como se puede encontrar representada por el mismo Dante Alighieri que coloca los accidias junto con la braconida en la pantanosa Estigia describiéndolos también en la VII Canción del Infierno: "Triste estábamos en el aire dulce que desde el sol se anima, trayendo un humo pegajoso. 20 En los siglos XVII y XVIII, con la Ilustración, se volvió a los estudios naturalistas, en particular la depresión y la manía se distinguieron nosológicamente sobre la base de simples criterios clínicos. En 1854 Falret, con La folie circulares, y Baillarger, con La folie una forma doble, independientemente una de la otra, describieron un trastorno caracterizado por la alternancia continua y regular de la depresión y la manía, que se entendían como dos expresiones diferentes de una misma enfermedad. En los tiempos modernos, Emil Kraepelin dio un paso importante al identificar, en su tratado de psiquiatría de 1896, dos entidades nosológicas en el campo de los trastornos mentales: la psicosis maníaco-depresiva y la demencia precoz, que se distinguen por la edad de aparición, la familiaridad,el curso y el resultado. Considerando la familiaridad común, el curso periódico, el mejor pronóstico que la demencia temprana, y la posible presentación en el mismo paciente pero en momentos diferentes, Kraepelin reunió en el diagnóstico de la psicosis maníaco-depresiva la manía, la depresión y la locura circular y periódica; posteriormente también incluyó los estados mixtos (1904) y por último la depresión evolutiva (1913), anteriormente excluida de la psicosis maníaco-depresiva por su pronóstico desfavorable. La visión de Kraepelin siguió influyendo en los psiquiatras de todo el mundo, hasta que en 1957 Leonhard y en 1966 Angst y Perris propusieron una distinción entre las formas depresivas unipolares, las formas maníacas unipolares y las formas bipolares, en las que se alternan los episodios depresivos, maníacos, hipomaníacos y mixtos. En 1980, basándose en estudios genéticos/familiares, Taylor y Abrams asumieron que el trastorno unipolar y bipolar eran continuos. 21 Sin embargo, la dicotomía entre los trastornos depresivos y bipolares fue ratificada por el manual diagnóstico-estadístico DSM-III (1980) y el plan de entrevistas ICD-10 (1992). Recientemente se ha propuesto un modelo unitario para los trastornos del estado de ánimo, según el cual las diferentes entidades psicopatológicas se ordenan a lo largo de un continuo (espectro del estado de ánimo), que partiendo de los temperamentos afectivos (hipertimia, ciclotimia, distimia), pasando por las formas leves o subumbrales, llega a los cuadros más graves y aclamados. El modelo del espectro de humor permite diagnósticos más precisos, que son útiles para la selección farmacológica de cada paciente. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO El trastorno bipolar es una de las formas más comunes de enfermedad mental. También es responsable de un año de vida ajustado por discapacidad (DALY) peor que cualquier forma de cáncer o las condiciones neurológicas más serias como la epilepsia o la enfermedad de Alzheimer, principalmente debido a su inicio temprano y su curso crónico. EPIDEMIOLOGÍA Un estudio reciente de 61392 adultos de 11 países de América, Europa y Asia (Merikangas et al., 2011) determinó una prevalencia durante la vida del 0,6% para el trastorno bipolar I (BP-I), del 0,4% para el trastorno bipolar II (BP-II) y del 1,4% para las formas de subumbral (BPS), según la definición del DSM-IV. La prevalencia total en la población general de todos los trastornos del espectro bipolar es del 2,4%. Además, la prevalencia a 12 meses es de 0,4% para el BP-I, 0,3% para el BP-II y 0,8% para el BPS. 22 Las tasas de vida de BP-I y BPS fueron más altas en los hombres que en las mujeres (alrededor de 1.1:1), mientras que la proporción se invirtió para BP-II. Aproximadamente la mitad de los sujetos con BP-I y BPS tuvieron un comienzo antes de los 25 años, mientras que los que tenían BP-II reportaron un comienzo un poco más tarde. La edad promedio de inicio del BP-I es de 18.4 años, del BP-II 20 años, del BPS 21.9 años. COMORBILIDAD En toda la psiquiatría es difícil encontrar un trastorno que se presente en estado puro; en la mayoría de los casos, de hecho, hay cuadros clínicos complejos dentro de los cuales hay elementos característicos de varios trastornos psiquiátricos juntos: en un estudio realizado en pacientes hospitalizados y afectados por DB, las comorbilidades psiquiátricas fueron de alrededor del 40% mientras que las generales médicas fueron del 20% con una mayor frecuencia en el sexo femenino. La comorbilidad es muy alta, especialmente con los trastornos de la esfera de la ansiedad, tanto que en algunos casos podemos hablar de verdaderos grupos de comorbilidades particularmente frecuentes. El trastorno de pánico está presente en la comorbilidad en el 50%, los trastornos de conducta en el 44,8%, los trastornos de abuso de sustancias en el 36,6%, y las fobias en el 30%. Los sujetos con trastorno bipolar suelen verse afectados por trastornos metabólicos: a este respecto, McElroy observó una prevalencia de la obesidad del 25%, mientras que Fagiolini y Al. del 35% y, en un estudio posterior, del 45%. Los mismos autores también destacaron la alarmante prevalencia del síndrome metabólico (MS) (30-40%). Recientemente, los datos epidemiológicos y clínicos han puesto de relieve la correlación entre el trastorno bipolar y las enfermedades cardiovasculares, indudablemente vinculadas al síndrome metabólico. 23 La presencia de trastornos comórbidos es mayor en los pacientes con BP-I (88,2%) y BP-II (83,1%) que en los pacientes con BPS (69,1%). Podemos entonces añadir al final de las comorbilidades, enfermedades asociadas y consecuencias funcionales de un paciente con trastorno bipolar que los sujetos que sufren depresión muestran un mayor deterioro funcional (70,4%) que los que se encuentran en la fase maníaca (50,9%). Intentos de suicidio. El riesgo de suicidio a lo largo de la vida es 15 veces mayor en las personas con trastorno bipolar que en la población general (DSM-V). Se ha estimado que entre el 25 y el 50% de los sujetos con trastorno bipolar intentarán suicidarse al menos una vez en la vida, y que entre el 8 y el 19% completarán el intento. A medida que aumenta la gravedad del trastorno bipolar, también aumenta el riesgo de suicidio. Los intentos anti- conservadores se refieren a 1/4 de los sujetos con BP-I, 1/5 de los que tienen BP-II y 1/10 de los que tienen BPS. FACTORES DE RIESGO Familiaridad: Aunque todavía no se conoce el modo exacto de transmisión genética, varios estudios han mostrado claras pruebas de familiaridad con los trastornos del estado de ánimo. En el DSM-V encontramos que los familiares de las personas con trastornos del estado de ánimo tienen un riesgo de enfermar 10 veces mayor que la población general y dentro de una misma familia a menudo las formas unipolares coexisten con las formas bipolares, confirmando el continuo ya destacado entre estas enfermedades. El género: El BP-I está ligeramente más representado en los hombres, mientras que muchos estudios han demostrado una mayor prevalencia del BP-II en las mujeres (Cvetkovic-Bosnjak, 1998; Hendrick y otros, 2000). Un examen reciente ha puesto de relieve las diferencias de género en el trastorno bipolar (Miller et al., 2014). El género femenino está relacionado 24 con mayores síntomas depresivos y diferentes comorbilidades que el género masculino y las mujeres con el trastorno tienen un alto riesgo de recaídas en el periparto y durante la menopausia. El síndrome metabólico, el aumento de peso y el riesgo cardiovascular están más presentes en las mujeres y son atribuibles a factores hormonales, así como a un alto riesgo de enfermedades de transmisión sexual y de embarazos no planificados. En los humanos, por otro lado, los episodios maníacos y la comorbilidad con los trastornos relacionados con las sustancias y el comportamiento son más frecuentes. Edad: la depresión mayor aparece con mayor frecuencia entre los 20 y los 50 años (edad media en torno a los 40 años), con un pico en el 10% de los casos después de los 60 años. En las últimas generaciones se ha producido una disminución de la edad de inicio (menos de 20 años), probablemente debido al uso indebido de sustancias cada vez más extendido entre los jóvenes. Los trastornos bipolares se producen con mayor frecuencia entre los 15 y los 50 años de edad (la edad media es de unos 30 años). La ciclotimia y la distimia aparecen antes que otros trastornos: en la niñez y la adolescencia, o como máximo en la edad adulta muy temprana (entre 15 y 30 años). Estado civil: Los trastornos bipolares se encuentran con mayor frecuencia en personas solteras, solteras y separadas. Las causas pueden ser la temprana edad de aparición, o la influencia negativa que la sintomatología de estos trastornos ejerce en la relación de la pareja, o por el contrario el fuerte estrés que la separación de la pareja provoca en los sujetos predispuestos. Clase social: Las personas con trastornos del estado de ánimo pertenecen con mayor frecuencia, perono sólo, a las clases altas; son más frecuentes en los países de altos ingresos que en los de bajos ingresos (1,4 frente a 0,7%). 25 Según algunos autores, el ascenso social se ve favorecido por períodos hipomaníacos prolongados pero leves, o por rasgos temperamentales hipertimicos que aumentan la capacidad de trabajo. Según otros, es precisamente el estrés soportado para conquistar y mantener condiciones más cómodas lo que desencadena los trastornos del estado de ánimo. ETIOLOGÍA A partir de la teoría de Hipócrates, en el siglo IV a.C., los trastornos del estado de ánimo se han considerado en todos los aspectos una enfermedad orgánica, ya que presentan características como la familiaridad, la ciclicidad, las remisiones y las recaídas, en consonancia con el concepto clásico de enfermedad. Durante el siglo XX se formularon diversas hipótesis etiopatogenéticas, algunas de ellas biológicas, otras cognitivas y psicodinámicas. GENÉTICA. Numerosos estudios sobre las familias, los hijos adoptivos y los gemelos han puesto de relieve la influencia de la herencia en el trastorno bipolar: la concordancia entre los gemelos homocigotos oscila entre el 40 y el 70%, con una herencia estimada de hasta el 90% en los trabajos recientes. Numerosos estudios han demostrado que el riesgo de enfermarse para un pariente de primer grado de un paciente con depresión mayor es de 2-10%, y para un pariente de primer grado de un paciente con trastorno bipolar es de 8-18%. Además, el riesgo de enfermar para un gemelo de un paciente con depresión mayor es del 50% si es un merocigoto, y del 10-25% si es un mareado. Estos porcentajes se elevan a 33- 90% y 10-25% respectivamente en el caso de un gemelo de un paciente con trastorno bipolar. Se cree que incluso el temperamento tiene una base hereditaria, ya que se produce en la primera infancia, caracterizando el tono básico del estado de ánimo, los niveles de energía y la intensidad con la que se expresan las 26 emociones y los sentimientos. Sobre la base de estos personajes, Kraepelin, Kretschmer y Akiskal han distinguido cuatro tipos de temperamento: hipertimico, depresivo o distímico, ciclotímico e irritable, similar en la parte inferior de los cuatro temperamentos descritos por Hipócrates. Están entre el bienestar y la enfermedad y pueden precederla por varios años. La genética también afecta al sexo, y las mujeres corren un mayor riesgo que los hombres de sufrir casi todos los trastornos del estado de ánimo. Esta predisposición puede explicarse tanto por los cambios hormonales que sufre la mujer durante las fases premenstrual y posparto como por los niveles de MAO (monoamino oxidasa, enzimas controladas por el cromosoma X e implicadas en los trastornos del estado de ánimo) que influirían en el cuadro clínico de algunas formas atípicas de depresión (causando hiperfagia e hipersomnia). Además, se ha demostrado que la respuesta a los inhibidores de la MAO (medicamentos antidepresivos) es mejor en las mujeres. Además, el sexo femenino es el más expuesto a las disfunciones tiroideas, que, según el caso, pueden dar lugar a patrones tanto depresivos como maníacos. Gracias a los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), se ha iniciado una investigación de las secuencias de genes relacionadas con el trastorno bipolar, aunque la identificación única de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la base de la enfermedad sigue siendo difícil. Esta investigación ha revelado una superposición entre los trastornos del estado de ánimo y otros trastornos psiquiátricos, en particular la esquizofrenia y la depresión grave (Grupo de Trastornos Transversales del Consorcio de Psiquiatría Genómica, 2013). En desacuerdo con los esquemas de diagnóstico tradicionales, un reciente GWAS sugiere que el trastorno bipolar está genéticamente más cercano a la esquizofrenia: las dos enfermedades parecerían estar caracterizadas por un 27 legado poligénico, de modo que muchas variantes juntas ayudarían a determinarlas. Los genes implicados se identificaron en: secuencias genéticas funcionales relacionadas con las vías de transducción de señales de la hormona liberadora de corticotropina, la fosfolipasa C, el receptor cardíaco _ adrenérgico, el receptor de glutamato, la endotelina 1, la hipertrofia cardíaca; sin embargo, cabe añadir que otros SGAE indican la presencia de secuencias poligénicas no compartidas entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Considerando únicamente el trastorno bipolar, muchos estudios genéticos han confirmado su heterogeneidad, lo que refleja, al menos en parte, el hecho de que existen diferentes mecanismos de herencia en la base. Aparte de las complejas interacciones entre una multitud de secuencias que contienen polimorfismos de un solo nucleótido (epistasis), las mutaciones estructurales de los genes parecen desempeñar un papel en la transmisión del trastorno bipolar. Los GWAS a gran escala han investigado cientos de genes candidatos con resultados variables. Sin embargo, no se han identificado los genes responsables del trastorno bipolar debido a un número relativamente pequeño de pacientes implicados, a muestras inadecuadas o a la heterogeneidad del propio trastorno; a pesar de ello, los genes identificados parecen serlo: genes implicados en funciones cerebrales específicas como la transmisión de señales, la diferenciación celular, la formación del citoesqueleto, la respuesta a las mutaciones de estrés de la CACNA1 un gen que codifica para la subunidad alfa de un canal dependiente del voltaje relacionado con el Ca++; el mal funcionamiento de la CACNA1C se ha asociado con los déficits cognitivos y de atención, dos puntos importantes en la psicopatología del trastorno bipolar, los genes del reloj, implicados en 28 el control del ritmo circadiano, cuya alteración es típica en los trastornos estacionales del estado de ánimo. Genes que codifican para receptores como la catecol-O-metiltransferasa (COMT), MAO-A, portador de dopamina (DAT), portador de serotonina (5HTT), triptófano hidroxilasa (TPH2), receptores D2, D4, 5HT4 y 5HT2A. Un polimorfismo del promotor de la 5HTT se ha asociado con la manía inducida por antidepresivos, la eficacia profiláctica del litio, la edad de aparición, el socialismo en el trastorno bipolar, la neuregulina-1 (NRG-1), cuyas alteraciones parecen ser factores de riesgo para el desarrollo del trastorno bipolar, la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); En varios estudios se ha comprobado que el polimorfismo 66Val/Met del gen del BDNF, asociado a la regulación de la resistencia, la plasticidad y la proliferación neuronal, podría ser un factor de riesgo para el desarrollo del trastorno bipolar. Algunos de estos estudios han encontrado una relación entre el polimorfismo del BDNF y la morfología del cerebro, pero no para las diversas fases del trastorno, mientras que otros lo han asociado con la etiología bipolar sólo en relación con la interacción con eventos estresantes. Además, el polimorfismo del BDNF se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, la aparición temprana, la predisposición a los ciclos rápidos, el aumento del deterioro cognitivo y las funciones ejecutivas en el trastorno bipolar. Los genes que regulan la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), un péptido proapoptótico que contrasta con la función de las proteínas implicadas en el desarrollo, diferenciación, plasticidad y ensamblaje neuronal del citoesqueleto, parecen estar implicados en la etiología del trastorno bipolar. Se ha informado de una asociación entre el polimorfismo GSK-3 y los síntomas psicóticos, la regulación de la expresión génica, la respuesta al 29 litio y las alteraciones microestructurales de la materia blanca en el trastorno bipolar (Serretti y otros, 2008: Benedetti y otros, 2013). genes que regulan la transmisión del glutamato (GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRM3 y GRM4), la respuesta al estrés (ND4, NDUFV2, XBP1 y MTHFR), la inflamación (PDE4B, IL1B, IL6 y TNF), la apoptosis (BCL2A1y EMP1) y la mielinización de los tractos de materia blanca mediada por oligodendrocitos (eIF2B). No menos importantes son las modificaciones epigenéticas que reflejan una alteración en la expresión de los genes influida por acontecimientos de la vida y que, por lo tanto, podrían desempeñar un papel importante en las diferentes fases del trastorno bipolar. De hecho, algunos estudios han encontrado diferentes patrones de expresión genética entre la fase depresiva por un lado y la eutaxia o la manía por el otro. Además, los episodios maníacos repetidos pueden causar daños oxidativos en el ADN, interfiriendo en la futura metilación del código genético, e incluso limitando la posibilidad de desactivar ciertos genes (Soeiro-de-Souza et al., 2013). Por ejemplo, la hipometilación del gen de la COMT se ha asociado con el trastorno bipolar y la esquizofrenia. En última instancia, los estudios genéticos del trastorno bipolar han tropezado con numerosos obstáculos, debido en gran medida a la necesidad de asociar la heterogeneidad etiológica con la heterogeneidad fenotípica. Parece evidente la existencia de un complejo patrón poligénico de herencia, que implica un gran número de genes con modestos efectos específicos, modificados por la epistasis, las variaciones epigenéticas, la interacción con el medio ambiente. Los resultados de estos estudios son actualmente discordantes, aunque muchos de ellos han identificado el papel de los genes implicados en la actividad metabólica celular, el intercambio de iones, el desarrollo y la diferenciación sináptica, la regulación de la mielinización, la 30 neurotransmisión, la plasticidad neuronal, la resistencia y la apoptosis. Es probable que las influencias genéticas se reflejen en un endofenotipo ("fenotipo oculto") del trastorno bipolar caracterizado por una alteración de los ritmos circadianos y hormonales, la respuesta al tratamiento, los cambios en la materia blanca y la materia gris. MEDIO AMBIENTE Como en muchas otras enfermedades, los factores genéticos de los trastornos del estado de ánimo se cruzan con el medio ambiente. Ya a principios del siglo XX, Meyer (a quien se atribuye el término depresión) sostuvo que los trastornos del estado de ánimo surgían de la interacción entre la genética y los acontecimientos ambientales estresantes. Kraepelin notó que en muchos de sus pacientes el primer episodio maníaco o depresivo a menudo estaba relacionado con un evento estresante externo, mientras que luego el siguiente curso parecía independiente del entorno. En diversos estudios se han observado en los meses anteriores a la aparición de la enfermedad acontecimientos de pérdida real (duelo, separación de la pareja o de los hijos), simbólicos (cambios de ciudad, trabajo, hogar), no específicos (accidentes, desastres naturales) o incluso positivos (nacimiento de un hijo, promoción laboral, ganancias en efectivo). Lo que no se ha demostrado, a diferencia de muchas teorías psicoanalíticas y cognitivas, es una correlación estadística entre la patogénesis del trastorno y los acontecimientos de pérdida ocurridos en la infancia. El factor de estrés, por otra parte, juega un papel importante, ya que en sujetos con predisposición genética sacaría a la luz la patología antes y con un curso más serio, cuanto mayor sea la predisposición genética. Por lo tanto, el componente ambiental y el componente genético parecen estar estrechamente relacionados, e incluso pequeños estímulos ambientales 31 pueden desencadenar graves episodios de depresión o manía en aquellos cuyo componente biológico es importante. NEUROQUÍMICA Un importante paso hacia la comprensión de las hipótesis neuroquímicas que subyacen a los trastornos del estado de ánimo se dio al estudiar, independientemente de la investigación neuropsiquiátrica, la hironiazida (fármaco antituberculoso) y la imipramina (antihistamínico de estructura tricíclica) a principios de los años cincuenta: los dos fármacos elevaron el tono del estado de ánimo de los pacientes que los utilizaban. Se realizaron estudios para comprender la farmacodinámica de los dos ingredientes activos y se aclaró así que ambos determinaron un aumento de las concentraciones extracelulares de dos neurotransmisores de la monoamina: 5- HT (serotonina) y NA (noradrenalina). La iproniazida es capaz de inhibir de forma irreversible los MAO que tienen la tarea de reabsorber los neurotransmisores, la serotonina y las catecolaminas, de la terminación presináptica y metabolizarlos; la imipramina, en cambio, determina un bloqueo de la recaptación de NA y en menor medida de 5-HT a nivel de la terminación del nervio presináptico, obstaculizando el enlace entre los propios neurotransmisores y sus portadores, NET para la norepinefrina y SERT para la serotonina. En consonancia con esos resultados, también se descubrió que la reserpina (un fármaco antihipertensivo) tenía en cambio un efecto depresivo porque causaba una reducción de las reservas monoaminérgicas a nivel sináptico al bloquear el transportador vesicular VMAT, que transporta la serotonina y la dopamina de noradrenalina desde el citoplasma de los nervios presinápticos hasta las vesículas destinadas a ser liberadas en la fisura sináptica. A raíz de estos descubrimientos, en la década de 1960, se formuló la hipótesis de la monoamina, según la cual la depresión se debía a una 32 reducción, mientras que la locura a un aumento, de la concentración de 5- HT y NA a nivel de los valles sinápticos del SNC. Según un desarrollo posterior de la misma teoría, las pequeñas cantidades de 5-HT en el espacio intrasináptico predispondrían generalmente a trastornos del estado de ánimo, mientras que los niveles de NA, bajos en depresión y altos en manía, determinarían la polaridad del trastorno. La dopamina (DA) también desempeñaría un papel importante en los trastornos del estado de ánimo: se ha formulado la hipótesis de una reducción de la actividad de los receptores D1 en la depresión, es decir, los receptores postsinápticos que activan la adenilciclasa, y también un aumento de la transmisión dopaminérgica en la vía mesolímbica en la fase maníaca y su reducción en la fase depresiva. Si es cierto que los medicamentos que agotan las monoaminas, como la reserpina, inducen estados depresivos y que los antidepresivos inducen un aumento inmediato de las concentraciones de neurotransmisores a nivel central, la teoría de las monoaminas queda parcialmente refutada por el hecho de que los efectos clínicos de los medicamentos antidepresivos no aparecen inmediatamente, sino sólo unas dos semanas después de su administración. Esto ha llevado a un mayor estudio del efecto crónico de estos fármacos, llegando a una nueva hipótesis, la molecular: se ha demostrado que el aumento de la disponibilidad de neurotransmisores debido a la administración de fármacos conduce a un aumento de los fenómenos de señalización postsinápticos y, por consiguiente, a un aumento de los niveles de concentración de AMP cíclico, lo que da lugar a la activación de factores de transcripción como el CREB (cAMP Response Element Binding protein), una proteína capaz de modular la expresión de diversos genes, incluidos el BDNF y la NEUROTROFINA3, reducidos en el paciente deprimido. El aumento del número de arborizaciones dendríticas y de espinas dendríticas como 33 resultado de la secreción de estos factores es la base del efecto a largo plazo del antidepresivo. NEUROFISIOLOGÍA En 1969 Goddard, mediante sus estudios en animales de laboratorio, demostró la posibilidad de inducir ataques epilépticos mediante la aplicación consecutiva en la amígdala (zona del sistema límbico, implicada en la génesis del estado de ánimo y las emociones) de estímulos químicos o físicos subliminales y, por lo tanto, inofensivos si se toman individualmente. El fenómeno se conoce ahora como leña y, una vez inducido, se mantiene constante a lo largo del tiempo; además, como hay una disminución permanente del umbral de excitabilidad neuronal, los ataques epilépticospueden manifestarse a largo plazo independientemente de la aplicación del estímulo. La leña tiene muchas similitudes con lo que sucede durante la historia natural de los trastornos del estado de ánimo: en la base del primer episodio es frecuente la presencia de un acontecimiento vital estresante, mientras que los episodios subsiguientes pueden desencadenarse espontáneamente, con un aumento de su frecuencia a lo largo del tiempo. En la última década, la evolución de las técnicas de neuroimagen ha permitido correlacionar los trastornos del estado de ánimo con los cambios morfológicos y funcionales del SNC. Se comprobó que en el 26% de los sujetos, principalmente hombres, con trastorno bipolar I o con depresión psicótica, la tomografía y la resonancia magnética mostraron un aumento en la relación ventrículo/cerebro, además de una reducción volumétrica del gusano cerebeloso. A su vez, las técnicas de TEP han demostrado una reducción del flujo sanguíneo cerebral, especialmente en las zonas frontales, en pacientes en fase de depresión; este hallazgo se normaliza con la resolución del episodio. 34 Un capítulo de fundamental importancia en el campo de la neurofisiología se debe también a la neuroplasticidad, es decir, a la capacidad del sistema nervioso de modificar su estructura, adaptándose a estímulos de diversa naturaleza intrínseca o extrínseca. El concepto de neuroplasticidad comenzó a imponerse en el debate científico entre finales del siglo XIX y principios del XX y en 1948 el psicólogo polaco Konorski escribió: "llamaremos plasticidad a la ... propiedad en virtud de la cual, en determinados sistemas neuronales, se establecen ciertas modificaciones funcionales permanentes como resultado de determinados estímulos o de determinadas combinaciones de los mismos". Estamos en los años 40 cuando los estudios de Rita Levi-Montalcini y Viktor Hamburger toman el espacio. Durante la vida embrionaria la muerte de las neuronas es un fenómeno habitual e irreversible, tanto a nivel central como periférico, que provoca una depauperación del número de neuronas prenatales. Hoy sabemos que la hiperproducción embrionaria de neuronas se produce en casi todas las regiones del sistema nervioso central y periférico, siguiendo las señales procedentes del mismo tejido que es el objetivo de la inervación. La hipótesis neurotrófica de Levi-Montalcini y Hamburgo se centra en los factores tróficos que son liberados en cantidades limitadas por las células diana de las neuronas, que luego son absorbidas por las terminaciones nerviosas: las neuronas mejor conectadas con la diana asumen una mayor cantidad de factores tróficos que las otras, de modo que, al no tener suficiente trofismo, se encuentran con la apoptosis. El mecanismo es, entre otras cosas, un circuito célula/neurona porque cuanto más eficiente sea la inervación de la neurona en la célula objetivo, más producirá esta célula los factores tróficos necesarios para la neurona y no sólo, porque si la inervación en esta célula se produce simultáneamente 35 por más neuronas, incluso un menor grado de actividad de inervación será suficiente para la secreción de neurotrofias, explotando un efecto sinérgico. Estos mecanismos se llevan a cabo a varios niveles: entre las neuronas, entre las ramas azónicas y entre los contactos sinápticos. En última instancia, el concepto de neuroplasticidad no radica tanto en la formación de nuevas sinapsis como en la selección de las que mejor median la señal nerviosa, recibiendo así un mayor trofismo, y sobre todo en el hecho de que este fenómeno no es sólo de edad embrionaria sino que dura toda la vida, permitiendo así que el sistema nervioso se adapte a estímulos de todo tipo, conductuales, electrofisiológicos, farmacológicos, incluso patógenos o lesionales. De hecho, las sinapsis químicas pueden sufrir tanto cambios funcionales (incluso aumentos o disminuciones importantes de su eficacia funcional) a corto plazo, como cambios morfológicos a largo plazo, que implican cambios como la eliminación de conexiones preexistentes o la formación de nuevas espinas dendríticas y varices axonales, un fenómeno conocido como brotación, o el brote de la terminación del nervio. Además, en 1997, Gould y sus colaboradores, refutando el principio de que las neuronas del SNC adulto no pueden replicarse, demostraron la existencia de neurogénesis de ciertas áreas del SNC de los primates adultos, en particular el giro dentado del hipocampo (sistema límbico). Un paso importante también en el campo de la neurofisiología fue el estudio por TAC y RM del tejido cerebral de sujetos deprimidos, que permitió identificar en un buen porcentaje estas alteraciones atróficas y la rarefacción de la densidad neuronal especialmente a nivel de las zonas límbicas (hipocampo y amígdala), de la corteza prefrontal y de algunas zonas prefrontales, lo que sugiere que la depresión, pero en menor medida también el estrés, pueden inducir esas alteraciones mediante una activación 36 prolongada del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, capaz de inducir la apoptosis e inhibir la neurogénesis a nivel del hipocampo. Este eje ha sido el sistema neuroendocrino más estudiado, y está bastante claro que los pacientes deprimidos tienen niveles más altos de cortisol y sus metabolitos a nivel plasmático y urinario. Recientemente se ha subrayado la importancia patogenética de esta alteración: el cortisol determina un agotamiento celular de la glucosa, lo que aumenta la sensibilidad neuronal al aumento de los neurotransmisores excitadores como el glutamato, que es responsable de un fenómeno de excitotoxicidad ya que permite que un elevado número de iones de calcio entren en la célula y ésta a su vez activa una serie de vías destructivas de la estructura celular. Así pues, como habíamos introducido anteriormente en el capítulo sobre la función crónica de los fármacos antidepresivos, la depresión parece depender de una alteración en la liberación de factores neurotróficos, como el BDNF. De hecho, en condiciones de estrés, el gen que codifica para el BDNF sería reprimido para determinar, en particular, la apoptosis de las neuronas y, en general, la atrofia de la región del hipocampo. Los fármacos antidepresivos son capaces, como hemos visto, de aumentar la liberación de BDNF mediante el fortalecimiento de la vía cAMP en las células nerviosas, mientras que el tratamiento con sales de litio y ácido valproico aumenta la expresión de las proteínas antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2) y el BDNF en el hipocampo y la corteza cerebral. Otra categoría farmacológica, los antipsicóticos atípicos, ha demostrado en estudios in vitro una actividad neuroprotectora similar en mecanismos a la de los estabilizadores del estado de ánimo. En conclusión, los fenómenos relacionados con la neuroplasticidad cerebral parecen estar en la raíz tanto de los trastornos del estado de ánimo como de las drogas destinadas a ellos. De esta manera, abandonando la visión de la 37 acción farmacológica centrada únicamente en la interacción fármaco- receptor, se hace hincapié también en los eventos intracelulares de respuesta a la señal. DEPRESIÓN Aunque la tristeza puede representar la manifestación central de la enfermedad, el DSM-IV-TR y el subsiguiente DSM-V, enmarcan los criterios de diagnóstico necesarios para diferenciarla de la depresión primaria: es un movimiento común del alma, una reacción a acontecimientos vitales desagradables y al estrés y, por lo tanto, tiene un carácter fisiológico diferente de la depresión. Empieza. El episodio depresivo puede surgir repentinamente o como resultado de una fase prodrómica. El primer caso es más típico en las formas bipolares, el segundo puede manifestarse en cambio con síntomas como inestabilidad emocional, astenia, reducción del interés, dificultad de concentración, falta de apetito, dolor de cabeza, insomnio, reducción del deseo sexual, sin que por ello se produzca un deterioro efectivo del entorno social y laboral. Si el cuadro prodrómico está presente, tiende a repetirse enel paciente individual con las mismas características antes de cada episodio depresivo; esto permite al sujeto reconocer su condición a tiempo y solicitar una intervención médica oportuna. Período de estado. Representa la expresión plena del trastorno e invalida completamente al paciente por un período de 6/12 meses, aunque a veces puede ser más corto o, por el contrario, exceder la duración de dos años. El estado de ánimo se flexiona constantemente y el paciente se siente triste, sombrío, desconfiado, abatido, pesimista, vaciado; otras veces sucede que siente una sensación de agitación, inquietud, tensión interna, ansiedad y angustia, acompañada de una sensación de espera dolorosa. 38 Los fuertes dolores psíquicos van acompañados de perturbaciones físicas como la sensación de peso o la opresión del abdomen o el pecho y todo ello suele provocar una sensación de repugnancia a la vida (tedium vitae). El estado de ánimo deprimido no varía con los acontecimientos externos y se pierde la capacidad de experimentar emociones y sentimientos, en particular el sujeto no es capaz de experimentar sentimientos agradables (anhedonia), se siente solo, indiferente a todo y a todos, incluso a sus intereses más fuertes y a sus seres queridos (despersonalización emocional). La falta de preocupación por lo que sucede a sus familiares y el sentimiento de no tener ya ningún sentimiento hacia ellos despierta dolorosos sentimientos de culpa, hasta que se sienten una pareja, un padre, un hijo indigno. La psicomotricidad del paciente puede cambiar, y puede presentarse agitado, inquieto, angustiado, nervioso, para no poder quedarse quieto o relajarse. Sin embargo, sobre todo en las formas graves, hay una evidente desaceleración psicomotora, que se manifiesta inmediatamente porque el deprimido parece desarreglado, cansado, envejecido. Además, los gestos se reducen, la mímica se fija en una expresión dolorosa con una mirada apagada y una rima bucal curvada hacia abajo. Los movimientos son lentos e inciertos, el lenguaje es pobre, monótono, desprovisto de entonación, el tono de la voz es atenuado; cuando es posible el deprimido prefiere permanecer en silencio durante mucho tiempo o, si es necesario, da respuestas escasas y sintéticas. Debido a la gran astenia y apatía que lo invade, minimiza las actividades laborales, domésticas, recreativas y de cuidado personal y evita los contactos sociales en la medida de lo posible. Desde el punto de vista de las funciones cognitivas, comúnmente tenemos una ralentización de la ideación al cristalizarla en unos pocos temas, todos con contenido depresivo (rumores mentales o ideas forzadas). Hay una falta 39 de concentración y comprensión, tanto que incluso leer el periódico, ver la televisión, después de una discusión se hace difícil. En otros casos, el flujo de ideas se acelera, pero siempre gira en torno a temas depresivos. De hecho, el contenido del pensamiento está dominado por una visión negativa de sí mismo, del mundo que le rodea; prevalece el remordimiento por el pasado y no hay expectativas confiables para el futuro. La dimensión temporal está comprometida, y el tiempo del paciente parece no fluir nunca. Cada despertar es dramático, porque prevalece la sensación de no poder llegar nunca a la noche; el deprimido es capturado por el presente y por esta razón es incapaz de planear su propio futuro, lo que se convierte sólo en un acontecimiento inevitable, casi una condena. En el 40% de los casos estas ideas predominantes se convierten en verdaderos delirios. Por lo general, estos delirios son congruentes con el estado de ánimo deprimido, en el que prevalecen los sentimientos de culpa, indignidad, condenación, pobreza y ruina; a ellos se añade a menudo el delirio hipocondríaco (el paciente está convencido de que padece una enfermedad física grave e incurable). Luego están los delirios que son incongruentes con el estado de ánimo, es decir, que no pueden derivarse de él, como el delirio de persecución, de referencia, de influencia, de venephibia, de transmisión o inserción del pensamiento. Rara vez y sólo en las formas más graves se encuentran dispersiones sensoriales, especialmente de carácter auditivo y denigrante. De estos sentimientos nocivos y de la convicción de que durarán para siempre, en el 60% de los casos nace la idea de suicidio, que a menudo se comunica al médico y a los familiares, y que nunca debe subestimarse porque en al menos el 15% de los casos va seguido de la realización del suicidio de la manera prevista por el paciente. 40 Por último, también hay síntomas neurovegetativos en la depresión durante el período de estado, el primero de los cuales suele ser el insomnio, que puede ser intermedio con despertares frecuentes o terminal con un despertar temprano, asociado con la sensación de un sueño no reparador, perturbado por pesadillas frecuentes. En las formas atípicas es posible encontrar hipersomnia, incluso letargo. El cuadro clínico se acompaña de una reducción del apetito y de síntomas gastrointestinales como la xerostomía, la dispepsia y el estreñimiento; especialmente en los ancianos la pérdida de peso puede ser drástica y causar un grave desequilibrio hidroelectrolítico. Por el contrario, en la depresión atípica hay un aumento del apetito, hasta la hiperfagia. También es frecuente la reducción del deseo sexual, la anorgasmia en las mujeres y la impotencia en los hombres. Resolución. En raros casos el cuadro clínico se resuelve en pocas horas (especialmente si el episodio depresivo está comprendido en el ámbito del trastorno bipolar); con mayor frecuencia esto ocurre de manera gradual (días o semanas), con la eliminación progresiva del período de estado mediante la alternancia de fases de mejora y empeoramiento. En el 30-40% de los casos la resolución no es completa y los síntomas residuales como la discapacidad emocional, el pesimismo, la disminución de la confianza en sí mismo, la fatiga, permanecen, tanto que las actividades sociales y laborales pueden verse comprometidas. En todas las fases del episodio depresivo el paciente mantiene la conciencia de la enfermedad, que crece con la sucesión de los episodios, siendo al principio sólo parcial, a veces con la atribución de los síntomas a una enfermedad orgánica, a una respuesta a eventos adversos, o a la falta de buena voluntad. 41 Sin embargo, en las formas más graves con alteraciones perceptivas y cognitivas, puede faltar por completo la conciencia de la enfermedad. MANÍA. Durante el episodio maníaco, se exaltan los sentimientos de fuerza, bienestar, alegría y poder, y el estado de ánimo es demasiado alto. Empieza. Muy a menudo la manía se produce de forma más abrupta que la depresión y los prodrómes se identifican mejor en sujetos con temperamento depresivo, en los que los miembros de la familia notan cambios importantes como la hiperactividad, la expansividad y la locuacidad que no suelen estar presentes. Además de estas características, hay una menor necesidad de dormir, un aumento de la energía, el apetito y el deseo sexual. Inicialmente el período prodrómico dura unos pocos días, pero en la historia natural de la enfermedad puede incluso reducirse a unas pocas horas. Período de estado. A diferencia de la depresión, el paciente maníaco casi no tiene conciencia de la enfermedad y se asocia con un impedimento social y laboral extremadamente significativo. El paciente maníaco se siente bien, tiene un estado de ánimo elevado que le hace eufórico, alegre, feliz; en tales momentos bromea, se ríe, es comunicativo y vivaz pero de la misma manera, de repente, puede aparecer la ira, el resentimiento, la agresión, pero también la tristeza, el llanto y las ideas de suicidio, porque, como escribió Schule: "nada es duradero en la manía si no es la transformación perpetua". La actividad motora aumenta considerablemente, tanto que el paciente no puede quedarse quieto; la expresión es exagerada, cambiante, la mirada es extremadamente comunicativa. 42 A menudo el maníaco es logorreico, tiene un hablafluida, un tono de voz alto; su lenguaje es a veces divertido y juguetón, otras veces ofensivo y agresivo. Todo esto refleja una multitud de ideas y un pensamiento acelerado y fragmentado. En esta fase, el paciente suele creer que tiene facultades intelectuales excepcionales, pero en realidad, las capacidades de atención, concentración y memoria están ausentes o comprometidas. El contenido del pensamiento está dominado por la valoración extremadamente positiva de la persona, tanto física como intelectualmente, y de hecho es característico que el paciente aumente el cuidado de su persona y su ropa, eligiendo a menudo llevar ropa llamativa y colorida, si es mujer, suele asumir actitudes seductoras y provocativas. Por el contrario, en las formas más graves se descuida al paciente, mientras sigue eligiendo ropas excéntricas y extravagantes. En el 45-75% de los casos encontramos delirios reales, algunos congruentes con el estado de ánimo (delirios megalómanos o de grandeza), otros incongruentes (delirios de persecución y de documento). Las dispersiones sensoriales, tanto visuales como auditivas, no son raras. El sistema neurovegetativo puede presentar alteraciones como la reducción de la necesidad de dormir, el aumento del apetito asociado al adelgazamiento debido a la hiperactividad física, el aumento de la actividad sexual. Resolución. El episodio maníaco tiene una duración espontánea de 4 a 6 meses, luego se resuelve abruptamente o en pocos días, con un retorno a la eutaxia o con una transición a una fase depresiva o a un estado mixto. Dipsomanía. El cuadro clínico es similar al de la manía, pero la duración es más corta (cuatro días), los síntomas son menos graves y no hay características psicóticas. Además, no es necesaria la hospitalización y no hay una reducción marcada de las actividades sociales y laborales. 43 SUBTIPOS CLÍNICOS El curso del trastorno bipolar se caracteriza por la alternancia de fases maníacas, hipomaníacas, depresivas y mixtas. Dependiendo de la historia clínica podemos identificar diferentes subtipos que caen dentro del espectro del desorden bipolar: El trastorno bipolar I representa la visión moderna del clásico trastorno maníaco-depresivo o psicosis afectiva. El diagnóstico se hace cuando se presentan los criterios de un episodio maníaco. Aunque no se requiere la presencia de síntomas psicóticos de por vida o un episodio de depresión importante, la mayoría de las personas los experimentan durante toda su vida. El inicio puede ocurrir a cualquier edad de la vida, es en promedio alrededor de 18 años, pero también puede ocurrir a los 60/70 años. Sin embargo, el inicio primario de los síntomas maníacos en una etapa posterior de la vida puede estar asociado con afecciones médicas como la demencia frontotemporal o puede estar relacionado con el abuso de sustancias o la abstinencia. Más del 90% de los sujetos que desarrollan un episodio maníaco continuarán teniendo fases de alteración del estado de ánimo. Además, si el episodio maníaco se caracteriza por síntomas psicóticos, aumenta la probabilidad de que éstos se presenten en episodios posteriores. Trastorno bipolar II: anteriormente se consideraba menos grave que el tipo I, visión que se ha abandonado teniendo en cuenta el tiempo que ocupa en el curso de la vida la fase depresiva y la marcada inestabilidad del estado de ánimo, características que afectan fuertemente al funcionamiento socio- laboral del sujeto. Se hace un diagnóstico cuando el sujeto cumple los criterios para al menos un episodio hipomaníaco y para uno o más episodios depresivos mayores actuales o anteriores. 44 Comienza en promedio entre los 20 y 30 años, por lo tanto, generalmente después del trastorno bipolar I y antes que el trastorno depresivo mayor. El primer episodio suele ser de polaridad depresiva y, por lo tanto, el trastorno bipolar II no puede diagnosticarse hasta que aparece un episodio hipomaníaco. En general, los episodios depresivos son mucho más frecuentes que los hipomaníacos. Trastorno ciclotímico: la principal característica es la fluctuación crónica del estado de ánimo tanto en sentido hipomaníaco como depresivo. Sin embargo, la sintomatología nunca es tan grave, omnipresente y duradera como para cumplir plenamente los criterios de un episodio hipomaníaco o depresivo importante. La aparición, en su mayoría insidiosa, suele ocurrir en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta. El curso es persistente. CURSO Y COMPLICACIONES El curso de los trastornos del estado de ánimo suele ser muy complicado y depende de varios factores concomitantes, lo que hace más difícil el tratamiento médico. Una complicación común e importante es la influencia que tienen estas patologías psíquicas, no sólo en el estado general de salud del sujeto, sino sobre todo cómo pueden modificar el curso de las patologías internas de las que el paciente ya puede estar afectado. De hecho, los sujetos con diabetes mellitus, enfermedades respiratorias crónicas, epilepsia o cardiopatía isquémica, que sufren al mismo tiempo de depresión grave, obtienen resultados terapéuticos más bajos que los sujetos con las mismas enfermedades orgánicas, pero no deprimidos, también tienen una mayor mortalidad. Sin embargo, muchos estudios han demostrado la eficacia del tratamiento con antidepresivos para reducir la mortalidad y la morbilidad 45 después de un infarto agudo de miocardio o un accidente cerebrovascular, y para disminuir el riesgo de suicidio. El curso de la patología psíquica puede ser agravado y a veces incluso crónico cuando esto se complica por el abuso de drogas o alcohol, haciendo más difícil incluso el plan terapéutico Como ya hemos informado, el riesgo de suicidio es muy alto en los pacientes con trastorno bipolar (15-19% de los casos), mucho más alto que el de cualquier otro trastorno psiquiátrico, y unas 30 veces mayor que el de la población general. En el curso de la enfermedad, también deben considerarse los períodos inter episódicos porque, aunque en la mayoría de los casos hay una remisión completa, en algunos pacientes (30%) sigue habiendo un grave deterioro del funcionamiento del trabajo. El campo profesional es precisamente el que es más difícil de recuperar que incluso el componente sintomatológico único, ya que está influido no sólo por el paciente sino también por las situaciones circunstanciales: esto da lugar a una situación socioeconómica más baja y a dificultades interpersonales. Sin embargo, todas las complicaciones que pueden ocurrir en el curso del trastorno se reducen cuanto más oportuna sea la intervención terapéutica. EL TRASTORNO BIPOLAR Y EL DÉFICIT COGNITIVO En los últimos años, varios autores han estudiado el deterioro cognitivo en pacientes con trastorno bipolar, siguiendo lo que ya se había hecho anteriormente para la esquizofrenia. Este retraso fue menor que en la esquizofrenia y probablemente se deba a una menor gravedad del déficit en los pacientes eutímicos bipolares que en los esquizofrénicos. Sin embargo, el deterioro cognitivo puede representar un endofenotipo del trastorno bipolar, es decir, una característica hereditaria, asociada al trastorno en la 46 población general, independientemente de la fase de la enfermedad, registrada conjuntamente en las familias afectadas. Los datos disponibles en la literatura sugieren la presencia de un déficit cognitivo en todo el espectro bipolar (BP-I y BP-II), pero parece ser mayor en el BP-I, en los pacientes mayores y en los casos en que el inicio es temprano, y el curso es más severo. De hecho, existe una correlación entre el número de episodios de enfermedad (especialmente la polaridad depresiva) y la gravedad del déficit cognitivo. Aún no se conoce la existencia de diferencias o similitudes en el déficit de los dos subtipos de trastorno bipolar. Las alteraciones cognoscitivas afectan negativamente al funcionamiento general del individuo, incluso cuando la sintomatología psicoafectiva está en remisión. Estas pruebas hacen que el conocimiento de los pacientes bipolaressea un objetivo de la intervención. Dominios cognitivos estudiados en pacientes bipolares. Se entiende por cognitivista la acción real del organismo, que interactúa con el entorno y guía la acción del sujeto en situaciones concretas a través de dominios cognitivos y pueden ser dominios que coordinan la sensomotricidad permitiendo moverse en el entorno, vestirse etc., o dominios cognitivos para las habilidades más abstractas como la resolución de problemas complejos, la predicción de consecuencias a las acciones realizadas etc. Los dominios cognitivos que se alteran en el trastorno bipolar incluyen las funciones ejecutivas, la memoria, la atención, la velocidad psicomotora y las habilidades de interacción social. En particular, se alteran las funciones ejecutivas que normalmente proporcionan la capacidad de planificar y realizar tareas destinadas a lograr objetivos específicos, el reconocimiento de prioridades, la activación de estrategias apropiadas, la inhibición de respuestas inadecuadas. Existe un compromiso de la memoria tanto en el componente a corto plazo como en 47 la memoria de trabajo, que representa un aspecto específico de la memoria a corto plazo, relativo a la capacidad de correlacionar funcionalmente la percepción sensorial con la acción controlada. Los pacientes bipolares también tienen una menor fluidez verbal y una menor velocidad de procesamiento de la información. Los déficits cognitivos relacionados con el trastorno bipolar suelen influir negativamente en el funcionamiento social, lo que repercute en las aptitudes para el empleo y la integración. Las alteraciones vinculadas a la teoría de la mente, que define la capacidad del individuo para representar sus propios estados mentales pero también los de los demás, pensamientos, deseos, sentimientos y peticiones, para poder explicar y predecir el comportamiento, parecen estar vinculadas al déficit cognitivo generalizado y, al asociarse con las dificultades de interacción social propias del trastorno, acentúan el cuadro. Características del déficit cognitivo en pacientes eutímicos bipolares (en remisión). En los últimos años se ha planteado varias veces la hipótesis de que, en el curso del trastorno bipolar, la ausencia de síntomas no significa necesariamente una recuperación de las funciones neurocognitivas. Por ejemplo, Martínez-Aran y sus colegas (2004) compararon cuatro grupos diferentes: pacientes maníacos o hipomaníacos, pacientes deprimidos, pacientes entomizados y controles sanos, utilizando una batería de pruebas neuropsicológicas. Cada uno de los tres grupos de pacientes mostró un deterioro significativo de la memoria verbal y de las funciones ejecutivas con respecto a los controles. En un metanálisis más reciente se investigaron 45 estudios diferentes, en los que se compararon 1.423 pacientes eutímios bipolares con 1.524 controles sanos. También se consideraron los efectos de las variables demográficas y factores confusos como la edad de inicio del trastorno, la duración de la 48 enfermedad, los tratamientos anteriores y los actuales, mediante una meta- regresión. Los resultados mostraron en los pacientes una alteración de la función ejecutiva, inhibición de la respuesta, reducción de la capacidad de cambio de conjunto, disminución de la memoria visual y verbal, la atención, la fluidez verbal y la velocidad de procesamiento. Las drogas, en general, contribuyeron a la ralentización psicomotora de los pacientes. La edad más temprana de aparición estaba vinculada a un déficit de memoria verbal y a una ralentización psicomotora. Aunque hay datos contradictorios sobre los pacientes en remisión, un estudio metaanalítico identificó un déficit neuropsicológico específico que afectaba a la tasa de procesamiento de datos, la atención, la memoria y la función ejecutiva. De manera similar, Samamh y sus colegas (2012) han destacado en otro metaanálisis la presencia de un déficit moderado en la atribución del estado mental en sujetos entomológicos. Otro estudio metanalítico, realizado en 28 trabajos científicos, demostró que los pacientes eutímios, comparados con los controles sanos, muestran un funcionamiento neuropsicológico alterado en casi todos los dominios examinados (excepto en la fluidez verbal y la comprensión de textos). El sexo no parece tener un impacto en las funciones neuropsicológicas. Parece haber una relación inversa entre el déficit cognitivo y el nivel educativo. Un estudio realizado en 343 pacientes eutímicos bipolares dividió la muestra según la presencia y la gravedad de los intentos de suicidio en la historia, evaluando la función cognitiva, la velocidad de procesamiento de la información, la memoria, la fluidez verbal y la función ejecutiva. Los 49 pacientes que habían hecho previamente intentos serios de preservación obtuvieron mejores resultados en las áreas de lenguaje que los que habían hecho intentos menos serios o los que nunca habían intentado suicidarse. Según los autores, los perfiles clínicos y neuropsicopatológicos de estos pacientes deberían considerarse al mismo tiempo para definir mejor el riesgo de suicidio. Deficiencia cognitiva en pacientes eutímicos bipolares y BDNF. Aún se sabe poco sobre la relación entre los niveles de BDNF y el deterioro de las funciones cognitivas en la fase eutímica. Un estudio, que comparó los controles eutímicos bipolares y los sanos, confirmó en el primer grupo una deficiencia en la función ejecutiva y un aumento de los valores plasmáticos del BDNF en comparación con el segundo grupo. Por lo tanto, parece que la función ejecutiva no está correlacionada con los valores del BDNF. Esta cifra también ha sido confirmada en otros estudios similares. Sin embargo, se identificó una asociación positiva significativa entre los niveles de BDNF en suero y la prueba de fluencia verbal. Probablemente se debería tener en cuenta el efecto de los tratamientos farmacológicos sobre la función cognitiva, el BDNF y la relación entre ellos. 50 51 CAPÍTULO 2 52 BDNF En los últimos decenios, la hipótesis monoaminérgica de los trastornos del estado de ánimo se ha integrado con la de la neuroplasticidad sobre la base de los resultados de los estudios de neuroanatomía, la autopsia. Según estas pruebas, el trastorno bipolar no se debe simplemente a una alteración de la producción de neurotransmisores de monoamina, sino que podría entenderse como el correlato clínico de las alteraciones estructurales presentes en algunas zonas del cerebro causadas por una disminución de los niveles de los propios factores neurotróficos. 53 BASES MOLECULARES La primera confirmación directa de la hipótesis neurotrófica fue la identificación del factor de crecimiento nervioso (NGF) por Levi- Montalcini y Coehn. Este descubrimiento ha allanado el camino para la búsqueda de nuevos factores neurotróficos de los cuales, como sabemos hoy en día, el NGF es sólo un miembro. Las neurotrofias son una familia de factores tróficos que son secretados por el tejido diana y actúan sobre las neuronas asociadas con la supervivencia y la diferenciación, así como la transmisión de señales y la plasticidad de la sinapsis. Se han aislado cuatro neurotrofias en mamíferos: NGF, factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF), neurotrófico 3 (NT3), neurotrófico 4/5 (NT4.5) y neurotrófico 6 (NT6). Cada una de ellas tiene propiedades ligeramente diferentes y actúa con su propio mecanismo sobre determinadas células nerviosas, pero todas se caracterizan por una estructura similar, parecida a la del TGF_ (factor de crecimiento transformante _). Las neurotrofias pueden entonces vincularse a dos tipos diferentes de receptores expresados en la superficie de las células nerviosas: los receptores de tirosina cinasa pertenecientes a la familia Trk (TrkA, TrkB, TrkC) que median una señal positiva a la célula estimulando la supervivencia o el crecimiento; el receptor p75NTR que actúa de diferentes maneras: entrega NGF al receptor TrkA; activa directamente las vías de transmisión de la señal intracelular; en las células
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