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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL GENERAL " OR. MANUEL GEA GONZÁLEZ" DIVISION DE DERMATOLOGIA ESTUDIO PILOTO COMPARATIVO DE LA RESPUESTA CLINICA EN LOS PACIENTES QUE PRESENTAN DEMODECIDOSIS y ACNÉ pApULO.PUSTULAR, CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL PARA ACNÉ VERSUS TRATAMIENTO INICIAL DE LA DEMODECIDOSIS y POSTERIOR TRATAMIENTO DEL ACNÉ TESIS QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE MÉDICO ESPECIALISTA EN DERMATOLOGIA PRESENTA: FÁTIMA TINOCO FRAGOSO TUTORA DE TESIS: DRA. LORENA LAMMOGUA ORDIAlES HOSPITAl GENERAL "DR. MANUEL GEA GONZÁLEZ" DIVISiÓN DE DERMATOLOGIA CIUDAD UNIVERSITARIA, COMX. FEBRERO DE 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. HOSPITAL GENERAL "DR. MANUEL GEA GONZÁLEZ" AUTORIZACIONES Dr. HéctOf Manuel Prado Calleros DIRECTOR DE ENSEIiIANZA E INVESTIGACiÓN Ora. Maria Teresa Hojyo Tomoka JEFA DE LA DIVISiÓN DE DERM~EA.TcO:eL~OG;,;;;I:TA.OlO< y PROFESORA TITULAR DEL CURSO u ' " ézzZ2 • Este trabajo de tesis con Número de Registro 06..30-2017 presentado por la alumna Fátima Tinoco Fragoso se presenta en forma con visto bueno por el tutor plincipal de la tesis: Ora, Lorena LammogBa Ordiales, con fecha de julio de 2017. Dr. Pablo Maravilla Campillo SUBDIRECTOR DE INVESTIGACION 810MI~DICA '--__ '" . Lorena Lammoglia Ordiaies TUTOR PRINCIPAl DE TESIS ESTE TRABAJO FUE REALIZADO EN EL HOSPITAL GENERAL "DR. MANUEL GEA GONZALEZ" EN EL SERVICIO DE DERMATOLOGIA BAJO LA TUTORIA DE LA DRA. LO RE NA LAMMOGLIA ORDIALES y CON APOYO DE LA DRA. TITA NALLEL Y GONZÁLEZ MÁRQUEZ. AGRADECIMIENTOS Este gran logro no hubiera sido posible sin el apoyo incondicional de mi familia, especialmente a mis padres, quienes toda La vida me han Impulsado a luchar por mis sueoos y con su ejemplo me ensel'iaron a nunca detenenne. A Almando, quien ha recorrido a mi lado este dificil camino desde el inicio: infinitas gracias por todo, no hay palabras para expresar lo afortunada que soy de haber contado con todo ru apoyo y contención en todos los momentos diflciles y, de igual manera, por permitirme compartir contigo tantas victorias y tantas alegrlas. Me enseriasle muy bien a nadar con tiburones y a mantenerme viva en el tanque sin ser devorada. A lodos mis maestros, quienes han aportado todo su conocimiento, su experiencia y una gran exigellCia académica para ayudamos a ser los mejores. Un agradecimiento moy especial a la Srita. Irlanda Rodrlguez Sandoval, quien me ayudó incansablemente a buscar pacientes para mi tesis. 1 ÍNDICE GENERAL Página TÍTULO Y AUTORES _______________________________________ 2 RESUMEN / ABSTRACT_____________________________________ 3-4 INTRODUCCIÓN __________________________________________ 5-11 OBJETIVOS ______________________________________________ 12 METODOLOGÍA ___________________________________________ 12-16 RESULTADOS ____________________________________________ 17-18 DISCUSION ______________________________________________ 18-20 CONCLUSIONES _________________________________________ 20 FIGURAS ________________________________________________ 21-31 TABLAS ________________________________________________ 32-33 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________ 34-36 2 ESTUDIO PILOTO COMPARATIVO DE LA RESPUESTA CLÍNICA EN LOS PACIENTES QUE PRESENTAN DEMODECIDOSIS Y ACNÉ PÁPULO-PUSTULAR, CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL PARA ACNÉ VERSUS TRATAMIENTO INICIAL DE LA DEMODECIDOSIS Y POSTERIOR TRATAMIENTO DEL ACNÉ. Dra. Fátima Tinoco-Fragoso1, Dra. Tita Nallely González-Márquez1, Dra. María Teresa Hojyo-Tomoka2. Dra. Lorena Lammoglia-Ordiales3 1. Médico Residente de Dermatología. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. 2. Jefa de la División de Dermatología. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. 3. Médico Adscrito a la División de Dermatología. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. Autor de correspondencia: Dra. Lorena Lammoglia Ordiales. División de Dermatología, Hospital General “Dr. Manuel Gea González” Calzada de Tlalpan 4800. Colonia Sección XVI. Delegación Tlalpan, Ciudad de México. Código postal 14080. Torre de especialidades, 3er piso. Tel. 4000-3000 ext 3057 Correo electrónico: lammoglialo@hotmail.com 3 RESUMEN INTRODUCCIÓN: Los ácaros de demodex tienen un papel patogénico cuando se presentan en número elevado o cuando penetran hacia la dermis. Han sido implicados en algunas enfermedades cutáneas como la rosácea pápulo-pustular, sin lograr una asociación causal directa. La seborrea, el uso indiscriminado de cremas y maquillajes, así como la mala higiene facial favorecen la proliferación de demodex. En pacientes con acné es frecuente encontrar exceso de seborrea, misma que predispone a la proliferación del ácaro. Sin embargo, en la literatura médica existe muy poca información descrita acerca de la asociación entre estas dos entidades y su respuesta clínica al tratamiento. OBJETIVO: Comparar la respuesta clínica en los pacientes que presentan demodecidosis y acné pápulo-pustular, con tratamiento convencional para acné vs. tratamiento inicial de la demodecidosis y posterior tratamiento del acné. METODOLOGÍA: Estudio piloto comparativo, de intervención, abierto, en el que se reclutó a pacientes de entre 12 a 25 años, con acné pápulo-pustular y demodecidosis, los cuales fueron asignados de manera aleatoria a un grupo de tratamiento: A) los que recibieron primero tratamiento para la demodecidosis y enseguida el tratamiento para el acné pápulo-pustular o B) quienes recibieron tratamiento únicamente para el acné pápulo-pustular. RESULTADOS: Se incluyeron 40 pacientes, 20 en cada grupo. Del total, 48% son mujeres y 52% hombres, con una edad promedio de 19.5 años. Se observó que después de 3 semanas de tratamiento, el disulfuro de selenio fue más efectivo para disminuir la cantidad de ácaros en la biopsia superficial que el tratamiento con doxiciclina 100 mg cada 24 hrs y tretinoína al 0.025% (p< 0.001). En cuanto a la mejoría clínica, en el grupo que recibió tratamiento sólo para acné, se encontró una mayor disminución del número de lesiones pápulo-pustulares desde la primera consulta de seguimiento (p<0.05). A partir de 8ª semana del tratamiento, todos los pacientes de este grupo se encontraron ya sin lesiones pápulo-pustulares (p=0.0471). Los efectos secundarios más reportados en ambos grupos fueron la descamación y el eritema facial, sin embargo, la aplicación de disulfuro de selenio se asoció a mayor frecuencia de prurito (p=0.0248). CONCLUSIONES: La mejoría clínica fue significativamente más rápida en los pacientes que recibieron únicamente tratamiento para acné pápulo-pustular, encontrándose a todos los pacientes de ese grupo libre de lesiones pápulo-pustulares a partir de la octava semana de tratamiento. PALABRAS CLAVE: demodecidosis, acné pápulo-pustular, tratamiento, disulfuro de selenio, mejoría clínica. 4 ABSTRACT BACKGROUND: The demodex mite may be implicated as cutaneous pathogens when they multiply in great numbers or when they penetrate through the dermis. They have been relatedto some cutaneous diseases, such as papulo-pustular rosacea, but not establishing a direct causal association. Some local factors such as hyper seborrhea, the use of oily cosmeceutical creams and makeups, as well as having a poor facial hygiene, may favor the demodex mite proliferation. In patients with acne, there is an increased seborrhea secretion, which may predispose to a greater reproduction of demodex mites. Nevertheless, there is very scant information in the medical literature that try to explain an association between these two disorders and that describe their clinical outcomes after being treated. AIMS: To compare the clinical outcomes and treatment response in patients affected by demodicidosis and coexistent papulo-pustular acne, after first receiving treatment for demodicidosis and then receiving the standard acne regimen versus exclusively being treated with the standard acne regimen. METHODOLOGY: This was a comparative, interventional and non-blinded pilot study, that enrolled patients between 12 to 25 years old, with coexistent papulo-pustular acne and demodicidosis. These subjects were randomized into a treatment group: A) the group that first received treatment for demodicidosis and then the standard acne regimen, or B) the group that was exclusively treated with the standard acne regimen. RESULTS: Forty individuals were included, distributed in two groups. 48% were women and 52% were men, with an average age of 19.5 years. We observed that after the first 3 weeks of treatment, selenium sulfide showed more effectiveness in reducing the number of mites than doxycycline 100 mg PO qd along with 0.025% tretinoin cream (p< 0.001). The group that received treatment exclusively for the acne disorder, showed a greater decrease in the number of papules and pustules since the first visit (p<0.05). From the 8th week, all patients included in this group had reported being unaffected with papules and pustules (p=0.0471). The most frequently reported adverse events, in both groups, were facial shedding or desquamation and facial erythema; however, the application of selenium sulfide was associated with increased pruritus (p=0.0248). CONCLUSIONS: Clinical improvement was significantly faster in the group of patients that was exclusively treated with the standard acne regimen. Besides, these patients were free from papules and pustules since the 8th week of treatment. KEY WORDS: demodicidosis, papulo-pustular acne, treatment, selenium sulfide, clinical improvement. 5 INTRODUCCIÓN: Demodecidosis es el término aplicado a las enfermedades cutáneas producidas por los ácaros de Demodex spp1. Demodex folliculorum y Demodex brevis son comensales usuales en la unidad pilosebácea en los seres humanos. La nariz humana, mejillas, frente, región temporal, mentón, conducto auditivo externo, piel cabelluda, párpados y la parte superior del tórax anterior son los sitios de predilección, ya que presentan abundantes y grandes glándulas sebáceas que proporcionan un hábitat favorable para el ácaro1. Demodex folliculorum se encuentra principalmente en el infundíbulo folicular y Demodex brevis en los ductos sebáceos y glándulas de Meibomio2. Se ha observado que los ácaros de demodex juegan un papel patogénico cuando se presentan en número elevado o cuando penetran hacia la dermis1,2. Estos han sido implicados en la rosácea pápulo-pustular, pitiriasis folliculorum, rosácea like- demodecidosis, rosácea granulomatosa y blefarits, sin lograr una asociación causal directa y diferenciarla como un espectro clínico de la patología debido a su poca frecuencia reportada y el poco conocimiento de la misma1. Estos ácaros no son visibles a simple vista, miden de 0.2 a 0.4 mm de longitud son incoloros y tienen cuatro pares de patas cortas en el tercio anterior del cuerpo. El ciclo vital del ácaro es de 15 días y hasta ahora no se ha encontrado el medio de cultivo masivo in vitro del ácaro1-3. El mecanismo patogénico no está bien dilucidado y se presume que se relaciona con el bloqueo mecánico de los ductos sebáceos, con la función del ectoparásito como vector de bacterias patógenas, la formación de una reacción granulomatosa a cuerpo extraño al esqueleto quitinoso del acaro, el estímulo de respuestas inmunológicas celulares y la hipersensibilidad retardada de antígenos (no identificados) del parásito1. También se ha establecido que la seborrea y el uso de cremas y maquillajes, así como la mala higiene facial favorecen la proliferación de demodex, lo que conduce a inflamación perifolicular y los síntomas clínicos de demodecidosis2,4. Clínicamente puede ocasionar una dermatosis facial eritemato-papulosa o pustulosa de lesiones puntiformes que en ocasiones se acompaña de descamación fina y telangiectasias. Suele empeorar con la exposición solar y generalmente se acompaña de prurito leve1,5. En el estudio histopatológico se encuentran infundíbulos dilatados, con presencia de ácaros e infiltrado linfocítico, perifolicular y perivascular superficial; cuando los ácaros salen del folículo hay reacción granulomatosa y puede haber necrosis1. El referente más importante para el diagnóstico es la biopsia superficial de cianoacrilato, la cual consiste en tomar una muestra de área facial, por lo general de mejilla derecha.2,5 La biopsia superficial permite recolectar la parte superficial del estrato córneo y del 6 contenido folicular. Consiste en utilizar una gota de adhesivo cianoacrilato, sobre un porta objetos, en un área aproximada de 1 cm2 .5 El portaobjetos con el adhesivo debe estar en contacto de la piel alrededor de 45 segundos, tiempo aproximado en que tarda en secarse, y después debe removerse de forma suave. Después se aplica sobre la muestra una gota aceite de inmersión o aceite mineral y se coloca un cubreobjetos para su observación al microscopio5. Se analizan a magnificaciones estándar (10x y 40x). El número de demódex por cm2 corresponde a la densidad parasitaria. Esta prueba es positiva cuando se encuentran 4 o más ácaros de demódex en un folículo o más de 5 por cm2 en la biopsia superficial con cianoacrilato.6,7 Entre los diagnósticos diferenciales, se encuentran: acné́, foliculitis y rosácea, la tuberculosis micronodular de la cara y la granulosis rubra nasi.8-10 Aunque no existen tratamiento de elección debido a que faltan ensayos clínicos controlados, las opciones terapéuticas incluyen agentes, tópicos como: permetrina, crotamitón, lindano, metronidazol, ácido salicílico, disulfuro de selenio; así como tratamientos orales como ivermectina y metronidazol2,9,10. Existen pocos o nulos estudios que midan frecuencia de este padecimiento en México, además suele existir confusión al clasificar y estandarizar sus variedades clínicas. Hana AL, et al. encontró una frecuencia del Demodex de 27.3% con predominio en el grupo de individuos entre 41 y 50 años, con una proporción 1:1 (hombre: mujer) en la Ciudad de Monterrey, Nuevo León en una muestra de 315 individuos, encontrando mayor frecuencia de D. folliculorum que D. Brevis11 Por otra parte, el acné vulgar es una enfermedad inflamatoria crónica que se desarrolla en torno al folículo piloso y se manifiesta con comedones abiertos y cerrados, así como lesiones inflamatorias, tales como pápulas, pústulas y nódulos. La topografía más frecuentemente afectada es en cara, tórax anterior y espalda superior12. La patogénesis del acné inicia a partir de la queratinización anormal del folículo que ocasiona impactación y distensión del segmento inferior del infundíbulo, formando el comedón13. Otros factores incluyen una compleja interacción entre el incremento en la producción de sebo, con cambios en la composición de lípidos, hipersensibilidad al estímulo androgénico, Propionibacterium acnes y la producción de citocinas inflamatorias elaboradas por el sistema inmune14. El sistema inmune innato sustenta los mecanismosinflamatorios para la patogénesis del acné. La piel facilita una defensa de primera línea través de la barrera física y el ambiente ácido del estrato córneo (lo cual limita la colonización bacteriana).15 La piel también elabora factores solubles, tales como factores del sistema de complemento, péptidos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas; además, expresa receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) que median respuestas inflamatorias contra patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs).13 7 Los receptores tipo toll (TLRs) son un subtipo de PRRs que pueden activar las respuestas inmunes innatas a través de queratinocitos, neutrófilos, macrófagos, células NK y células dendríticas, incluyendo a las células de Langerhans.16 Los TLR2 y TLR4 son específicos dentro de la patogénesis del acné.16 Los ligandos microbianos (como P. acnes) pueden activar múltiples vías que convergen para activar al NF-B. La cascada de liberación de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 y TNF-α) median la destrucción del patógeno a través de las células efectoras.17 La activación de los TLRs también desencadena la liberación de péptidos antimicrobianos, tales como β-defensinas humanas 1 y 2 (HβD1 y HβD2), los cuales desempeñan un papel muy importante en las sistema inmune innato.13,15 La citocinas mediadas por TLRs también inducen metaloproteinasas de matriz (MMPs), las cuales juegan un papel muy importante en el proceso inflamatorio del acné, la destrucción de matriz dérmica y formación de cicatrices.13 La inflamación inicia y propaga la patogénesis del acné. IL-1α es la citocina comedogénica más importante y una hipótesis de su mecanismo de acción es mediante el incremento en la producción de sebo y la disminución del ácido linoléico (que contribuye a la pérdida de la barrera cutánea).18 Los queratinocitos secretan IL-1 mediante la activación de los TLRs tipo 2 y 4 por P. acnes, lo cual promueve mayor proliferación de queratinocitos, migración y producción de IL-1. A nivel folicular, la IL-1α estimula a las células endoteliales adyacentes para la elaboración de más marcadores inflamatorios; tales como E- selectina, VCAM-1, IAM-1 y HLA-DR.19,20 Los microcomedones subclínicos son las lesiones precursoras del acné, los cuales evolucionan a comedones clínicamente visibles y lesiones inflamatorias. Las lesiones de acné expresan mayores niveles de factores inflamatorios que la piel normal, con inflamación importante e hiperproliferación folicular, incluso a nivel de microcomedón.15 La hiperqueratinización resulta de la hiperproliferación folicular y la retención de queratinocitos, formando así un tapón de queratina a nivel del infundíbulo folicular.15 La hiperproliferación folicular está a su vez estimulada por los andrógenos, ya sea mediante incrementos en sus niveles plasmáticos, o bien, por sensibilidad folicular aumentada a éstos; otros factores que contribuyen en la hiperproliferación folicular son la composición de los lípidos del sebo, sobrecrecimiento de P. acnes y citocinas locales.15 El sebo está compuesto por triglicéridos y ácidos grasos libres (57.5%), ésteres grasos (26%), escualeno (12%), colesterol y ésteres de colesterol (4.5%).21 Su función es proveer hidratación, lubricación, fotoprotección UVB y antioxidantes lipofílicos para la piel y el pelo. Los ácidos oléicos y palmitoléicos también son antibacterianos.21 Los receptores para andrógenos se encuentran en la capa basal de las glándulas sebáceas y los queratinocitos; y éstos se encargan de estimular el crecimiento de las glándulas sebáceas y la secreción de sebo.21 Por otra parte, los retinoides sistémicos inhiben la diferenciación de los sebocitos y causan atrofia de las glándulas sebáceas.21 La producción de sebo es un factor necesario, más no suficiente dentro de la patogénesis del acné, y la composición de los lípidos del sebo puede inducir respuestas 8 inflamatorias.22 Estas alteraciones en la composición de los lípidos del sebo, tales como el incremento en la desaturación de los ácidos grasos libres, escualeno y peróxido de escualeno, reducción en niveles de ácido linoléico, se han asociado a la hipercornificación folicular a través de una acción directa sobre el sistema inmune innato.23 La peroxidación de productos lipídicos puede incrementar la producción de citocinas inflamatorias (incluyendo IL-1α) y activar los PPARs, particularmente el PPARα. Los escualenos oxidados también estimulan la producción de lipooxigenasa 5 (LOX-5) que promueve la conversión de ácido araquidónico a leucotrieno B4 y el subsecuente reclutamiento de células inflamatorias vía PPARα.24 Los PPARs activan a las células T a través de la proteína activadora 1 (AP-1) y regulan su transcripción a través de NFκB.15,24 La inflamación mediada por el sebo se asocia a la proliferación de P. acnes. Las glándulas sebáceas y los lípidos del sebo proveen un ambiente anaerobio adecuado para el crecimiento de P. acnes. A medida que el sebo pasa por el ducto folicular, las lipasas producidas por P. acnes hidrolizan los triglicéridos en ácidos grasos libres proinflamatorios.25 P. acnes también se une a TLR2 y TLR4 en las glándulas sebáceas para estimular la producción de péptidos antimicrobianos (HβD1 y HβD2) y citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1α e IL-8). Esto ha sugerido que las glándulas sebáceas tienen un papel en el reconocimiento de patógenos y en la estimulación del sistema inmune innato.26-28 Los andrógenos adrenales y gonadales son convertidos a testosterona y dehidrotestosterona por la enzima 5α-reductasa tipo 1, la cual se encuentra a nivel del infundíbulo folicular.29 La pubertad se ha asociado al inicio del acné vulgar, ya que el aumento en los niveles de andrógenos durante este periodo estimula la producción de sebo al unirse a los receptores de las glándulas sebáceas y los ductos pilosebáceos.29 De hecho, la piel con tendencia acnéica tiene mayor número de receptores para andrógenos y un incremento en la actividad de la enzima 5α-reductasa tipo 1. Los andrógenos también promueven la comedogénesis a través de la regulación de factores de crecimiento y IL-1α, los cuales estimulan la hiperqueratinización del ducto folicular y el infundíbulo.30 Propionibacterium acnes es un bacilo Gram positivo que crece en un ambiente anaerobio de la unidad pilosebácea. Esta bacteria comensal desencadena respuestas inflamatorias que conducen a la patogénesis del acné.25 Las lipasas secretadas por P. acnes convierten los triglicéridos del sebo en ácidos grasos libres que estimulan los péptidos antimicrobianos (HβD1, HβD2, catelicidina y granulisina) y regulan hacia a la baja las respuestas inflamatorias. P. acnes también involucra directamente a los TLR2 y TLR4 que se encuentran en los queratinocitos y las células inflamatorias para propagar citocinas y quimiocinas (IL-1, IL-6, IL-8 y TNF- α) que reclutan neutrófilos (a través IL-8) y macrófagos hacia el folículo piloso.26 La respuesta inflamatoria subsecuente ocasiona ruptura de la pared folicular. Los macrófagos propagan el ciclo liberando más IL-8 (para reclutar neutrófilos) e IL-12 (para estimular la respuesta Th-1).27 Las citocinas mediadas por TLR también estimulan la producción de AP-1, la cual induce MMPs, que a su vez condiciona destrucción tisular y la formación de cicatrices. Los TLRs también estimulan la producción de péptidos antimicrobianos.27 9 P. acnes promueve la hiperqueratinización folicular induciendo la integrina y filagrina. La biopelícula, producida por P. acnes, mejora la adherencia en el folículo, promueve la queratinización y aumenta la resistencia de éste a los antimicrobianos.28 La escalera terapéutica para el tratamiento del acné comprende desde los agentes tópicos hasta los medicamentos sistémicos, con avances más recientes en el desarrollo de modalidades físicas, incluyendo radiofrecuencia, terapia fotodinámica y láser.31 Los retinoidestópicos (tretinoína, de primera generación, y adapaleno o tazaroteno de tercera generación) son la piedra angular terapéutica para el acné que presenta comedones y pápulas inflamatorias.32 Al unirse a los receptores para ácido retinóico (RARs) en la membrana nuclear, normalizan la diferenciación del queratinocito folicular y la cohesión de los corneocitos para promover la comedolísis e inhibir la comedogénesis.32,33 Específicamente, la tretinoína se une a los tres RARs con afinidad moderada (RAR-α, β, γ); el adapaleno se une de forma preferente a RAR- β y γ; y el tazaroteno tiene la mayor afinidad al RAR- β. Además, el adapaleno regula a la baja la 5- lipooxigenasa, la producción de leucotrienos y el factor de transcripción de la AP-1 (por lo tanto, inhibiendo la destrucción tisular y la formación de cicatrices mediado por MMPs).32 El adapaleno y la tretinoína juegan un papel antiinflamatorio al inhibir la quimiotaxis de neutrófilos; además, inhiben la expresión de TLR2 en los monocitos y se ha demostrado que previenen la liberación de radicales libres de oxígeno por los neutrófilos34. Los retinoides tópicos facilitan la absorción percutánea de peróxido de benzoilo y antibióticos tópicos.35 En cuanto a los agentes antibacterianos tópicos; es importante destacar que el peróxido de benzoilo es un agente bactericida que causa oxidación bacteriana.36 No induce resistencia bacteriana, por el contrario, la previene si se utiliza de forma concomitante con otro antibiótico tópico por tiempos prolongados.37 La clindamicina y eritromicina son los antibióticos tópicos más prescrito, los cuales tienen buena cobertura contra P. acnes y Staphylococcus aureus. Actúan mediante la unión a la subunidad 50 S ribosomal e inhibe la síntesis de proteínas.31 Los antibióticos sistémicos son útiles en el tratamiento del acné inflamatorio moderado a severo, refractario a tratamiento tópico. Sus efectos se expresan por mecanismos antimicrobianos y antiinflamatorio, de manera directa.36-38 Específicamente, se ha demostrado que, los antibióticos utilizados en el tratamiento del acné inflamatorio, inhiben la lipasa bacteriana regulan en descenso la producción de citocinas inflamatorias, previenen la quimiotaxis de neutrófilos e inhiben las MMPs. Las tetraciclinas, particularmente la minociclina y doxicilina, las cuales se unen a la subunidad 30 S ribosomal, son los antibióticos más prescritos para el tratamiento del acné. Las tetraciclinas a dosis bajas, por ejemplo, doxiciclina 20 mg dos veces al día, se recomiendan por su efecto antiinflamatorio y para minimizar el riesgo de resistencia antimicrobiana.36-38 Los macrólidos, tales como eritromicina y azitromicina, también se utilizan en el tratamiento del acné, ya que suprimen la proliferación de P. acnes en el 10 folículo. Los macrólidos han sido implementados como tratamiento de segunda línea después de las tetraciclinas.31 El tratamiento hormonal es de utilidad en pacientes con signos de hiperandrogenismo (exacerbaciones en el periodo premenstrual, distribución clínica de las lesiones en la línea mandibular, hirsutismo e inicio o empeoramiento del acné en la edad adulta). Los anticonceptivos orales inhiben la producción ovárica y adrenal de andrógenos y la mayoría contienen estrógenos y progesterona, de forma combinada, para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.39 Las tres combinaciones de anticonceptivos hormonales orales aprobadas por la FDA para el tratamiento del acné son: etinil estradiol – norgestimato; etinil estradiol – noretindrona y etinil estradiol – drosperinona. La combinación de estradiol – acetato de ciproterona a 50 mg /día, la cual tiene efecto antiandrógeno, también es de utilidad; sin embargo, las pacientes deben ser monitorizadas por riesgo de hepatotoxicidad secundaria a la ciproterona.39 La espironolactona, el cual tiene un efecto dual a través del bloqueo de receptores de andrógenos e inhibición de la 5- α reductasa, puede reducir la producción de sebo y, por lo tanto, mejorar el acné. La flutamida (medicamento aprobado por la FDA para el cáncer de próstata), es un bloqueador de receptores de andrógenos, no esteroideo, que también ha sido efectivo; sin embargo, su costo y el riesgo de hepatotoxicidad han limitado su uso.31 La isotretinoína (el ácido 13-cis-retinóico) ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del acné severo resistente a tratamiento. Ejerce un efecto antiandrógeno in vitro a través de la inhibición de la actividad de la 3- α hidroxiesteroide por parte de la deshidrogenasa del retinol.40 El ácido 13-cis-retinóico no se une de manera directa a los receptores del ácido retinóico nucleares, sus metabolitos se unen a los RAR y a los receptores X de retinoide (RXR). El heterodímero RAR-RXR se une al ligando del retinoide y, de esta forma, regula la transcripción de genes involucrados en la inhibición de la inflamación, la promoción de la diferenciación del queratinocito folicular y disminuye la actividad de la glándula sebácea. El heterodímero RAR-RXR también antagoniza la AP-1, la cual limita la activación de las MMPs que ocasionan destrucción tisular y cicatrices por acné.31,41,42 A pesar de que la patogenicidad de los ácaros de Demodex continúa siendo debatible, numerosos estudios de casos y controles han mostrado que la multiplicación de estos ácaros generalmente es considerada una causa de múltiples enfermedades de la piel.10 Han sido involucrados en pityriasis folliculorum, rosácea, foliculitis pustular, erupciones pápulo-pustulares en piel cabelluda, dermatitis perioral y blefaritis.5,10, 43 Hasta el momento, la prueba absoluta de relación causal directa entre las enfermedades cutáneas mencionadas y la infestación por Demodex no ha podido ser demostrada; ya que Demodex es un parásito obligado específico de huésped y actualmente no puede ser cultivado in vitro para parasitar y causar infección en otro huésped animal sano.10 11 En 2006, Okyay y colaboradores43, publicaron un estudio transversal descriptivo acerca de los datos sociodemográficos y posibles factores de riesgo condicionantes de la infestación de demodex en pacientes con acné vulgar. De un total de 102 estudiantes (de los cuales 78% eran mujeres y 22% eran hombres), con un promedio de edad de 21.01 años (en un rango de 18 a 27 años). No encontraron ninguna asociación estadísticamente significativa entre la presencia de D. folliculorum y los factores de riesgo estudiados, excepto para la ingesta de alcohol. La prevalencia de D. folliculorum fue de 55.6% en consumidores de alcohol y de 26.5% en el resto de la población (p=0.019). Tampoco se encontró ninguna asociación entre la presencia de D. folliculorum y el tipo o gravedad del acné.43 En la literatura de países occidentales, son muy pocas las publicaciones que hablan acerca de la asociación entre demodecidosis y acné vulgar y, la mayoría, de esos arrojaron conclusiones negativas.43 Sin embargo, en la literatura oriental, específicamente la literatura china, existe un buen número de reportes que han asociado de manera positiva la infestación por Demodex spp y el desarrollo de acné vulgar.44 Además, el tratamiento efectivo con acaricidas ha demostrado una prueba indirecta de la existencia de una relación causal entre la infestación por Demodex spp y el acné, al mejorar este último posterior al tratamiento efectivo con acaricidas. 44-46 En 2011, Zhao y sus colaboradores realizaron un estudio transversal en 756 estudiantes de entre 13 y 22 años de edad de la población de Xi’an, China. En el cual encontraron una tasa de infestación del 67.6%, al realizar un análisis de regresión logística, encontraron que sólo tres variables (edad, tipo de piel y enfermedad de la piel), tuvieron una correlación positiva de manera independiente. En cuanto a la correlación con enfermedades de la piel, específicamente del acné vulgar, observaron que la tasa de inicio del acné y la densidadparasitaria o número de ácaros en la biopsia superficial se correlacionaron de manera positiva. El Odds Ratio (OR) en estudiantes con acné vulgar fue de 3.6, y fue especialmente elevado en pacientes estudiantes con infestación moderada (OR= 7.1) e infestación severa (OR= 10.3).47 Este hallazgo correlaciona con el estudio realizado por Li y sus colaboradores en 2008, en el cual los resultados de un análisis de regresión logística multivariada de 290 casos de edades entre 14 y 26 años.48 En 2012, Zhao y colaboradores publicaron un metaanálisis10 de todos los estudios de casos y controles publicados entre 1950 y 2011, que analizaran la asociación entre la infestación por Demodex y acné vulgaris. Hasta la fecha, es el único metaanálisis que reúne la información de la literatura publicada en dos bases de datos de lengua inglesa y una china, acerca de la relación existente entre Demodex y aquella entidad. En los resultados de este metaanálisis la mayoría de los pacientes eran sujetos de 11 a 25 años de edad. 48 de los 63 estudios incluidos concluyó una asociación positiva, mientras que otros 15 estudios no encontraron ninguna asociación. La tasa de infestación por Demodex en pacientes con acné fue de 51.85%, mayor que en los controles.10 12 OBJETIVOS: a) Objetivo principal: Comparar la respuesta clínica en los pacientes que presentan demodecidosis y acné pápulo-pustular, con tratamiento convencional para acné versus tratamiento inicial de la demodecidosis y posterior tratamiento del acné. a) Objetivos secundarios: • Comparar en ambos grupos el tiempo que tarda en desaparecer el 50% de las lesiones inflamatorias • Describir los efectos adversos más frecuentes, secundarios al tratamiento en ambos grupos. • Comparar la disminución del número de ácaros o densidad parasitaria en ambos grupos después de tres semanas de tratamiento. • Comparar la satisfacción del paciente previo al tratamiento y al final del mismo, mediante el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI). METODOLOGÍA: TIPO DE ESTUDIO: Al no existir estudios previos que comparen tratamiento en pacientes con acné y demodecidosis, éste se considera un estudio piloto. Por su diseño, es un estudio experimental (de intervención) comparativo, longitudinal y prospectivo, abierto (no cegado) y aleatorizado. POBLACIÓN DE ESTUDIO Y TAMAÑO DE LA MUESTRA: • Universo de estudio: Pacientes del Hospital General Dr. Manuel Gea González que reciben atención en la División de Dermatología. • Población de estudio: Pacientes con acné papulo-pustular cuya biopsia superficial sea positiva a la presencia de demodex. Tamaño de la muestra. De acuerdo a lo establecido en la literatura1 en cuanto al tamaño de la muestra en estudios piloto, se recomienda incluir entre 30 y 50 participantes, los cuales deben poseer los atributos que se desean medir en la población objetivo. Por tal motivo, se incluyeron un total de 40 pacientes, divididos en dos grupos con 20 participantes cada uno. La forma de asignación de los casos a los grupos de estudio se realizó mediante aleatorización simple. 1 García, JA; et.al. Cálculo del tamaño de la muestra en investigación en educación médica. Inv Ed Med 2013;2(8):217-224 13 CRITERIOS DE SELECCIÓN: A) Criterios de Inclusión: - Pacientes con acné pápulo-pustular, de cualquier sexo. Es decir, aquellos que presentaban pápulas y pústulas en cara, con o sin lesiones en pecho y/o espalda; pudiendo coexistir con comedones abiertos o cerrados. Éstos además debían de tener una biopsia superficial con cianoacrilato positiva para demodecidosis. Además, tenían que cumplir con los siguientes criterios: -Que fuesen candidatos a tratamiento sistémico con tetraciclinas y retinoides tópicos. - Que al momento de su presentación no estuviesen recibiendo tratamientos para el acné y otras patologías cutáneas o no cutáneas que incluyeran: retinoides tópicos, peróxido de benzoilo y ácido azelaico. - Edad mayor a 12 años y menor a 25. B) Criterios de exclusión: - Pacientes con acné en sus presentaciones graves (nódulo-quístico, conglobata, fulminans) que fuesen candidatos a tratamiento de primera línea con retinoides sistémicos. - Pacientes con acné inflamatorio y secuelas graves como cicatrices en caja, en picahielo o en rollo, que los hiciera ameritar tratamiento con retinoides sistémicos. - Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. - No aceptar el consentimiento informado, el seguimiento durante el protocolo y la toma de fotografías durante su evolución. - No aceptar la toma de biopsia superficial inicial y de seguimiento. - Pacientes con otras enfermedades con pápulas y pústulas, como rosácea. C) Criterios de eliminación: - Presencia de reacciones adversas al medicamento indicado durante el tratamiento (excluyendo las reacciones esperadas), tales como dermatitis por contacto alérgica, anafilaxia, fotosensibilidad, pseudotumor cerebri. - Alergia a las sulfas y a las tetraciclinas. - Pérdida del seguimiento del paciente. DEFINICIÓN Y DESCRIPCIÓN DE VARIABLES Variables independientes: 1) Grupo de tratamiento A: consistió en tratar primero la demodecidosis y enseguida el tratamiento convencional para el acné pápulo-pustular. 2) Grupo de tratamiento B: consistió en dar tratamiento únicamente para el acné pápulo-pustular, con el tratamiento convencional, sin tratar la demodecidosis. Variables dependientes: 14 1) Respuesta al tratamiento: la cual se midió mediante el resultado del puntaje global obtenido de acuerdo al sistema de evaluación global del acné (GAGS)2. Cada lesión obtiene un puntaje de acuerdo a su severidad (sin lesiones= 0, comedones = 1, pápulas=2, pústulas=3, nódulos=4). Después, se calcula un puntaje local (por topografía) y un puntaje global de acuerdo a las siguientes fórmulas. Si la lesión se encuentra en frente=2, mejilla derecha= 2, mejilla izquierda=2, nariz=1, mentón=1, pecho y espalda=3. Por lo tanto: Puntaje local= factor por topografía x grado de lesión (0-4). El puntaje global es la suma de los puntajes locales. La severidad del acné se determina de acuerdo a esta última. Un puntaje de 1-18 se considera leve, 19-30 se considera moderado, 31-38 grave y >39 muy grave. 2 Este puntaje se calculó al inicio (pre-tratamiento) y nuevamente en cada una de las citas de seguimiento del paciente. 2) Tiempo que tarda en desaparecer el 50% de las lesiones inflamatorias: El tiempo, expresado semanas, que transcurre entre la fecha de inicio del tratamiento (desde su inclusión al estudio) y la desaparición del 50% del número de pápulas y pústulas (en conjunto) que el paciente presentaba antes de iniciar el tratamiento. Esta evaluación se realizó mediante el conteo de las pápulas y pústulas (en conjunto) y la toma de fotografías clínicas, al inicio y en cada revisión. 3) Efectos adversos: son los síntomas indeseables previstos que pueden presentar los pacientes ante la administración de un medicamento. En el caso de los medicamentos tópicos (dilución de disulfuro de selenio, tretinoína 0.025% y jabón antiseborréico) los efectos adversos reportados que pueden ocurrir con mayor frecuencia son: descamación, enrojecimiento, prurito, resequedad facial y fotosensibilidad. En el caso de la doxicilina, el cuál es el único medicamento administrado vía oral, los efectos adversos reportados que pueden ocurrir con mayor frecuencia son: náusea, anorexia, cefalea, dolor abdominal. 4) Número de ácaros o densidad parasitaria: corresponde al número de ácaros de demódex por cm2 en la biopsia superficial con cianoacrilato. Éste número se contabilizó en ambas biopsias superficiales realizadas al paciente: antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, en la 3ª semana, después de iniciado el tratamiento, independientmente del grupo de tratamiento al que hayan sido asignados. 5)Satisfacción de paciente: corresponde al puntaje obtenido en el índice dermatológico de calidad de vida (Dermatology Life Quality Index DLQI) 3, en el cual se mide el impacto que tiene la enfermedad cutánea sobre la vida del paciente. Ésta se mide en un puntaje del 0 al 30, cuyo significado de acuerdo al puntaje obtenido es el siguiente: 0-1= sin efecto en la vida del paciente; 2-5= efecto discreto en la vida 2 Doshi, A; et.al. A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system. Int J Dermatol. 1997 Jun;36(6):416-8. 3 Finlay AY; et.al. Dermatology Life Quality Index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol, 1994; 19: 210-216). 15 del paciente; 6-10= efecto moderado en la vida del paciente; 11-20= gran efecto en la vida del paciente; 21-30= efecto extremo en la vida del paciente. DESCRIPCIÓN DE PROCEDIMIENTOS Mediante un anuncio visible en la sala de espera de la consulta externa de la división de Dermatología, así como una invitación verbal durante la consulta de primera vez, se les invitó a participar en el estudio a todos los pacientes con acné pápulo-pustular de edades entre 12 y 25 años de edad, que no estaban recibiendo tratamiento para el acné. Si aceptaban participar, se les realizaba una biopsia superficial con cianocrilato del área con más pápulas y pústulas e inmediatamente se observaba en el microscopio. Si el paciente cumplía los criterios para demodecidosis (4 ó más ácaros de demódex en un folículo o más de 5 ácaros por cm2), se procedía a su inclusión en el estudio. A todos los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión se les explicó ampliamente los objetivos y procedimientos del mismo y, de acuerdo a lo establecido en el Reglamento de la ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, se les solicitó firma del consentimiento informado y, en el caso de pacientes menores de edad, se solicitó firma de asentimiento informado del menor con firma de consentimiento informado del padre, madre o tutor. En su momento de inclusión, el paciente se asignaba mediante aleatorización simple en cualquiera de los dos grupos de tratamiento, A o B, según correspondiera. En ambos grupos, se tomaron fotografías clínicas basales de forma estandarizada, se les realizó un conteo de lesiones de pápulo-pustulares, se calculó el GAGS basal y se les aplicó el cuestionario DLQI (Índice de Calidad de Vida en Dermatología, por sus siglas en inglés). Todos los datos fueron registrados en una hoja de captura de datos. Los pacientes asignados al Grupo A iniciaron con el tratamiento de la demodecidosis, el cual consistió en aplicar durante tres semanas consecutivas por las noches, una dilución de disulfuro de selenio (Selsun oro Shampoo ® al 2.5%. Dilución 1:7 en agua inyectable; concentración final de disulfuro de selenio 0.36%). Esta dilución se dejaba actuar por las noches, aplicándola en toda la región facial, evitando el área de contorno ocular y los labios, retirándola por la mañana. Los pacientes fueron citados a la primera consulta de seguimiento al finalizar la tercera semana. En dicha consulta (consulta 1) se les realizó una segunda biopsia superficial con cianoacrilato para documentar el número de ácaros o densidad parasitaria posterior al tratamiento de la demodecidosis. Posteriormente, se indicaron 7 días libres de medicamentos en toda la región facial, sólo realizando aseo matutino y vespertino con jabones neutros, para después iniciar el tratamiento para el acné pápulo-pustular. Dicho tratamiento consistió en la administración oral de 100 mg de doxiciclina, cada 24 horas por 3 meses (12 semanas), así como la aplicación simultánea de tretinoína en crema al 0.025% por las noches y realizando aseo facial, por la mañana y por la noche, con jabón antiseborréico. Durante el periodo de tratamiento del acné, los pacientes fueron citados a consulta de seguimiento cada 4 semanas, hasta concluir los 3 meses de tratamiento de acné. 16 Los pacientes asignados al Grupo B iniciaron inmediatamente el tratamiento para el acné pápulo-pustular, sin recibir tratamiento para demodecidosis. El tratamiento para el acné pápulo-pustular, al igual que en el grupo A, consistió en la administración oral de 100 mg de doxiciclina, cada 24 horas por 3 meses (12 semanas), así como la aplicación simultánea de tretinoína en crema al 0.025% por las noches y realizando aseo facial, por la mañana y por la noche, con jabón antiseborréico. Los pacientes fueron citados a la primera consulta de seguimiento al finalizar la tercera semana. En dicha consulta (consulta 1), al igual que a los pacientes del grupo A, se les realizó una segunda biopsia superficial con cianoacrilato para documentar el número de ácaros o densidad parasitaria. Posterior a esto, fueron citados a consulta de seguimiento cada 4 semanas, hasta concluir los 3 meses de tratamiento de acné. A todos los pacientes de ambos grupos, en cada consulta se seguimiento, se tomaron fotografías clínicas de cada región afectada, se realizó un conteo clínico del número de pápulas y pústulas, se calculó el puntaje GAGS y se interrogaron la presencia de posibles eventos adversos asociados al tratamiento. Al finalizar el tratamiento, a todos los pacientes de ambos grupos, se aplicó nuevamente el cuestionario DLQI. Todos los datos fueron registrados en la hoja de captura de datos correspondiente. Véase la TABLA 1, en la cual se desglosa esquemáticamente el itinerario de seguimiento de los pacientes, según el grupo de tratamiento al cual fueron a asignados. ANÁLISIS DE DATOS En el análisis de los datos, para describir las características de la población, se utilizó: media, mediana, desviación estándar y porcentajes. Para comparar las variables dependientes en ambos grupos se utilizaron pruebas paramétricas y no paramétricas: • T de Student (para comparar número de lesiones, el puntaje en el GAGS, la disminución en el número de ácaros y el índice de calidad de vida/ satisfacción del paciente) • Prueba exacta de Fisher (para comparar diferencias en efectos adversos y el tiempo en el cual se presentó una disminución del 50% de las lesiones pápulo- pustulares). El nivel de significancia estadística para rechazar la hipótesis nula fue p<0.05. 17 RESULTADOS DATOS DEMOGRÁFICOS: En este estudio se incluyó un total de 40 pacientes. Del total de 40 pacientes, el 48% son mujeres y el 52% restante son hombres. Los pacientes presentaron una edad promedio (desviación estándar) de 19.48 (3.25) [mediana (rango intercuartílico) de 19.5 IR:(17,22)]. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS BASALES EN AMBOS GRUPOS: En cuanto al número de lesiones presentes al momento de su inclusión en el estudio (consulta 0 o basal), no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p=0.2329). Véase FIGURA 1. De igual manera, los valores de puntajes obtenidos de acuerdo al sistema de evaluación global del acné (GAGS) al momento de su inclusión en el estudio (consulta 0 o basal) no presentaron una diferencia significativa entre ambos grupos (p=0.5089). Véase FIGURA 2. DISMINUCIÓN EN EL NÚMERO DE ÁCAROS: En cuanto al número de ácaros o densidad parasitaria, presentes al momento de su inclusión en el estudio (al realizar la primera biopsia superficial) no mostraron una diferencia significativa entre ambos grupos (p=0.3686). Véase FIGURA 3. Sin embargo, en la segunda biopsia superficial, después de tres semanas de tratamiento, sí fueron estadísticamente diferentes entre grupos (p< 0.001) Véase FIGURA 4. MEJORÍA CLÍNICA: Al comparar la mejoría clínica en la primera consulta, es decir, después de tres semanas de tratamiento, los valores en el número de lesiones sí mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p=0.0242) Véase FIGURA 5. Sin embargo, al compararlos valores en el puntaje GAGS, ésta no mostró una diferencia significativa entre ambos grupos (p=0.7385) Véase FIGURA 6. En la segunda consulta, los valores en el número de lesiones sí mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p=0.0031) Véase FIGURA 7. De igual forma, los valores de puntaje GAGS en la segunda consulta fueron estadísticamente diferentes entre ambos grupos (p=0.0202) Véase FIGURA 8. En la tercera consulta, los valores de número de lesiones fueron estadísticamente diferentes entre ambos grupos (p< 0.001) Véase FIGURA 9. De igual manera, los valores de puntaje GAGS mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p< 0.001) Véase FIGURA 10. Al comparar en ambos grupos el intervalo de tiempo, medido en semanas, en el cual se 18 presentó una disminución del 50% de las lesiones pápulo-pustulares, el intervalo entre 8 a 11 semanas presentó diferencias significativas (p=0.0471) Véase TABLA 2 y FIGURA 11. En las FIGURAS 12 y 13 se presentan unas gráficas para visualizar la respuesta terapéutica entre ambos grupos a lo largo de todo el tratamiento. ÍNDICE DE CALIDAD DE VIDA Y SATISFACCIÓN DEL PACIENTE: Al comparar los valores de DLQI inicial no observó una diferencia significativa entre ambos grupos (p=0.9038). Véase FIGURA 14. De igual manera, en los valores del DLQI al final del tratamiento, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p=0.7545). Véase FIGURA 15. EFECTOS ADVERSOS: En cuanto a los efectos adversos, en la primera consulta sólo el prurito presentó diferencias significativas (p=0.0248). Véase TABLA 3 y FIGURA 16. En la segunda consulta, se observaron diferencias estadísticamente significativas en eritema (p=0.0011) y fotosensibilidad (p=0.0471) Véase TABLA 4 y FIGURA 17. Sin embargo, en la tercera consulta ya no hubo efectos adversos que presentaran frecuencias significativamente diferentes. Véase TABLA 5 y FIGURA 18. Véase FIGURAS 19 – 20, en las cuales se muestra el seguimiento mediante fotografías clínicas de pacientes de ambos grupos. DISCUSIÓN: En nuestra población es frecuente la presencia de infestación por Demodex spp. debido al uso inapropiado e indiscriminado de cremas emolientes y productos de venta libre en el mercado. En pacientes con acné es frecuente encontrar exceso de seborrea en la cara, mismo que predispone a la proliferación del ácaro. Sin embargo, en la literatura médica existe muy poca información descrita acerca de la asociación entre estas dos entidades y su respuesta clínica al tratamiento. Este es el primer estudio que compara la respuesta clínica del tratamiento en dos muestras de pacientes con acné y demodecidosis. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con un ligero predominio del sexo masculino (52%), con una edad promedio de 19 años. Previo al inicio del tratamiento, ambos grupos tenían características clínicas similares, ya que no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa, tanto en el número de lesiones pápulo-pustulares, como en el puntaje de severidad del acné, el cual fue medido a través del Sistema de Evaluación Global del Acné (GAGS, por sus siglas en inglés). De igual manera, ambos 19 grupos presentaban una densidad parasitaria equiparable, ya que al momento de su inclusión no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el número de ácaros en la biopsia superficial inicial. Sin embargo, llama la atención que, en la segunda biopsia superficial, la cual fue realizada posterior a tres semanas de haber iniciado tratamiento, sí se observó una diferencia significativa entre ambos grupos, siendo mucho menor el número de ácaros en el grupo de tratamiento A (el cual recibió tratamiento durante tres semanas con disulfuro de selenio como acaricida), a comparación con el grupo de tratamiento B (quienes únicamente recibieron tratamiento para el acné pápulo-pustular desde su inclusión en el estudio). La mejoría clínica, la cual fue el objetivo principal de comparación entre ambos grupos de este estudio, fue medida mediante tres parámetros: 1) el número de lesiones pápulo- pustulares presentes en cada consulta de seguimiento, 2) el puntaje de severidad del acné del GAGS, el cual también fue calculado en cada consulta de seguimiento y 3) el tiempo, medido en semanas, que tardan en disminuir el 50% de las lesiones pápulo- pustulares. En cuanto a la disminución del número de lesiones pápulo-pustulares, sí se encontró una diferencia significativa entre ambos grupos, desde la primera consulta de seguimiento y persistiendo esta diferencia hasta finalizar el tratamiento. Dicha mejoría en la disminución de lesiones pápulo-pustulares fue más evidente en el grupo de tratamiento B, quienes únicamente recibieron tratamiento para acné pápulo-pustular. Esta diferencia puede apreciarse gráficamente en la FIGURA 13. Por otra parte, la medición de la severidad del acné mediante el GAGS mostró una diferencia significativa a partir de la segunda consulta de seguimiento. Esta mejoría del GAGS también fue más evidente en el grupo de tratamiento B, misma que puede apreciarse gráficamente en la FIGURA 12. Finalmente, al comparar en ambos grupos el intervalo de tiempo en el cual se presentó una disminución del 50% de las lesiones pápulo-pustulares, el intervalo semanal que mostró una diferencia significativa fue de la semana 8 a la 11. Como puede observarse en la TABLA 2 y en la FIGURA 11, fue a partir de 8ª semana del tratamiento cuando todos los pacientes incluidos en el grupo de tratamiento B se encontraron ya sin lesiones pápulo-pustulares, persistiendo todavía en este momento, 5 pacientes del grupo A (25%) con lesiones pápulo-pustulares. En cuanto a la repercusión del acné en la calidad de vida del paciente y su satisfacción posterior al tratamiento, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos; sin embargo, posterior al tratamiento, sí se observó una mejoría en la calidad de vida y una mayor satisfacción en todos los pacientes de manera individual. Dicho parámetro fue evaluado mediante la disminución en el puntaje del DLQI al final del tratamiento, en comparación con la primera medición, realizada el día de su inclusión en el estudio. Los efectos adversos, tanto de los medicamentos tópicos como de la doxiciclina, se interrogaron en cada consulta de seguimiento. Posterior a tres semanas de tratamiento, los efectos adversos más frecuente fueron la descamación y el eritema facial, sin mostrar una diferencia significativa entre ambos grupos. Sin embargo, el prurito fue más frecuente en el grupo de tratamiento A, mostrando una diferencia estadísticamente 20 significativa entre ambos grupos. Esto probablemente sea consecuencia a la administración del disulfuro de selenio durante las tres primeras semanas en dicho grupo de tratamiento. En la segunda consulta de seguimiento, la descamación y el eritema facial continuaron siendo los efectos adversos más reportados, sin embargo, se observó una mayor frecuencia de eritema facial y fotosensibilidad en el grupo de tratamiento A, mostrando una diferencia estadísticamente significativa. Finalmente, en la tercera consulta de seguimiento, la mayoría de los pacientes reportó ya la completa ausencia de efectos adversos, sin diferencias significativas entre ambos grupos. De los efectos adversos gastrointestinales asociados a la toma de doxiciclina, sólo 2 pacientes del grupo A reportaron náuseas en la segunda cita de seguimiento, mismas que desaparecieron administrando el medicamento con alimentos. CONCLUSIONES: La mejoría clínica, medida en cada consulta de seguimiento mediante el conteo número de lesiones pápulo-pustulares, el puntaje de severidad del acné del GAGS y el tiempo que tardaron en disminuir el 50% de las lesiones pápulo-pustulares, fue claramente más rápida en los pacientes del grupo de tratamientoB, es decir, en aquellos que sólo recibieron tratamiento para acné pápulo-pustular sin tratamiento previo con acaricida, encontrándose a todos los pacientes de este grupo libre de lesiones pápulo-pustulares a partir de la 8ª semana de tratamiento. La erradicación del ácaro Demodex antes de iniciar el tratamiento para el acné, no tuvo repercusión en la velocidad de la mejoría clínica ni disminuyó la necesidad de tratamientos sistémicos para el acné pápulo-pustular. El tratamiento de la demodecidosis es sencillo y de corta duración. El utilizado en este estudio, aplicando una dilución de disulfuro de selenio por las noches durante tres semanas consecutivas, fue más efectivo para disminuir la cantidad de ácaros en la biopsia superficial que el tratamiento con doxiciclina 100 mg cada 24 hrs y tretinoína al 0.025%. En cuanto a los efectos secundarios, los reportados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron la descamación y el enrojecimiento, desapareciendo por completo a partir de la tercera cita de seguimiento. La aplicación de disulfuro de selenio en el grupo de tratamiento A demostró asociarse a una mayor frecuencia de prurito. 21 FIGURAS: FIGURA 1: Comparación de número de lesiones basal (antes de recibir tratamiento) entre ambos grupos FIGURA 2: Comparación del puntaje GAGS basal (antes de recibir tratamiento) entre ambos grupos. 22 FIGURA 3: Comparación en el número de ácaros o densidad parasitaria en la biopsia superficial inicial (antes de recibir tratamiento) en ambos grupos. FIGURA 4: Comparación en el número de ácaros o densidad parasitaria en la segunda biopsia superficial (después de 3 semanas de tratamiento) en ambos grupos. 23 FIGURA 5: Comparación en el número de lesiones presentes en la primera consulta de seguimiento, entre ambos grupos. FIGURA 6: Comparación del puntaje GAGS obtenido en la primera consulta de seguimiento en ambos grupos. 24 FIGURA 7: Comparación en el número de lesiones presentes en la segunda consulta de seguimiento, entre ambos grupos. FIGURA 8: Comparación del puntaje GAGS obtenido en la segunda consulta de seguimiento en ambos grupos. 25 FIGURA 9: Comparación en el número de lesiones presentes en la tercera consulta de seguimiento, entre ambos grupos. FIGURA 10: Comparación del puntaje GAGS obtenido en la tercera consulta de seguimiento en ambos grupos. 26 FIGURA 11: Comparación de tiempo en el cual se presentó una disminución del 50% de las lesiones pápulo-pustulares, entre ambos grupos. FIGURA 12: Valores de puntaje GAGS total por consulta. 27 FIGURA 13: Número de lesiones totales por consulta. FIGURA 14: Comparación en el puntaje DLQI inicial (antes de recibir tratamiento) entre ambos grupos. 28 FIGURA 15: Comparación en el puntaje DLQI posterior al tratamiento, entre ambos grupos. FIGURA 16: Comparación de efectos adversos presentes en la primera consulta de seguimiento, entre ambos grupos. 29 FIGURA 17: Comparación de efectos adversos presentes en la segunda consulta de seguimiento, entre ambos grupos. FIGURA 18: Comparación de efectos adversos presentes en la tercera consulta de seguimiento, entre ambos grupos 30 FIGURA 19: Seguimiento fotográfico de paciente del grupo A Día O Consulta 1 Consulta 2 Consulta 3 31 FIGURA 20: Seguimiento fotográfico de paciente del grupo B Día O Consulta 1 Consulta 2 Consulta 3 32 TABLAS: TABLA 1: Esquema de seguimiento de los pacientes, según el grupo de tratamiento al cual fueron a asignados Día o semana GRUPO A GRUPO B Día 0 (día de su inclusión en el estudio) 1. Toma de fotografías clínicas basales. 2. Conteo de lesiones pápulo- pustulares 3. Cálculo de GAGS 4. Aplicación de cuestionario DLQI 5. INICIA TRATAMIENTO PARA DEMODECIDOSIS 1. Toma de fotografías clínicas basales. 2. Conteo de lesiones pápulo-pustulares 3. Cálculo de GAGS 4. Aplicación de cuestionario DLQI 5. INICIA TRATAMIENTO PARA ACNÉ PÁPULO-PUSTULAR Al final de la semana 3 1. Biopsia superficial con cianoacrilato. 2. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares. 3. Interrogatorio sobre eventos adversos. 4. Cálculo de GAGS 5. Se indica una semana libre de tratamiento para posteriormente INICIAR EL CORRESPONDIENTE PARA ACNÉ PÁPULO-PUSTULAR. 1.Biopsia superficial con cianoacrilato. 2.Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares. 3.Interrogatorio sobre eventos adversos. 4.Cálculo de GAGS 5.Continúa mismo tratamiento. Al final de la semana 7 1. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares 2. Interrogatorio sobre eventos adversos 3. Cálculo de GAGS 1. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares 2. Interrogatorio sobre eventos adversos 3. Cálculo de GAGS Al final de la semana 11 (en el caso del grupo A) y al final de la semana 12 (en el caso del grupo B) 1. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares 2. Interrogatorio sobre eventos adversos 3. Cálculo de GAGS 1. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares 2. Interrogatorio sobre eventos adversos 3. Cálculo de GAGS 4. Aplicación de cuestionario DLQI final. 5. FIN DEL TRATAMIENTO. Al final de la semana 15 1. Toma de fotografías clínicas de seguimiento y conteo de lesiones pápulo-pustulares 2. Interrogatorio sobre eventos adversos 3. Cálculo de GAGS 4. Aplicación de cuestionario DLQI final. 5. FIN DEL TRATAMIENTO. No aplica. (Nota: esta discrepancia en la duración del estudio en ambos grupos se debe a que el grupo A recibió 3 semanas extras de tratamiento al ser erradicado primero el ácaro, y posteriormente una semana libre de medicamentos antes de iniciar el tratamiento del acné) 33 TABLA 2: Tiempo en el cual se presentó una disminución del 50% de las lesiones pápulo-pustulares. TABLA 3: Efectos adversos en presentes en la primera consulta de seguimiento. TABLA 4: Efectos adversos en presentes en la segunda consulta de seguimiento. TABLA 5: Efectos adversos en presentes en la tercera consulta de seguimiento. 34 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Hsu CK, Hsu M, Lee JY, Demodecidosis: A clinicopathological study, J Am Acad Dermatol 2009;60;453-62 2. Jasso-Olivares JC, Domínguez-Cherit J, Hojyo-Tomoka MT, Díaz-González JM. Demodecidosis: una revisión clínica y terapéutica. Dermatología CMQ 2014;12(2):122-127 3. Rusiecka-Ziółkowska J, Nokiel M, Fleischer M. Demodex: An Old Pathogen or a New One? Adv Clin Exp Med 2014;23(2):295–298 4. Zhao Y, Guo N, Xun M, Xu J, Wang M, Wang D. Sociodemographic characteristics and risk factor analysis of Demodex infestation. J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2011;12(12):998-1007 5. Hojyo Tomoka MT, Domínguez Soto L. Demodecidosis y dermatitis rosaceiforme. Med. Cut. I.L.A.; 1976(2):83-90 6. Ayres S. Rosacea-like demodicidosis. Calif Med. 1963; 98(6):328-330. 7. Forton F, Song M. 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