Efecto-de-luteolina-sobre-la-expresion-de-ciclooxigenasa-2-COX-2-en-fibroblastos-gingivales-humanos

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FFAACCUULLTTAADD DDEE OODDOONNTTOOLLOOGGÍÍAA 
 
EFECTO DE LUTEOLINA SOBRE LA EXPRESIÓN DE 
CICLOOXIGENASA-2 (COX-2) EN FIBROBLASTOS 
GINGIVALES HUMANOS 
 
 
T E S I S 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
C I R U J A N A D E N T I S T A 
 
 
P R E S E N T A: 
 
 
CINTHIA ROJAS GARCÍA 
 
 
TUTORA: Dra. GLORIA GUTIÉRREZ VENEGAS 
 
 
 MÉXICO, D.F. 2010
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE  
MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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  1
INDICE 
 
 Pag. 
1. Introducción 6 
2. Antecedentes 8 
 2.1. Periodonto 8 
 2.1.1. Encía 9 
 2.1.1.1. Encía marginal o libre 9 
 2.1.1.2. Encía adherida o insertada 10 
 2.1.1.3. Encía interdental. 10 
 2.1.1.4. Surco gingival 10 
 2.1.2. Microanatomía del Periodonto 10 
 2.1.2.1. Epitelio bucal 10 
 2.1.2.2. Elementos celulares del epitelio 12 
 2.1.2.3. Sustancia fundamental 12 
 2.1.2.4. Proteínas fibrosas. 13 
 2.1.2.5. Proteínas estructurales 14 
 2.1.3. Ligamento periodontal 16 
 2.1.3.1. Fibras principales 17 
 2.1.3.2. Matriz extracelular. 18 
 2.1.3.3. Fibroblastos gingivales humanos 22 
2.1.3.3.1. Características de fibroblastos 
gingivales 23 
  2
2.1.3.3.2. Estructura de fibroblastos gingivales 
humanos 24 
2.1.3.3.3. Funciones de los fibroblastos gingivales 
humanos 24 
 2.1.3.4. Monocitos y macrófagos. 25 
 2.1.4. Cemento 26 
 2.1.5. Hueso alveolar 27 
 2.2. Inmunidad 27 
 2.2.1. Evolución del sistema inmunitario 29 
 2.2.2. Inmunidad innata y adaptativa 30 
 2.2.3. Inmunidad innata 34 
2.2.3.1. Características de reconocimiento de la 
inmunidad innata 35 
2.2.3.2. Ejemplos de patrones moleculares de 
microorganismos y receptores de reconocimiento 
de patrones de la inmunidad innata 37 
2.2.3.3 Componentes del sistema Inmunitario 
Innato 39 
 2.2.3.3.1. Barreras epiteliales 39 
2.2.3.3.2. Fagocitos: Neutrófilos y 
macrófagos neutrófilos 40 
 2.2.3.3.3. Linfocitos NK 43 
 2.2.3.3.4. El sistema del complemento 45 
2.2.3.3.4.1. Activación del 
complemento 45 
  3
 2.2.3.3.5. Citocinas 49 
 2.2.3.4. Reconocimiento inmune innato 51 
2.2.3.5. Receptores para el reconocimiento de 
patógenos y sus ligandos 53 
 2.3. Receptores Toll 54 
 2.3.1. Receptores Toll en drosophila melanogaster 
 2.4. Vías de transducción de señales intracelulares 57 
 2.5. Vía PKA y expresión de COX-2 60 
 2.5.1. AMPc 61 
 2.5.2. Via de señalización PKA 62 
2.5.3. Receptores de membrana acoplados a 
proteína G 62 
 
 2.5.4. Sistemas efectores del AMPc 64 
 
 2.5.5. COX-2 66 
 
 2.5.6. Creb 70 
 
 2.6. Defensa innata del periodonto 71 
 
 2.6.1Fibroblastos Gingivales Humanos en la 
enfermedad periodontal 74 
 
2.6.2 Receptores de LPS en fibroblastos gingivales 
humanos. 79 
 
 2.7. Flavonoides 80 
 
  4
 2.7.1. Definición 80 
 2.7.2. Historia 81 
 2.7.3. Estructura química 83 
 2.7.4. Clasificación 85 
2.7.5. Fuentes de flavonoides 87 
2.7.6. Síntesis, absorción y metabolismo 89 
2.7.7. Acción antioxidante de los flavonoides 90 
2.7.8. Estudios epidemiológicos 95 
2.7.9. Flavonoides y carcinogénesis 97 
2.7.10. Usos en medicina 98 
 2.8. Luteolina 100 
 
3. Planteamiento del problema 103 
4. Justificación 105 
5. HIpótesis verdadera 106 
6. Objetivo general 106 
7. Objetivo específico 106 
8. Materiales y métodos 106 
8.1. Tipo de estudio 106 
8.2. Tipo de muestra 106 
8.3. Tamaño de la muestra 106 
8.4. Selecciones de variables 106 
8.5. Escalas de medición 107 
8.6. Material y equipo 107 
8.7. Métodos de recolección 109 
8.8. Análisis de datos. 112 
  5
9. Resultados 113 
10. Conclusión 119 
11. Bibliografía 120 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  6
1. Introducción 
En tiempos en donde es fácil encontrar un medicamento en la farmacia y 
prescribirlo por mercadotécnia o rutina, se nos olvida la evolución que tuvo 
para hallarse a nuestro alcance y en beneficio de nuestros pacientes. El 
proceso es largo y minucioso, no solo es profundizar sistemáticamente, 
sino analizar, cuestionar, experimentar y buscar intencionadamente 
conocimientos o soluciones a problemas de carácter cientifico. Esto es la 
investigación, disciplina en constante cambio, la cual no pierde la dirección de 
su objetivo; mejorar, innovar y satisfacer a la humanidad. 
El presente estudio versa en torno a la luteolina, su efecto intracelular en 
fibroblastos gingivales humanos y el papel que juega en la respuesta 
inflamatoria. Aunque la elección temática es reducida, conforme se avanzó 
en la lectura de los libros, investigación de artículos y resultados 
experimentales, que respaldan este estudio, la importancia del tema no solo 
se fue aclarando, sino que se amplió. Originó inquietudes y controversia, 
pues los flavonoides por un lado y como lo muestra gran parte de esta 
investigación, son favorables y de efectos positivos para el cuerpo humano. 
Sin embargo en este estudio la luteolina, que es un flavonoides de tipo 
flavone, mostró tener un efecto en la expresión de COX-2. De manera que, la 
validez de reflexionar y analizar acerca de los flavonoides se justifica porque, 
en estudios recientes, han evidenciado una evolución efectiva en varios 
campos de la ciencia. Sin embargo dado que el tema es extenso la meta se 
redujo a tres objetivos: 
1. Ofrecer un primer acercamiento del efecto de la luteolina, en la 
expresión de una ciclooxigenasa, Cox-2, una prostaglandina 
mediadora de la inflamación en fibroblastos gingivales humanos. 
2. Evidenciar la vía intracelular que toma la expresión de Cox-2. 
3. Teniendo en cuenta la vía involucrada, pKa, medir el elemento de 
respuesta, responsable de la modulación de efectos que actúan 
mediante síntesis proteica. 
  7
El enfoque del estudio se nutre de dos vertientes: una valorando a los 
flavonoides como sustancias fenólicas con efectos antiinflamatorios, 
antivirales o antialérgicos, y su papel protector frente a enfermedades 
cardiovasculares, cáncer y diversas patologías. Y por otra parte nos 
detenemos en analizar sus efectos prooxidantes y por ende sus efectos 
adversos en el cuerpo humano. 
 
Finalmente, se encontrará si no propiamente una conclusión acabada, sí una 
serie de primeros señalamientos que pudieran abrir varias pistas de 
investigación, así como la presentación de una hipótesis; la luteolina además 
de ser un inhibidor a nivel intraceluar en vías de expresión y activación de 
sustancias inflamatorias, en dosis inadecuadas es capaz de favorecer a la 
inflamación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  8
2. Antecedentes2.1. Periodonto 
El periodonto es el conjunto de estructuras tisulares que protegen y soportan 
los dientes, por lo que también se conoce como aparato de inserción. Está 
formado por la encía, el cemento radicular, el hueso alveolar y el ligamento 
periodontal. 
El periodonto de protección o inserción forma una unidad funcional y 
evolutiva durante las diferentes etapas de la vida. Su formación se produce 
simultáneamente a la formación de los dientes a partir de las células 
mesenquimatosas del primer arco branquial procedentes de la cresta neural. 
La función principal del periodonto consiste en unir el diente al tejido óseo de 
los maxilares y en mantener la integridad en la superficie de la mucosa 
masticatoria de la cavidad bucal. El periodonto también llamado “aparato de 
inserción” o “tejido de sostén de los dientes” constituye una unidad de 
desarrollo biológica y funcional, que experimenta determinados cambios con 
la edad y que además está sometida a modificaciones morfológicas 
relacionadas con alteraciones funcionales y del medio ambiente bucal.1 
El desarrollo de los tejidos periodontales ocurre durante la formación y el 
desarrollo de los dientes. Este proceso comienza en la fase embrionaria 
cuando células de la cresta neural migran al interior del primer arco 
branquial. El desarrollo de la raíz y de los tejidos periodontales de sostén es 
ulterior al de la corona. Las células de los epitelios externo e interno, del 
órgano dental, proliferan en posición apical, formando una doble capa de 
células denominada vaina radicular epitelial de Hertwig. Los odontoblastos 
que forman la dentina de la raíz se diferencian de las células 
ectomesenquimáticas de la papila dental por el influjo inductor de las células 
del epitelio interno. La dentina continúa formándose en dirección apical, 
produciendo el armazón de la raíz. Durante la formación de la raíz se 
desarrollan los tejidos periodontales de sostén, incluido el cemento acelular.2 
 
  9
 2.1.1. Encía 
La mucosa bucal se continúa con la piel de los labios y con las mucosas del 
paladar blando y de la faringe. La mucosa oral consiste en tres zonas: 
• Mucosa masticatoria: Es la encía y el revestimiento de la bóveda 
palatina. 
• Mucosa especializada: Cubre el dorso de la lengua. 
• Mucosa oral que recubre el resto de la cavidad oral. Esta mucosa oral 
es la encía que cubre los procesos alveolares de los maxilares y rodea 
el cuello de los dientes.3 
La encía es la parte de la mucosa masticatoria que recubre la apófisis 
alveolar y rodea la porción cervical de los dientes. Está compuesta de una 
capa epitelial y un tejido conectivo subyacente denominado; lamina propia. 
En adultos la encía normal cubre el hueso alveolar y las raices de los dientes 
a nivel de la union amelocementaria. La encía es dividida anatómicamente en 
encía marginal o libre, encía insertada o adherida y encía interdentaria. 
Aunque cada tipo de encía tiene considerables variaciones en diferenciación, 
histología y de espesor de acuerdo a sus exigencias funcionales, todos los 
tipos funcionan adecuadamente contra los daños mecánicos y microbianos.4 
 2.1.1.1. Encía Marginal o libre 
Es la porción de encía más coronal separada del diente por el surco gingival 
y el epitelio de unión. Cubre las caras libres de los dientes: bucal, lingual o 
palatina. 
Es de color rosa coral, tiene una superfice opaca de consistencia firme y 
resilente. 
Usualmente cerca de 1mm de ancho de encía marginal forma la pared de 
tejido blando del surco gingival. Puede separarse de la superficie del diente 
con una sonda periodontal.5 
 
 
  10
 2.1.1.2. Encía adherida o insertada 
La encía adherida se continúa con la encía marginal. Es firme, resilente y 
fuertemente unida al periostio y al hueso alveolar. La encía adherida se 
extiende a la mucosa alveolar, flexible y móvil, y está limitada por la unión 
mucogingival. 
El ancho de la encía adherida es otro importante parámetro clínico. Esta es la 
distancia entre la unión mucogingival y el surco gingival. 
 2.1.1.3. Encía interdental. 
Se sitúa en los espacios interdentarios o interproximales adaptándose a la 
forma y dimensiones que tienen. Se distingue la papila gingival que es la 
encía triangular que ocupa todo el espacio de separación entre 2 dientes 
contiguos por debajo del punto de contacto. 
En diastemas está presente, la encía forma una superficie suave y 
redondeada sin papilas interdentales.67 
 2.1.1.4. Surco gingival 
Es el espacio alrededor de los dientes, limitado por un lado por la superfice 
del diente y el epitelio de revestimiento del borde libre de la encía por el otro 
lado. Clinicamente la determinación de la profundidad del surco gingival es un 
importante parámetro de diagnóstico.8 
 2.1.2. Microanatomía del periodonto 
 2.1.2.1. Epitelio bucal 
Se compone de un epitelio, con diferentes características según la zona 
anatómica, y de un tejido conectivo. Se distinguen: 
1. Epitelio gingival o epitelio bucal, que se continúa con el epitelio oral. 
2. Epitelio del surco gingival, que enfrenta al diente sin contactar con la 
superficie del esmalte. 
3. Epitelio de unión o adherencia epitelial, que provee el contacto entre la 
  11
encía y el diente.9 
 1. Epitelio Bucal 
Cubre la superficie del margen gingival desde la cresta hasta la línea 
mucogingival, es el límite de la encía insertada. Es escamoso, estratificado y 
queratinizado. Su composición es en capas celulares evolutivas de 
maduración desde la membrana o lámina basal, en el límite con el tejido 
conectivo, hasta la superficie cornea. El límite con el tejido conectivo es 
festoneado y se prolonga en su interior formando crestas epiteliales. 
El epitelio gingival en los espacios interdentarios posteriores también está 
libre de queratinización en la zona correspondiente al col. 
La membrana basal presenta a su vez 2 capas: una en contacto con las 
células basales, lámina lúcida, permeable a los electrones a diferencia de la 
otra que es la lámina densa adyacente al tejido conectivo. La característica 
principal es la observación de zonas de unión electrodensas entre las células 
epiteliales basales y la lámina lúcida llamadas hemidesmosomas. A estas 
estructuras convergen los tonofilamentos citoplasmáticos de estas células 
para fijarse a la membrana basal.10 
 2. Epitelio del Surco Gingival 
Tapiza el surco gingival, va desde el punto más coronal del epitelio de unión 
hasta la cresta. Es escamoso estratificado no queratinizado. No presenta 
crestas epiteliales profundas. 
 3. Epitelio de Unión 
Es también un epitelio escamoso estratificado no queratinizado. Adyacente a 
la línea amelocementaria, en la superficie radicular, se une también al 
cemento. El refuerzo de unión de la encía al diente está en las fibras 
gingivales que proceden del margen gingival; unión dento-gingival. Las 
células que están más cercanas al esmalte, suprabasales, no están unidas 
directamente a su superficie y presentan una estructura de interfase muy 
similar a la membrana basal: zona electrolúcida, electrodensa y 
hemidesmosomas hacia el esmalte.11 
  12
 2.1.2.2. Elementos celulares del epitelio 
• Queratinocitos. Componen a la capa más superficial. Son células 
muertas que se desprenden continuamente en forma de escamas 
córneas. Contienen una proteína muy dura que se llama queratina. De 
la capa basal a la granular aumentan los tonofilamentos y los 
desmosomas y disminuyen las organelas. 
• No queratinocíticas, células claras, representan el 10% de las células 
del epitelio oral. Se mencionan: 
 
o Células de Langerhans, presentadoras de antígenos, para la 
respuesta inmunitaria temprana. 
o Receptores táctiles de Merkel. Presentan desmosomas en 
sus uniones. 
o Melanocitos. Sintetizan el pigmento melanina. 
 
El tejido conectivo de la encía adherida al epitelio por la lámina basal se 
conoce con el nombre de láminapropia. Por debajo de ésta se sitúa un 
conectivo más laxo donde aparecen depósitos de lípidos, glándulas, vasos y 
nervios. Es difícil distinguir el límite entre ambos segmentos conectivos.12 
Se distinguen dos capas en la lámina propia: una más superficial o papilar 
que se presenta como proyecciones conectivas, papilas conectivas, entre las 
crestas epiteliales que se interdigitan con ellas, las fibras colágenas son finas 
con acúmulos de poca densidad. La capa profunda o reticular es rica en 
haces de fibras colágenas más gruesos y organizados.13 
Las fibras colágenas en su función de adosar y mantener firme la encía 
alrededor del diente y del hueso alveolar proporcionan una resistencia y 
defensa de las fuerzas masticatorias y se conocen como fibras gingivales. 
 2.1.2.3. Sustancia Fundamental 
La matriz extracelular conectiva es rica en sustancia amorfa fundamental, 
sustancia basal, y presenta condensaciones de ácido hialurónico, 
  13
mucopolisacaridos y glicosaminoglicanos (GAG). En su interior aparecen las 
fibras proteicas como un elemento constitutivo importante sintetizadas 
esencialmente por los fibroblastos que son las células típicas conectivas. Su 
capa pericelular próxima a la superficie es muy diversa en sus características 
según la función a realizar, en general es la zona de matriz intersticial más 
fibrosa. Las macromoléculas de GAG y las proteínas estructurales forman 
una sustancia basal gelificada al incorporar agua en su constitución. Esta 
incorporación acuosa se debe a la carga negativa de estos 
mucopolisacáridos por la presencia en su composición de grupos carboxilo y 
sulfato. Los GAG están unidos a proteínas ya desde su síntesis con enlaces 
covalentes a diferencia del ácido hialurónico. Este tiene otras características 
particulares que lo diferencian del resto de GAG: 
• Tiene una síntesis directa desde la membrana plasmática y no en el 
aparato de Golgi. 
• No está sulfatado, 
• Es un mucopolisacárido libre y si se une a proteínas no es con enlace 
covalente, constituyendo agregados de proteoglicanos.14 
Los GAG inician su composición en el retículo endoplasmático rugoso a partir 
de la síntesis de la proteína de base. La sulfatación y otros cambios 
moleculares se producen en el complejo de Golgi. 
La asociación de GAG con ácido hialurónico requiere la presencia de 
proteínas de unión para estabilizar la macromolécula de proteoglicano. 
 2.1.2.4. Proteínas fibrosas. 
El colágeno y elastina forman una red de fibras diseminada en la sustancia 
basal en relación con GAG y los elementos celulares. 
El primero es una proteína hidrofóbica del que se conocen unos once tipos 
distintos pero en la encía aparecen el I, III, IV y V. 
Su molécula se compone de tres cadenas polipeptídicas con secuencias más 
repetidas de 3 aminoácidos: glicina, prolina y tirosina La elastina es otra 
proteína fibrosa fundamental que concede al tejido la propiedad de la 
  14
flexibilidad y elasticidad. En su composición predominan, como en el 
colágeno, los aminoácidos tirosina, glicina y prolina, pero no la forma 
hidroxilada de estos últimos. El entrecruzamiento molecular de los 
monómeros, tropoelastina, se produce en el exterior celular. Es hidrofóbica 
por el predominio de grupos no polares. Las fibras elásticas suelen asociarse 
a la red vascular y aparecen en el conectivo de la mucosa alveolar. Se ha 
comprobado que la lámina propia rica en fibras elásticas induce a la 
formación superficial de epitelio no queratinizado en cambio la que no 
presenta estas fibras, encía, favorece la expresión genética de epitelio 
queratinizado.15 
 2.1.2.5. Proteínas estructurales 
Se conocen también como moléculas de adhesión por su interacción entre la 
matriz y las superficies celulares mediante la unión a otros componentes 
matriciales. La fibronectina y la laminina son las más abundantes. 
La primera es una glicoproteína de elevado peso molecular con tres tipos de 
secuencias de aminoácidos repetidas, con 2 cadenas polipeptídicas unidas 
covalentemente por puentes disulfuro cerca del extremo carboxilo. Su 
depósito en la matriz es como fibrillas largas e insolubles. Se sintetiza 
también por células animales en cultivo y puede actuar como proteína de 
adhesión entre células y sustratos por eso se han objetivado dominios 
específicos de unión con la secuencia de aminoácidos: arginina-glicina-ácido 
aspártico (RGD)1. 
La laminina es la proteína no colagénica principal de las membranas basales. 
Presenta 2 tipos de subunidades unidas mediante puentes disulfuro. Al 
microscopio electrónico se observa una estructura en forma de cruz por la 
disposición cruzada de sus cadenas. Su función específica está en promover 
la adhesión e interacción de las células epiteliales a componentes de la 
membrana basal -otras proteínas- o al mismo colágeno IV de la lamina 
densa. 
La unión a GAG es variable según la clase: la unión más fuerte se produce 
con heparina y la más débil con ácido hialurónico y condroitín-4-sulfato. 
  15
La adhesión focal, placas de adhesión o contactos focales, así como la 
agregación y la extensión de las células en cultivo promovida por las 
macromoléculas de la matriz, se pone en evidencia al microscopio electrónico 
por áreas engrosadas de la superficie celular. Son centros de unión similares 
a uniones celulares adherentes con la característica de haber microfilamentos 
en forma de haces, fibras de tension, que se extienden hasta el núcleo y 
están formados por actina y constituyen una manifestación del citoesqueleto 
celular.16 
Otras proteínas estructurales que se conocen son la tromboespondina, el 
factor de von Willlebrand y la condronectina. La primera es una glicoproteína 
sintetizada y secretada por los fibroblastos especialmente, se incorpora a la 
matriz extracelular. Es capaz de unirse al fibrinógeno, a la laminina, a la 
heparina, a la fibronectina y al colágeno tipo V. Posee tres cadenas 
polipeptídicas unidas transversalmente por puentes disulfuro. Las regiones 
terminales participan en la agregación plaquetaria. La adhesión celular se 
establece por secuencias de aminoácidos RGD con receptores específicos 
de la membrana celular. 
Una de las familias de receptores de membrana es la integrina formada en 
general por 2 cadenas de polipéptidos. Es capaz de unirse a proteínas 
estructurales en centros de adhesión de fibroblastos y otros tipos celulares. 
Se considera que existe una relación recíproca y dinámica entre el fenotipo 
celular y la composición de la matriz extracelular. Esta es capaz de controlar 
la forma celular y su metabolismo a través de los receptores de la matriz en la 
membrana con el citoesqueleto por cambios en la expresión proteica a nivel 
post-transcripcional y post-traduccional. 
Se ha comprobado que la duración y el nivel de estrés sometido al tejido en 
las fibras colágenas y los GAG es percibido por el fibroblasto en su superficie 
citoesquelética que regulará la producción de estos componentes de la matriz 
para adaptarse a la función tanto en las proporciones como en el tipo de 
colágeno. 
La fibronectina y otras proteínas estructurales de la matriz, condronectina y 
  16
laminina, son capaces de participar en la quimiotaxis del fibroblasto al 
penetrar en el interior celular ya que esta propiedad depende de la 
organización del citoesqueleto y está asociada a la presencia de esta 
proteína en interacción con la actina.17 
 2.1.3. Ligamento periodontal 
El Ligamento periodontal es derivado del tejido del saco dental del germen 
dentario. Los fibroblastos del ligamento periodontal tienen un origen 
ectomesenquimático a diferencia de los fibroblastos gingivales humanos que 
derivan del mesenquima. 
Los fibroblastos del ligamento periodontal tienen más alta la taza de 
proliferación y expresan altas cantidades de fosfatasa alcalina y adenosina 
monofosfato cíclica que los fibroblastos gingivales humanos. 
Hayal menos 2 linajes de fibroblastos del ligamento periodontal: 
1. El fibroblasto común del tejido conectivo. 
2. El fibroblasto parecido al osteoblasto (aumenta las células de hueso y 
cemento). 
 
Las fibras principales del ligamento periodontal son las fibras de colágena 
principales, relacionadas con la formación de la raíz. 
Los haces de fibras se originan en la superficie de la dentina radicular nueva. 
Estas fibras están empacadas firmemente por la acción de los 
cementoblastos durante el desarrollo del cemento acelular externo. Fibras 
similares se forman a lo largo de la superficie ósea.18 
Durante la erupción del diente, las fibras maduras emergen cruzando el 
espacio del ligamento periodontal para formar los haces de fibras principales. 
A la mitad del ligamento periodontal, los haces de fibras colágenas están 
menos empacadas. Generalmente la mayoría de las fibras principales tienen 
un curso en dirección coronal del cemento al hueso, formando el grupo de 
fibras oblicuas. 
  17
Durante el continuo desarrollo de la raíz, los haces de colágena (fibras 
principales) se establecen como estructuras continuas embebidas: en el 
hueso y en el cemento y son denominadas fibras de sharpey.19 
2.1.3.1. Fibras principales 
1. Dentogingivales. (Proveen soporte gingival) 
2. Cresto alveolares. (Evitan los movimientos de extrusión) 
3. Transeptales. (Mantienen la relación de dientes adyacentes, protege al 
hueso interproximal) 
4. Interradiculares. (Evita movimiento de lateralidad y rotación). 
5. Horizontales. (Resisten las fuerzas laterales y horizontales con 
respecto al diente). 
6. Oblicuas (2/3 del ligamento periodontal), sirven para absorber las 
fuerzas intrusivas durante la masticación 
7. Apicales. (Evitan movimiento de lateralidad y rotación). 
 
El ligamento periodontal se comporta como un sistema elástico con diferentes 
componentes: 
• Fibras colágenas 
• Proteoglicanos 
• Líquido tisular. Componente acuoso de la matriz extracelular. 
 
Todos estos se combinan para amortiguar el diente en su alveolo y resistir las 
fuerzas de la masticación. 
• Para unir el diente en su alveolo, las fibras deben estar embebidas en 
el hueso mineralizado y el cemento. 
• Línea reversa: La osteopontina es un componente princiapal. Cuando 
el hueso es sometido a cargas se produce un incremento en la 
expresión de esta proteína principalmente en la matriz extracelular y 
en los fibroblastos del ligamento periodontal, en los osteocitos, 
osteoclastos y matriz mineralizada del hueso alveolar. Se ha 
demostrado la expresión de osteopontina en distintos tejidos dentarios 
  18
y paradentarios, comprobando que dicha expresión se incrementa en 
la matriz extracelular y en los fibroblastos del ligamento periodontal 
sometido a fuerzas ortodóncicas.20 
• Ancho del ligamento periodontal: 0.25 mm. Es mas amplio en la cresta 
alveolar y mas delgado en la zona del fulcrum. 
• La disminución en las cargas funcionales tienden a disminuir el 
espesor de ligamento periodontal y también disminuye con la edad 
 
Aproximadamente 70% del volumen del ligamento periodontal es tejido 
conectivo denso (células y matriz del sistema de fibras principales), el 
restante 30% se considera tejido conectivo laxo el cual rodea los vasos 
sanguíneos, el sistema linfático y nervios. El balance entre estos 2 
compartimentos se altera durante la inflamación por que aumenta el número 
de células inflamatorias y expande mediante degradación el tejido conectivo 
denso. 
El ligamento periodontal se puede dividir en 3 regiones: 
1. Región relacionada al hueso, rica en células y vasos sanguíneos. 
2. Región relacionada con el cemento, tiene haces colágenos densos y 
bien organizados. 
3. Zona media que contiene menos células y tiene fibras de colágena 
más delgadas. Se cree que en esta zona hay un plexo intermedio 
(región de fibras colágenas empalmadas y no empalmadas diseñadas 
para acomodar el movimiento fisiológico del diente). Se ha visto en 
incisivos de ratas. 
 
2.1.3.2. Matriz extracelular. 
• Colágena: Proteína más abundante en el ligamento periodontal. 
o Colágena tipo I (80%) es el componente principal de las fibras: 
o Colágena tipo III (15%). Se localiza mas en las fibras reticulares 
alrededor de los vasos sanguineos y los nervios periféricos. 
  19
o El colágeno tipo III esta asociado con el tipo I en las fibras 
principales 
o Colágeno tipo IV forma la principal fracción de la lamina basal 
en los vasos sanguíneos y los nervios en el ligamento 
periodontal. 
o Colágena tipo V y VI forman una menor fracción. El tipo V esta 
asociado con la superficie celular y hace mas grandes a los 
tipos I y III. El tipo VI es parte del componente microfibrilar de 
las fibras de oxitalán y toman parte en la formación de fibras y 
sirven para unir estructuras de la lamina basal a la matriz 
extracelular. El tipo VI también estimula la proliferación de HGF 
mediante una vía no mediada por integrinas. 
o También se han identificado colágenas tipo XII y XIV en el 
ligamento periodontal. El tipo XII, miembro de las colágenas 
asociadas a fibras, tienen un papel en la organización de la red 
de fibras colágenas más largas.21 
 
• Glicosaminoglucanos y proteoglicanos. 
Glicosaminoglucanos son polimeros de repeticiones disacáridos que se unen 
covalentemente con proteínas para formar proteoglicanos. 
Los proteoglicanos: Son macromoléculas especializadas en resistir fuerzas 
compresivas. Los proteoglicanos de la encia son ricos en leucina y acido 
aspártico. 
El ácido hialurónico regula la permeabilidad del medio extracelular a otras 
moléculas. Presente durante la embriogénesis. 
Fibras de oxitalán: Son fibras elásticas inmaduras q consisten en un 
componente microfibrilar de colágena tipo IV y pequeñas cantidades de 
elastina. 
Se presentan en la superficie del hueso y el cemento, cursan en una 
dirección apicocoronal, paralela y cercana a los vasos sanguíneos y haces de 
nervios. 
  20
• Proteínas no colagenosas. 
Las proteínas no colagenosas aparecen en cantidades pequeñas en el 
ligamento periodontal. Las moléculas de adhesión: 
• Fibronectina (presente considerablemente en ligamento periodontal). 
• Tenascina (superficie del cemento mineralizado y hueso. Se encuentra 
en grandes cantidades en el tejido de granulación). 
• Vitronectina (asociada con las fibras elásticas en tejido conectivo laxo). 
Participa en la regulación de la coagulación sanguínea, la activación 
del plasminógeno y la fibrinolisis. 
 
 
Fig.1 Matriz extracellular. SEM X1000 © Dennis Kunkel Microscopy, 
Inc./Visuals Unlimited/Corbis. 
 
 
 
  21
• Fibroblastos 
El fibroblasto es la célula más común y menos especializada del tejido 
conjuntivo. Se encarga de la síntesis y mantenimiento de la matriz 
extracelular y presenta gran capacidad para diferenciarse dando lugar a otros 
tipos celulares más especializados del tejido conjuntivo. 
El fibroblasto forma parte del tejido conjuntivo, junto con los condrocitos, los 
osteocitos, las células musculares lisas y los adipocitos. El tejido conjuntivo y 
las células que lo forman varían según el órgano. El fibroblasto es la célula 
más común y menos especializada. Tiene gran capacidad de diferenciación 
hacia el resto de células del tejido conjuntivo. 
El fibroblasto normalmente tiene forma alargada, fusiforme, citoplasma 
basófilo, un núcleo elíptico, abundante retículo endoplásmico rugoso y 
aparato de Golgi desarrollado. 
 
Fig.2 Fibroblastos . LM X100. © Michael Gabridge/Visuals Unlimited/Corbis. 
 
Su función es la síntesis y mantenimiento de la matriz extracelular, 
imprescindible para mantener la integridad del tejido conjuntivo. El fibroblasto 
está involucrado además en los procesos de cicatrización, ya que cuando 
ocurre daño tisular, se induce mitosis de fibroblastos y se estimula la 
  22
producción de, sobre todo, colágeno, que aísla el tejido y favorece sureparación. También sintetiza los precursores de la matriz extracelular: 
Colágeno. Sintetiza especialmente el colágeno de tipo I, aunque puede 
sintetizar también otros tipos según el órgano donde se encuentre el tejido 
Sustancia amorfa, formada por proteoglicanos unidos a 
glucosaminoglucanos. 
Proteínas fibrosas que se encuentran embebidas en la sustancia amorfa. 
Destacan la fibronectina y la lámina. La fibronectina forma fibrillas que 
permiten la adhesión de las células a la matriz extracelular. Además, 
interviene en la migración de las células y en los procesos de cicatrización. 
También regula la forma celular y la organización del citoesqueleto. La lamina 
forma parte de la lámina basal. 
Fibras elásticas, formadas por elastina predominantemente y otras proteínas 
como fibrillina. 
Los fibroblastos son estimulados por varias citoquinas, destacando el factor 
de crecimiento transformante beta (TGF-beta : Transforming Growth Factor 
beta) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF : Fibroblast Growth Factor). 
El TGF-beta estimula la producción de colágeno y fibronectina, 
principalmente en procesos de cicatrización. El FGF estimula la proliferación 
de fibroblastos y la síntesis de matriz extracelular.22 
2.1.3.3. Fibroblastos gingivales humanos 
Los FGH son las células de origen mesenquimal predominantes en los tejidos 
conectivo gingival y periodontal; están comprometidos en el funcionamiento 
normal y anormal de los tejidos periodontales en su desarrollo, 
mantenimiento, reparación y defensa. Los fibroblastos alteran sus funciones 
normales en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias. 
 
Los fibroblastos gingivales en la regeneración tisular guiada no tienen la 
capacidad de regenerar el periodonto perdido, de hecho afectan 
negativamente este proceso pero competitivamente tienen ventaja sobre los 
  23
fibroblastos del ligamento, ya que los fibroblastos gingivales proliferan más 
rápidamente. Un factor importante en la cicatrización de heridas y que 
estimula respuestas regenerativas es el PDGF-BB. Este factor de crecimiento 
juega un papel importante en la regulación de las actividades de las células 
mesenquimáticas y hace que las células del ligamento periodontal proliferen 
más rápidamente.23 
 
 
Fig.3 1Imagen a microscopía electrónica de la morfología de un fibroblasto 
Lindhe J. Periodontogía clínica e implantología odontológicas. 
 
 2.1.3.3.1. Características de fibroblastos gingivales 
• Células más abundantes en el ligamento periodontal. 
• Los fibroblastos del ligamento periodontal se originan de la cresta 
neural. 
• Aumentan las células óseas y los cementoblastos. 
• Responsables de la producción del cemento celular y de fibras 
extrínsecas en ligamento periodontal maduro. 
• Mantienen el espesor normal del ligamento periodontal, previenen la 
invasión del hueso y cemento en el espacio del ligamento periodontal. 
 
  24
 2.1.3.3.2. Estructura de fibroblastos gingivales 
humanos 
• Tienen numerosos procesos que se extienden entre los espacios de 
los haces de colagena. La macula adherens y las uniones tipo GAP 
estan hechas entre los procesos de fibroblastos vecinos. 
• Los fibroblastos activos son más largos, mas alongados y polarizados. 
• Cerca de los vasos sanguineos, de la superficie del cemento, los 
fibroblastos parecen estar más pequeños y menos activos. 
• Tienen grandes cantidades de retículo endoplásmico y aparato de 
Golgi. 
• Aproximadamente cada hora, nuevas fibras de colágena son 
secretadas por ellos. 
• La quimiotaxis y la migración de los fibroblastos a través del hueso y el 
cemento establecen la orienteacion de las fibras durante el desarrollo y 
la subsecuente reparacion del ligamento periodontal. 
• Contienen filamentos de actina, permitiendo que los fibroblastos 
tengan un alto grado de contractilidad, permitiendo ejercer fuerzas 
traccionales a la matriz extracelular. 
• Las fuerzas mecánicas del ligamento periodontal dependen de la 
estimulación continua de los contactos oclusales. En dientes 
hipofuncionales, el ligamento periodontal se vuelve atrófico. 
 
 2.1.3.3.3. Funciones de los fibroblastos gingivales 
humanos 
• Secreción y síntesis de colágena por todo el espacio de ligamento 
periodontal. 
• La adaptación de las fibras principales a los requerimientos 
funcionales de los movimientos dentales ocurre mediante fagocitosis 
de colágena, deposición e incorporación de nueva colágena. 
  25
• El plexo intermedio es una zona media de empalmado y no 
empalmado de fibras colágenas. Es una simplificación de la 
adaptación fisiológica del ligamento periodontal. 
• El metabolismo de la colágena varía. Por ejemplo, las fibras 
dentoalveolares se forman más rápido que las fibras transeptales. 
• Están implicados en la remoción de fibras de colágena. 
• Contienen vesículas de fosfatasa acida para la digestión lisosómica de 
fibras de colágena. 
• Fagocitosis extracelular: implica colagenaza, esta vía es reservada 
para remover fibras de colágena a grande escala, como en procesos 
de inflamación 
• Fagocitosis intracelular: en remodelado fisiológico de tejidos 
conectivos, donde hay reemplazo selectivo, ataque enzimático mas 
controlado. 
• Las células mas viajas tienen más altas concentraciones de enzimas 
lisosomicas, menos fosfatasas alcalinas y menos secreción de 
colágena. 
 
 2.1.3.4. Monocitos y macrófagos. 
• Son habitantes normales del ligamento periodontal. 
• Se encuentran en zonas perivasculares y perineurales del tejido 
conectivo laxo. 
• Raramente se observan en tejido conectivo denso de las fibras 
principales. 
• Los macrófagos son monociotos maduros y contienen inclusiones de 
fagolisosomas. 
• Los monocitos que están en los vasos sanguíneos responden a 
estímulos quimiotácticos, loas cuales son atraídos fuera de la 
circulación. 
 
 
  26
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.4 Macrófagos y eritrocitos. © Dennis Kunkel Microscopy, Inc./Visuals 
Unlimited/Corbis. 
 2.1.4. Cemento 
El cemento es un tejido mineralizado especializado que recubre las 
superficies radiculares y, en ocasiones, pequeñas porciones de la corona de 
los dientes. Posee muchas características en común con el tejido óseo. Sin 
embargo, el cemento no contiene vasos sanguineos ni linfáticos, no tiene 
inervación, no hay remodelado o resorción fisiológica y se caracteriza porque 
se deposita durante toda la vida. Contiene fibras colágenas incluidas en una 
matriz orgánica. El contenido mineral del cemento, principalmente 
hidroxiapatita, es del 65% en peso, es decir un poco mayor del hueso (60%). 
  27
El cemento tiene varias funciones. En él se insertan las fibras del ligamento 
periodontal y contribuye en el proceso de reparación cuando la superficie 
radicular ha sido dañada. 
Se describen diferentes formas de cemento: 
• Cemento acelular con fibras extrínsecas (AEFC). Se encuentra en las 
porciones coronal y media de la raíz y contiene principalmente haces 
de fibras de Sharpey. Este tipo de cemento es una parte importante 
del aparato de inserción que conecta el diente con el hueso alveolar 
fasciculado. 
• Cemento celular mixto estratificado (CMSC) que se sitúa en el tercio 
apical de las raíces y en las furcaciones. Contiene fibras extrinsecas e 
intrínsecas y cementocitos. 
• Cemento celular con fibras intrínsecas (CIFC). Se encuentra sobre 
todo en lagunas de resorción y contiene fibras intrínsecas y 
cementocitos. 
 
 2.1.5. Hueso Alveolar 
La apófisis alveolar se define como la parte de los maxilares superior e 
inferior que forma y sostiene los alvéolos de los dientes. La apófisis alveolar 
está compuesta de hueso que se forma tanto por células del folículo dental 
de hueso alveolar fasciculado, y así como por células que son independientes 
del desarrollo dentario. Junto con el cemento radicular y el ligamento 
periodontal, el hueso alveolar constituye el aparato de insercióndel diente, 
cuya función principal consiste en distribuir y absorber las fuerzas generadas 
por la masticación y otros contactos dentarios.24 
 2.2. Inmunidad 
El término inmunidad deriva del latin inmunitas que significa protección frente 
a los procedimientos judiciales que se ofrecía a los senadores romanos 
durante el ejercicio a su cargo. Históricamente, inmunidad significa protección 
contra la enfermedad, especificamte frente a una enfermedad infecciosa. Las 
células y las moléculas responsables de la inmunidad forman el sistema 
  28
inmunitario y la respuesta colectiva y coordinada frente a sustancias extrañas 
se denomina respuesta inmunitaria. 
La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensa contra 
microorganismos infecciosos. Sin embargo las sustancias extrañas no 
infecciosas también pueden desencadenar respuestas inmunitarias. Los 
mecanismos que normalmente protegen a las personas de la infección y que 
eliminan las sustancias extrañas son capaces, en algunas circunstancias, de 
provocar lesión tisular y enfermedad. Una definición mas completa de 
inmunidad es la de una reacción frente a sustancias extrañas, incluidos los 
microorganismos y macromoléculas tales como proteínas y polisacáridos, con 
independencia de las consecuencias fisiológicas o patológicas de dicha 
reacción. La inmunología es el estudio de la inmunidad, así como de los 
fenómenos celulares y moleculares que tienen lugar después de que un 
organismo entre en contacto con microbios y otras macromoléculas extrañas. 
 
  29
 
Fig.5 Célas blancas y rojas. © Dennis Kunkel Microscopy, Inc./Visuals 
Unlimited/Corbis 
 2.2.1. Evolución del sistema inmunitario 
Los mecanismos de defensa del huésped frente a los microorganismos están 
presentes de alguna manera en todos los organismos multicelulares. Estos 
mecanismos constituyen la inmunidad innata. Los mecanismos de defensa 
más especializados que forman la inmunidad adaptativa sólo existen en los 
vertebrados. 
En los invertebrados, varias células responden a los microorganismos 
rodeando a los agentes infecciosos y destruyéndolos. 
  30
Parece que los distintos componentes del sistema inmunitario de los 
mamíferos surgen de forma simultánea en la filogenia y se especializan cada 
vez más con la evolución. Es por ello que las características esenciales de 
las respuestas inmunitarias adaptativas de especificidad, memoria, 
discriminación de lo propio, extraño y capacidad para autolimitarse están 
presentes en los vertebrados mas inferiores y la diversidad de conocimiento 
del antígeno aumenta progresivamente en las especies mas superiores. 
Todos los vertebrados con mandíbula poseen moléculas de anticuerpos. La 
aparición de anticuerpos coincide con el desarrollo de mecanismos genéticos 
especializados para generar un repertorio diverso. 
 2.2.2. Inmunidad innata y adaptativa 
La defensa frente a los microorganismos está mediada por las reacciones 
tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardías de la inmunidad 
adaptativa. 
La inmunidad innata también conocida como inmunidad natural, comprende 
los mecanismos de defensa bioquímicos y celulares presentes incluso antes 
de que se produzca la infección y que están preparados para responder con 
rapidez ante ésta. Estos mecanismos reaccionan sólo frente a 
microorganismos y no frente a sustancias no infecciosas y responden 
esencialmente de la misma manera ante infecciones repetidas. Los 
principales componentes de la inmunidad innata consisten en: 
• Barreras físicas y químicas, 
• Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos) y linfocitos 
citolíticos naturales (NK, natural killer) 
• Proteínas de la sangre, que incluyen componentes del sistema 
del complemento y otros mediadores de la inflamación. 
• Proteínas que reciben el nombre de citoquinas, que regulan y 
coordinan numerosas actividades de las células de la inmunidad 
innata. 
  31
Los mecanismos de la inmunidad innata son específicos frente a estructuras 
que son comunes a grupos de microorganismos relacionados y pueden ser 
incapaces de distinguir diferencias sutiles entre sustancias extrañas. 
Existen otras respuestas inmunitarias que son estimuladas por la exposición 
a agentes infecciosos y que aumentan en magnitud y capacidad de defensa 
con cada exposición sucesiva a un microorganismo determinado, inmunidad 
adaptativa. 
La respuesta inmunitaria adaptativa comienza con el reconocimiento de los 
antígenos extraños por linfocitos específicos. Los linfocitos responden 
proliferando y diferenciándose en células efectoras, cuya función es eliminar 
el, y en células de memoria, las cuales exhiben una respuesta amplificada en 
contactos posteriores con el antígeno. La activación de los linfocitos requiere 
un antígeno y señales adicionales que proporcionan los microorganismos o 
las respuestas inmunitarias innatas frente a ellos. 
La fase efectora de la inmunidad adaptativa precisa la participación de 
diferentes mecanismos de defensa, como el sistema del complemento y los 
fagotitos, que también participan en la inmunidad innata. La respuesta 
inmunitaria adaptativa amplifica los mecanismos de defensa de la inmunidad 
innata. 
 
 
  32
 
Fig.6 Leucocitos atacando a E. coli. Fagocitosis. 
 © Dennis Kunkel Microscopy, Inc./Visuals Unlimited/Corbis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  33
Características inmunidad innata y adaptativa 
 
CARACTERÍSTICAS 
 
Innata 
 
Adaptativa 
Especificidad Para estructuras 
compartidas por 
grupos de 
microorganismos 
relacionados 
Para antígenos de 
microorganismos y 
antígenos no 
microbianos 
Diversidad Limitada; 
codificada por la 
línea germinal 
Muy amplia; los 
receptores están 
producidos por la 
combinación somática 
de segmentos génicos 
Memoria Ninguno Sí 
No respuesta contra sí 
mismo 
Sí Sí 
COMPONENTES 
Barreras físicas y químicas Piel, epitelios 
mucosos; 
productos químicos 
antimicrobianos 
Linfocitos presentes 
en los epitelios; 
anticuerpos 
producidos en las 
superficies epiteliales 
Proteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos 
Células Fagotitos 
(macrófagos, 
neutrófilos), 
linfocitos citolíticos 
naturales 
Linfocitos 
  34
 2.2.3. Inmunidad innata 
La inmunidad innata está presente de alguna forma en todos los miembros 
del enormemente diverso y elevado número de ramas filogéneticas de 
invertebrados y de vertebrados. Esta inmunidad antecede a la inmunidad 
adquirida, no requiere de una exposición previa con el patógeno para su 
activación y sus mecanismos de reconocimiento son activados 
inmediatamente después de la infección. No tiene memoria inmunológica, un 
privilegio de la inmunidad adquirida, por lo que no se modifica a lo largo de la 
vida del individuo y juega un papel importante en la inflamación. Cuando los 
mecanismos de la inmunidad innata son insuficientes para controlar la 
infección aguda, las células de la inmunidad innata activan los mecanismos 
de la inmunidad adquirida. En vertebrados, además de las barreras naturales 
como la piel y diversos factores humorales, se encuentran las células de la 
inmunidad innata; de éstas, los linfocitos asesinos naturales (NK por sus 
siglas en inglés de Natural Killer) son las células centrales de los mecanismos 
innatos de defensa. La inmunidad innata mediada por linfocitos NK exhibe un 
exquisito grado de especificidad, contrario a lo que antes se creía. Por esto, 
el término inmunidad. 
 
El sistema inmunitario ejerce tres funciones importantes: 
 
1) La inmunidad innata es la respuesta inicial a los microorganismos que 
evita la infección del huésped y que, en muchos casos puede 
eliminarlos. 
2) Los mecanismos efectores de la inmunidad innata se utiliza menudo 
para eliminar los microorganismos incluso en las respuestas 
inmunitarias adaptativas. 
3) La inmunidad innata frente a los microorganismos estimula respuestas 
inmunitariasadaptativas y puede influir en la naturaleza de estas 
respuestas para optimizar su eficacia contra diferentes tipos de 
microorganismos. 
  35
Algunos componentes de la inmunidad innata funcionan en todo momento, 
incluso antes de la infección; estos competentes son las barreras contra la 
entrada de los microorganismos que proporcionan las superficies epiteliales, 
como la piel y el revestimiento de los aparatos digestivo y respiratorio. Otros 
componentes de la inmunidad innata están normalmente inactivos pero 
preparados para responder con rapidez ante la presencia de los 
microroganismos; estos componentes son las fagocitos y el sistema del 
complemento. La respuesta inmunitaria innata, al igual que la adaptativa, 
pueden dividirse en las fases de reconocimiento, activación y efectora. 
 2.2.3.1. Características de reconocimiento de la 
inmunidad innata 
Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructuras 
características de los microorganismos patógenos que no están presentes en 
las células de los mamíferos. 
El sistema inmune innato es incapaz de reconocer sustancias que no son 
microbianas, mientras que el adaptativo es capaz de identificar una amplia 
variedad de sustancias extrañas, sean o no sean productos microbianos. 
Diferentes respuestas inmunitarias innatas pueden ser específicas para 
estructuras compartidas por clases concretas de microorganismos. Estas 
estructuras incluyen los ácidos nucleicos específicos de los 
microorganismos, como el ARN bicatenario que se encuentra en los virus en 
proceso de replicación o las secuencias de ADN CpG no metiladas presentes 
en las bacterias, características de las proteínas que solo se encuentran en 
los microbios, como la iniciación por N-formilmetionina, que es típica de las 
proteínas bacterianas, y lípidos e hidratos de carbono complejos que 
sintetizan los microorganismos pero no las células de los mamíferos, como el 
lipopolisacárido (LPS), en las bacterias Gramnegativas, los acidos teicoicos 
en las bacterias Grampositivas y los oligosacáridos ricos en manosa de las 
glicoproteínas microbianas pero no de mamiferos. 
Las dianas microbianas de la inmunidad innata se han descrito como 
patrones moleculares, mientras que a los receptores que se unen a estas 
  36
estructuras conservadas se les llama receptores de reconocimiento de 
patrones. Las diferentes clases de microorganismos, expresan distintos 
patrones moleculares que son reconocidos por diferentes receptores de 
reconocimiento de patrones en las células y la circulación del huésped. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  37
2.2.3.2. Ejemplos de patrones moleculares de microorganismos y 
receptores de reconocimiento de patrones de la inmunidad innata 
 
Patrón 
molecular de 
microorganis-
mo 
Origen Receptor de 
reconocimiento 
de patrones de la 
inmunidad innata 
Respuesta 
inmunitaria innata 
principal 
ARNbc Virus en 
replicación 
Receptor tipo toll Síntesis de interferón 
de tipo l por las 
células infectadas 
LPS Pared celular 
de bacterias 
gramnegativa
s 
Receptor de tipo 
toll/CD14 
Activación de 
macrófagos 
Núcleotidos 
CpG no 
metilados 
ADN 
bacteriano 
Receptor de tipo 
toll 
Activación de 
macrófagos 
Péptidos con N-
formilmetionil 
Proteínas 
bacterianas 
Receptores del 
péptido N-
formilmetionil 
Activación de 
macrófagos y 
neutrófilos 
Glucanos ricos 
en manosa 
Glucoproteín
as o 
glucolípidos 
microbianos 
1. Receptores 
de manosa 
del 
macrófago 
2. Lectinas 
plasmática 
fijadora de 
manosa 
1. Fagocitosis 
2. Opsonización, 
activación del 
complemento 
 
  38
Patrón 
molecular de 
microorganis
mo 
Origen Receptor de 
reconocimiento 
de patrones de la 
inmunidad innata. 
Respuesta 
inmunitaria innata 
principal. 
 
Fosforilcolina y 
moléculas 
relacionadas 
 
Membranas 
microbianas 
 
Proteína C reactiva 
plasmatica 
 
Opsonización 
activación del 
complemento 
 
 
Debido a esta especificidad por las estructuras microbianas, el sistema 
inmunitario innato, como el adaptativo es capaz de distinguir lo propio de lo 
extraño. Los mecanismos de la inmunidad innata han evolucionado para 
reconocer las moléculas de los microorganismos (extrañas), pero no la de los 
mamíferos (propias). Por otro lado, en el sistema inmunitario adaptativo, la 
discriminación entre lo propio y lo extraño no se basa en un una especificidad 
heredada por los microorganismos, sino en la selección de linfocitos para 
reconocer antígenos extraños. De hecho, no se conoce ningún caso de 
respuesta inmunitaria innata frente a estructuras propias, es mejor en la 
discriminación entre los propio y lo extraño que el sistema inmunitario 
adaptativo. Se pueden producir respuestas inmunitarias adaptativas frente a 
autoantígenos que dan lugar a enfermedades autoinmunitarias, pero este 
problema no parece suceder con la inmunidad innata. 
El sistema inmunitario innato ha evolucionado para reconocer productos 
microbianos que a menudo son esenciales para la supervivencia de los 
microorganismos. Esta adaptación del huésped es importante porque 
asegura que los microorganismos no puedan deshacerse de las dianas de la 
inmunidad innata con el fin de intentar evitar ser reconocidos por el huésped, 
aunque. Los microbios pueden mutar o perder antígenos que reconoce el 
sistema inmunitario adaptativo, lo que les capacita para evadir la defensa del 
huésped sin comprometer su propia supervivencia. 
  39
Los receptores del sistema inmunitario innato se codifican en la línea 
germinal. Por otro lado, los linfocitos T y B, los componentes principales de la 
inmunidad adaptativa, utilizan la recombinación de genes somáticos para 
generar sus propios receptores de antígeno. La inmunidad adaptativa puede 
distinguir entre antígenos de diferentes microorganismos de la misma clase e 
incluso entre antígenos diferentes de un microbio, la inmunidad innata solo 
puede distinguir clases de microorganismos. 
 2.2.3.3 Componentes del sistema inmunitario innato 
El sistema inmunitaro innato consta de barreras epiteliales y de células y 
proteínas circulantes que reconocen microorganismos o sustancias 
producidas en las infecciones e inician respuestas que eliminan los microbios. 
Las principales células efectoras de la inmunidad innata son los neutrófilos, 
los fagocitos mononucleares y los linfocitos NK (natural killer, citolíticos 
naturales). Estas células atacan a los microorganismos que han roto las 
barreras epiteliales y penetrado en los tejidos o la circulación. Cada uno de 
estos tipos celulares intervienen de modo diferente en la respuesta frente a 
los microorganismos. Algunas de las células de la inmunidad innata, sobre 
todo los macrófagos y los linfocitos NK, secretan citocinas que activan a los 
fagocitos y estimulan la reacción celular de la inmunidad innata, lo que se 
denomina inflamación. Esta consiste en la atracción de leucocitos y en la 
extravasación de varias proteínas plasmáticas en las zonas de infección, así 
como en la activación de estos leucocitos y proteínas para eliminar el agente 
infeccioso. Cuando los microorganismos entran en la circulación se combaten 
con varias proteínas plasmáticas. Las principales proteínas circulantes de la 
inmunidad innata son las del sistema del complemento y otras proteínas 
plasmáticas que reconocen estructuras microbianas, como la lectinas fijadora 
de manosa. 
2.2.3.3.1. Barreras epiteliales 
Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los 
microorganismos del ambiente externo y el tejido del huésped. Las tres 
principales interfases entre el ambiente y el huésped son la piel y las 
  40
mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio. Las tres están protegidas 
por un epitelio continuo que evita la entrada de microorganismos, la pérdida 
de la integridad de estos epitelios predispone a la infección. 
Losepitelios producen péptidos que tienen una función antibiótica natural. 
Los péptidos de este tipo mejor conocidos son las defensinas, unos péptidos 
ricos en cisteína compuestos de 29-34 aminoácidos. 
Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen, respectivamente, 
linfocitos T intraepiteliales y subpoblación B-1 de linfocitos B; estas células 
pueden reconocer y responder a los microorganismos habituales. Las 
localizaciones y especificidades únicas de estas clases de linfocitos indican 
que actúan como centinelas en las zonas habituales de invasión microbiana. 
Existen linfocitos T intraepiteliales en la epidermis de la piel y en el epitelio de 
las mucosas. Estas células son linfocitos T pertenecen al sistema inmunitario 
adaptativo y son mas parecidas a las células efectoras de la inmunidad innata 
que a las células de la inmunidad adaptativa, intervienen en la defensa del 
huésped secretando citocinas, activando fagocitos y destruyendo células 
infectadas. 
 2.2.3.3.2. Fagocitos: Neutrófilos y macrófagos 
 Neutrófilos 
Los neutrófilos son leucocitos polimorfonucleares (PMN), componentes 
esenciales del Sistema Inmune Natural.Son las principales células fagocíticas 
encontradas en sangre periférica; correspondiéndose con un 50-70% del total 
de células de la serie blanca. 25 
 
Se les considera la primera línea de defensa contra infecciones bacterianas y 
fúngicas (además de las barreras naturales anteriormente citadas). 
 
Son producidos en la médula ósea a partir de células madre mieloides, por 
medio del proceso denominado “fagocitopoyesis”. Posteriormente,los 
neutrófilos circulan en sangre durante períodos relativamente cortos ya que 
  41
su vida media es de sólo 8-20 horas en circulación,aumentando varias veces 
esta vida media al entrar en tejidos infectados o inflamados.26 
 
Dentro de las células defensivas, los neutrófilos son los primeros en llegar al 
tejido afectado, seguidos por los macrófagos y linfocitos. La lesión periodontal 
inicial aparece a los 4 días de acumulación de placa. No se evidencia 
clínicamente pero se caracteriza por un aumento del líquido gingival 
crevicular (LGC) y migración de neutrófilos desde el plexo vascular hacia el 
epitelio de inserción y surco gingival. Este desplazamiento del neutrófilo 
desde los capilares sanguíneos hasta la lesión consta de varias etapas: 
 
1. Marginación: contacto de los PMN con las paredes endoteliales a causa 
del éstasis vascular. 
 
2. Adherencia al endotelio: interacción entre glucoproteínas superficiales de 
los neutrófilos y su correspondiente receptor en células endoteliales 
(selectina E). También se produce interacción entre integrina β2 (presente 
también en otros leucocitos, no sólo en PMN) e ICAM-1 (molécula de 
adhesión intercelular 1) presente en células endoteliales. 
 
3. Diapédesis: es la migración transendotelial. Se activan proteínas 
contráctiles (actina y miosina) y la célula fagocítica emite pseudópodos que 
se introducen entre las uniones de las células endoteliales.Posteriormente 
irán atravesando el endotelio y la membrana basal hasta llegar al espacio 
extravascular. Para que esto suceda es necesario que la célula sea atraída 
hacia el foco de infección. 
 
Este fenómeno se denomina “quimio-taxis”y es llevado a cabo por medio de 
diferentes moléculas como: interleucina 8 (IL-8), factor C5a del comple- 
mento (C5a), leucotrieno B4 (LTB4),péptidos de N- formil y factores de 
activación plaquetaria. 
 
Fagocitosis y muerte celular: al llegar los PMN al lugar de la lesión, éstos 
reconocen moléculas específicas en la superficie del invasor para, 
  42
posteriormente, invaginarlo y destruirlo.Este proceso es facilitado por medio 
de proteínas opsónicas, como por ejemplo inmunoglobulinas o fragmento 
C3b del complemento.27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.7 Neutrófilos © Dennis Kunkel Microscopy, Inc./Visuals Unlimited/Corbis. 
 
Los fagocitos, tales como neutrófilos y macrófagos, son células cuya función 
principal consiste en identificar; ingerir y destruir microorganismos. 
Las respuestas funcionales de los fagocitos en la defensa del huésped 
constan de pasos secuenciales: atracción activa de las células hacia las 
zonas de inflamación, reconocimiento de os microorganismos, fagocitosis y 
destrucción de los microbios ingeridos. 
  43
 
Fig.8. Fagocitosis. © Dennis Kunkel Microscopy, Inc./Visuals 
Unlimited/Corbis. 
 2.2.3.3.3Linfocitos NK 
Los linfocitos NK (citolíticos naturales) son una subpoblación de los linfocitos 
que destruyen células infectadas y células que ya no expresan moléculas del 
CPH de clase I, además de secretar citocinas, en especial IFN-α. La principal 
función fisiológica de los linfocitos NK radica en la defensa frente a las 
infecciones producidas por virus y algunos otros microorganismos 
intracelulares. 
 
 
 
 
  44
Componentes de la Inmunidad innata. 
COMPONENTES PRINCIPALES FUNCIONES 
BARRERAS 
Capas epiteliales Previenen la entrada de 
microorganismos 
Defensinas Destrucción de microorganismos 
Linfocitos intraepiteliales Destrucción de microorganismos 
CELULAS EFECTORAS 
CIRCULANTES 
 
Neutrófilos Fagocitosis inicial y destrucción de 
microorganismos 
Macrófagos Fagocitosis eficiente y destrucción de 
microorganismos, secreción de 
citocinas que estimulan la inflamación 
Linfocitos NK Lisis de células infectadas, activación 
de macrófagos 
PROTEÍNAS EFECTORAS 
CIRCULANTES 
 
Complemento Destrucción de microorganismos, 
opsonización de microorganismos, 
activación de leucocitos 
Lectinas fijadora de manosa (colectina) Opsonización de microorganismos, 
activación del complemento (vía lectina)
Proteína C reactiva (pentraxina) Opsonización de microorganismos, 
activación del complemento 
Factores de la coagulación Tabicación de los tejidos infectados 
  45
 
2.2.3.3.4. El sistema del complemento 
El sistema de complemento esta constituido por moléculas implicadas 
principalmente en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Parte 
de los factores del complemento potencian la inflamación y la fagocitosis y 
actúan produciendo la lisis de células y microorganismos. El complemento es 
especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser 
directamente lisados por anticuerpos y complemento. 
 
2.2.3.3.4.1. Activación del complemento 
 
En la activación del complemento se pone en marcha una serie de 
reacciones consecutivas en cascada, de tal forma que a partir de cada una 
de ellas se genera un producto activo que además de determinar que la 
reacción consecutiva prosiga, puede tener diferentes acciones biológicas 
importantes en la defensa del organismo. 
 
 
 
CITOCINAS 
TNF, IL-1, quimiocinas Inflamación 
IFN-∝,IFN-β Resistencia a las infecciones víricas 
IFN-γ Activación de macrófagos 
IL-12 Síntesis de IFN-γ por los linfocitos NK y 
T 
IL-15 Proliferación de linfocitos NK 
IL-10, TGF-β Control de la inflamación 
  46
 
Fig.9 Activación del sistema del complemento. Carroll, M.C. and Fischer, M.B. 
(1997). Complement and immune response. Current Opinion in Immunology, 
9:64-69. 
 
 
 
La activación del complemento puede iniciarse por dos vías: la vía clásica y la 
vía alternativa. La vía clásica se activa por la unión antígeno-anticuerpo, 
mientras que la vía alternativa se activa por productos bacterianos. En ambas 
vías el factor C5 se transforma en C5b lo que permite, en uno y otro caso, 
poder entrar en la vía terminal o lítica que conduce a la lisis celular o 
bacteriana. 
 
 
 
 
  47
 
Fig.10. Vías de la cascada de complemento. Carroll, M.C. and Fischer, M.B. 
(1997). Complement and immune response. Current Opinion in Immunology, 
9:64-69. 
 
 
 
Una vez producida la activación del complemento, toda la serie de reacciones 
subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador, de tal forma que, 
aunque laactivación comienza por un número limitado de moléculas, son 
muchos los factores con actividad biológica que aparecen en el curso de las 
reacciones. La acción de las moléculas puede ser local, en el sitio de su 
producción, pero también puede ejercerse a distancia por dispersión a otras 
zonas. Un esquema general de las reacciones del complemento en su 
conjunto es complejo. 
 
1. La vía clásica, denominada así porque se descubrio en primer lugar, 
usa una proteína plasmática llamada C1 para detectar anticuerpos 
IgM, IgGI o IgG3 unidos a la superficie de un microorganismo o de 
otra estructura. 
  48
 
Fig.11 Vía Clásica. Carroll, M.C. and Fischer, M.B. (1997). Complement and 
immune response. Current Opinion in Immunology, 9:64-69. 
 
 
2. La vía alternativa, descubierta posteriormente, pero filogenéticamente 
más antigua que la clásica, se activa por el reconocimiento directo de 
ciertas estructuras de la superficie de los microorganismos y por ello 
forma parte de la inmunidad innata. 
 
Fig.12. Vía alternativa. Carroll, M.C. and Fischer, M.B. (1997). Complement 
and immune response. Current Opinion in Immunology, 9:64-69. 
 
 
  49
3. La vía de la lectinas se activa por una proteína plasmática denominada 
lectinas fijadora de manosa (MBL), que reconoce los residuos de 
manosa terminales situados en las glicoproteínas y glucolípidos 
microbianos.28 
2.2.3.3.5. Citocinas 
Las citocinas de la inmunidad innata atraen y activan a leucocitos y provocan 
alteraciones sistémicas, como el aumento de la síntesis de células efectoras 
y proteínas que potencian las respuestas antimicrobianas. 
Las citocinas son moléculas de bajo peso molecular que originariamente 
fueron designadas con el término linfocina al conisiderárseles como 
productos biológicos producidos por linfocitos en respuesta a antígenos. 
 
Las citocinas son moléculas que poseen una vida media muy corta y actúan a 
muy bajas concentraciones, mediante la unión a receptores de alta afinidad. 
 
Las citocinas ejercen un efecto autocrino cuando se unen a receptores 
presentes en la propia célula productora. También pueden tener un efecto 
paracrino, actuando sobre diferentes tipos celulares que se encuentran en su 
vecindad. En algunos casos pueden liberarse a la circulación sanguínea o 
linfática, ejerciendo su efecto en otros órganos y tejidos, actuando así como 
las hormonas, de forma endocrina. 
 
Dos importantes características funcionales de las citocinas son su 
pleiotropismo, de tal manera que una misma citocina es capaz de ejercer 
efectos biológicos diferentes al actuar sobre distintos tipos celulares, y su 
redundancia, es decir, que varias citocinas pueden contribuir al desarrollo de 
la misma función en un determinado tipo celular. Una consecuencia de estas 
propiedades es que, en ausencia de una determinada citocina, sus funciones 
pueden ser reemplazadas total o parcialmente por otras. 
 
Las acciones de las citocinas se engloban dentro de un sistema o red 
funcional, donde el efecto de una molécula está estrechamente regulado, 
  50
positiva o negativamente, por otras moléculas del sistema. Así, la secreción 
de una citocina puede estar inducida, potenciada o inhibida por otra citocina 
que, a su vez, puede incrementar o inhibir la expresión de sus receptores. 
 
Las citocinas que mayor efecto poseen en el sistema inmune se conocen 
como interleucinas (ILs). Este término se aplicó a aquellas moléculas que 
servían como señales de comunicación entre distintos tipos de leucocitos, 
numerándose correlativamente a medida que se descubrían (IL-1, IL-2, etc.). 
 
Para el estudio de las citocinas las agruparemos según se encurentren 
implicadas funcionalmente en alguno de los siguientes procesos. Estos 
pueden ser: el desarrollo de células inmunocompetentes, la respuesta 
inmunne innata, la respuesta inmune adaptativa, en procesos inflamatorios e 
inmunosupresores. 
 
• Citocinas anti-inflamatorias. 
 
Actualmente se consideran las citocinas anti-inflamatorias más importantes a 
la IL-10, IL-4, IL-6, IL-13, el factor estimulante de colonia granulocito 
macrófago (FEC-GM), el IFN-alfa y el factor beta transformante del 
crecimiento (FβTC) por el rol que desempeñan en la etiopatogénia de la 
sepsis. 
 
Merece destacarse que diversas citocinas ejercen un papel dual en los 
procesos sépticos y se comportan como pro-inflamatoria o antiinflamatoria en 
lo que influyen los siguientes factores: 
 
1. La cantidad de citocinas presentes. 
 
2. La naturaleza de las células dianas. 
 
3. El tipo de agente desencadenante que actúa en las células diana. 
 
4. El periodo de tiempo de exposición a las células diana. 
  51
 
5. El modelo experimental utilizado. 
 
Las citocinas anti-inflamatorias más importantes que han sido utilizadas 
como tratamiento en el choque séptico experimental son la IL-4 y la IL-10. Su 
efecto benéfico está finalmente sujeto al momento de aplicación de la misma. 
29 
 
2.2.3.4. Reconocimiento inmune innato 
 
La función de la inmunidad innata es el reconocimiento de constituyentes 
microbianos, lo que desencadena una respuesta celular y humoral 
caracterizada por activación de neutrófilos, células endoteliales, monocitos-
macrófagos y la síntesis de citocinas proinflamatorias, lo que tiene como 
finalidad el control de la infección. 30 
Los productos microbianos que activan esta respuesta son: lipopolisacárido, 
peptidoglicanos, ácido lipoteicóico, lipoproteínas, DNA, glicolípidos, 
fragmentos de pared celular, y lipoarabinomanan, un lipoglicano de pared 
celular, que en conjunto reciben el nombre de patrones moleculares 
asociados a patógenos (PAMPs: Pathogen-Associated Molecular Patterns).31 
Los receptores celulares encargados del reconocimiento de los PAMPs se 
denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR: Pattern Re- 
cognition Receptor), los cuales se han seleccionado en el transcurso de la 
evolución para reconocer estructuras o productos microbianos y de los que 
forman parte los receptores Toll.32 
El reconocimiento inmune innato es basado en la identificación de productos 
constitutivos conservados, además de ser parte de vías metabólicas únicas a 
los microorganismos y ausentes del hospedero esenciales para la 
sobrevivencia del microorganismo.33,34 
La inmunidad innata juega un papel muy importante en la defensa aguda del 
paciente. Esto contribuye críticamente a la destrucción del atógeno, 
determinando la localización y la extensión del estímulo y la facilitación de la 
  52
respuesta inmunológica adaptativa. La extensión del estímulo y la facilitación 
de la respuesta inmunológica adaptativa, la inmunidad innata limita el 
estímulo infeccioso durante el periodo requerido para que se desarrolle la 
inmunidad adaptativa. El componente innato para el reconocimiento 
inmunológico esta basado en un sistema de reconocimiento codificado en 
una línea germinal. Los receptores de reconocimiento de patrones y 
moléculas reconocen de forma selectiva o estructuras derivadas de 
membranas en microorganismos patógenos. Estos últimos incluyen entre 
otros, LPS, ácido lipoteicóicos, lipoarabinomananos, mananos de levaduras, 
zymozan de hongos y las proteínas de la superficie del virus. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  53
2.2.3.5. Receptores para el reconocimiento de patógenos 
y sus ligandos 
 
FAMILIA MIEMBROS 
TLRs TLR-1 (Triacil Lipopeptido), TLR-2 
(LTA, zimosan, lipopeptidos), TLR-3 
(dsRNA, Poly I:C), TLR-4 (LPS), 
TLR-5 (Flagelin), TLR-6 (Diacil 
lipopeptido), TLR-7 (ssRNA, R848), 
TLR-8 (ssRNA, R848), TLR-9 (CpG-
DNA), TLR-11. 
Receptores tipo C lectina Receptor manosa (ligandos teniendo 
manosa, fucose, o N-acetil 
glucosamina), DC-SING (ICAM-2/3, 
VIH gp20, Mycobacterium 
tuberculosis ManLAM), Dectin-1 
(zimosan, β- glucanos de hongos) 
Receptor Recolector (Carroñero) Receptor depurador A(LDL 
modificado, apoptosis celular), CD36 
(LDL oxidado, apoptosis celular), 
MARCO (LDL modificado) 
Receptor de complemento Integrinas [CR3 (iC3b, β-glucano, 
fibrinógeno), CR4 (iC3b, β-glucano, 
fibrinógeno)], gC1 qR (C1q), C5aR 
(C5a) 
INF-proteínas inducibles PKR (dsRNA) OASs(dsRNA) 
CARD Helicasas RIG-1 (Uncapped 5´trifosfato RNA) 
MDA5 (Polyl:C, dsRNA de EMCV) 
  54
Receptores NOD-like NOD-1 (iE-DAP), NOD2 (MDP), 14 
NALPS-1, NALPS-3 (mRNA 
bacterial) R848, ATP extracelular, 
cristales de ácido úrico, IPAF, NAIP-
5 (leigionella flagellin) 
 Complemento C3 (Proteínas y carbohidratos de la 
superficie bacteriana) C1q 
(Complejos inmunes, apoptosis 
celular) 
Pentraxins SAP,CRP, PTX3 
Colectinas MBL (LPS, LTA, VIH gp 120) 35 
 
 
2.3. Receptores Toll 
Los receptores Toll generalmente son proteínas de tipo I, con un único 
dominio transmembranal, que consiste exclusivamente en aminoácidos no 
cargados y que conectan los dominios extracelular y citosólico.36 
La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra la infección, en la 
cual los receptores Toll son parte fundamental al reconocer las PAPMs. La 
respuesta inflamatoria que desencadena consiste en una interacción 
coordinada de varios sistemas moleculares que tienen como finalidad el 
reconocimiento y eliminación del patógeno. Al perder regulación la inmunidad 
innata, bloquea su función protectora y evoluciona a un estado de síntesis no 
controlada de citocinas y otras moléculas proinflamatorias que se manifiestan 
clínicamente como sepsis y choque séptico. El polimorfismo genético de 
receptores Toll explica la diferente susceptibilidad y respuesta a la 
infección.37 ,38. 
 2.3.1. Receptores Toll en Drosophila melanogaster 
Los receptores Toll se describieron inicialmente en la mosca de la fruta, 
Drosophila melanogaster como moduladores durante el desarrollo 
  55
embrionario. Posteriormente se estableció que eran parte fundamentales en 
la inmunidad innata de la mosca para su defensa en contra de infecciones 
bacterianas y micóticas. 
Los receptores Toll son una familia de proteínas transmembrana con un 
dominio extracelular caracterizado por repeticiones de leucina (LRR: Leucine-
Rich Repeat) y un dominio intracelular homólogo al receptor de interleucina 1 
de los mamíferos, cuya función es el reconocimiento de los PAMPs. En 
Drosophila los receptores Toll inducen la activación de genes que inducen la 
síntesis de péptidos antibacterianos como la atocina y antifúngicos como la 
drosomicina. 39 
Se han descrito en la mosca de la fruta, nueve proteínas semejantes a Toll, 
pero sólo dos de éstas intervienen en la respuesta inmune. 
Receptores Toll en humanos 
En los mamíferos, incluyendo al hombre, existe un sistema de receptores de 
reconocimiento de PAMPs que por su semejanza en estructura y función con 
el sistema Toll de Drosophila se denominan receptores semejantes a Toll 
(TLRs: Toll like Receptors). Tagushi en 1996 describió el primer TLRs en 
humanos, al que denominó TIL y que corresponde a TLR1. Medzhitov 
identificó la segunda molécula en 1997, la denominó hToll (actualmente 
TLR4) y demostró que inducía la activación de factor nuclear kappa beta 
(FNkB) y la cascada de síntesis de citocinas proinflamatorias. La importancia 
de este descubrimiento fue que confirmó que los TLRs están involucrados en 
la respuesta inmune innata en el humano.40 
Se han descrito 10 TLRs en humanos, los cuales son proteínas 
transmembrana con un dominio extracelular rico en repeticiones de leucina 
(N-terminal), un dominio transmembrana y uno intracelular denominado TIR 
(C-terminal), el cual es similar al dominio intracelular del receptor de inter- 
leucina 1. 
TLRs se expresan tanto en tejido linfoide como no linfoide. TLR1 se expresa 
en monocitos, neutrófilos, células B y células asesinas naturales. TLR2 en 
monocitos, neutrófilos y células dendríticas. TLR3 en células dendríticas. 
  56
TLR4 en monocitos, neutrófilos, células dendríticas y endoteliales. TLR5 en 
monocitos y células dendríticas. El resto de TLRs se expresan 
fundamentalmente en monocitos y células dendríticas. 
Los TLRs se han especializado en el reconocimiento de diferentes PAMPs. 
TLR1-2: Peptidoglicanos de bacterias gram positivas. 
TLR3: Virus RNA. 
TLR4: Lipopolisacárido de bacterias gram negativas. 
TLR5: Flagelina bacteriana. 
TLR6-2: Lipopéptidos y peptidoglicanos derivados de myco- 
plasma. 
TLR7: Componentes antivirales pequeños. 
TLR9: DNA bacteriano.41 
Otros PAMPs que son reconocidos por el sistema TLR2 y 4 son: ácido 
lipoteicóico, Zymosan, mycobacterias, factor soluble de tuberculosis, 
espiroquetas, células necróticas, productos bacterianos, análogo de lípido A, 
proteína F de virus sincicial respiratorio, Cryptococcus neoformans, 
Aspergillus PAMPs: Pathogen Associated Molecular Patterns. Dif: Complejo 
dorsal-factor de inmunidad semejante a dorsal. 
 
 
  57
 
Fig. 13. Receptores toll e inmunidad unnata. Ruslan Medzhitov. Nature 
Reviews Immunology 1, 135-145 (November 2001). 
 
2.4. Vías de transducción de señales intracelulares 
Se ha descrito interacción de TLRs con varios receptores de membrana: 
CD14 es una proteína glicosilfosfatidilinositol que se une a la membrana 
celular sin tener dominio intracelular, se expresa en monocitos, macrófagos y 
polimorfonucleares. Tiene alta afinidad por el lipopolisacárido de bacterias 
gram negativas aunque también interactúa con otros productos microbianos 
como: lipoarabinomanan, componentes de pared celular, ramnosa, polímeros 
de ácido manurónico, peptidoglicanos, antígeno W-1 y lipoproteínas de 
espiroquetas. 42 
Los receptores CD14 son fundamentales para el reconocimiento de 
lipopolisacáridos, pero al no tener dominio intracelular tienen que interactuar 
con un receptor que lo tenga para poder enviar información transmembrana. 
De esta manera CD14 se une a TLR2 y TLR4 formando los complejos: 
CD14-TLR2 y CD14-TLR4 que son de gran importancia en la inmunidad 
innata y en la generación de respuesta inflamatoria. 
Las integrinas B2 y CD11/CD18 son una familia de moléculas de adhesión 
leucocitaria que tienen como función la interacción célula-célula y célula-
  58
matriz. Se expresan en la superficie de monocitos, neutrófilos y células 
asesinas naturales. Forman complejos con TLR4 cuya función es la 
señalización transmembrana incrementando la respuesta al lipopolisacárido. 
La interacción del lipopolisacárido con TLR4 requiere de una proteína 
accesoria denominada MD-2. MD-2 es una glicoproteína de 20 a 30 kD que 
carece de dominio transmembrana, la cual a semejanza de CD14 presenta la 
endotoxina al dominio extracelular de TLR4. 
La interacción del receptor Toll con CD14 y sus PAMPs respectivas activa su 
dominio intracelular TIR, el cual forma un complejo con la proteína 
adaptadora MyD88 (Myeloiddifferentiation factor 88), el cual activa a Tollip 
(Toll interacting protein) y fosforila a IRAK (IL-1 receptor associated kinase). 
La fosforilación de IRAK recluta a TRAF-6 (TNF receptor-associated factor) y 
a TAK-1 (Transforming growth factor B activated kinase) y a dos proteínas 
que la unen que son: TAB1-2 (TAK-1 binding proteins). El complejo activado 
TRAF-6/TAK-1/ TAB1-2 fosforila al inhibidor del factor nuclear kappa B (I-Kb), 
lo cual libera al FNKb de su inhibidor para que éste se movilice al núcleo, se 
una a la región promotora de los genes de respuesta inflamatoria 
preferentemente c-Fos y c-Jun, lo cual inicia la síntesis de citocinas y 
otros mediadores proinflamatorios como la sintetasa inducible de óxido nítrico 
y las moléculas de adhesión endotelial. 
IRAK fosforilado además de integrar el sistema de inmunidad innata, activa la 
apoptosis a través de FADD (Fas-Associated Death Domain Protein) y 
caspasa 8, lo cual explica la estrecha relación que existe entre respuesta 
inflamatoria sistémica, control de la infección y muerte celular