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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO “Revisión inmediata de la biopsia por aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico: experiencia de 5 años en lesiones pancreáticas” T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD MÉDICA EN: ANATOMÍA PATOLÓGICA P R E S E N T A : IVONNE AIDEE MONTES MOJARRO Médico Residente Tercer Año Especialidad en Anatomía Patológica DR. CARLOS ORTIZ HIDALGO Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular DR. JESÚS JAVIER BAQUERA HEREDIA Médico Adscrito del Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular Asesor de Tesis Distrito Federal, 2016 ! ! UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DR. JESÚS JAVIER BAQUERA HEREDIA Médico Adscrito del Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular Asesor de Tesis The American British Cowdray Medical Center Dr. CARLOS ORTIZ HIDALGO Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular The American British Cowdray Medical Center DR. JOSÉ HALABE CHEREM Jefe del Departamento de Enseñanza e Investigación The American British Cowdray Medical Center Dedicatorias. La vida se encuentra llena de retos y obstáculos. Uno de ellos ha sido convertirme en patóloga, esto solo ha sido posible gracias a mi mamá la cual es una sombra constante en mi carrera profesional, el principal soporte y mejor amiga que he tenido en toda mi vida. Además de ella han estado los mejores personajes que he conocido Mis Maestros. El Dr. Baquera a quien agradezco su paciencia, enseñanzas, anécdotas, diversiones y todo el entusiasmo y trabajo para realizar esta tesis. Al Dr. Ortiz quien no solo ha sido el mejor guía en este campo sino me ha brindado las mejores oportunidades de superación personal y profesional presentes y futuras. Con todo el cariño que le tengo, le agradezco de todo corazón. A la Dra. Lupita en todo su apoyo y amistad para realizar no solo la tesis sino el trabajo construido día con día. A La Dra. Mónica quien ha sido no solo mi maestra sino una persona incondicional. A la Dra. Teresa Cuesta, al Dr. Danny Soria y al Dr. César Lara, quienes han contribuido ha mi desarrollo en el mundo del diagnóstico histopatológico. ÍNDICE GENERAL I. Resumen …………………………………………….. 1 II. Abstract ………………………………………………. 2 III. Antecedentes………………………………………… 3 IV. Justificación…………………………………………. 18 V. Planteamiento del problema…………………………. 19 VI. Pregunta de investigación…………………………… 20 VII. Objetivos…………………………………………….. 21 VIII. Material y métodos………………………………….. 22 IX. Consideraciones estadísticas………………………… 28 X. Resultados……………………………………………. 29 XI. Discusión…………………………………………….. 48 XII. Conclusiones…………………………………………. 55 XIII. Bibliografía………………………………………….. 56 XIV. Anexos……………………………………………….. 60 I. Resumen: Introducción: Desde su primera descripción en 1980s el ultrasonido endoscópico (EUS) se ha convertido en una de las herramientas principales en el diagnóstico de neoplasias pancreáticas, aumentando su precisión, seguridad y eficacia después del advenimiento de la biopsia por aspiración por aguja fina (BAAF). Objetivo: Reportar la experiencia de 5 años en el centro médico ABC para el diagnóstico de lesiones pancreáticas por BAAF guiada por USE. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo transversal y descriptivo del 2009 al 2014, que incluyo todos los sujetos en forma consecutiva a quienes se les realizo BAAF guiada por EUS por el equipo de endosonografía y de patología del centro médico ABC. Resultados: Se revisaron 125 casos de lesiones pancreáticas diagnosticadas por BAAF- EUS . De las cuales el 64.8% fueron positivas para células neoplasicas, el 29.6% fueron negativas para células . Se diagnosticaron 64.2% como adenocarcinoma ductal, 14.8% tumores neuroendocrinos, 8.6% carcinoma poco diferenciado , 2.5% tumor del estroma gastrointestinal (GIST) , 6.1% lesiones quísticas benignas. De los 125 casos diagnosticados en el departamento de patología 16 (12.8%) casos derivaron en un Whipple mostrando una sensibilidad del 100% y una especificidad del 75% de la técnica de BAAF-EUS. Conclusiones. Nuestro equipo de trabajo ha comprobado algunos hechos de las BAAF- EUS de las lesiones pancreáticas. Es una técnica sensible y especifica, la especificidad de la prueba es operador dependiente, requiere un protocolo estandarizado y experiencia. P á g i n a ! 1 III. Abstract: Introduction. Since the first report in 1980`s the endoscospic ultrasound (EUS) has been one of the major tools for the diagnosis and stagging of pancreatic lesions, the use of fine needle aspiration (FNA) has increased the sensitivity and specificity of the technique. Outcomes: To review the 5 years experience in the American British Cowdray Medical Center to establish the diagnosis of pancreatic lesions by EUS-FNA . Materials and methods: Retrospective, transversal and descriptive study from 2009 to 2014, including every patient wich underwent EUS-FNA for the analysis of a pancreatic lesion by endosonography and pathologist team. Results: 125 patients were included in the same procedure . The biopsies were 64.8% ma- lignant and 29.6% with benign diagnosis. The diagnostic of the neoplastic cases were: 68.4% ductal adenocarcinomas, 14.8% neuroendocrine tumors, 8.6% undifferentiated car- cinomas, 2.5% gastrointestinal stromal tumor (GIST)- type, 6.1% benign cysts. From the 125 cases diagnosed 12.8% went into a whipple procedure. After the stastitycal analysis the technic showed 100% sensitivity and 75% specificity. Conclusions: Our team work has revealed some highlights: EUS-FNA pancreatic lesions analysis is better tool than percutaneous biopsy, small and constant team is needed to get experience P á g i n a ! 2 III. Antecedentes: 1. Epidemiologia El cáncer de páncreas es una de las neoplasias más letales en el mundo. En Estados Unidos de Norteamérica constituye la cuarta causa de muerte, acumulando más de 33 000 muertes anuales. En México el cáncer de páncreas ocupa el quinto lugar de frecuencia en hombres y el séptimo en mujeres. 1 y 2 La sobrevida de esta neoplasia es menor al 5% a los 5 años del diagnóstico inicial, lo cual implica que fallecen casi el mismo número de casos que se diagnostican en un lapso de tiempo corto 1 y 2 La alta tasa de mortalidad y los porcentajes bajos de sobrevida en el cáncer de páncreas pueden ser atribuidos a la conducta biológica del tumor, o al diagnóstico tardío de la neoplasia. El 80% de los casos de páncreas se diagnostican cuando los pacientes ya no son candidatos a cirugía o cuando presentan metástasis a distancia, este fenómeno puede explicarse por la falta de herramientas para identificar individuos con factores de riesgo, así como la evaluación deficiente para identificar lesiones pancreáticas pequeñas (<3 cm), que pueden ser imperceptibles por los métodos de estudio convencionales.3 y 4 La mayoría de los casos de cáncer de páncreas corresponden al tipo histológico de adenocarcinoma de células ductales, seguidos de otros tipos de tumores del tejido exócrino,mientras la minoría son de células endocrinas (< 8% en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán); por lo tanto, casi todos los estudios P á g i n a ! 3 epidemiológicos de cáncer de páncreas se refieren en general a neoplasias de tipo exócrino 5. En los últimos 40 años se han advertido avances clínicos, radiológicos e histopatológicos para poder detectar lesiones precursoras de malignidad, así como el poder detectar lesiones de menor tamaño con el propósito de mejorar la mortalidad de esta entidad 6. 2. Modalidades de imagen para evaluar lesiones pancreáticas. Algunas técnicas de imagen frecuentemente utilizadas son: el ultrasonido transcutáneo, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y el ultrasonido endoscópico. 7 y 8 Desde su advenimiento, ultrasonido endoscópico (EUS), se ha convertido en una de las principales herramientas en el diagnóstico y etapificación loco regional de neoplasias de tubo digestivo alto y bajo. Cuando se comparan todas las técnicas de imagen utilizadas en el diagnóstico de lesiones pancreáticas se ha demostrado que el EUS es la mejor opción debido a que permite la posibilidad de realizar una biopsia por aspiración, de lesiones menores a 3 cm, que eran imperceptibles bajo otras técnicas de imagen. 9 y 10 El abordaje diagnóstico de las neoplasias incluye la obtención de tejido, pues esto confirma o excluye el diagnostico además de tener implicaciones terapéuticas y pronóstico. Entre todas las opciones disponibles para obtener tejido en la actualidad, se encuentran: la biopsia percutánea guiadas por tomografía (TAC) o ultrasonografía (USG); cepillado citológico a través de colangiopancreatografía endoscópica, biopsia a cielo abierto (transquirúrgica), y la BAAF guiada por EUS. De estas técnicas la BAAF guiada por EUS constituye el método P á g i n a ! 4 menos invasivo, más seguro y con mayor porcentaje de certeza en el diagnóstico y 1 estadificación de lesiones pancreáticas. 11 3. Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) Uno de las herramientas más importantes en el EUS es el muestreo de la lesión mediante una aguja guiada para obtener material para su estudio histológico y citopatológico. La idea de una biopsia con aguja se realizó por primera vez en 1992 como una modificación de la inyección de las varices. A través del tiempo esta técnica ha demostrado ser eficaz; sin embargo, es una herramienta operador dependiente por lo cual es necesario la participación de un equipo experimentado. 12 Las indicaciones para utilizar BAAF- EUS son controversiales algunos estudios restringen su uso en lesiones que no pueden ser resecadas debido a que se encuentran localmente avanzadas , que se asocian a metástasis o que se presentan en individuos con una pobre condición física. 12 Una de las explicaciones para evitar su uso en pacientes con lesiones resecables es el bajo valor predictivo negativo que se ha reportado. Sin embargo debemos considerar que las guías para el diagnóstico de lesiones pancreáticas proponen utilizar la BAAF por EUS como procedimiento de primera línea. 12 P á g i n a ! 5 3.1.Procesamiento de la muestra Debido que la eficacia de BAAF-EUS está ligada a un espécimen adecuado, el procesamiento de estas muestras es crucial. No existe un estudio adecuado para la comparación de la citología por aspirado vs la citología de base liquida para procesar especímenes de BAAF-EUS. Por lo cual el método para procesar la muestra para el estudio citopatológico e histopatológico debe ser consideración de cada centro de estudio, dependiendo de su confianza en los métodos disponibles. Las citologías pueden ser procesadas mediante dos métodos: 1. Citología de base liquida 2. Extendido Directo La técnica de extendido directo es la más frecuente empleada en la evaluación de lesiones pancreáticas. Extendido directo: Esta técnica se lleva a cabo en la sala de endoscopia vertiendo el contenido de la aguja sobre una laminilla y esparciendo el material de manera unifome, haciendo una capa delgada. Esta técnica requiere cierto nivel de habilidad y practica para evitar errores comunes . 13 4. Estudio de la citología de las lesiones pancreáticas. 4.1 Citología de páncreas normal Las células del páncreas normal comprenden a las células exócrinas (acinares y ductales) y las células endocrinas. P á g i n a ! 6 Las células acinares se agregan en grupos de células formando acinos con lúmenes inconspicuos o pueden formar estructuras en formas de racimos de uvas. Las células tienen núcleo excéntrico cromatina fina, nucléolo incospicuo y citoplasma granular abundante. Ver Figura 1. Las células ductales forman sabanas de células en monocapa con distribución uniforme y células con bordes bien definidos. Las células tienen núcleos redondos, nucléolos inconspicuos y cromatina fina. 13 P á g i n a ! 7 4.2 Lesiones pancreáticas De acuerdo a la OMS las neoplasias pancreáticas se clasifican dependiendo del componente exócrino o endocrino) donde se originen: (Ver tabla 1) 14 Tabla 1. Clasificación de las neoplasias pancreáticas: 1. Tumores primarios 1.1 Tumores páncreas exocrino Benignos Borderline Malignos Cistadenoma seroso Tumor solido pseudopapilar Adenocarcinoma ductal Cistadenoma mucinoso Tumor de células gigantes tipo osteoclasto Adenoma intraductal papilar mucinoso Cistadenocarcinoma seroso Teratoma quístico maduro Cistadenocarcinoma mucinoso Carcinoma papilar intraductal Carcinoma de células acinares Pancreatoblastoma 2. Tumores del páncreas endocrino Benignos Borderline Malignos Adenoma bien diferenciado: 1. Insulinoma 2. Adenoma no funcionante Insulinoma Gatsrinoma, Vipoma, Glucagonoma, Somatostinoma y otros. Tumores no funcionantes Carcinoma neuroendocrino 3. Tumores no epiteliales 4. Tumores secundarios 5. Lesiones que simulan tumores del páncreas exocrino Pancreatitis crónica Quistes: Pseudoquiste Quiste de retención Quiste parasitario Quiste congénito Quiste linfoepitelial Quiste endometrial Cambios ductales: Metaplasia escamosa Hipertrofia células mucinosa Hiperplasia papilar ductal Pseudolinfoma P á g i n a ! 8 5. BAAF-EUS en el diagnóstico de lesiones pancreáticas. 5.1 Lesiones pre-neoplásicas de páncreas • Neoplasia intraepitelial pancreática(Pan-IN) : Corresponden a cambios proliferativos atípicos- displásicos del epitelio ductal. La prevalencia de PanIN incrementa en la edad adulta y episodios de pancreatitis. Se presenta más común en cabeza de páncreas. Surge en ductos pequeños y se categoriza en PanIN 1A, 1B, 2 Y 3, de acuerdo al patrón morfológico y grado de atipia nuclear. • Neoplasia mucinosa quística: Son lesiones quísticas mucinosas de mayor tamaño (promedio de 10 cm), sin comunicación directa al conducto pancreático principal. Predominio en mujeres. Se localiza frecuentemente en la cola de páncreas, P á g i n a ! 9 Tabla 2. Simplificación de la Clasificación de las neoplasias pancreáticas de la OMS para la practica citológica: 1. Adenocarcinoma ductal incluyendo sus variantes 2. Carcinoma de células acinares 3. Neoplasia endocrina pancreática 4. Neoplasia solida-pseudopapilar 5. Pancreatoblastoma 6. Neoplasias quísticas productoras de moco Neoplasia intraductal papilar mucinosa Neoplasia mucinosa quística 7. Cistadenoma seroso 8. Tumores no epiteliales 9. Metástasis histológicamente son similares a neoplasias mucinosas de ovario. Particularmente son multiloculadas, con una capsula fibrótica, • Neoplasia mucinosa intraductal papilar: Son tumores ampliamente visibles por estudio de imagen, caracterizados por una proliferación intraductal de células mucinosas con patrón papilar frecuentemente que suelen ser visibles macro y microscópicamente. Involucra sobre todo el conducto principal de páncreas, sin embargo puede afectar conductos secundarios.El contenido mucinoso condiciona dilatación quística de conductos y salida de material mucoide por ámpula de Vater. Existen tres histológicos (intestinal, gástrico y pancreatobiliar) que demuestran diferentes grados de progresión a displasia, siendo el tipo pancreatobiliar el que tiene mayor grado de displasia. 15 5.2.1 Lesiones quísticas El ultrasonido endoscópico es una herramienta ideal para la evaluación de quistes pancreáticos; sin embargo, en un estudio de centros expertos en EUS se detecta una certeza del 51% para predecir el diagnóstico de acuerdo a los hallazgos. Por esta razón la BAAF continúa siendo la piedra angular para el diagnóstico de estos quistes, así como el análisis de los marcadores en el líquido del quiste como el antígeno carcinoembrionario y la amilasa para discriminar las lesiones mucinosas y no mucinosas, así como para confirmar la comunicación al conducto pancreático principal. La evaluación de las lesiones quísticas del páncreas representan un reto mayor debido a que rara vez la BAAF tiene una citología diagnostica. 16 P á g i n a ! 10 5.2.2 Lesiones solidas del páncreas: 1. Adenocarcinoma ductal Neoplasia pancreática más frecuente, y representa del 85% al 90% de las lesiones pancreáticas. La mayoría son sólidas y del 60 a 70% se originan en la cabeza del páncreas. Principalmente en adultos, siendo más común en hombres en una razón 1.6 a 1. Los datos por los cuales el paciente acude son signos y síntomas atribuidos al efecto de masa de la lesión., o debido a la pérdida de la función endocrina o exócrina. Estas lesiones pueden ser bien diferenciadas, moderadamente diferenciadas, y poco diferenciada. El diagnóstico de un adenocarcinoma poco diferenciado es relativamente simple y usualmente no significa un reto. 17 1.1 Adenocarcinoma poco diferenciado En el caso del adenocarcinoma bien diferenciado se observan generalmente grupos con numerosos células discohesivas con sobreposición nuclear. Los núcleos son grandes, hipercromáticos, contornos nucleares irregulares, macronucléolos, aumento de razón núcleo: citoplasma, en un fondo de necrosis. Algunas veces el fondo puede ser limpio, inflamatorio o mucinoso. Sin embargo en los adenocarcinoma bien diferenciados estos hallazgos pueden observarse en una menor cantidad, generalmente se observan láminas tridimensionales con anisonucleosis leve y pérdida de la imagen en panal de abeja con sobreposición nuclear- P á g i n a ! 11 Algunas veces se observan células atípicas sueltas en el frotis y es más frecuente encontrarlas en los casos bien o moderadamente diferenciados. Algunas veces la citomorfología no es suficiente para establecer el diagnóstico de adenocarcinoma ductal ya que es imposible diferenciarlo de pancreatitis crónica. 16 y 17 Algunos marcadores por inmunocitotoquímica que pueden ayudarnos a realizar esta distinción son SMAD 4, DPC4, p53 y CDX-2. La pérdida de SMAD4, expresión de p53 y la ausencia de CDX2 es característica del adenocarcinoma ductal. 18 El adenocarcinoma puede mostrar algunas variantes histológicas entre ellas se encuentran : adenoescamoso, indiferenciado (anaplasico), carcinomas de células gigantes de tipo osteoclasto, . Estas variantes continuar siendo parte del adenocarcinoma ducal porque se ha demostrado que todas ellas tienen algunos focos de diferenciación ductal. 14 2. Carcinoma de células acinares. Lesiones solidas en la cabeza de páncreas que representan el 2% de todos los tumores pancreáticos exócrinos. Esta entidad es más frecuente en hombres de edad avanzada, aunque existen casos raros en la edad pediátrica. La mayoría de estos pacientes presentan signos y síntomas no específicos. En los estudios de imagen suelen ser lesiones bien circunscritas y generalmente no presentan datos de obstrucción biliar (característica que los diferencia de los adenocarcinoma ductales) Los aspirados suelen ser celulares y se componen de células sueltas de diferentes tamaños. En el extendido predominan láminas de células acinares que son de mayor tamaño que las células acinares normales. Los núcleos son ovales y con contornos lisos, cromatina fina P á g i n a ! 12 granular y un nucléolo prominente único. Se pueden observar gránulos citoplasmáticos PAS +. Otro hallazgo de estos casos es la presencia de abundantes núcleos desnudos por la fragilidad de las células. 16 3. Neoplasia solida pseudopapilar Esta lesión representa del 1 al 2% de los tumores de páncreas exocrino. Se presenta en mujeres jóvenes (35 años promedio), se ha reportado rara vez en hombres. Estos tumores se pueden localizar en cualquier parte de la glándula y generalmente son grandes alcanzando dimensiones de 8 a 10 cm. Los pacientes acuden por malestar abdominal o como hallazgo incidental. Por imagen estas lesiones son solido-quísticas, bien circunscritas. Se asocian a sobrevida prolongada debido al bajo grado de malignidad reportado. Los aspirados habitualmente muestran extendidos hipercelulares que están compuestos por células sueltas, formando láminas pequeñas, o estructuras papilares con tallos fibrovasculares, en un fondo mixoide. Las células son pequeñas, con aumento de la relación núcleo citoplasma, cromatina fina y nucléolo inconspicuo. A bajo aumento se pueden observar hendiduras nucleares. El citoplasma de las células es frágil y algunas veces se desprende, no permitiendo observar un fondo limpio, por lo que se pueden observar núcleos desnudos. Por inmunocitoquímica estas células son positivas para vimentina, α1-antitripsina , CD10, β-Catenina, enolasa neuronal específica y CD56. Mientras que son negativas para queratinas. 16 P á g i n a ! 13 4. Pancreatoblastoma Tumor extremadamente infrecuente, en la literatura se han reportado aproximadamente 75 casos. Es un tumor de la edad pediátrica con una mediana de edad de presentación de 4 años. Existe una ligera tendencia a presentarse en niños en la cabeza del páncreas. Los signos y síntomas se asocian a la presencia de la masa, pérdida de peso o como un hallazgo incidental. La mayoría de estos casos se asocian al Síndrome de Beckwith Wiedeman. Los pancreatoblastomas son tumores de múltiples fenotipos con evidencia de diferenciación ductal, acinar, neuroendocrina; siendo la diferenciación acinar la que predomina. El aspirado es celular y muestra dos tipos de poblaciones: epitelioides y mesenquimal inmaduro- El componente epitelioide presenta diferenciación acinar con células con citoplasma granular y nucléolo evidente o se compone por células grandes en un arreglo sincicial. Se pueden observar elementos heterólogos como cartílago o corpúsculos escamoides. 21 5. Neoplasia neuroendocrina. Las neoplasias endocrinas pancreáticas representan el 3-4% d los tumores sólidos que miden de 1 a 5 cm. Se presenta en adultos, sin predilección por género. Aunque se presentan en cualquier localización tienen predilección por la cola del páncreas. Se ha reportado que los signos y síntomas de esta neoplasia se asocian a hiperfunción, la mayoría de estos pacientes se presentan asintomáticos y son hallazgos incidentales por imagen. Los aspirados son celulares presentando láminas con células discohesivas y células aisladas. Lo característico es observar formaciones de pseudorosetas, sin embargo, estas en la mayoría P á g i n a ! 14 de circunstancias no se pueden diferenciar de formaciones acinares. El fondo puede ser hemorrágico o claro, y a mayor aumento se observan células con cromatina en sal y pimienta. 22 5.1 Neoplasias bien diferenciadas: Extendidos celulares con células redondas a ovales con núcleo excéntrico y cromatina en sal y pimienta, nucléolo incospicuo. Citoplasma finamente granular a oncocítico. Marcadores neuroendocrinos: sinaptofisina, CD56, cromogranina y CD57) y queratinas (CAM 5.2). 22 5.2 Neoplasia neuroendocrina poco diferenciada(células grandes, células pequeñas) Necrosis tumoral, anisonucleosis, y pueden tener células grandes con macronucléolo. Células pequeñas es similar al carcinoma de células pequeñas de pulmón y muestra células de pequeño a mediano tamaño con amoldamiento nuclear, cromatina en sal y pimienta y artefacto de aplastamiento. Células grandes: es similar al carcinoma poco diferenciado, con células grandes con núcleos hipercromáticos, cromatina en sal y pimienta , con escaso citoplasma que contiene gránulos, estos son positivos para marcadores neuroendocrinos. 23 P á g i n a ! 15 6. Pancreatitis crónica Es frecuente que en adultos se presenten lesiones solidas en la cabeza de páncreas que simulan lesiones neoplásicas. Es importante reconocer que el cáncer de páncreas puede originarse en el escenario de una pancreatitis crónica así como el cáncer de páncreas puede inducir pancreatitis crónica. Mediante las técnicas de imagen la pancreatitis crónica presentan masas mal circunscritas con bordes irregulares infiltrativos. Los aspirados generalmente son poco celulares, aunque la celularidad de estas lesiones puede ser variable. El fondo no es limpio y contiene numerosos detritus celulares, se observa un infiltrado linfohistocítico necrosis grasa y fragmentos de estroma y células ductales. Algunas de ellas con atipia. Las células ductales pueden formar láminas de monocapa con nucleomegalia (2 a 3 veces más grandes) y nucléolo prominente. 24 6.1 Pancreatitis autoinmune. Esta entidad es infrecuente y un reto diagnóstico, debido a que los hallazgos con la pancreatitis crónica se sobreponen: los aspirados de la pancreatitis autoinmune tienden a tener mayor número de fragmentos del estroma y son más celulares, con predominio de células plasmáticas. En estos casos se recomienda el realizar la determinación de IgG4 sérica para iniciar el tratamiento con esteroides. 24 P á g i n a ! 16 7. Neoplasias quísticas productoras de moco La neoplasia mucinosa papilar intraductal y la neoplasia quística mucinosa constituyen a este rubro de entidades. Los hallazgos de estas entidades se sobreponen. Se presentan en hombres de edad avanzada, con dolor abdominal, ictericia obstructiva, pancreatitis o diabetes. En las técnicas de imagen se puede observar dilatación de los conductos. La neoplasia quística mucinosa no afecta los conductos y se presenta en mujeres de edad media (promedio de 49 años) y tiene predilección por el cuerpo y cola de páncreas. Como regla lesiones de 1 a 3 cm de eje mayor deben de evaluarse por BAAF-EUS. El hallazgo característico en la BAAF es la presencia de un fondo grueso con presencia de moco gelatinoso. Generalmente los aspirados son acelulares o paucicelulares. 16 P á g i n a ! 17 IV. Justificación: El cáncer de páncreas constituye la 4ta causa más frecuente de muerte en Estados Unidos de Norteamérica acumulando más de 33 000 muertes anuales. Una de las causas de la alta mortalidad de esta entidad es que el 80% de los casos de páncreas se diagnostican en estadios avanzados cuando los pacientes ya no son candidatos a cirugía o cuando presentan metástasis a distancia. Debido a su acceso difícil y la necesidad de la confirmación histológica en el abordaje de las neoplasias pancreáticas el ultrasonido endoscópico se ha convertido en una de las herramientas principales en el diagnóstico y en etapificación locoregional de lesiones pancreáticas, aumentando su precisión, seguridad y eficacia desde el advenimiento de la BAAF pudiendo detectar lesiones de menor tamaño que por TAC. Sin embargo esta técnica requiere la participación de un equipo multidisciplinario donde se pueda realizar una evaluación inmediata por el patólogo para poder confirmarla como muestra suficiente para el diagnóstico; así mismo, el estudio interdisciplinario brinda herramientas que guían a un diagnóstico certero. Para que este procedimiento se lleve a cabo de manera eficiente se requiere un equipo con entrenamiento especializado y experiencia en la guía de las lesiones pancreáticas. En México existe poca experiencia en el uso de estas herramientas y el Centro Médico ABC representa uno de los hospitales con mayor afluencia de estos procedimientos, brindando el equipo de trabajo una amplia experiencia en el uso de la BAAF guiada por EUS en el diagnóstico y etapificación loco regional de las lesiones pancreáticas. P á g i n a ! 18 V. Planteamiento del problema: En México son pocos los grupos donde el patólogo y el endoscopista trabajen en conjunto para el abordaje y diagnóstico así como etapificación locoregional de las lesiones pancreá- ticas, mediante BAAF guiada por EUS. En el abordaje de estas lesiones uno de los principales problemas radica en la evaluación inmediata de la muestra para confirmarla como adecuada para diagnóstico. Cuando el pro- cedimiento se lleva a cabo de manera correcta y bajo un equipo con experiencia en la pri- mera impresión evaluadora el diagnóstico concuerda con los resultados finales y definitivos derivados del examen detenido, de la evaluación de los cortes del bloque celular y aun de la inmunohistoquímica. Sin embargo no en todos los casos este procedimiento es tan sencillo debido a diferentes limitantes a las cuales se puede enfrentar el patólogo. Entre estos retos a los cuales se enfrenta el patólogo son: pericia para distinguir entre una muestra diagnostica y una muestra no diagnostica aun en lesiones menores a 3 cm. Así como experiencia en un espectro de morfología amplio de las lesiones pancreáticas para poder distinguir entre los problemas más comunes como distinguir una masa como adenocarcinoma, separar entre páncreas normal y un tumor neuroendocrino o poder etapificar un tumor mediante la evaluación de la citología del ganglio linfático. P á g i n a ! 19 VI. Pregunta de investigación: ¿Cuál es la experiencia en el Centro Medico ABC en el diagnostico patológico de las BAAF guiada por EUS de las lesiones pancreáticas? P á g i n a ! 20 VII. Objetivos Objetivo general: 1. Reportar la experiencia de 5 años en el centro médico ABC para el diagnóstico de lesiones pancreáticas por BAAF guiada por EUS. Objetivos específicos: 1. Buscar los casos registrados de lesiones pancreáticas del 2009 al 2014 en el Centro Medico ABC. 2. Evaluar los hallazgos clínicos y de imagen del archivo de endoscopia de los casos diagnosticados por BAAF-EUS mediante una hoja de recolección de datos. 3. Evaluación citología y por inmunocitoquímica de los casos de BAAF-EUS recolectados con material disponible . 4. Correlacionar los datos clínicos y por imagen con los hallazgos de la citología. 5. Calcular la sensibilidad y especificidad de la técnica BAAF-EUS, utilizando el diagnostico del Whipple como gold estándar. P á g i n a ! 21 VIII. Materiales y métodos: Tipo de Estudio: Estudio retrospectivo transversal y descriptivo del 2009 al 2014, que incluyo todos los sujetos en forma consecutiva a quienes se les realizo BAAF guiada por EUS por el equipo de endosonografía y de patología del centro médico ABC . El estudio fue realizado en el departamento de patología quirúrgica y molecular del Centro Médico ABC. Grupo de estudio. La recolección de datos ese realizo durante enero a diciembre del 2014 e incluyó a todos los sujetos en quien se realizó BAAF-EUS , además se realizó seguimiento de estos casos para correlacionar los hallazgos en los casos que fueron a cirugía (Whipple). Criterios de inclusión. • Pacientes con lesión pancreática a los cuales se les realizo BAAF-EUS en el Centro Médico ABC de Enero del 2009 a Julio del 2014. Criterios de no inclusión • Pacientes con material no disponible en el archivo de patología quirúrgica y molecular. Recolección de datos La información fue recogida en forma retrospectiva mediante una hoja de revocaciónde datos donde se recabaron datos clínicos, citológicos y por imagen de las lesiones pancreáticas. Se realizo seguimiento de estos casos y se correlacionaron los casos que fueron intervenidos quirúrgicamente. P á g i n a ! 22 Se registró en cada caso las características demográficas, datos del procedimiento (técnica de sedación, sitio de punción, tipo de aguja utilizado, número de pases con aguja), hallazgos de imagen (características de la lesión, localización de la lesión), los datos citológicos para definir el diagnostico. Técnica/Procedimiento La mayoría de los procedimientos fueron realizados de forma ambulatoria a menos que los sujetos estuvieran hospitalizados. Todas las BAAF-EUS fueron realizadas por un endoscopista gastrointestinal con entrenamiento en EUS. Se realizó un abordaje transesofágico, transgástrico o transduodenal con base en la localización de la lesión. Los sujetos de estudio cumplieron en todos los casos con un ayuno de 8 hrs y autorización del estudio por medio del consentimiento informado. Los sujetos se colocaron en decúbito lateral izquierdo y recibieron sedación intravenosa de acuerdo al juicio del anestesiólogo. El estudio fue realizado con un eco endoscopio lineal (GF-UC140:Olympus), se realizó endosonografía Doppler y color para excluir las estructuras vasculares y obtener un trayecto de punción libre de vasos sanguíneos. Todas las BAAF fueron realizadas con aguja de aspiración 19G o 22G (Wilson-Cook GI Endoscopy) equipadas con estilete ajustado a la aguja para evitar contaminación del tubo digestivo. El catéter con la aguja se insertó en el canal de trabajo del endoscopio. Cuando la punta del catéter se visualizó, la aguja se avanzó de la cubierta del catéter, a través de la pared del tubo digestivo hacia la lesión, bajo visión endosonografica. Se retiró el estilete cuando la aguja estaba en la lesión y la biopsia se realizó moviendo la aguja atrás y adelante dentro de la lesión por 15-30 segundos. Entonces P á g i n a ! 23 se retiró la aguja; no se real izó succión de la biopsia a menos q u e n o s e o b t u v i e r a mater ia l o la l e s i ó n f u e r a q u í s t i c a . E n t o n c e s s e aplicó una succión con aguja entre 6 y 10 cc durante 15 segundos aproximadamente. En caso de necesitar más pases, se reinsertó el estilete en la aguja y se repitieron los pasos anteriores. El número de pases realizados en cada lesión fue determinado junto con el patológo in situ, confirmado por la presencia de un adecuado material celular de estudio. Los instrumentos para realizar el procedimiento. se ilustran en la figura 2: laminillas electrocargadas y sin electrocargar (6 de cada una), alcohol, carbowax, gasas, pinzas regla, aguja de aspiración de 19 o 22 G, estilete, jeringa (succión). Guantes y campos. P á g i n a ! 24 Citología Se realizó una programación acerca de los pacientes a evaluar y el equipo de patología fue avisado 24 y 1 hora antes del procedimiento para acudir a la sala de endoscopía en el momento del procedimiento . Ver figura 3. Una vez obtenida la muestra de la lesión, se fracciona para improntas ( en laminillas electrocargadas y sin electrocargar), bloque celular y botones celulares por citocentrifugación. Los extendidos se tiñen con hematoxilina y eosina después de ser fijados en vasos de koplick con alcohol. Los botones celulares y el bloque celular se obtienen del material recuperado en carbowax, el cual se citocentrífuga , para los obtener los botones celulares. Las estructuras formes se incluyen en una cápsula en papel filtro y se fija con formol amortiguado al 10% y pasan al estudio de rutina de histopatología (bloque celular) Ver figura 4. P á g i n a ! 25 Para el diagnóstico citológico e histopatológico se evaluamos las características de la muestra y en caso de ser necesario se realizó inmunocitoquímica (sobre el extendido celular) o inmunohistoquímica (en caso de tener bloque celular). Posteriormente se recolectaron los hallazgos clínicos e histopatológicos en una hoja de recolección de datos que se observa en la figura 6 . Estos datos fueron introducidos a una base de datos de excel y posteriormente al programa STATA para su análisis estadístico. P á g i n a ! 26 HOJA DE RECOLECCION DE DATOS: Ficha de identificación FOLIO: No. Caso: Edad: (años) Sexo, F(1) M (2) : Espécimen (1) Ganglio linfático (2) Páncreas Sitio de tumor Cabeza (1), Proceso uncinado (2), cuerpo (3), cola (4) Ultrasonido endoscópico Número de pases Numero de aguja Tamaño del tumor (cm) Lesión única (1), múltiples (2) Apariencia: (1) Sólido, (2) Quístico (3) Solido-quístico (1) Homogeneo, (2) Heterogeneo Calcificaciones: (1) si (2) no Tumor primario: pTx(1), pT0 (2), pT1 (3), pT2(4), pT3 (5), pT4 (6) Metástasis: pM1 (1), no aplicable (2) Ganglios linfáticos: pNx (0), pN0 (2), pN1 (3) Resecable: (1) si, (2) no Lesión de conducto principal (1), secundario (2) Otros datos: Diagnóstico: Número Biopsia ¿Biopsia previa? No. Fondo Celularidad (1) Positivo para neoplasia, (2) Negativo para neoplasia (3) Inadecuada Diagnóstico ¿? Bethesda Páncreas Otros datos: P á g i n a ! 27 IX. Consideraciones estadísticas: Se realizó estadística descriptiva. Las variables cualitativas dicotómicas se expresaron en frecuencias y porcentaje. En el caso de las variables continuas (numéricas de escala) previamente se estableció su normalidad mediante el test de Shapiro Wilks. En los datos con distribución normal se utilizó la media y la desviación estándar y en los datos con distribución no normal se expresaron en medianas y rangos intercuantilicos. Para el análisis inferencial se realizó un modelo bivariado por medio de la prueba de Chi2. las pruebas de sensibilidad y especificidad se evaluaron con los datos de correlación entre los diagnósticos de BAAF-EUS y el diagnostico final del Whipple utilizando la formula siguiente: Para el análisis de esta base de datos se utilizó el software de STATA versión 18. Sensibilidad Especificidad ! ! P á g i n a ! 28 X. Resultados: En el departamento de patología quirúrgica y molecular durante el periodo establecido se recolectaron 162 casos de lesiones pancreáticas las cuales fueron diagnosticadas por medio de: BAEUS 125 casos (77%), cirugía-enucleación 8 casos (5 %), biopsia con aguja fina guiada por TAC 25 casos (15.4%) y 4 casos (3.2%) fueron citologías de revisión de otro hospital. Ver gráfica 1. De estos casos evaluados a solo el 9,1% (16 casos) se les realizo whipple en este hospital posteriormente al diagnóstico. Durante este periodo además se estudiaron 14 casos de Whipple sin diagnóstico previo. Los diagnósticos de estos casos se observan en la tabla número 4. (Ver tabla 4). La frecuencia de diagnóstico por año fue creciente del año 2010 al 2014. En el 2013 se diagnosticaron el 25% de los casos de este estudio (44 casos, representando la mayoría por año). El detalle de la frecuencia de técnica de diagnóstico por año se puede observar en la gráfica 2. De acuerdo a la gráfica en el año 2013 se realizaron la mayoría de diagnósticos por BAAF-EUS; Sin embargo existió un mayor porcentaje de casos diagnosticados con BAAF-EUS en el 2012, esto es debido a que a pesar de existir mayor cantidad de P á g i n a ! 29 Gráfica 1.Técnicas utilizadas para el diagnóstico de lesiones pancreáticas. 3% 15% 5% 77% BAAF-EUS Cirugía (enucleación) BAAF-TAC Casos de revisión procedimientosen el 2013 el 22.7% de los 44 casos de ese año fueron diagnosticados por BAF-TAC. Se revisaron 30 casos de whipple realizadas en este periodo de las cuales 25 casos (83.4%) fueron neoplásicos, en el caso de las 8 enucleaciones estudiadas el 99% fueron neoplasicas, de los 25 casos de BAF guiadas por TAC el 56% fueron neoplasicas, el 40% fueron no neoplasicas y el resto se reportaron como indeterminadas. Finalmente se recolectaron 125 casos de lesiones pancreáticas diagnosticadas por BAAF- EUS de las cuales el 64.8% (81 casos) fueron positivos para neoplasia, el 29.6% (37 casos) fueron negativos para neoplásia y solo el 5.6% (7 casos) fueron indeterminadas para neoplasia. La mayoría de lesiones neoplasicas se diagnosticaron en el año 2013 y el menor caso de lesiones neoplasias se diagnosticaron en el año 2010. Ver gráfica 3 P á g i n a ! 30 Gráfica 2. Comparación de frecuencia de técnicas utilizadas para el diagnóstico de lesiones pancreáticas por año. N úm er o de c as os 0 15 30 45 60 Año 2009 2010 2011 2012 2013 2014 BAAF-EUS Cirugía (enucleación) BAF-TAC Whipple Casos diagnosticados por BAAF-EUS en el Centro Médico ABC. De los casos negativos para células neoplasias: 7 fueron indeterminados , 23 se reportaron como negativos a neoplasia, 3 casos diagnosticados como pancreatitis crónica y 11 casos con diagnóstico de quistes negativos para células neoplásicas. De los casos reportados como lesiones positivas para células neoplásicas (81 casos): 59 fueron casos de lesiones de pancreas exócrino, 12 casos de lesiones de pancreas endocrino y 9 casos se reportaron como carcinomas pleomórficos o poco diferenciados. En la tabla 3 se destaca el adenocarcinoma ductal como la principal causa de positividad para células neoplasicas por medio de BAAF-EUS. P á g i n a ! 31 Gráfica 3. Comparación de frecuencia de lesiones pancreáticas (células neoplásicas/ no neoplásicas) por año. 0 10 20 30 40 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Negativos para células neoplásicas Positivos para células neoplásicas Indeterminado para neoplasia Posteriormente se buscaron los 125 casos diagnosticados por BAAF-EUS en la base de datos del archivo de endoscopia y se recolectaron las características clínicas y por imagen de 66 casos. Estos casos tenían los siguientes diagnósticos: 37 (56.1%) adenocarcinomas ductales , 8(12.1%) pancreatitis cónica , 4 (6.1%) tumores neuroendocrinos, 4 (6.1%) cistadenomas mucinoso quistico , 1 (1.5%) de linfangioma , 2 (3%) tumor del estroma gastrointestinal (GIST), 7 (10.6%) negativo para células neoplasicas , 3 (4.5%) indeterminado para neoplasia. P á g i n a ! 32 Tabla 3. Frecuencia de diagnósticos positivos para células neoplasicas mediante BAAF-EUS (81 casos) Diagnóstico Numero de casos (Porcentaje) Adenocarcinoma ductal 52 ( 64.2 %) Neuroendocrino 12 (14.8%) Carcinoma poco diferenciado 7 (8.6%) Cistadenoma mucinoso quistico 4 (4.9%) Tumor del estroma gastrointestinal 2 (2.5%) Tumor pseudo-papilar sólido quístico 1 (1.25%) Pan-IN 2-3 1 (1.25%) Neoplasia mucinosa papilar intraductal de bajo grado. 1 (1.25%) Linfangioma quistico 1 (1.25%) Adenocarcinoma ductal (37 casos, 56.1%) 16 pacientes fueron mujeres y 21 hombres, con un mayor predominio en hombres (56.75%) (p=0.026). La lesiones fueron únicas, de apariencia heterogénea (86.5%), principalmente solidas (94.6%), con calcificaciones presentes solo en 2 casos. La localización mas frecuen- te fué en la cabeza del páncreas (20 casos, 54%), seguido por el proceso uncinado (5 casos, 13.5%), el cuerpo del páncreas (5 casos, 13.5%) y la cola del páncreas (4 casos, 10.8% ). Durante el procedimiento 26 casos requirieron solo un pase de la aguja mientras que 7 ca- sos requirieron dos pases. En la etapificación de los casos de acuerdo al TNM el 54% se encontró en estadio pT4, el 37.8% en estadio pT3, el 2.7 % en estadio pT2 y el 5.4% en es- tadio pT1. En el resto de los casos no se pudo determinar retrospectivamente el estadio.En 9 casos se sospecho por clínica y estudio de imagen metastásis, e involucro de ganglios linfáticos en 29 casos. A continuación describen las características citológicas evaluadas: • Fondo de la citología : (13 casos) mostró un fondo necrótico, (11 casos) fondo hemo- rrágico, (4 casos) fondo inflamatorio, (3 casos) fondo mucinoso, y en el ( 2 casos) fondo- proteináceo. P á g i n a ! 33 ! • La celularidad fue abundante en el 95.6% (35 casos). En la figura 5 se ilustra ejemplo de un caso con el diagnóstico de adenocarcinoma ductal. Donde se observan extendidos muy celulares que muestran células discohesivas con alteraciones nucleares, membrana nuclear irregular, nucleomegalia y núcleos prominentes o inconspicuos en fondo necróti- co. Ver figuras 5 y 6. P á g i n a ! 34 • ! En algunos casos fue complicado el diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios crónicos. En estos casos tanto como el botón celular como el bloque celular fueron de gran ayuda, para evaluar las características morfológicas y poder realizar citoquímica o histoquimica . Así mismo se encontraron algunas variantes del adenocarcinoma ductal P á g i n a ! 35 P á g i n a ! 36 En algunos casos fue complicado el diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios crónicos. En estos casos tanto como el botón celular como el bloque celular fueron de gran ayuda, para evaluar las características morfológicas y poder realizar citoquímica o histoqumica . Así mismo se encontraron algunas variantes del adenocarcinoma ductal como el adenocarcinoma con células en anilllo de sello (ver figura 7), el adenocarcinoma con células gigantes tipo osteoclasto (ver figura 8). Uno de los casos diagnosticados como adenocarcinoma invasor presente sobre expresión de Her2/neu, este caso posteriormente presento metastásis a SNC y mal pronostico. (ver figura 9). P á g i n a ! 37 Tumores neuroendocrinos, 4 casos (6.1%). Todos los casos fueron del sexo femenino con lesiones homogéneas de apariencia sólida y solo un caso presento calcificaciones. La localización mas frecuente fue en la cabeza del páncreas (3 casos, 75%%), seguido por el proceso uncinado (1 caso, 25%%). Durante el procedimiento todos los casos requirieron solo un pase de la aguja para obtener una muestra adecuada para diagnóstica. A continuación describen las características citológicas evaluadas: • Fondo de la citología : 3 (75%) casos mostraron un fondo hemorrágico, con una celula- ridad escasa a moderada. Ver figura 10 P á g i n a ! 38 • La inmunohistoquimica en estos casos es de ayuda para poder diferenciar la proliferación de estos tumores y otorgar un grado al tumor de acuerdo a la positividad del Ki67, cuan- do hay material suficiente para realizar inmunohistoquimica o inmunocitoquimica. • En los casos estudiados se encontró una variante del tumor neuroendocrino: lipidizado que se muestra en la figura 11. P á g i n a ! 39 Lesiones quisticas benignas (Cistadenoma mucinoso quístico (4 casos), linfangioma quístico (1 caso). Las lesiones quísticas benignas fueron casos de mujeres con lesiones únicas localizadas en en cola (2 casos), proceso uncinado (2 casos) y cabeza de páncreas (1 caso). Durante el procedimiento se requirieron desde 1 hasta 4 pases de la aguja para obtener una muestra adecuada para diagnostico. Los extendidos mostraron fondos hemorrágicos (2 casos), proteináceos (2 casos) y mucinosos (1 caso, ver figura 12). La celularidad en todos los casos fue escasa y en ninguno de los casos se pudo colectar muestras formes para realizar bloque celular. P á g i n a ! 40 En estos casos el diagnóstico citológico no revela mucha información y es importante la correlación clínica para poder llegar al diagnostico. En la figura 13 se muestra un caso diagnosticado como linfangioma quístico que muestra linfocitos B y T maduros.Tumores del estroma gastrointestinal (2 casos, %) Se encontraron dos casos que fueron del sexo masculino con lesiones únicas, solidas, en la cabeza del pancreas, ninguna de ellas presento áreas de calcificación. Durante el procedimiento se requirieron dos pases para obtener una muestra adecuada, y se evaluó que cumplían los criterios suficientes para ser resecables. P á g i n a ! 41 Las muestras evaluadas mostraron celularidad escasa. Sin embargo a pesar de este problema se pueden identificar algunas células fusiformes que son CD117 positivo. Ver figura 14. P á g i n a ! 42 Pancreatitis crónica (8 casos, 12.1%) La mayoría de los pacientes fueron mujeres (62.5%). La lesiones fueron múltiples (50%) de apariencia variada en algunos casos homogénea ( 37.5%%) y en otra heterogénea, (12.5%), con calcificaciones presentes solo en 4 casos. La localización mas frecuente fue el proceso uncinado (37.5%) seguido por la cabeza (12.5%) y la cola del páncreas (12.5%). Durante el procedimiento el 7% casos requirieron de uno a dos pases de la aguja mientras que en 1 solo caso se requirieron 5 pases. A continuación describen las características citológicas evaluadas: • Fondo de la citología : Todos los casos mostraron un fondo necrótico, la celularidad fue variable, siendo abundante en 75% de los casos y escasa en 25% de los casos. La pobla- ción esta compuesta por linfocitos B y T, así como células plasmáticas y escasos macro- fagos. Ver figura 15. P á g i n a ! 43 Lesiones indeterminadas 3 (4.5%) pacientes del sexo femenino con lesiones únicas, que requirieron más de un pase de la aguja y a pesar de ello no se obtuvo células neoplasias evidentes para poder categorizar la mues- tra dentro de alguna entidad. Estos casos ejemplifican el hecho de que este procedimiento es operador-dependiente y la necesidad de la correlación clínica es muy importante y fun- damental para categorizar estas muestras dentro de un diagnóstico. Lesiones negativas para células neoplásicas (7, 10.6%) De estos 7 casos , 5 fueron mujeres (71.4%), con lesiones únicas, de apariencia variable 3 (42.8%) homogéneas y 3(42.8%) heterogéneas, con calcificaciones en tres casos. En los extendidos celulares se mostraba escasa celularidad y fondos hemorrágicos (57.2%). Correlación de las características clínicas y por imagen con los datos citológicos. Posterior al análisis inferencial entre los datos clínicos, por ultrasonido e histopatologicos. Se encontró que generalmente los hombres presentaban lesiones sólidas, mientras que las mujeres presentaban lesiones heterogéneas, solido quísticas (p=0.04). Las imágenes heterogéneas se correlacionaban con extendidos celulares que fueron diagnosticados positivos para neoplasia (p=0.001). P á g i n a ! 44 Otros diagnósticos Mediante BAAF-EUS también se diagnosticaron otros lesiones como el tumor papilar solidoquístico, la neoplasia mucinosa papilar intraductal de bajo grado y un caso de Pan-IN 2-3 (ver figura 16 y 17). P á g i n a ! 45 Casos diagnosticados por BAAF-EUs que derivaron en Whipple De los 125 casos diagnosticados en el departamento de patología 16 (12.8%) casos derivaron en un whipple . La correlación diagnóstica entre la biopsia por aspiraciones el diagnóstico del producto de la cirugía se puede observar en la tabla 4. Se realizó un análisis estadístico de correlación donde el indice de Kappa fue de 0.56 lo que corresponde a un grado de acuerdo moderado. Tabla 4. Correlación diagnóstica entre BAAF-EUS y Whipple Caso Diagnóstico BAAF-EUS Diagnóstico Whipple 1 Adenocarcinoma Adenocarcinoma 2 Adenocarcinoma Adenocarcinoma poco diferenciado (G3) 3 Linfangioma quístico Linfangioma quístico 4 Neuroendocrino Neuroendocrino 5 Negativo para neoplasia Cistadenoma mucinoso quístico 6 Adenocarcinoma Adenocarcinoma 7 Neuroendocrino lipidizado Cistadenoma seroso quístico/ Neuroendocrino lipidizado 8 Adenocarcinoma Adenocarcinoma 9 Escasa muestra Neuroendocrino 10 Adenocarcinoma Adenocarcinoma 11 Positivo para neoplasia PaNIN 2-3 12 Indeterminado para neoplasia Neoplasia quistica mucinosa 13 Neuroendocrino Neuroendocrino 14 Adenoescamoso Adenoescamoso invasor 15 Indeterminado para neoplasia (escasa muestra) Tumor del estroma gastrointestinal 16 Adenocarcinoma Adenocarcinoma P á g i n a ! 46 Al correlacionan los hallazgos en el whipple como gold estándar para el diagnostico de las lesiones pancreáticas Vs la técnica e BAAF-EUS se encontró que la técnica tiene una sensibilidad del 100% con una especificidad del 75%. Presentando un valor predictivo positivo de 92% y un valor predictivo negativo del 100%. P á g i n a ! 47 XI. Discusión: El desarrollo de técnicas como la BAAF- EUS refleja uno de los grandes desafíos en el diagnóstico de las lesiones pancreáticas, en donde es necesario un trabajo de equipo inter- disciplinario donde el número de integrantes debe ser limitado y constante para adquirir experiencia. Para realizar el procedimiento se requiere un equipo de endoscopistas que puedan manejar una aguja en el retroperitoneo para puncionar masas pequeñas sin compli- caciones, un equipo de anestesiólogos que puedan mantener al paciente sedado mientras el procedimiento transcurre, disminuir al mínimo los movimientos respiratorios del paciente, ya que las lesiones son pequeñas y pequeños movimientos del diafragma alteran notable- mente la imagen en la pantalla, un equipo de patólogos con experiencia dispuestos a ir a la toma de la muestra, para su diagnóstico con un manejo protocolizado. 25 Al procedimiento relatado en la literatura se han adecuado algunos cambios en el servicio de patología que han demostrado ser útiles como el manejo del carbowax como medio de transporte de la sala de endoscopio al departamento de patología para el procesamiento de las muestras (bloque celular y botones celulares), mismas que pueden ser utilizadas para brindar información adicional a los extendidos celulares . 26 Estos procedimientos se llevan acabo desde hace mas de 5 años en el centro Medico ABC y en este trabajo se relata la experiencia que se ha tenido durante este periodo de tiempo. En el centro medico ABC durante 5 años se han revisado 123 casos de BAAF-EUS de le- siones pancreáticas sólido-quísticas. De las cuales fueron diagnosticas en el 94.4% de las muestras y solo 7 casos fueron muestras no diagnósticas. En el Instituto Nacional de Nut- rición y Ciencias Medicas Salvador Subirán (INCMNSZ) se realizó un estudio similar en P á g i n a ! 48 donde reportaron la experiencia de las BAAF-EUS en lesiones pancreáticas donde se re- colectaron 52 casos en un periodo de 5 años (1995 al 2005) y refieren porcentaje de mue- stras diagnosticas del 90.3%, menor al reportado en nuestra serie (96%). 27 Cuando comparamos el índice de diagnóstico de la BAF-TAC y la BAAF-EUS TAC se ob- serva un porcentaje de diagnóstico similar en ambas técnicas (96% vs 95.5%) . A diferen- cia del estudio del Dr. Angeles donde muestra un mayor sensibilidad mediante BAAF-EUS; Estos datos pueden deberse a que ambas técnicas son operador dependiente y requieren protocolos estandarizados, los cuales se llevan cabo en ambos centros de diagnostico; sin embargo, de la experiencia en el diagnóstico de las lesiones pancreáticas en el centro medi- co ABC debemos señalar que son menos el numero de procedimientos que se realzan por BAF-TAC, y para lesiones de mayor tamaño a diferencia de las lesiones que se detectan por BAAF-EUS, que se realizan con mayor frecuencia y para lesiones de menor tamaño (menor a 3 cm). 27 Desde el 2009 hasta la fecha en el centro medico ABC se ha observado un aumento en el numero de procedimientos para el diagnostico de lesiones pancreáticas;Sin embargo; las estadísticas de este estudio no muestran que desde el 2009 al 2013 cada vez se biopsia le- siones de menor tamaño que antes no eranobservadas por las técnicas de imagen con- vencionales, hoy en día la biopsia de estas lesiones menores de 3 cm , representan un reto diagnostico muy importante para el patólogo. Este ejemplo se puede reflejar en el ultimo caso ilustrado en la figura 17. Donde el paciente tenia una lesión de 1 cm, en la cabeza del páncreas que parecía indicar que se trataba de un adenocarcinoma ductal, en el extendido por aspiración observamos atipia, y algunas hallaz- P á g i n a ! 49 gos no concluyentes para malignidad, y algunos datos de neoplasia intraepitelial pancreáti- ca. Se realizo el procedimiento de whipple y microscópicamente no observamos ninguna lesión y a los cortes histológicos seriados, se evidencio presencia de Pan IN 2-3, esto es una evidencia que cada vez se biopsia lesiones de menor tamaño y podemos encontrar lesiones preneoplasicas que son muy difíciles diagnosticar por BAAF-EUS, de acuerdo a la clasifi- cación propuesta similar a la de Bethesda del Páncreas estas lesiones deberían de clasificar- se como atípicas. . 16 Uno de los problemas en la categorizacion de los diagnósticas de la BAEUS para la rea- lización de este estudio fue la falta de una nomenclatura categórica para poder encasillar a los datos dentro de una entidad. En la literatura actual se ha propuesto una Clasificación de Bethesda por el Dr. Lester J. Layfield, ( ver Tabla 5) similar a la de la descrita en tiroides y cérvix para clasificar estas muestras y poder ayudar al medico tratante a decidir que lesio- nes deben derivar en cirugía (whipple) y cuales deben de tener un tratamiento conservador. 16 Dentro de las categorías diagnosticas el adenocarcinoma ductal fue el diagnóstico más fre- cuente, dato similar a lo reportado en la literatura. El diagnóstico de esta entidad por BAAF-EUS no represento una dificultad siempre y cuando la muestra fuera suficiente. En muchos de estos casos se observo un proceso inflamatorio crónico adyacente que represen- to el mayor reto para el citopatólogo. 16 El mayor obstáculo en los adenocarcinomas es el de poder separar los diferentes tipos de adenocarcinomas que ocurren en la encrucijada pancreatoduodenobiliar (páncreas, colédo- P á g i n a ! 50 co, ámpula etc). Para ayudar a discernir entre estos tipos hay que tener la ayuda de las téc- nicas de imagen así como los datos clínicos. Uno de los datos que observamos es que mediante inmunocitoquímica en uno de los casos positivo para Her2/neu en la biopsia por aspiración de páncreas dio metástasis a a SNC y se comportó de forma agresiva, similar a lo que sucede en el cáncer de mama Her2/neu positi- vo. P á g i n a ! 51 Tabla 5. Categorías diagnosticas en el reporte de la citopatología pancreatobiliar I. No diagnosticas II. Negativas • Pancreatitis aguda • Pancreatitis cronica • Pancreatitis autoinmune • Pseudoquiste • Quiste linfoepitelial • Bazo accesorio III. Atípicas IV. Neoplasicas • Benignos: • Adenoma seroso quistico • Otros: • Tumor neuroendocrino • Neoplasia pseudopapilar solida • Neoplasia mucinosa quistica • Neoplasia mucinosa papilar intraductal V. Sospechosas de malignidad VI. Positivas para malignidad • Adenocarcinoma ductal y sus variantes • Carcinoma de células acinares • Carcinoma neuroendocrinos • Pancreatoblastoma • Linfoma • Metastásis En la evaluación de la positividad de Her2 es necesario implementar una nomenclatura ac- tual, como la utilidad en el adenocarcinoma gástrico, para estandarizar este marcador y ver si en posteriores estudios se puede observar si en realidad existe un comportamiento agre- sivo en pacientes que expresan Her2-neu por inmunocitoquímica de las BAAF-EUS de adenocarcinomas ductales. 28 En el caso de los tumores neuroendocrinos la experiencia es modesta. Sin embargo; los que se ha observado similar a lo descrito en la literatura es que el indice de Ki67 en el estudio inmunocitoquímica es importante para poder evaluar el grado de tumor y distinguir tumores neuroendocrinos de bajo y alto grado de carcinomas neuroendocrinos. Otro dato que en- contramos en un caso es la presencia de abundantes tumores neuroendocrinos (22) en un solo caso, que pudieron ser visualizadas desde el estudio de imagen. 22 El diagnóstico de lesiones quísticas benignas mediante BAAF-EUS es muy complicado y no son susceptibles siempre a ser resueltas bajo este procedimiento, e este caso es necesario de la correlación clínica así como los estudios citoquímicos para determinación de antígeno carcinoembrionario (ACE). Una vez teniendo datos clínicos e imagenológicos confiables se puede proceder al estudio de estas lesiones, teniendo en cuenta la correlación clínico-citopatológica. 16 La experiencia en los procesos inflamatorios es limitada. El problema más difícil de los procesos inflamatorios crónicos es el separarlas de neoplasias. Esto se ha descrito previa- mente lo más importante en estos casos es el distinguir que no existe células neoplasicas subyacentes. Otro dato que hay que tener en cuenta es la atipia regenerativa en procesos P á g i n a ! 52 inflamatorios que es uno de los principales causas de falsos positivos en el estudio de las lesiones pancreáticas. 24 En los tumores del estroma gastrointestinal, la muestra generalmente es escasa, pero la pre- sencia de células fusiformes ayudan a establecer el diagnostico. Uno de los principales diagnósticos diferenciales es el leiomioma. En este caso la inmunocitoquímica de CD117 es útil en el diagnostico. Sin embargo hay que tener en cuenta que los leimiomas pueden tener hiperplasia de las celular dendríticas de Cajal y presentar positividad focal y escasa para CD117 , dato que es importante el tener en cuenta en el diagnostico de estas lesiones. 29 Dentro de los últimos avances de la patología y la citopatología, se encuentra el uso de bio- logía molecular en estas lesiones. Una de las vertientes estudiadas es la vía de EGFR, don- de algunas mutaciones se correlacionan con el desarrollo de adenocarcinoma ductal y es posible mediante el estudio de estas muestras ayudar en el diagnostico así como en el tra- tamiento. En el centro medico ABC no tenemos experiencia en el uso de estas muestras para análisis de biología molecular. 16 El principal procedimiento quirúrgico en las lesiones pancreáticas malignas que cumplen criterios de resecabilidad es el Whipple y con el advenimiento de la BAAF-EUS el número de whipples ha aumentado; el número de Whipples que se programan, el número de Whip- ples que se terminan, el número de piezas que se trabajan en patología tanto en transopera- torio como para definitivo.Durante los 5 años se estudiaron 30 resecciones de whipple en el departamento de patología del Centro Médico ABC, de las cuales solo 16 se contaba con un diagnóstico por BAAF-EUS previo. Al correlacionar los diagnósticos de las BAAF-EUS P á g i n a ! 53 con el diagnostico final del Whipple se observó na sensibilidad de la prueba diagnóstica del 100% y una especificidad del 75%. La sensibilidad de esta prueba reportada en la literatura varia del 60 al 100% , estas variaciones dependen del protocolo utilizado, la cantidad de la muestra, del operador de la biopsia; así como de la experiencia del citopatológo. Solo se reporto un caso de falso positivo y el resto de los casos no diagnostico se debió a una mues- tra insuficiente. 30 P á g i n a ! 54 XII. Conclusiones: Nuestro equipo de trabajo ha comprobado algunos hechos de las BAAF-EUS de las lesiones pancreáticas: • Las BAAF-EUS es una técnica útil muy sensible para el diagnóstico de las lesiones pancreáticas. • La especificidad de la prueba es operador dependiente, requiere un protocolo estandarizado y experiencia. • Es necesario la correlación clínico, por imagen y citopatológica para poder llegar a un diagnostico certero. • Aún cuando la citología nos brinda las claves diagnosticas, la innmunocitoquímica es degran valor para llegar a una conclusión diagnóstica. P á g i n a ! 55 XII. Bibliografía: 1. Robles-Diaz G, Fastag D. Cáncer de páncreas: epidemiología y factores de riesgo. Memorias. Cancer de páncreas. Rev Gastroenterol Mex 2007; 72 (Supl. 2) : 154-159. 2. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Koniearis L, Kaushal S, Abrams RA, Sauter PK, Coleman J, Hruban RH, Lilemoe KD: Resected adenocarcinoma pancreas-616 patients results , outcomes and prognostic indicators. 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Small Cell Carcinoma of the Pancreas: Primary or Metastatic? . Pathology Case Reviews 2015;20: 186– 191 24. Stelow, E. B. , R. H. Bardales , and R. Lai . et al. The cytological spectrum of chronic pancreatitis. Diagn Cytopathol 2005. 32:65–69. 25. Chieng D. Pancreatic Cytology. Pathology Case Reviews.2015; 20:4. 133-134. 26. Hyung Ju C, Sandeep L, Nour S. Endoscopic Ultrasund Guided Fine-Needle Aspiration in 179 cases. The M. D. Anderson Cancer Center Experience . Cancer cytopathology 2002. 96;3: 174-180. 27. http://comanes.org/Navojoa-2007/Dr_Angeles/Transendoscópica.pdf 28. Aumayr K, Soleiman A, Sahora K, Schindl M, et al. Apple Inmunohistochem Mol Morph. 2014. 22;2: 146-152. 29. el art de valdecillas de hiperplasa de cells dendruticas de canal 30. Abraham S, Wilenz R. E., Yeo C.J.,Sohn T.A., Cameron J,L., Boinott J.K., y Hruban R.H. Pancreaduodenecetomy (whipple resections) in Patients Without Malignancy. The American Journal of Surgical Pathology 2011;27(1). 110-120. P á g i n a ! 59 Anexo I. Consideraciones éticas. Este proyecto de investigación se apegará a la ley general de salud y a las normas éticas. Se someterá a evaluación por el comité de ética e investigación del imss donde será sometido a análisis para valorar su factibilidad y realización. Todos los procedimientos están de acuerdo con lo estipulado en el reglamento de la ley general de salud en materia de investigación para la salud. Título segundo, capítulo i, artículo 17, fracción ii. El estudio se basó en los 12 principios básicos de la declaración de helsinki de la asociación médica mundial- guía de recomendaciones para los médicos biomédica en personas- adoptada por la 18 asamblea médica mundial, helsinki, finlandia, junio de 1964 y enmendada por la 29 asamblea médica mundial, tokio, japón, octubre de 1975, la 35 asamblea médica mundial, venecia, italia, octubre de 1983 y la 41 asamblea médica mundial, hong kong, septiembre de 1989. Para realizar el estudio de investigación clínica se requisitara a cada paciente la carta de consentimiento informado a los pacientes, para realizar el estudio de investigación clínica. La información obtenida será estrictamente confidencial. Los datos obtenidos, serán utilizados para fines de este estudio. XV. Anexos Anexo I Declaración de Helsinki Es misión del médico salvaguardar la salud de las personas. Su conocimiento y conciencia están dedicados al cumplimiento de esta misión. La declaración de ginebra de la asociación médica mundial vincula al médico a la aseveración: «la salud de mi paciente será mi empeño principal», y el código internacional de ética médica declara que «cuando un médico proporcione una asistencia médica que pudiera tener un efecto de debilitamiento del P á g i n a ! 60 estado físico y mental del paciente el médico deberá actuar únicamente en interés del paciente». La finalidad de la investigación biomédica que implica a personas debe ser la de mejorar los procedimientos diagnósticos, terapéuticos y profilácticos y el conocimiento de la etiología y patogénesis de la enfermedad. En la práctica médica actual, la mayoría de los procedimientos diagnósticos, terapéuticos o profilácticos implican riesgos. Esto rige especialmente en la investigación biomédica. El progreso médico se basa en la investigación que, en última instancia, debe apoyarse en parte en la experimentación realizada en personas. En el campo de la investigación biomédica, debe efectuarse una diferenciaciónfundamental entre la investigación médica en la cual el objetivo es esencialmente diagnóstico o terapéutico para los pacientes y la investigación médica cuyo objetivo esencial es puramente científico y que carece de utilidad diagnóstica o terapéutica directa para la persona que participa en la investigación Deben adoptarse precauciones especiales en la realización de investigaciones que puedan afectar al medio ambiente, y debe respetarse el bienestar de los animales utilizados en la investigación. Puesto que es esencial que los resultados de las pruebas de laboratorio se apliquen a seres humanos para obtener nuevos conocimientos científicos y ayudar a la humanidad enferma, la asociación médica mundial ha preparado las siguientes recomendaciones como guía para todo médico que realice investigaciones biomédicas en personas. Esta guía debería revisarse en el futuro. Debe destacarse que las normas tal como se describen constituyen únicamente una guía para los médicos de todo el mundo. Los médicos no quedan exonerados de las responsabilidades penales, civiles y éticas que recogen las leyes de sus propios países. Principios básicos 1.-la investigación biomédica que implica a personas debe concordar con los principios científicos aceptados universalmente y debe basarse en una experimentación animal y de laboratorio suficiente y en un conocimiento minucioso de la literatura científica. P á g i n a ! 61 2. El diseño y la realización de cualquier procedimiento experimental que implique a personas debe formularse claramente en un protocolo experimental que debe presentarse a la consideración, comentario y guía de un comité nombrado especialmente, independientemente del investigador y del promotor, siempre que este comité independiente actúe conforme a las leyes y ordenamientos del país en el que se realice el estudio experimental. 3. La investigación biomédica que implica a seres humanos debe ser realizada únicamente por personas científicamente cualificadas y bajo la supervisión de un facultativo clínicamente competente. La responsabilidad con respecto a las personas debe recaer siempre en el facultativo médicamente cualificado y nunca en las personas que participan en la investigación, por mucho que éstas hayan otorgado su consentimiento. 4. La investigación biomédica que implica a personas no puede llevarse a cabo lícitamente a menos que la importancia del objetivo guarde proporción con el riesgo inherente para las personas. 5. Todo proyecto de investigación biomédica que implique a personas debe basarse en una evaluación minuciosa de los riesgos y beneficios previsibles tanto para las personas como para terceros. La salvaguardia de los intereses de las personas deberá prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. 6. Debe respetarse siempre el derecho de las personas a salvaguardar su integridad. Deben adoptarse todas las precauciones necesarias para respetar la intimidad de las personas y reducir al mínimo el impacto del estudio sobre su integridad física y mental Y su personalidad. 7. Los médicos deben abstenerse de comprometerse en la realización de proyectos de investigación que impliquen a personas a menos que crean fehacientemente que los riesgos involucrados son previsibles. Los médicos deben suspender toda investigación en la que se compruebe que los riesgos superan a los posibles beneficios. P á g i n a ! 62 8. En la publicación de los resultados de su investigación, el médico está obligado a preservar la exactitud de los resultados obtenidos. Los informes sobre experimentos que no estén en consonancia con los principios expuestos en esta declaración no deben ser aceptados para su publicación 9. En toda investigación en personas, cada posible participante debe ser informado suficientemente de los objetivos, métodos, beneficios y posibles riesgos previstos y las molestias que el estudio podría acarrear. Las personas deben ser informadas de que son libres de no participar en el estudio y de revocar en todo momento su consentimiento a la participación. Seguidamente, el médico debe obtener el consentimiento informado otorgado libremente por las personas, preferiblemente por escrito. 10. En el momento de obtener el consentimiento informado para participar en el proyecto de investigación, el médico debe obrar con especial cautela si las personas mantienen con él una relación de dependencia o si existe la posibilidad de que consientan bajo coacción. En este caso, el consentimiento informado debe ser obtenido por un médico no comprometido en la investigación y completamente independiente con respecto a esta relación oficial. 11. En el caso de incompetencia legal, el consentimiento informado debe ser otorgado por el tutor legal en conformidad con la legislación nacional. Si una incapacidad física o mental imposibilita obtener el consentimiento informado, o si la persona es menor de edad, en conformidad con la legislación nacional la autorización del pariente responsable sustituye a la de la persona. Siempre y cuando el niño menor de edad pueda de hecho otorgar un consentimiento, debe obtenerse el consentimiento del menor además del consentimiento de su tutor legal. 12. El protocolo experimental debe incluir siempre una declaración de las consideraciones éticas implicadas y debe indicar que se cumplen los principios enunciados en la presente declaración. II. Investigación médica combinada con asistencia profesional (investigación clínica) P á g i n a ! 63 1. En el tratamiento de una persona enferma, el médico debe tener la libertad de utilizar un nuevo procedimiento diagnóstico o terapéutico, si a juicio del mismo ofrece una esperanza de salvar la vida, restablecer la salud o aliviar el sufrimiento. 2. Los posibles beneficios, riesgos y molestias de un nuevo procedimiento deben Sopesarse frente a las ventajas de los mejores procedimientos diagnósticos y terapéuticos disponibles. 3. En cualquier estudio clínico, todo paciente, inclusive los de un eventual grupo de control, debe tener la seguridad de que se le aplica el mejor procedimiento diagnóstico y terapéutico confirmado. 4. La negativa del paciente a participar en un estudio jamás debe perturbar la relación Con su médico. 5. Si el médico considera esencial no obtener el consentimiento informado, las razones concretas de esta decisión deben consignarse en el protocolo experimental para conocimiento del comité independiente (v. Principios básicos, punto 2). 6. El médico podrá combinar investigación médica con asistencia profesional, con la finalidad de adquirir nuevos conocimientos médicos, únicamente en la medida en que la investigación médica esté justificada por su posible utilidad diagnóstica o terapéutica para el paciente. III. Investigación biomédica no terapéutica que implique a personas (Investigación biomédica no clínica) 1. En la aplicación puramente científica de la investigación médica realizada en personas, es deber del médico seguir siendo el protector de la vida y la salud de la persona participante en la investigación biomédica. 2. Las personas participantes deben ser voluntarios, o bien personas sanas o pacientes cuya enfermedad no esté relacionada con el protocolo experimental. P á g i n a ! 64 3. El investigador o el equipo investigador debe suspender la investigación si estimasen que su continuación podría ser dañina para las personas. 4. En investigaciones en el hombre, el interés de la ciencia y la sociedad jamás debe prevalecer sobre consideraciones relacionadas con el bienestar de las personas. P á g i n a ! 65 Portada Índice General I. Resumen III. Antecedentes IV. Justificación V. Planteamiento del Problema VI. Pregunta
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