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FFAACCUULLTTAADD DDEE OODDOONNTTOOLLOOGGÍÍAA MANEJO ODONTÓLOGICO DEL PACIENTE CON OSTEONECROSIS POR BIFOSFONATOS PRESENTACIÓN DE UN CASO CLÍNICO. T E S I N A QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE C I R U J A N O D E N T I S T A P R E S E N T A: JOAQUÍN RENDÓN RODRÍGUEZ. TUTOR: Mtro. ISRAEL MORALES SÁNCHEZ. ASESORA: C.D. MARÍA ELENA VELÁZQUEZ ROMERO. MÉXICO, D.F. 2012 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Índice Introducción 1 Objetivo 2 Tejidos bucales 3 Mucosa bucal 3 Tejido Óseo 4 Composición molecular del tejido óseo 4 Constitución morfológica 6 Huesos faciales 6 Maxilar 6 Mandíbula 7 Metabolismo Óseo 8 Células osteoprogenitoras 8 Osteoblastos y Osteoclastos 9 Sistema RANK/RANKL/OPG 13 Bifosfonatos 15 Generalidades 15 Clasificación de los bifosfonatos 18 Por su vía de administración 18 Por su composición molecular 18 Propiedades Farmacológicas 19 Efecto Antitumoral 19 Inhibición de adherencia celular 22 Inhibición de la metástasis 23 Inhibición de la angiogènesis 23 Mecanismos de acción 23 Indicaciones de los bifosfonatos 24 Indicación en Terapia de Cáncer 24 Hipercalcemia 25 Dolor óseo 26 Cáncer de mama 27 Mieloma Múltiple 28 Cáncer de próstata 30 Osteoporosis 30 Enfermedad de Paget 30 Ostegénesis Imperfecta 31 Contraindicaciones 31 Otros efectos adversos del uso de bifosfonatos 31 Osteonecrosis de los maxilares relacionada a bifosfonatos (ONMB) 32 Definición de osteonecrosis de los maxilares 32 Antecedentes 32 Epidemiologia 32 Cuadro Clínico 33 Evaluación radiográfica 34 Radiografías Convencionales 35 Tomografía computarizada 37 Imagen por Resonancia Magnética. (IRM) 39 Gammagrafía 41 Factores de Riesgo 42 Factores de riesgo asociados al fármaco 42 Factores locales de riesgo 43 Factores genéticos 44 Prevención del padecimiento 44 Etiopatogenia de la osteonecrosis maxilar y mandibular por bifosfonatos 44 Etapas de la ONMB 45 Perfil microbiológico 47 Aspecto histológico 48 Tratamiento de la Osteonecrosis de los maxilares por bifosfonatos (ONMB) 50 Terapia Antibiótica 51 Descontinuación de terapia con bifosfonatos 52 Factor preventivo Telopéptido C-Terminal (CTX) 52 Tratamiento quirúrgico 53 Reconstrucción de defectos óseos postquirúrgicos 54 Caso Clínico 60 Conclusiones 72 Referencias Bibliográficas 74 1 Introducción. La osteonecrosis relacionada al uso de bifosfonatos es un padecimiento de reciente conocimiento, si bien se conoce el factor etiológico; hay un desconocimiento general en las características, manejo adecuado y perspectivas hacia estos pacientes debido a ser una entidad patológica de reciente aparición en el ámbito médico-odontológico. En general es un padecimiento que se ha limitado a los huesos del macizo facial principalmente el maxilar y la mandíbula siendo ambos los dos huesos con más recambio óseo debido al constante proceso metabólico. Esta entidad es objeto de estudio entre el entorno de la cirugía maxilofacial, patología y medicina bucal, convirtiéndose en la actualidad en un tema de interés debido a su incidencia a la alta derivada del incremento en las tasas de administración del fármaco en diferentes problemas de salud, aunado a las características del grupo de indicación terapéutica donde predominan los problemas óseos derivados de problemas hormonales, trastornos genéticos, o procesos metastásicos de cáncer; con efectos notables en signos y síntomas de la enfermedad base pero con el inconveniente de la posibilidad de generar osteoquimionecrosis de los maxilares por uso de bisfosfonatos (ONMB). El manejo realizado en los pacientes con osteonecrosis, actualmente se basa en la investigación exhaustiva en el entorno odontológico; lo que ha permitido el restablecer la calidad de vida del paciente, manteniendo protocolos a seguir conforme a los resultados terapéuticos obtenidos, centrando en la prevención, manejo de la complicación ya instalada y constante vigilancia de los pacientes por su riesgo sistémico y disminución y afectación en la morbilidad. 2 Objetivo La finalidad de la presente tesina es presentar las generalidades y manejo de un caso clínico de ONMB, en donde se aplicaron diferentes criterios con base en la literatura internacional para su terapéutica, iniciando desde la recepción del paciente, el cual fue captado por parte de la especialidad de oncología del Hospital Regional Licenciado Adolfo López Mateos del ISSSTE con un diagnóstico de enfermedad base de mieloma múltiple con involucración ósea como efecto adverso de la terapia instalada para conveniencia de su situación, y cuyo fin último fue la mejora en la calidad y aumento del tiempo de vida. De otra manera se desea informar de manera efectiva tanto al odontólogo de practica general como especialista a no agravar la situación del paciente e informar las pautas tomadas con base en la revisión bibliográfica de los pacientes con mieloma múltiple y su interconsulta a la especialidad odontológica tratante, dando a conocer el uso de los bifosfonatos para poder comprender la prioridad y el beneficio que proporcionan estos y lo agravante de su suspensión en un padecimiento de tal naturaleza contribuyendo a la formación de recursos humanos en el desarrollo del futuro Cirujano Dentista. 3 Tejidos bucales. Mucosa bucal. Los tejidos blandos que tapizan la cavidad bucal constituyen una membrana denominada mucosa. Toda mucosa está compuesta por un epitelio y un tejido conectivo subyacente denominado córion o lámina propia. Ambos tejidos están conectados por la membrana basal. La mucosa de la cavidad bucal puede clasificarse de acuerdo a su localización y función en: 1 Mucosa de revestimiento. Es la que recubre las mejillas, el paladar blando, la porción lateral y ventral de la lengua e interna de los labios. Rara vez percibe el impacto directo del acto masticatorio. Por lo tanto el epitelio es plano estratificado. Teniendo por debajo del corion otra capa conectiva denominada submucosa, que le brinda movilidad.1 Mucosa masticatoria. Corresponde a la zona de la encía y paladar duro. Esta mucosa es la que recibe todos los roces y fuerzas que se realizan durante la masticación. El epitelio que la constituye es plano, estratificado y paraqueratinizado y el córion puede ser más o menos fibroso. La submucosa está ausente y, por lo tanto se fija fuertemente al hueso y carece de movilidad. 1 Mucosa especializada o sensitiva. Se denomina así a la mucosa que cubre la superficiedorsal de la lengua.1 4 Tejido Óseo Por su parte, el tejido óseo es un tipo de tejido conectivo denso especializado. La función del tejido óseo es la de órgano de sostén, actúa como sitio de inserción de músculos, otra función importante es la de protección de órganos o tejidos blandos como es el caso del cráneo al proteger el encéfalo, o los pulmones y el corazón en la caja torácica y las vértebras a la médula espinal.2,3 También tiene gran importancia la función como reservorio de minerales que representa una gran ayuda en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y fósforo que confieren la solidez del órgano liberándolos hacia el torrente sanguíneo y lograr su distribución a otros órganos.3,4 Composición molecular del tejido óseo. La composición microscópica del tejido es muy variada contiene principalmente matriz extracelular denominada matriz osteoide que es la que rodea a células separadas una de la otra. Esta matriz se compone de matriz orgánica y sales inorgánicas.2,4 La matriz ósea orgánica extracelular del hueso va a desempeñar varias funciones, determinando la estructura y las propiedades mecánicas y bioquímicas del hueso. Se estima que el 90% de la fase orgánica de la matriz del hueso está constituida por colágeno de tipo I. Las otra porción va a estar constituida por diferentes proteínas no colágenas, tipos menores de colágeno, lípidos y otras macromoléculas 2,4 5 Ésta contiene fibras de colágeno que constituye entre un 90 y 95 %, de la matriz que están incluidas en un medio homogéneo y gelatinoso denominado sustancia fundamental.2,5 La sustancia fundamental está formada por proteoglucanos en especial condroitin sulfato y pequeñas cantidades de ácido hialurónico. También hay varias moléculas más pequeñas relacionadas con los mecanismos de calcificación, una de estas sustancias es la osteocalcina que es la proteína no colágeno más abundante en el tejido óseo adulto.3,4 La matriz inorgánica del hueso está constituida por los cristales de hidroxiapatita de calcio mineral que van a conferirle al tejido resistencia y dureza. (Figura 1) Ca10(PO4)6 (OH)2 Fig 1. Fórmula química de la hidroxiapatita Los componentes inorgánicos del hueso van a representar ya llegada la etapa adulta el 75 % del peso total en seco y tiene como principales componentes al fosfato y al calcio como moléculas formando depósitos de fosfato de calcio cristalino.2,4 Los huesos adoptan diferentes formas lo cual los clasifica de diferentes maneras según la dimensión y topografía de su estructura, para clasificarlos tomamos como referencia su longitud anchura y espesor y dependiendo de estas consideraciones se clasifican como largos, planos y cortos.6 6 En la superficie de los huesos encontramos numerosos orificios, los agujeros nutricios que dan acceso a los conductos nutricios del hueso.6 Constitución morfológica. Los huesos están formados por dos formas de hueso: a) Hueso compacto: es aquel que forma en la periferia una capa continua. b) Hueso esponjoso: Está envuelto por hueso compacto y está formado por laminillas óseas que limitan espacios rellenos de médula ósea que comunican unos con otros.6 Periostio. Es una membrana fibrosa y blanquecina que recubre las superficies de los huesos exceptuando las superficies articulares.6 Huesos faciales. El sistema estomatognático está formado por la mitad anterior inferior del cráneo y se divide en varios huesos entre los que están el vómer, los maxilares, los huesos lagrimales los huesos palatinos, los cornetes nasales inferiores, los huesos nasales, y los huesos cigomáticos. El tercio inferior está constituido por un solo hueso, la mandíbula.6 Maxilar. El maxilar se encuentra localizado en la porción superior de la cavidad bucal, inferior a la cavidad órbitaria, y lateral a las cavidades nasales, y participa en 7 la formación de las paredes de estas tres cavidades. Es un hueso que se articula con el contralateral formando gran parte del tercio medio de la cara. 6 Los huesos maxilares ocupan el espacio comprendido entre la órbita y los dientes superiores. En la parte superior cada hueso maxilar contribuye a formar los rebordes orbitarios inferior y medial.7 Cada hueso maxilar posee una apófisis cigomática, que se articula lateralmente con el hueso cigomático, y una apófisis frontal que se articula medialmente con el hueso frontal. 7 Inferiormente, se encuentra el cuerpo del maxilar, que corresponde a la parte de maxilar lateral a la abertura nasal. 7 El agujero infraorbitario se encuentra en la superficie anterior del cuerpo del maxilar, inmediatamente por debajo del reborde orbitario inferior. 7 Inferiormente, cada maxilar termina en las apófisis alveolares, que contienen los dientes y forman el maxilar. 7 El maxilar es voluminoso y ligero debido a la existencia de una cavidad, el seno maxilar, que ocupa los dos tercios superiores del espesor del hueso. 6 Mandíbula. La mandíbula está situada en la parte inferior de la cara. Está descrita por tres partes visibles y localizables, un cuerpo localizado en la parte media del hueso y dos ramas localizadas en la parte lateral cada una y que se alzan en los extremos posteriores del cuerpo. 6 8 El cuerpo de la mandíbula se divide en dos partes: La parte inferior o hueso basal. Ésta presenta una elevación en la línea media de su superficie anterior (la protuberancia mentoniana), donde se unen los dos lados de la mandíbula. Inmediatamente lateral a la protuberancia mentoniana, a cada lado, se encuentran unas regiones ligeramente más elevadas (los tubérculos mentonianos). 7 Parte superior o hueso alveolar: la porción alveolar de la mandíbula contiene los dientes y sufre procesos de reabsorción cuando se pierden las piezas dentarias. 7 Metabolismo Óseo. El hueso es un tejido dinámico que se encuentra en constante resorción, renovación y remodelación aún siendo un tejido pétreo. Estos procesos van a ser llevados a cabo por diferentes células que van a estar reguladas por varios factores de transcripción, citocinas y factores de crecimiento. 8 Células osteoprogenitoras Son células madre mesenquimatosas pluripotenciales que van a estar presentes en la vecindad de todas las superficies óseas. Cuando se estimulan por factores de crecimiento produce un linaje, el cual se diferencia en osteoblastos este es un proceso gobernado por el factor de transcripción RUNX2/CBFA1 y la vía de transcripción de señales de WNT/B-Catenina. 8 9 Osteoblastos y Osteoclastos. Los osteoblastos son células mononucleares especializadas derivadas de células precursoras del mesénquima, responsables de la formación, depósito y mineralización del tejido óseo, principalmente a través del depósito de cristales de fosfato de calcio, como hidroxiapatita y matriz extracelular incluyendo los proteoglicanos y colágeno tipo I. 8,9 Los osteoblastos están envueltos en la regulación, la interacción de Factor Nuclear (NF)-kB ligando (RANKL), una proteína en la membrana de los osteoblastos que puede ser aislada como un factor soluble a consecuencia de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) proteólisis, con el Factor Nuclear (NF)-kB RANK, un receptor transmembrana de tipo I expresado en precursores de osteoclastos. Están envueltos en la diferenciación de los precursores de osteoclastos a osteoclastos. 9 Se consideran a estas como las células de revestimiento y se van a encontrar en la porción más superficial de los huesos. Estas células van a ser las encargadas de llevar a cabo la síntesis, el transporte y la organización de diferentes proteínas de la matriz detalladas más adelante e iniciarán el proceso de mineralización. 8 Los osteoblastos metabólicamente activos estándedicados a la síntesis de la matriz ósea (osteoide). Entre los elementos estructurales de la matriz producidos por los osteoblastos se encuentran proteínas estructurales, como el colágeno tipo I, una diversidad de proteínas no colágenas incluyendo la osteocalcina, la osteonectina, la osteopontina y los proteoglicanos. 4 10 Los osteoblastos en reposo pueden estar sintetizando enzimas y proteínas reguladoras de las enzimas como la colágenasa. Además de los anteriores productos de degradación que también producen proteasas neutras, fosfatasa alcalina y otras enzimas que degradan la matriz para prepararla hacia su calcificación. 4 Los osteoblastos poseen receptores para Paratohormona (PTH), Prostaglandinas, 1,25 dihidroxicolecalciferol y glucocorticoides. 4,8 Las acciones de los osteoblastos y osteoclastos van a estar acopladas. Los osteoclastos de zonas específicas se activan después de la desorganización de la capa osteoide que cubre la superficie ósea; este efecto está mediado por los osteoblastos. La exposición de la matriz mineralizada subyacente va a ser causada por la degradación del osteoide debido a las colagenasas elaboradas por osteoblastos en su contracción estimulada por la PTH, 1,25 dihidroxicolecalciferol, o las prostaglandinas de la serie E. 4 La degradación resulta también en la activación de moléculas sepultadas en la matriz ósea como las Proteinas Morfogeneticas (BMPs). Estas son señales moleculares que tienen propiedades mitósicas, de diferenciación y quimiotaxis. Éstas pueden ser los agentes claves de regulación de la homeostasis ósea, manteniendo una acople entre la formación y resorción del hueso (Figura 2). 4 11 Figura 2. Ciclo de proliferación y diferenciación celular en hueso. 8 Como requerimientos de activación de la función del osteoclasto necesitamos que el osteoblasto haya cumplido diferentes acciones como: Contraerse para que el osteoclasto pueda tener acceso a la superficie ósea. Elaborar proteasas neutras para degradar la capa de osteoide no mineralizado que cubre al hueso. Las interleucinas, el factor de crecimiento derivado de la insulina (IGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) entre otros llevan a cabo la diferenciación in vitro.4 Los osteoclastos son células que derivan de células pluripontenciales de la médula ósea, los cuales son precursores hematopoyéticos que dan lugar a los monocitos y macrófagos. En tanto los monocitos son células 12 uninucleadas, los macrófagos y osteoclastos están formados por la fusión de varios monocitos (aproximadamente 50), y se van a agrupar en el endostio. La diferencia que se encuentra entre los macrófagos y los osteoclastos es la capacidad de los osteoclastos de producir fosfatasa ácida resistente al tartrato. 3,4 En su cara proximal a la superficie ósea, la membrana plasmática del osteoclasto se pliega profundamente y va a formar un borde indentado. Las observaciones muestran que el borde rizado de los osteoclastos pasa a través de la superficie del hueso. En este lugar, la célula va a liberar poderosas enzimas lisosómicas y ácidos que van a digerir los componentes minerales y proteicos de la matriz celular adyacente. 3 Los osteoclastos son células que están implicadas en el proceso de reabsorción ósea, se van a encontrar en regiones de resorción ósea que son depresiones llamadas lagunas de Howship. 8 Los osteoclastos se unen a la superficie del hueso a través de proteínas celulares de adhesión denominadas integrinas. Rápidamente los osteoclastos disminuyen el pH del ambiente local mediante la producción de hidrogeniones a través del sistema de anhidrasa carbónica. El pH disminuido aumenta la solubilidad de los cristales de hidroxiapatita (Figura 3). 4 Las enzimas lisosomales que degradan la matriz, incluyendo la catepsina B, la fosfatasa acida, son liberadas a través del borde rizado. 4 13 Fig 3. Esquematización de los pasos en el recambio óseo. 10 Sistema RANK/RANKL/OPG. Las células prpias del tejido óseo y los factores producidos a nivel local colaboran regulando la homeostasis ósea. En una de las vías participan tres factores: Receptor de membrana RANK Ligando RANK (RANKL) en células estromales y osteoblastos. Osteoproteregina (OPG) 8 Cuando es estimulado por RANKL la señal RANK activa el factor de transcripción NF-KappaBeta, que es esencial para la generación y supervivencia de los osteoclastos así como su maduración. 8,11,12,13 Una segunda vía implica a los Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) producidos por los osteoblastos y al receptor M-CSF expresado por los progenitores de osteoclastos. La activación del receptor M-CSF estimula la actividad tirosina cinasa, que es crucial también para la generación de osteoclastos. La otra vía destacable es la WNT/Beta-catenina. Las proteínas WNT producidas por las células estromales medulares se unen a receptores 14 LPR5 y LPR6 en los osteoblastos y activan la B catenina y la producción de OPG que es un señuelo, inactivando la unión de RANK/RANKL, con la detención de la activación de los precursores osteoclásticos, su maduración y estimulación continua (Figura 4). 8,9 Fig 4. Índice RANK/RANK/OPG. 8 15 Bifosfonatos. Generalidades. Los bifosfonatos, o también llamados bisfosfonatos en la literatura, eran conocidos como difosfonatos, son fármacos sintéticos, análogos a la molécula de pirofosfato endógeno la estructura convencional del pirofosfato con una fórmula base de P-O-P, en los bifosfonatos la molécula se modificó y ha sido sustituido el átomo de óxigeno por un átomo de carbono que le confiere estabilidad a la molécula volviéndola menos hidrolizable (P-C-P), característica que en el pirofosfato endógeno es muy rápida.14,15,16,17,18,19 Las dos valencias libres de la molécula de los bifosfonatos se unen firmemente a los radicales R1 y R2. El radical R1 está asociado a la afinidad del fármaco y el radical R2 está asociado a la potencia inhibitoria que produce, este radical va a estar ligado a la toxicidad de estos en el organismo. 14,15,16,17,18,19 A finales del decenio de 1960 comenzaron a prescribirse para el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas como la osificación heterotópica, osteogénesis imperfecta y enfermedad de Paget, cáncer metastásico y mieloma múltiple. 17 Los bifosfonatos estuvieron con mayor disponibilidad de manera oral en 1995 (alendronato) y en administración intravenosa en 1996 (pamidronato) y en el 2002 (ácido zolendrónico). La estructura del pirofosfato actúa como un enganche al hueso, lo que causa que estos componentes se enlacen ávidamente a los cristales de hidroxiapatita en la superficie ósea particularmente en sitios de remodelación ósea activa. 17,20,21 16 La afinidad de fijación al tejido óseo y su potencia de inhibición osteoclástica difiere de compuesto a compuesto. Las cadenas laterales influyen en la afinidad de fijación al hueso (cadena lateral R1), los grupos hidroxilo (OH) (etidronato, pamidronato, alendronato, ibandronato, risendronato, zolendronato) mientras que el cloro (Cl) la disminuye (clodronato), y su potencia inhibitoria y su toxicidad (cadena lateral R2) La presencia de un grupo nitrógeno (N). 17,18 Por su parte, el grupo OH en sustitución de R1 aumenta la unión de los bisfosfonatos al mineral óseo independientemente de la estructura de sustituciones en R2. Esto se debe probablemente a la unión tridentada de sustituto hidroxilo de bifosfonatos a calcio. Los bifosfonatos más usados clínicamente tienen sustitución OH en R1. En contraste, los bifosfonatos carecen de una sustitución de R1, o compuestos con otras sustituciones, como Cl o H que proporcionan unión bidentada a cristales de calcio, tienen significativamente másbajas afinidades de unión. Ejemplos de tales bifosfonatos son clodronato y tiludronato (Figura 5). 17,18 Fig 5. Efectos de la adición de átomos a la molécula de bifosfonatos. 22 17 No se han señalado complicaciones de osteonecrosis con bifosfonatos que no contienen nitrógeno (etindronato y tiludronato) La disponibilidad de una dosis intravenosa es del 100%, la biodisponibilidad de una dosis oral es de 1-5%. En cuanto a la potencia, si al etidronato le asignamos una potencia de 1, el alendronato, risendronato e ibandronato son 1000 veces más potentes, mientras que los que se administran por vía intravenosa como el pamidronato hasta 5000 veces y el ácido zolendrónico es 10 000 veces (Tabla 1). 17,18,23,24,25 Indicación Primaria Nitrógeno Dosis Vía de administración Potencia relativa Etidronato Enfermedad de Paget No 300-750 mg/día/6 meses Oral 1 Tiludronato Enfermedad de Paget No 400 mg/día/3 meses Oral 50 Alendronato Osteoporosis Si 10 mg/día 70 mg/semana Oral 1000 Risendronato Osteoporosis Si 5 mg/día 150 mg/mes Oral 1000 Ibandronato Osteoporosis Si 2.5 mg/día 150 mg/mes Oral 1000 Pamidronato Metástasis ósea Si 90 mg/3 semanas IV 1000- 5000 Zolendronato Metástasis ósea. Si 4 mg/3 semanas IV ≥10000 Tabla 1. Tabla comparativa de bifosfonatos. 26 18 Clasificación de los bifosfonatos. Los bifosfonatos pueden clasificarse de diferentes maneras dependiendo de su vía de administración, de su composición molecular, generación o composición, indicación terapéutica entre otras características. Por su vía de administración. La forma de administración de estos medicamentos puede ser por vía oral o por vía intravenosa. La administración oral de bifosfonatos está un tanto afectada por la pobre absorción gastrointestinal que tiene el medicamento, posterior a su entrada en la circulación, aproximadamente el 50% de la dosis vía oral es incorporada dentro del hueso, en la vía intravenosa el porcentaje es mayor aproximando un 70% de fijación en hueso, en ambos la otra porción es excretada en la orina sin haber sufrido un cambio ya que no se metabolizan y una pequeña cantidad es transportada hacia otros tejidos. 18,27 Por su composición molecular. No nitrogenados: Etidronato Clodronato Nitrogenados: Ibandronato Risendronato 19 Pamidronato Zolendronato (ácido zolendrónico) (figura 6).22,23 Fig 6 .Tipos de bifosfonatos 23 Propiedades Farmacológicas. Efecto Antitumoral. Debido a que los bifosfonatos nitrogenados afectan la prenilación, esto afectará la función y sobrevida; ya que la prenilación es un proceso requerido en todas las células surge la posibilidad de que esta reacción afecte también la viabilidad de las células tumorales. 14 La acción antitumoral de los bifosfonatos solo es observada en mayor efecto en los complejos nitrogenados como el ácido zolendrónico, el pamidronato y el incadronato, observándose una disminución de la proliferación y la apoptosis de las células en casos con mieloma. 14 20 Los bifosfonatos inducen citostasis que es mantenida incluso en células del mieloma que están sujetas a un fuerte estimulo proliferativo de IL-6. El efecto apoptótico del ácido zolendrónico puede ser prevenido por la transfección de células de mieloma IM-9 con un vector expresando la proteína antiapoptótica bcl-2. También pueden afectar la proliferación y sobrevida de las células de mieloma inhibiendo la liberación de factores de crecimiento por parte de las células del estroma de la médula ósea y osteoblastos. 14 Se observa una disminución de IL-6 por las células del estroma de la médula ósea y una inhibición de la IL-1 que estimula la producción de metaloproteinasa de la matriz 1 por las células del estroma de la médula ósea en vitro. 14 El efecto apoptótico y citostático está también relacionado y comprobado claramente en las líneas celulares del cáncer de próstata y cáncer de mama por diversos cambios característicos en la morfología nuclear como la fragmentación del DNA, la baja regulación de bcl-2 y la proteólisis de poli- APD-ribosa polimerasa. 29 Pamidronato es claramente citotoxico, así como el ácido zolendrónico es predominantemente antiproliferativo, con acumulación de células en G0-G1 y fase S. Aunque ambos compuestos en concentraciones de 100 MM reducen el crecimiento celular. La posición en base a potencia en estos efectos es clodronato < pamidronato < ibandronato < ácido zolendrónico. El ácido 21 zolendrónico es el que ejerce esta acción inhibitoria en más corto plazo pero a largo plazo el más potente es el ibandronato. 29 Otra acción inhibitoria de la acción tumoral llevada a cabo por los bifosfonatos es en cuanto a la invasión y la adhesión de las células. 29 Efecto en la secreción de factores de crecimiento y citocinas. La concentración local de bifosfonatos en el hueso puede ejercer efectos no solo en las células tumorales o los osteoclastos sino también en osteoblastos, células estromales de la médula ósea y monocitos. Ya que el hueso es un gran reservorio de moléculas como el Factores de crecimiento transformante beta (TGF-), BMPs, Factores de crecimiento fibroblastico (FGFs), Factores de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFs), Factores de crecimiento insulinico (IGFs), etc. Éstas son liberadas al momento de la resorción del hueso y estimulan la proliferación de células tumorales. Las células tumorales secretan paratohormona relacionada a proteínas (PTHrP), el cual estimula a los osteoclastos a reabsorber hueso el cual libera aún más factores de crecimiento. 14 El desequilibrio es aún más agravado por liberación de factor de crecimiento transformante-b (TGF-) y la insulina como factor de crecimiento I (IGF-I) por resorción ósea. 29 De esta manera los bifosfonatos al momento de actuar sobre los osteoclastos impiden el mecanismo de auto-perpetuación estimulatoria, inhibiendo la secreción de IL-6 en células de mieloma. 14 22 En el mieloma, Se ha encontrado que OPG es un factor de supervivencia para las células de mieloma, OPG, es un miembro de la superfamilia del TNF y ha sido identificado como un receptor señuelo para el ligando de RANK para intervenir la interacción con receptor RANK. Esta inhibe eficazmente la resorción ósea. 14,29 Está relacionada con el Factor de necrosis tumoral ligando inductor de apoptosis (TRAIL /Apo2L), también un miembro de la familia del receptor de TNF, que induce selectivamente la apoptosis de células tumorales in vitro, mientras no afecta a las células normales. 29 Se ha encontrado que la OPG recombinante y OPG natural producida por los osteoblastos reduce significativamente TRAIL/Apo2L-inductor de apoptosis en células de mieloma in vitro. Esto implica que la OPG puede actuar como un factor de supervivencia para el mieloma, aunque la forma de ésta se traduce en la configuración en vivo todavía no está claro, ya que no es sabido como OPG y TRAIL/Apo2L interactúan dentro del microambiente óseo humano. 29 Inhibición de adherencia celular. Los bifosfonatos inhiben la acoplación de células humanas de cáncer prostático y de mama al hueso, en las superficies de la matriz tratadas con depósito de bifosfonatos. 29 23 Inhibición de la metástasis. La reducción en la resorción disminuye la liberación de factores de crecimiento del hueso y detienen el progreso de la metástasis y también hay una disminución en el tamaño de los tumores. 29 Inhibición de la angiogénesis. La angiogénesis y la neovascularización son esenciales para el crecimiento, sobrevida y metástasis. El potente imidazole contenido en el ácido zolendrónico ha mostrado una inhibición marcada de la proliferación de lascélulas endoteliales venosas humanas umbilicales inducido por bFGF, Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). 14,30 Mecanismos de acción. El mecanismo de acción de cada medicamento será distinto con base entre los componentes que varían. Los Bifosfonatos no nitrogenados aparecen de forma citotóxica como ATP-análogos después de la internalización por células mamíferas creando nucleótidos AppCp-type y creando muerte celular programada. Los compuestos nitrogenados van a llevar a cabo cambios en el citoesqueleto como la pérdida del borde fronterizo, la interrupción de los anillos de actina y el trafico vesicular alterado, llevando a la inactivación y potencial apoptosis, la inhibición de la Farnesil-difosfonato-sintetasa, que es una enzima responsable de la síntesis del colesterol y farnesil que es clave en la vía del mevalonato de esta manera reducen la prenilación de moléculas, impidiendo la adición de cadenas laterales de 15 a 20 carbonos que se anclan a proteínas fijadoras de Guanosin trifosfato (GTP) a la 24 membrana celular osteoclástica, esto ocasiona reducción en la actividad de resorción en los osteoclastos y en la aceleración de la apoptosis. La inhibición de farnesil difosfonato sintetasa lleva a la acumulación de isopentenil pirofosfato un metabolito inmediato después de farnesil difosfonato sintetasa en la vía del mevalonato que se va a acumular en las células tratadas con bifosfonatos nitrogenados, reaccionando con el AMP, llevando a la producción de un nuevo metabolito Apppl el cual induce apoptosis en el osteoclasto. 14,15,17,30 También pueden inhibir apoptosis en osteocitos y se ha visto que incrementan la osteoblastogenesis y también reducen la expresión de RANKL y hay un incremento en la expresión de OPG. 9 Indicaciones de los bifosfonatos. Los bifosfonatos intravenosos como el ácido zolendrónico y el pamidronato son frecuentemente aprobados en los Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration) para el trato urgente de la hipercalcemia y para el tratamiento de las lesiones sintomáticas de hueso del mieloma múltiple, el cáncer de mama y otros tumores con afectación a nivel central. Los bifosfonatos orales han sido usados para tratamiento de trastornos endocrinos tales como osteoporosis o enfermedad de Paget (Figura 7). Indicación en Terapia de Cáncer. El cáncer según la OMS es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolados de células. Puede aparecer prácticamente en cualquier lugar del cuerpo. El tumor suele invadir el tejido circundante y puede provocar metástasis en puntos distantes del organismo. 31 25 Fig 7. Indicaciones generales de bifosfonatos. 32 Hipercalcemia La hipercalcemia es una complicación frecuente de las malignidades avanzadas, afectando entre el 10% o 20% de los pacientes durante la historia natural de los padecimientos. Es más común y notoria en los pacientes con carcinoma pulmonar, carcinoma de glándula mamaria, carcinoma de células renales, carcinomas en cabeza y cuello y el mieloma múltiple. 28,29 La fisiopatología de la formación en la hipercalcemia puede variar dependiendo de lo subyacente de cada malignidad. Esta entidad puede ser observada en la presencia o ausencia de padecimiento óseo maligno. 28,29 26 Esta hipercalcemia va a estar mediada principalmente por la liberación de mediadores solubles como las citocinas, la hormona paratiroidea relacionada a proteínas (PTHrp) y las prostaglandinas. Estos factores conducen efectos en la matriz del hueso. Con liberación de calcio e incremento de la reabsorción de calcio en los túbulos renales, con resultante hipercalcemia. 28 Los bifosfonatos al inhibir a la actividad de los osteoclastos y por ende suprimir la reabsorción de hueso, la cual contribuye a la patogénesis de la hipercalcemia subsecuente a una malignidad serán utilizados con este fin terapéutico. 28 El etidronato es el primer bifosfonato aprobado en EU para esta indicación, por otro lado el pamidronato restableció los niveles normales de calcio en un 70% de los pacientes mientras que el etidronato solo lo pudo lograr en el 41% de pacientes. 28 Debido a que el ácido zolendrónico un bifosfonato nitrogenado es conocido como un inhibidor más potente en la supresión osteoclástica in vitro en contraste con pamidronato, ha mostrado mayores resultados en el tratamiento de la malignidad de hipercalcemia. 28 Dolor óseo. Los bifosfonatos proveen una alternativa al tratamiento y manejo de los pacientes sintomáticos con referencia clínica de dolor mejorando y aliviando en un 50 % de los pacientes. 29 27 Cáncer de mama. El hueso es el primer sitio de reincidencia en el 40 % de las mujeres con cáncer de mama y la metástasis ocurre en un 70% de los pacientes con cáncer de mama avanzado. Las células del cáncer de mama secretan Paratohormona relacionada a proteína, interleucina 6, prostaglandina E2, factor de necrosis tumoral, y factor estimulador de colonias de macrófago, lo cual va a incrementar de manera considerable la expresión de RANKL y consecuentemente la estimulación de osteoclastos. 28,29 La destrucción ósea incrementa los niveles locales de calcio, lo que de vuelta va a promover el crecimiento tumoral y la producción de paratohormona relacionada a proteína. 29 Las metástasis osteolíticas son un tipo dominante de lesiones en pacientes con el cáncer de mama, los bifosfonatos que son fuertes inhibidores de la actividad osteoclástica han sido estudiados para este fin. 29 Clodronato ha reportado mejora en los pacientes que lo reciben reduciendo los episodios de hipercalcemia y la reducción de fracturas vertebrales pero no ha arrojado una diferencia significativa en sobrevida de los pacientes. 29 Los bifosfonatos intravenosos, pamidronato que es más potente inhibidor que el clodronato en la actividad clástica, también ha demostrado retrasar las complicaciones óseas hasta 6 meses en comparación con grupos sin infusión y la proporción de pacientes que desarrollaron alguna complicación esqueletal fue menor en un 13%.Y el seguimiento a distancia en dos años de 28 estos pacientes resultó en una mejora en la reducción de eventos pero no se encontraron diferencias significativas de sobrevida. 28 En pacientes con quimioterapia sumada al uso de pamidronato se observó una mejora en la reducción del dolor. En pacientes con terapia hormonal con uso de pamidronato, se observó que la proporción de las complicaciones esqueletales disminuyo en 11% de pacientes en comparación con grupos sin toma y el intervalo de tiempo la llegada del primer evento fue mayor. 28 En comparación el ácido zolendrónico es más efectivo que el pamidronato en un 20% a 30 % de los pacientes y retrasando a más de un año la primera complicación esqueletal. 28 Mieloma Múltiple. El mieloma múltiple es una neoplasia maligna de células plasmáticas es la gammapatia monoclonal de mayor importancia siendo la de mayor frecuencia y mortalidad, sus manifestaciones están caracterizadas principalmente por la formación de un tumor y la disfunción de la médula ósea lo asociada a un incremento importante en las células plasmáticas. 8,28,33,34 Se considera como una enfermedad caracterizada por la expansión monoclonal de células plasmáticas de la medula ósea con anemia mieloide y linfoide resultante, la presencia de lesiones osteolíticas, e insuficiencia renal. 28 Se establece actualmente que es producido por una producción de la secreción de citocinas como IL-6, IL-1, MIP 1alfa y RANKL que contribuyen a incrementar la actividad osteoclástica, causando osteopenia, osteoporosis, y 29 unas singulares lesiones líticas que conducen a las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia.y morbilidad esqueletal en este tipo de pacientes (Figura8). Reportes recientes sugieren que el incremento en las células (DKK1) que inhiben la diferenciación osteoblástica contribuye a un descenso en la reparación en comparación a la actividad lítica. 28 Y la presencia de las lesiones líticas resulta en diferentes manifestaciones clínicas en el mieloma múltiple como: Dolor óseo Fracturas patológicas. Compresión espinal. Hipercalcemia. Insuficiencia renal. 28,33 Fig 8. Perpetuación de la resorción ósea en mieloma múltiple. 33 30 Cáncer de próstata. La terapia de privación androgénica que reciben los pacientes con cáncer de próstata es introducida desde fechas tempranas de el padecimiento con el resultado de que muchos pacientes pueden incrementar la perdida de densidad ósea y riesgo de fracturas. 29 Osteoporosis. La disminución de los niveles de estrógenos en las mujeres menopáusicas son responsables de un incremento en la osteoclastogénesis. De hecho, los estrógenos incrementan los niveles de osteoprotegerina. Los estrógenos tienen un efecto inhibitorio en la producción de numerosos factores paracrinos en los osteoblastos como el IL-1, IL-6, y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF) los cuales incrementan cuando los estrógenos disminuyen, están envueltos en la osteoclastogénesis e inhibe la transcripción del gen Egr-1, que es responsable de la producción de M-CSF, que también aumenta la resorción de hueso. 9 Enfermedad de Paget. Es una enfermedad crónica de lenta progresión condicionada al hueso de causa indeterminada. Se ha sugerido una relación que altera el desarrollo y función de los osteoclastos. La enfermedad de Paget generalmente progresa a través de varios estadios incluyendo una fase inicial de resorción seguida por una fase vascular y eventualmente una fase esclerosante. 31 La enfermedad de Paget es un estado de recambio hiperactivo en el hueso se presenta a veces con dolor y como signo clásico una deformidad, afecta en un 20% de los pacientes a los maxilares. 30,35 Ostegénesis Imperfecta. Es un trastorno diverso desde el punto de vista fenotípico causado por deficiencias en la síntesis de colágeno tipo 1. Es el trastorno hereditario más frecuente del tejido conjuntivo. 8 Contraindicaciones en el uso de bisfosfonatos. La única vía de eliminación de los bifosfonatos es por excreción renal por lo que está contraindicado en gran parte el uso en pacientes que tengan una depuración de creatinina menor a 30-35 mL/min. 17,23 Otros efectos adversos del uso de bifosfonatos. Durante el primer año muchos pacientes sufren de inflamación esofágica e intolerancia a la administración de los bifosfonatos orales, el dolor óseo es otra complicación que se nota principalmente en maxilares. 30 Otras reacciones en bifosfonatos IV son reacciones de fase aguda como fiebre, mialgias y linfopenia, pueden crear hipocalcemia pero por lo general es leve y transitoria. Se ha notado el vínculo que hay en la aparición de fracturas atípicas después de los cinco años de administración. 30 32 Osteonecrosis de los Maxilares relacionada a Bifosfonatos (ONMB) Definición de osteonecrosis de los maxilares. La osteonecrosis de los maxilares es definida como una forma particular de osteomielitis crónica, de lenta progresión y sin tendencia a la curación espontánea. La BRONJ por sus siglas en inglés como Biphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw, es definida como una inesperada exposición de hueso maxilar o mandibular de pacientes que han recibido quimioterapia con bifosfonatos y que no han sido irradiados. 36 Antecedentes. Los primeros casos de osteonecrosis de los maxilares fueron asociados con el uso oral de bifosfonatos nitrogenados y fueron presentados por Ruggiero en el 2003. 30 Epidemiologia. De acuerdo a los factores de riesgo asociados a la aparición de ONMB se ha encontrado que 37.8 % de los pacientes han sido asociados a extracciones dentales, asociados a la cirugía periapical y periodontal 12%, A la colocación de implantes un 3.4%. Y de manera notoria ha sido relacionada en un 28.6 % a la enfermedad periodontal. 37 33 La incidencia de ONMB es mayor en mandíbula que en maxilar en una proporción de 2:1, y se apreció en 1 de cada 10 000 pacientes. (38, 39, 16) La densidad ósea en tejido con ONMB se ha notado un aumento de 15% comparado con la densidad del tejido no afectado que solo incrementa en 5%. 40 Cuadro Clínico. La osteonecrosis de los maxilares relacionada a bifosfonatos es un síndrome que consta de diversos signos y síntomas asociados y que es necesario identificarlos para dar un diagnóstico correcto de este padecimiento, la presencia de las manifestaciones comúnmente asociadas lo hace fácilmente reconocible. 41 Signos: - Supuración. Éste es progresivo y mantenido. En ocasiones necesitando importantes dosis de analgésicos para controlarlo. Cabe señalar que en situaciones iniciales el paciente está asintomático. 20,22,36 - Fistulización. En varios casos la presencia de fístula es un signo de sospecha inicial cuando no hay ulceración y exposición ósea. 22,36 - Inflamación del tejido blando. En varios casos aparece una inflamación del tejido blando de manera localizada debido a la respuesta infecciosa. 20,36 34 - Ulceración. La presencia de una ulceración espontánea o asociada a algún procedimiento dental que no ha sanado en un periodo menor a 6 u 8 semanas es una manifestación muy común. 36,41 - Exposición Ósea. En la mayoría de los casos se observa través de la ulceración una porción del hueso afectado que normalmente progresa a secuestro óseo. 20,30,36,41 Síntomas: - La ONMB también está asociado a varios síntomas como serán: - Disestesia. - Dolor. Este signo es progresivo y mantenido. 22 Evaluación radiográfica. La osteonecrosis de los maxilares por bifosfonatos abarca una gran variedad de cambios en el hueso de la población y en la vascularidad que afecta sus características microscópicas, anatómicas y de función. La evaluación radiográfica no es parte importante de los criterios de evaluación, estás muestran información al clínico que se debe de considerar en el curso, magnitud, y progresión del padecimiento. 42 La radiografía panorámica, la radiografía dentoalveolar, y la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética, y los escaneos nucleares de hueso son a lo largo modalidades de imagen que pueden utilizarse para identificar lo ejercido por el padecimiento, las opciones de guía terapéutica y para monitorear la respuesta del tratamiento. Estas herramientas de diagnóstico son importantes en el diagnóstico diferencial de otros procesos 35 patológicos, que podrían ser responsables de los signos clínicos y la presentación de síntomas. 42,43 Los hallazgos radiográficos en la ONMB no son específicos y se encuentran en otras condiciones como la osteomielitis, osteorradionecrosis, metástasis de cáncer, y enfermedad de Paget. 42 La nueva formación de hueso, los secuestros óseos, y la expansión ósea son características radiográficas vistas en la ONMB. Las similitudes radiográficas de la osteomielitis y la ONMB han sido especulativas relaciones a la presencia de infección en la mayoría de los casos de ONMB, en donde las especies de actinomices son comúnmente identificadas microscópicamente o en cultivos de la herida. 42 La presencia de dolor localizado, de tejido blando inflamado, de pérdida dental y exposición de hueso necesita ser cuidadosamente evaluada, porque todas estas presentaciones clínicas pueden representar osteonecrosis, metástasis de la mandíbula o maxilar, o la participación de células de tumores primarios de mieloma múltiple. 42 Radiografías Convencionales. Las imágenes radiológicas convencionalesincluyen la radiografía dentoalveolar y la ortopantomografía. La ortopantomografía sirve como una detección radiológica en pacientes que son presentados para evaluación de ONMB. Los hallazgos en la imagen plana incluyen el engrosamiento de la lámina dura, osteolisis, esclerosis difusa y lugares de extracción dental con poca o nula cicatrización (Figura 9). 36 Los hallazgos radiográficos y los hallazgos clínicos tienen una correlación mostrando que los pacientes con leve ONMB exhiben esclerosis en los márgenes alveolares con engrosamiento de la lámina dura. Ahí parece haber un incremento en el grado de esclerosis con un incremento en la severidad clínica del padecimiento. 42 La radiografía convencional muestra áreas difusas radiopacas que son vistas entre áreas radiolúcidas de padecimiento avanzado. 43 En los padecimientos avanzados, la evidencia radiográfica del estrechamiento del canal mandibular puede estar presente, lo que podría corresponder a la parestesia que los pacientes pueden estar presentando. 43 Los hallazgos radiográficos no suelen estar confinados a la vista clínica, ya que estas características pueden ser observadas con osteonecrosis en cuadrantes en los cuales el hueso no está expuesto. 42 Fig 9. A alveolos postextracción sin evidencia de curación. B Alveolos después de un año. 44 37 Tomografía computarizada (TC). Los planos de referencia básicos usados en TC son axial u horizontal y sagital. El plano axial u horizontal en una sección que corre en el cuerpo del paciente desde adelante hacia atrás con el paciente en posición supina. La ONMB también puede ser evaluada en extensión por tomografía computarizada. Ésta puede ayudar en la identificación de hallazgos difíciles de discernir en las proyecciones planas y también provee una información tridimensional y mejor delineación del grado de la lesión. 42 El padecimiento envuelto, y la evidencia de características radiográficas, puede ser más extenso que en los límites de hueso expuesto clínicamente. En comparación de la sensibilidad de la tomografía computarizada a la película plana panorámica en la evaluación diagnóstica de la ONMB puede indicar que la ortopantomografía convencional subestima la extensión de la lesión y se pierde la visibilidad de pequeños secuestros óseos. 42,45 38 Fig 10. Cambios en el tejido oseo observados en TC. A. defecto óseo trabecular. (flecha). B. Osteoesclerosis(flecha) y reacción perióstica (cabeza de flecha). C. Defecto óseo cortical (flecha) y reacción perióstica (cabeza de flecha). D. Secuestro (flecha negra), defecto óseo trabecular (cabeza de flecha), osteoesclerosis (flecha blanca). E. Reacción perióstica (flecha), osteoesclerosis (cabeza de flecha). F. Defecto cortical óseo (flecha negra), reacción periostica (flecha blanca) y osteoesclerosis (cabeza de flecha). 45 La correlación de los hallazgos clínicos de la ONMB con los hallazgos radiográficos de la TC muestra la esclerosis focal presente de manera 39 temprana en el padecimiento con la presencia de un patrón desorganizado trabecular y una diferenciación cortico-medular pobre. 42 El sitio afectado muestra la participación del hueso en su totalidad. Así como progresa el avance del padecimiento, la reacción periostal y el secuestro ocurre (Figura 10). 42 Los hallazgos de la TC en la ONMB también incluyen linfoadenopatia lo cual asocia a la presencia de infección en el hueso expuesto. También en ocasiones se logra ver masas musculares engrosadas en los músculos de la masticación que pueden parecerse a tumores. 45 Imagen por Resonancia Magnética. (IRM) El gadolinio es el medio de contraste más utilizado que es muy bien tolerado por los pacientes y resulta muy útil para teñir los tumores de la médula espinal y partes blandas. Los tejidos sanos o enfermos con una señal muy alta tienen un color blanco brillante (son hipertensos) y los de baja señal presentan un color gris o gris negro (son hipointensos). Se ha indicado en necrosis avascular, infecciones o inflamaciones óseas, articulares y de partes blandas, fracturas. El gadolinium es una sustancia paramagnética usada en IRM por la disminución de T1 tiempo de relajación del tejido en los cuales esto es absorbido después de conducir cambios en la intensidad de la señal. 46 El uso de este tipo de Imagenología permite la evaluación de la participación de la médula ósea, los tejidos suaves circundantes, los paquetes neurovasculares y la linfadenopatia. La IRM es capaz de demostrar los cambios en la medula ósea asociados con el edema o inflamación resultando 40 en incremento de contenido de agua el cual reemplaza al contenido graso medular normal. 42 El diagnóstico en la ONMB puede evaluarse, los hallazgos de la IRM sugestivos de osteonecrosis fueron identificados en regiones sin lesiones clínicas presentes. 42 Los cambios en el hueso esponjoso en los pacientes de ONMB pueden ser visibles. Áreas viables en el hueso demostraron una baja señal de intensidad en imágenes T1- ponderal y altas señales de intensidad en imágenes de T2 ponderal. 42 En padecimientos con exposición ósea extensa, los dos patrones están presentes. Con el segundo de estos siendo presente en todos los casos con distribución periférica. 43 Estos hallazgos de la IRM tienen unas específicas características histopatológicas en las cuales osteoblastos, osteoclastos, y vasos fueron ausentes en el hueso expuesto y el no expuesto mostrando hipervascularidad, hipercelularidad y osteogénesis. 43 IRM con gadolinio sirve para contrastar y mejorar un significativo tejido hipervascularizado del tejido necrótico hipovascularizado. El realce por Gadolinio puede ser visto en áreas adyacentes afectadas por osteonecrosis, posiblemente por la presencia de tejido de granulación y hueso necrótico. 43 41 Gammagrafía. Cualquier proceso que altere el equilibrio entre la formación y la resorción del hueso con alteración del lecho vascular puede producir un examen anormal que tal vez se refleje en áreas de actividad aumentada o disminuida. 46 El Tc-m combinado con un compuesto de fosfato se deposita en áreas de actividad osteoblástica y se usa comúnmente para delinear lesiones del hueso. El compuesto solo es captado por el hueso que se está estableciendo o resorbiendo, hueso que viene y va las aéreas de hueso muerto o esclerótico aparecen como áreas frías. Aunque esto limita su valor, no hay otra forma de demostrar el estado metabólico de áreas individuales del esqueleto y la técnica es complementaria de la radiografía convencional. En los niños con osteomielitis aguda, el gammagrama con tecnecio suele ser positivo mucho antes de que las radiografías muestren lesión. 47 Se ha demostrado una eficacia de predicción de la centellografía por medio de la captación del marcador en un 65.7% de los pacientes que desarrollaron posteriormente ONMB en las áreas donde la captación era intensa (Figura 11). 48 42 Fig 11. Centellografía relacionada con imagen clínica de ONMB áreas calientes en relación a la lesión; J vista frontal del paciente, Ri Vista del lado derecho, Le vista del lado izquierdo, L vista clínica del lado izquierdo, M centellografía tomada un año posterior. (imagen superior); Relación entre una lesión de ONMB entre centellografía y ortopantomogrofía A vista frontal con muestra de ambas lesiones en maxilar y mandibula mostradas por el marcador como áreas calidas y señaladas por las flechas en la ortopantomografía (imagen inferior). 49 Factores de Riesgo. Como factores de riesgo para la generación de ONMB podemos marcar diferentes variantes como diferencias dentro de los reportes del fármaco, diferentes afectaciones locales, sistémicas o inclusive se refieren factores demográficoso genéticos. Factores de riesgo asociados al fármaco. a) Potencia del bifosfonato: En la terapéutica se ha comprobado que zolendronato, es 1000 veces más potente que el pamindronato , que es 1000 veces más potente que los bifosfonatos orales; La ruta de administración intravenosa es una fuente mayor de exposición al fármaco que la vía oral. 24,41 43 b) La duración de la terapia: Una duración prolongada de administración del fármaco en uso oral superior a los 3 años continuos de administración parece estar asociada (Figura 12). 24,41 Fig 12. Acumulación a nivel óseo tras dosis continúas entre bifosfonatos por administración intravenosa (IV) y administración oral (O). 50 Factores locales de riesgo. Como factores de riesgo se han visto asociados en la mayoría de los casos procedimientos de cirugía dentoalveolar incluyendo las extracciones dentales, la cirugía periapical o cirugía periodontal que implica lesión ósea. 24,41 Se ha determinado como factor de riesgo local también a procesos inflamatorios crónicos como enfermedad periodontal activa y abscesos dentales. 37,41 44 Otro factor de riesgo local sería la anatomía hablando de diferentes exostosis tanto en maxilar como en mandíbula como torus lingual, el borde milohioideo, torus palatino, principalmente por uso de prótesis en contraste trauma debido a un desajuste. 41 Factores genéticos. Se ha notado una perturbación genética en donde los pacientes fueron asociados en un aumento del riesgo entre los pacientes tratados por mieloma múltiple. 24,41 Prevención del padecimiento. La Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS), recomienda para evitar este padecimiento una evaluación oportuna antes de comenzar el tratamiento con la terapia intravenosa principalmente cuando se sabe que hay necesidad de ambos factores de riesgo principales que es el uso de los bifosfonatos IV y procedimientos quirúrgicos en la boca. 41 Etiopatogenia de la osteonecrosis maxilar y mandibular por bifosfonatos. A través de diversos estudios acerca del tema aún queda oculta la causa que produce este padecimiento ya que existe asociación a diversos factores contribuyentes y la única coincidencia encontrada hasta el momento es la administración de los bifosfonatos en pacientes con problemas óseos de desmineralización o problemas metastásicos a nivel central en diversos tipos de cáncer. 39,41,51 45 Etapas de la ONMB. Debido al curso de la enfermedad y sus diferencias se han ideado diversos estadiajes para este padecimiento llegando desde el 0 al 3 en la clasificación usada por la Asociación Americana de Cirujanos Maxilofaciales en el 2009. Por su parte Ruggiero y cols. Propusieron una clasificación limitada solo a tres estadios, la cual tuvo una modificación propuesta por Bagán acoplando ampliaciones en la descripción de los tres estadios y subdividiendo el segundo estadio del padecimiento. 41 Clasificación de la Asociación Americana de Cirujanos Maxilofaciales (AAOMS) Estadio 0. No hay evidencia clínica de hueso necrótico, no hay hallazgos y síntomas específicos. 30,41,58 Estadio 1. Hay existencia de hueso necrótico en pacientes asintomáticos sin evidencia de infección. Estadio 2. Se encuentra una exposición de hueso necrótico en pacientes con dolor y evidencia clínica de infección (Figura 13). Estadio 3. Observamos una exposición de hueso necrótico en pacientes que presentan dolor, infección y uno o más de los siguientes: 30,41,58 Hueso necrótico expuesto extendido por debajo de la porción de hueso alveolar, borde en la rama mandibular o seno o parte cigomática del maxilar. 46 Fractura patológica Fistula extraoral Comunicación oro/antral u oro/sinusal. Osteolisis extendida al borde inferior o basal de la mandíbula o el piso del seno. 41 A B Fig 13. A. Fistula extraoral perteneciente al estadio lll, B Exposición ósea palatina sin infección perteneciente al estadio II. 22 Bagán sugiere hacer una subdivisión en el segundo estadio (Tabla 2). 22 2a. Exposición ósea con hueso necrótico o bien una pequeña fistula oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas: Dolor e infección de los tejidos blandos/hueso. Se controla con tratamientos conservadores y no progresa. 2b. Exposición ósea con hueso necrótico o bien una pequeña fistula oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas: Dolor, e infección de los tejidos blandos/hueso. No se controla con tratamientos conservadores y progresa la necrosis o bien los signos infecciosos derivados de ella. 22 47 Tabla 2. Estadiaje según Ruggeiro y Bagàn. 53,54 Perfil microbiológico. Los estudios filogenéticos detectan distintas filos incluyendo Actinobacteria, firmicutes, bacteroides, fusobacteria, proteobacteria, espiroquetas y un filo llamado TM7 (Figura 14). 21 El filo bacteriano que más predominio tiene es firmicute que está presente en un 76%, Pseudoramibacter alactoliticus representa 14% y streptococcus mitis 12% , autopobium sp 9% mogibacterium timidum 9% y bacteroides bacterium 8%. 36 48 Fig 14. Colonia de Actinomyces con su característica morfología ramificada. 55 La contaminación por hongos del hueso necrótico ha sido encontrada en varios casos. 43 Aspecto histológico. El estudio histopatológico del tejido blando muestra inflamación que es verificada por largas masas de bacterias a lo largo de la superficie del hueso. Las capas de bacterias son alineadas a lo largo de las superficies del hueso y en ocasiones están empacadas en los bordes escalonados del tejido mostrando un aspecto apolillado (Figura 15). 36 Los especímenes obtenidos de áreas de hueso expuesto en la cavidad oral se caracterizan por una larga cantidad de hueso no vital. Ninguna célula se encuentra en las superficies óseas como osteoblastos o células multinucleadas como osteoclastos en estos casos, y los osteocitos en la matriz siempre se muestran muertos o perdidos de sus lagunas. Los vasos sanguíneos fueron escasos y no hay signos de remodelación ósea. 36,43 49 En contraste los especímenes obtenidos de áreas no expuestas de hueso fueron caracterizadas, en todas las resecciones de hueso por tejido fibroso hipervascular e infiltrado inflamatorio amplio en espacio trabecular. Áreas de hueso lamelar con lagunas vacías coexisten con áreas de hueso lamelar conteniendo osteocitos viables rodeados de fibras de tejido óseo. En todos los casos el tejido óseo prevalece sobre el hueso lamelar. La formación de nuevo hueso fue detectada bajo el periostio. 43 Los especímenes obtenidos de los márgenes de resección muestran estructura de hueso normal y vascular. 43 Fig 15. Muestra de hueso desmineralizado teñido con HE, el hueso se muestra rosa y las colonias bacterianas se muestran azuladas oscuras. 36 Se han arrojado resultados de decrecimiento en la concentración de 3 hidroxi-meti-glutaril-CoA reductasa (HMGR) dentro del tejido biopsiado en pacientes con el padecimiento establecido. 27 50 Tratamiento de la Osteonecrosis de los maxilares por bifosfonatos (ONMB) El Terapéutica actualmente a seguir siempre va a dictaminarse con base en el estadiaje en el que se encuentre el paciente. Estadio 0. Proporcionar tratamiento sintomático, y manejo conservador en factores locales, como caries y la enfermedad periodontal. Manejo sistémico como el uso de medicación para dolor crónico y el control de la infección con antibióticos cuando es indicado. 30,41 Estadio 1. En estos pacientes se hace uso de enjuagues diarios con colutorios antimicrobianos como la clorhexidina en concentración .12% ningún tratamiento quirúrgicoestá indicado y un seguimiento del caso. 30,41 Estadio 2 a. Enjuagues de clorhexidina. Estos pacientes van a tener como terapia el uso diario de enjuagues de colutorio de colutorio de clorhexidina .12% y antibioticoterapia, tratamiento analgésico si es necesario y seguimiento del caso. 22 Estadio 2b. Enjuagues diario con colutorio de clorhexidina .12% tratamiento con antibióticos, uso de analgésicos de ser necesario y cirugía de eliminación de la zona de necrosis ósea. 22 Estadio 3. Enjuague colutorio diario de clorhexidina .12% Antibioticoterapia, analgésicos, Cirugía con desbridamiento y resección ósea. 22,30,41 51 Terapia Antibiótica. Se debe de hacer el uso de un estudio antibiograma para ajustar la terapia acorde. En algunos casos refractarios, puede requerirse doble esquema antibiótico. 41 El antibiótico de elección es penicilina V-K, en dosis de 500 mg cada seis horas debido a su eficacia contra las cepas más comunes asociadas a infecciones secundarias por exposición ósea a BFs (actinomyces, eikenella y moraxella). 56 Muchos de los microorganismos han sido sensibles al grupo de las penicilinas, teniendo a las quinolonas, metronidazol, clindamicina, doxiciclina y eritromicina como opción de pauta con éxito en pacientes con alergia a las penicilinas. 41 Los antibióticos más recomendados en manejo de amplio espectro incluyen: (Tabla 3) Medicamento Dosis Dicloxacilina 500mg / 8 hrs Azitromizina 250 mg/24h Clindamicina 300 mg / 8hrs Amoxicilina/clavulanato 500 / 125 / 8hrs Cefalexina 500 / 12 hrs Metronidazol 500 mg / 8 hrs Ciprofloxacino 250 mg / 12 hrs Tabla 3. Antibióticos de uso en manejo de infecciones por osteonecrosis de los maxilares. 57 52 Los antimicóticos más recomendados son la nistatina y el fluconazol. 14 Descontinuación de terapia con bifosfonatos. Se recomienda la descontinuación del medicamento cuando el estado de salud del paciente haya mejorado y haya sido evaluado por su especialista, para cualquier tratamiento quirúrgico, con la recomendación de por lo menos una descontinuación del bifosfonato por 3 meses de antelación. 26 Factor preventivo Telopéptido C-Terminal (CTX) La prueba de CTX realizada para la evaluación de resorción ósea a través del grado de hueso renovado es de gran importancia cuando se evalúa el riesgo de ONMB. 37 La prueba de CTX requiere remover 1 ml de sangre colectada en un tubo de prueba a temperatura ambiente. La muestra puede ser recolectada en la mañana por los cambios que podrían elevar los valores en la tarde o en noche. 37 Los valores normales rondan entre los 0.3 y 0.6 ng/ml no asociado a ningún riesgo de ONMB, el rango de .150 y 0.299 ng/ml está asociado a un mínimo riesgo de ONMB, valores entre 0.101 y 0.149 ng/ml comienzan a estar asociados con un riesgo intermedio de ONMB y los valores menores a 0.100 ng/ml están asociados con un alto riesgo. 25,37,39 53 Tratamiento quirúrgico. La introducción del tratamiento quirúrgico ha sido recomendada solo en pacientes que se encuentran sintomáticos como aquellos que presentan fracturas mandibulares asociadas a la patología y regiones de hueso necrótico que son una fuente recurrente de infecciones y que no responden a la irrigación con colutorio y antibioticoterapia. (16) La resección de ONMB permite una cicatrización aceptable en pacientes que toman bifosfonatos orales como medicación. En adición la resección de ONMB de la maxila en pacientes que toman bifosfonatos orales o parenterales sigue un curso predecible con una considerable cicatrización. La resección de ONMB en la mandíbula en pacientes que toman bifosfonatos parenterales sigue un curso postoperatorio variable y también un grado alto de éxito. El padecimiento refractario puede ser manejado exitosamente con una resección más agresiva, como una resección segmental de la mandíbula después de una resección marginal de la mandíbula que desarrollo refracción. 16 La detección de márgenes sangrantes en la resección y llevar a cabo un cierre por primera intención es un prerrequisito para poder predecir una cicatrización favorable del tejido óseo y blando (Figura 16). 16 La resección es realizada lo más atraumáticamente posible. Los bordes son suavizados agresivamente y los dientes adyacentes son removidos si están cercanos aproximadamente a 1 cm del margen de la resección. El cierre de la mucosa debe de estar libre de tensión para promover la cicatrización del tejido blando. 16 54 Fig 16. Bordes óseos sanos expuestos al momento de la resección. 39 Para poder declarar exitosa una resección ósea se debe de mantener el cierre de primera intención en la mucosa de la herida sin infección y con una aceptable cicatrización radiográfica por 12 meses. 16 Reconstrucción de defectos óseos postquirúrgicos. Dentro del tema de la reconstrucción en aquellos defectos en los cuales el tejido blando se pierde la reconstrucción del colgajo puede ser necesaria. Las reconstrucciones con injerto de hueso son raramente necesarias y no son indicadas y son de mínimo beneficio para el paciente. Principalmente esto se ve en pacientes con cáncer o en auto injertos de hueso donde puede haber acumulación de bifosfonatos en el injerto o pueden contener células malignas. 39 Se ha dividido en tipo de cirugías en cuatro tipos: 1) resección con placa de reconstrucción rígida inmediata de reconstrucción, 2) resección con colocación tardía de una placa rígida de reconstrucción, 3) resección con o 55 sin uso de placa rígida de reconstrucción pero con recolocación de tejido blando, 4) Reconstrucción tardía con injerto de hueso. 39 Resección con placa de reconstrucción rígida inmediata de reconstrucción. Esto consiste principalmente en el posicionamiento de la placa cuando se ha dejado un borde delgado de hueso o cuando se hará una resección segmentaria (Figura 17). Primero se hace una guía para los tornillos haciendo perforaciones, seguidas de la colocación de la placa de reconstrucción antes de hacer una resección para evitar alterar la oclusión. Normalmente se sugiere que lleve de 4 a 5 tornillos bicorticales en cada margen de resección. 39 Fig 17. Reconstrucción con placa de titanio en una resección segmental. 39 Resección con colocación tardía de una placa rígida de reconstrucción. Estos casos pueden suceder cuando se tiene el riesgo de malignizar un proceso de cáncer o cuando el paciente sigue en un amplio tratamiento en el cual el 56 grado de infección por estado sistémico puede ser creciente. En estos casos se ha demostrado una tolerancia a la secuela articular que podría dejar una ligera mal oclusión y son normalmente alimentados por intubación. 39 En los casos donde hay pérdida amplia de maxilar normalmente se hace uso de obturadores; ya que la pérdida de estas secciones en maxilar normalmente permite comunicaciones oroantrales debiendo hacer la colocación de la prótesis en el momento posterior de la resección. 39 La resección con o sin uso de placa rígida de reconstrucción pero con recolocación de tejido blando. Normalmente en la presencia de fistulas extraorales o en el estadio tres del padecimiento es común la pérdida amplia de tejido blando y una fibrosis a nivel subcutáneo, en los casos donde hay exposición de la placa de reconstrucción donde hay una recurrencia en la infección (Figura 18). 39 57 Fig 18. Pérdida extensa de tejido blando y exposición de la placa de reconstrucción. 58 Los colgajos más usados son el miocutáneo del pectoral mayor por la gran cantidad de tejido y el suficiente aporte vascular (Figura 19). En los casos donde existan fistulas el cirujano debe de hacer el retiro de éstas y del tejido fibroso por debajo de la piel. 39 58 Fig19. Colgajo reposicionado en zona receptora submentoniana por donación miocutanea del pectoral. 39 Para evitar la exposición de la placa en muchos casos se debe de hacer el posicionamiento del músculo alrededor de esta antes de comenzar el posicionamiento del colgajo en la piel. 39 La segunda opción para la corrección de defectos por algún problema de implantes mamarios o algún trauma pectoral es el colgajo miocutáneo del trapecio es igualmente predecible. 39 Por último existe el colgajo del músculo esternocleidomastoideo que es para cubrir defectos de menor tamaño como placas o para obliterar espacios muertos, sobre todo en la parte posterior de la mandíbula o rellenar el área de la rama mandibular. 39 Reconstrucción tardía con injerto de hueso. Esto ha funcionado en pacientes con cáncer de mama y próstata y otras entidades no malignas, la excepción la hace el mieloma múltiple por tener compromiso medular, se ha hecho con suplemento de injerto y adición de plasma rico en plaquetas obteniendo 59 resultados benéficos, el requerimiento para estos tratamientos es el tener un periodo sin la administración de bifosfonatos y obtener datos relacionados con el telopéptido C-terminal. 39 60 Caso Clínico. Caso Clínico. Recepción. Imagen Valoración Clínico Estadiaje Seguimiento Manejo Retiro del Medicamento Asepsia / Higiene Clorhexidina .12% Focos Infecciosos Evolución / Revaloración Antibioticoterapia Marginal Resección ósea Segmental Tratamiento Quirúrgico. Cierre 1ra intención. Antibioticoterapia Prolongada Cuadro. Fuente Propia. 61 Ficha de Identificación. Paciente masculino de 63 años de edad, el cual tiene diagnóstico sistémico de mieloma múltiple cursó por administraciones frecuentes de ácido zolendrónico. Padecimiento actual. Inicia padecimiento actual aproximadamente en enero del 2012, al consultar a su hematólogo por el protocolo de estudio que está llevando a causa de una probable leucemia, se refiere halitosis, además de molestia en arcada maxilar y en arcada mandibular, es remitido al servicio de cirugía maxilofacial del Hospital Regional Licenciado Adolfo López Mateos para su valoración y probable tratamiento, dentro del servicio de cirugía maxilofacial se solicitaron estudios radiográfico convencionales y tomografía computarizada al observar una lesión en mandíbula. Exploración Física. Apertura oral conservada, reborde mandibular integro, movimientos mandibulares conservados, a la exploración intraoral se presenta con mucosas de adecuada hidratación ligeramente eritematosas, particularmente se presenta lesión ulcerativa en encía y fondo de saco en la parte anterior de la mandíbula, con bordes eritematosos e irregulares, dolorosa a la palpación, dentición secundaria incompleta con múltiples lesiones cariosas, además de restauraciones desajustadas, piso de boca con adecuada coloración e hidratación, movilidad lingual adecuada sin dolor a la palpación. 62 Antecedentes Personales Patológicos. Cirugía de columna en diciembre de 2011 bajo anestesia general sin complicaciones, además de cirugía oftálmica a razón de catarata en el ojo derecho hace 8 años sin complicaciones, ha sido hospitalizado por ambas cirugías. Transfusiones en marzo de 2011 sin reacción, ningún antecedente traumático, ningún antecedente de alergia. Depuración de creatinina urinaria Creatinina urinaria 200.4 mg /dl Paciente con tratamiento para mieloma múltiple con anterioridad, bajo el siguiente manejo: Ácido Zolendrónico 4 mg IV en 250 ml de solución salina por 30 minutos. Una aplicación mensual Desde el 3 -06 -10 hasta diciembre de 2012 Talidomida 300 mg VO cada 24 horas, dexametasona 40 mg IV en bolo Melfalam 2 gm 7 tabletas por 4 días más prednisona de 50 mg 2 veces al día por 4 días Senosidos 187 mg, 2 cápsulas. Por la tarde talidomida 100 mg 2 tabletas al dia. Dextropropoxifeno cápsulas 65 mg. Tabletas una cada 12 horas. Fluoxetina tabletas una cada 24 horas. Diclofenaco 100 mg tabletas una cada 12 horas. Notas de evolución. Se trata de paciente masculino que acude a su cita programada para continuar protocolo quirúrgico. Intraoralmente con exposición de hueso necrótico en región mentoniana, higiene oral deficiente, movilidad dental. (Fig. 20) 63 Fig. 20 Fotografía extraoral frontal, donde se observa al paciente sin asimetría facial ni datos externos de infección. Imagen proporcionada por CD. José Antonio García Piña. Nota de Ingreso. Paciente masculino de 63 años de edad, el cual tiene diagnóstico sistémico de mieloma múltiple y diagnóstico bucal de presunción osteonecrosis mandibular relacionada a bifosfonatos. (Fig. 21) Fig. 21 Fotografía intraoral frontal donde se aprecia múltiples zonas de exposición ósea, localizadas en zona vestibular del reborde alveolar a nivel de canino superior izquierdo, y zona incisal inferior con manifestación de hueso 64 en color blanco/amarillento, con bordes bien definidos y zona periférica libre de respuesta inflamatoria evidente. Imagen proporcionada por CD. José Antonio García Piña. Examen Radiográfico. En la ortopantomografía se observa una zona predominantemente radiolùcida con presencia parcial de trabeculado óseo, con bordes que abarcan desde el premolar de lado izquierdo hasta canino de lado derecho, los dientes implicados muestran destrucción coronaria y enfermedad periodontal. (Fig. 22) Fig 22. Imagen de la ortopantomografía mostrando lesión en porción sinfisiaria mandibular proporcionada por CD. José Antonio García Piña 65 La TC en corte axial muestra en cortes coronales de .2 mm de distancia que la porción basal de la mandíbula se encuentra intacta sin presencia de trabeculado y con densidad homogénea (Fig.23 A, B), en la porción de hueso alveolar se observa el comienzo y de la lesión y la pérdida de cortical externa, no se observa esclerosis del hueso de la región afectada, se logra observar la involucración de piezas dentales de todo el segmento anterior. (Fig. 23 C, D) Fig 23. TAC donde se aprecia la pérdida de la cortical. Imagen proporcionada por CD. José Antonio García Piña. 66 En base al estadiaje por características clínicas y con los auxiliares se decide realizar la intervención quirúrgica para la eliminación del tejido necrótico mandibular. Nota Quirúrgica 02/08/2012. Bajo anestesia general balanceada e intubación nasotraqueal al primer intento se procede a realizar antisepsia de la región perioral y se colocan campos estériles de la manera habitual. Se procede a colocar taponamiento faríngeo con dos gasas y se infiltra lidocaína con epinefrina en mucosa vestíbular anterior mandibular. (Fig. 24, 25) Fig 24. Fotografía frontal del paciente
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