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Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Medicina División de Estudios de Posgrado “Prevalencia de desnutrición y su asociación con la mortalidad de pacientes mexicanos con esclerosis sistémica” Tesis que Presenta: Dra. Laura Elena Godínez Baca Para obtención del título: Especialista en Reumatología Asesor: Dr. Gustavo Lugo Zamudio. Titular del curso de posgrado en Reumatología Hospital Juárez de México Julio 2019 Veronica Texto escrito a máquina CD.MX. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Dr. Jaime Mellado Abrego Titular de la Unidad de Enseñanza Dr. Víctor M. Flores Méndez Jefe de Posgrado Dr. Gustavo E. Lugo Zamudio Profesor titular del curso de Reumatología Dra. Rosa Elda Barbosa Cobos Profesor adjunto del curso de Reumatología Número de Registro: HJM 0455/18-R Veronica Texto escrito a máquina Dedicatoria A mi hijo, Mariano, por tu valentía, fuerza e independencia durante estos años y por como sobrellevaste mi ausencia en nuestro hogar. Tu amor fue siempre mi impulso para continuar. A mis padres, Alejandro y Laura, porque sin su ejemplo e incondicional apoyo esto nunca hubiera sido posible. Gracias por caminar de mi mano y ser siempre promotores en todos mis proyectos de vida. Agradecimientos Mi más sincero y eterno agradecimiento a todos los que contribuyeron a realizar este sueño posible. Al Dr. Gustavo E. Lugo Zamudio, por creer en mí y ser quien me abrió las puertas al mundo de la Reumatología, guiándome durante todo el camino, de manera personal y profesional. A la Dra. Rosa Elda Barbosa Cobos, por ser un ejemplo de disciplina, organización y liderazgo durante mi formación como Reumatóloga. A mis profesores adscritos, Dra. Anna Sofía Vargas Avilés, Dra. Lucía Maya Piña, Dr. Ricardo Sabido Sauri, por compartir conmigo sus invaluables conocimientos, experiencia, horas de trabajo y atención a nuestros pacientes. A toda la familia del Hospital Juárez de México, por su apoyo y ser testigo de mi crecimiento personal en estos años. Índice Resumen 1. ANTECEDENTES 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2.1 Justificación 2.2 Pregunta de investigación 2.3 Objetivo general 2.4 Objetivos específicos 3. METODOLOGÍA 3.1 Tipo de estudio y diseño de investigación 3.2 Población y criterios de selección 3.4 Definición de variables 3.5 Técnicas e instrumentos de recolección de datos 3.6 Análisis estadístico 3.7 Recursos 3.8 Consideraciones éticas 3.9 Aspectos de bioseguridad 4. RESULTADOS 5. DISCUSIÓN 6. CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Resumen La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad crónica, multisistémica, de tejido conectivo poco frecuente, caracterizada por vasculopatía y fibrosis de la piel y órganos internos. Entre éstos se afecta mayormente el pulmón, riñones, corazón, sistema nervioso y tracto gastrointestinal (GI). En este caso, se estima que el involucro GI ocurre hasta en 90% de los casos y se manifiesta principalmente con trastornos de motilidad y sobrecrecimiento bacteriano, que impactan severamente la calidad de vida y pronóstico de los pacientes, siendo el 12% de la mortalidad en pacientes con esclerosis sistémica atribuible a causas GI, posiblemente por la desnutrición que conllevan. Diversos estudios a nivel internacional reportan la presencia de desnutrición entre el 15-56% de los pacientes con ES, sin embargo en México únicamente existe un trabajo donde se ha estudiado dicha asociación; fue publicado en 2017 y se describe la desnutrición como un factor de riesgo independiente para mortalidad en pacientes mexicanos con ES, sin embargo poco se conoce al respecto. Por lo anterior, la presente investigación se desarrolló con el objetivo de determinar la prevalencia de desnutrición en pacientes con esclerosis sistémica del Hospital Juárez de México, así como el tipo y grado de desnutrición que se presenta con más frecuencia entre ellos y cómo se relaciona ésta con su riesgo de mortalidad. Como objetivos secundarios se identificaron las modificaciones en los parámetros nutricionales bioquímicos y antropométricos durante 10 meses de evolución de la enfermedad, así como la tasa y principales causas de mortalidad en nuestra cohorte de pacientes durante dicho período. Los hallazgos de esta investigación permiten establecer estrategias de detección temprana de factores de riesgo de desnutrición, así como implementar medidas de soporte nutricional oportunas que contrarresten el impacto negativo de la desnutrición en los pacientes con esclerosis sistémica. 1. Antecedentes Históricamente, Hipócrates fue el primero en describir un paciente con esclerosis cutánea en el siglo IV A.C. sin embargo fue hasta 1836 que Giovanni Battista Fantonetti, médico italiano, acuñó el término “esclerodermia” , del griego “skleros” que significa endurecido y “derma” que significa piel. Desde entonces y hasta el siglo XX, se consideraba a la esclerodermia como una enfermedad limitada a la piel sin embargo, fue el médico de origen alemán Robert Hans Goetz, quien además de ser conocido por realizar la primera cirugía de revascularización por bypass coronario en 1960, también fue quien describió la afección de la esclerodermia a órganos internos y entonces empleó por primera vez el término “esclerosis sistémica”.1 La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad autoinmune compleja, de curso crónico y afección multisistémica. Es poco prevalente (0.02%) y de acuerdo al estudio COPCORD en 2011, tiene una incidencia anual de 10 a 20 casos por millón. La enfermedad se caracteriza por daño endotelial que induce inflamación e infiltrado de predominio mononuclear en la microvasculatura, con activación del sistema inmune y que con el tiempo conlleva fibrosis vascular y tisular por depósito de fibrilina, glucosaminglucanos y colágeno tipos 1 y 3 (1, 2, 3). Adicionalmente, se producen autoanticuerpos contra antígenos celulares, incluso antes de la presentación de los síntomas, siendo los anti Scl-70 (también llamados anti- topoisomerasa 1 y presentes en 18-35% de los pacientes), anti centrómero (43%- 80% de los pacientes) y anti RNA polimerasa III (20% de los pacientes con la variante difusa) los más específicos e incluso considerados en los criterios de clasificación para la enfermedad más recientes del Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 2013 (4). Se trata de un padecimiento que afecta mayormente población adulta, con una edad media de inicio entre los 35 y 50 años, siendo el sexo femenino más afectado en proporción 3-7:1 respecto al sexo masculino. Se distinguen principalmente 3 variantes de la enfermedad, la más frecuente (aproximadamente 60% de los pacientes) es la esclerosis sistémica limitada (lSSc), previamente conocida como síndrome de CREST (Calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad Esofágica, eSclerodactilia, Telangiectasias)donde la fibrosis cutánea afecta principalmente dedos, manos, antebrazos, pies, piernas, rostro, cuello, es decir, ocurre en localización distal a los codos y rodillas. Por otro lado, la esclerosis sistémica difusa (dSSc) afecta 35% de los pacientes y es la más severa, con afección tanto proximal como distal, donde la esclerosis cutánea se extiende a tronco y está asociada a daño orgánico temprano, ya sea en forma de enfermedad intersticial pulmonar, lesión renal, manifestaciones gastrointestinales y/o miocárdicas, entre otras. Finalmente, la tecera variante es la esclerosis sistémica sin esclerodermia (5% de los pacientes) que se presenta con fibrosis en órganos internos pero sin engrosamiento de la piel. (4). En cuanto a las manifestaciones clínicas, los pacientes pueden presentar fatiga, artralgias, mialgias, depresión, pérdida de peso y universalmente ocurre la afección cutánea, que se manifiesta como engrosamiento de la piel. Respecto a la afección dermatológica, también puede haber prurito, edema en etapas tempranas, lesiones en sal y pimienta, pérdida de pliegues y anexos, xerosis, esclerodactilia, úlceras en pulpejos, telangiectasias periorales y/o en las palmas de las manos, calcinosis subcutáneas, cambios inflamatorios en la piel y/o tejidos blandos que pueden provocar entre otros, síndrome de túnel del carpo o frote tendinoso por fricción. El engrosamiento cutáneo suele evolucionar en 3 fases: 1) la fase edematosa, que dura de 6 a 12 meses, 2) la fase fibrótica (1 a 4 años) y 3) la fase atrófica (el resto de la vida de los pacientes) aunque la duración de cada fase puede variar individualmente o bien, puede ocurrir superposición de éstas en un mismo paciente. Se ha demostrado que la fibrosis cutánea también se ve influenciada por la presencia de autoanticuerpos. Los pacientes con positividad para anti- RNA polimerasa III tienden a tener progresión más acelerada que aquellos con anti Scl-70. De igual manera, en los pacientes con la variante limitada de la enfermedad no suele haber cambios tan drásticos en el grosor de la piel con el tiempo, excepto en aquellos con presencia de anti Scl-70 que evolucionan a la variante difusa (5). La medición del grosor cutáneo se emplea clínicamente para evaluar la actividad de la enfermedad, pero también su severidad. Se evalúa con el puntaje de Rodnan modificado, que califica le fibrosis de la piel como 0 (normal), 1 (engrosamiento leve), 2 ( engrosamiento moderado) ó 3 (engrosamiento severo) en 17 áreas del cuerpo: dedos de las manos izquierda y derecha, mano izquierda y derecha, antebrazo izquierdo y derecho, brazo izquierdo y derecho, rostro, tórax anterior, abdomen, muslo izquierdo y derecho, pierna izquierda y derecha, pie izquierdo y derecho) (Anexos Figura 1). El resultado puede ir de 0 a 51 y mientras más alto, se asocia a mayor mortalidad y afección extra cutánea, principalmente cardiaca y renal. (5) Entre las manifestaciones vasculares, suele haber antecedente de fenómeno de Raynaud en la mayoría de los pacientes (86%) que puede ser severo y asociado a úlceras digitales. También la enfermedad tromboembólica venosa se ha observado con una frecuencia 3 veces mayor en pacientes con SSc. En cuanto a las manifestaciones gastrointestinales, que ocurren en el 90% de los pacientes, pueden presentar: microstomía, xerostomía, pérdida dentaria secundaria a caries, disfagia, dismotilidad esofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroparesia, estómago en sandía por ectasias vasculares, dismotilidad intestinal, síndromes de malabsorción y sobrecrecimiento bacteriano, constipación, insuficiencia pancreática exócrina e insuficiencia hepática ya sea secundaria a cirrosis biliar primaria (más frecuente) o hepatitis autoinmune. Entre las manifestaciones pulmonares, que ocurren en 70% de los pacientes, se encuentran la hipertensión arterial pulmonar (10-40% de los pacientes) y la neumopatía intersticial (75% de los pacientes). La afección renal se puede manifestar como glomerulonefritis, vasculitis, microalbuminuria o hipertensión. Por otro lado, la crisis renal hipertensiva (10-15% de los pacientes) es más frecuente en pacientes con la variante difusa y ocurre durante etapas tempranas de la enfermedad. Se presenta como hipertensión maligna de inicio abrupto, lesión renal oligúrica, trombocitopenia, hemólisis microangiopática y proteinuria moderada con presencia de cilindros (4). Por su severidad, también es importante la afección cardiovascular, que se puede presentar como: pericarditis (7-20%), derrame pericárdico, fibrosis miocárdica, falla cardiaca, miocarditis, infarto del miocardio y/o arritmias. (4) Tomando en cuenta todo este espectro de manifestaciones clínicas, el seguimiento clínico de los pacientes debe incluir una evaluación objetiva por afección de órganos y sistemas, así como su severidad y para ello se ha validado la escala de severidad de Medsger, que incluye 9 ítems : 1) síntomas generales, 2) sistema vascular, 3) involucro cutáneo de acuerdo al puntaje de Rodnan, 4) muscular, 5) afección tendinosa, 6) afección renal , 7) pulmonar, 8) cardiaca , 9) gastrointestinal. Cada aspecto se evalúa en 5 grados: 0 (sin afección documentada), 1 (afección leve), 2( afección moderada), 3 ( afección severa), 4 (afección terminal) (3) . (Anexos Tabla 1) Para el tratamiento, debe indicarse terapia para las manifestaciones cutáneas, pero también para las complicaciones vasculares y viscerales. Por lo tanto, las opciones terapéuticas actuales pueden clasificarse en: inmunomoduladores, tratamiento vascular y antifibrótico. De ese modo, tanto la variedad difusa de la enfermedad, como el involucro pulmonar precisan tratamiento inmunosupresor en la fase activa y temprana de la enfermedad, teniendo como opciones: ciclofosfamida, ácido micofenólico, rituximab y como terapia de mantenimiento, azatioprina. En cuanto al tratamiento vascular, pueden emplearse inhibidores de angiotensina II, calcio antagonistas, ácido acetil salicílico, inhibidores de la recaptura de serotonina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, prostaciclina IV y como tratamiento en casos refractarios severos, la simpatectomía. Para la crisis renal, el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina continúa siendo el tratamiento de elección. En diferentes estudios, el empleo de antifibróticos ha resultado ineficaz. Los inhibidores de bomba de protones mejoran las manifestaciones por reflujo gastroesofágico y la dismotilidad puede tratarse con antagonistas de dopamina como la metoclopramida. (4) En cuanto al pronóstico, existe una alta mortalidad en los pacientes afectados por esclerosis sistémica, especialmente aquellos de raza afroamericana (21.2% vs 11.1% no afroamericanos) y/o con la variedad difusa de la enfermedad. La progresión acelerada a pesar de tratamiento, la afección de órganos internos y el retraso en el diagnóstico son algunos de los factores que disminuyen la sobrevida en los pacientes. Previo a la introducción de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en 1980, la crisis renal por esclerodermia era la complicación fatal más frecuente, ocurriendo en 3 a 10 % de los pacientes (6). En la actualidad, las causas cardiopulmonares, como la hipertensión arterial pulmonar, neumopatía intersticial, arritmias, enfermedad pericárdica y miocardiopatías son las más frecuentemente asociadas a letalidad. Por otro lado, las infecciones y neoplasias son las causas de mortalidad más comunes no asociadas a la enfermedad. En este contexto, no hay que olvidar el involucro gastrointestinal, que representa la afección visceral más común en esclerosis sistémica y conlleva una mortalidad que ha superado a la crisis renal, con 3.9% a 6% de muertes atribuibles a esta causa (7). Rubio-Rivaset al. en un estudio publicado en 2014, reportó una mortalidad en pacientes con SSc 2.72 veces mayor a la población general (8). Otro estudio en 2015 reportó una sobrevida de 96%, 93%, 83% y 73% a 5, 10, 20 y 30 años, respectivamente, encontrando como principales factores de riesgo para mortalidad: edad avanzada, sexo masculino, la variante difusa de la enfermedad, involucro pulmonar temprano y crisis renal de esclerodermia (9) sin embargo, otro estudio publicado en 2017, realizado en 220 pacientes mexicanos en el período de 2005 a 2015, encontró que la desnutrición también fue un factor de riesgo independiente asociado con mayor mortalidad (RR 3.77) y que las medidas antropométricas junto con la albúmina y prealbúmina pueden ser buenos marcadores de severidad en la desnutrición(3). En investigaciones similares, Codullo et al. y Caporali et al. confirmaron que la prealbúmina sérica baja es un marcador de desnutrición y factor de riesgo independiente de mortalidad, particularmente en aquellos pacientes con daño orgánico (10, 11) En este sentido, desnutrición se define como: “el estado nutricional en el que una deficiencia, exceso o desbalance energético, protéico y/o de otros nutrientes causa efectos adversos medibles en los tejidos y las funciones corporales” (12). La desnutrición es considerada actualmente la comorbilidad más frecuente en padecimientos crónicos, con consecuencias relevantes para el pronóstico de los pacientes, por lo tanto es imprescindible realizar valoraciones nutricionales desde el diagnóstico y durante el seguimiento de la enfermedad. Para ello, existen diversas variables a considerar en una valoración nutricional, así como distintos métodos de evaluación, uno de ellos es el propuesto por Chang, que emplea 5 variables: 3 antropométricas (circunferencia muscular del brazo, pliegue tricipital y porcentaje de pérdida del peso ideal) 1 bioquímica (albúmina) y 1 hematológica (conteo global de linfocitos) y permite una valoración simple, confiable, específica, barata y fácilmente reproducible para detectar el tipo y grado de desnutrición, ya sea marasmo, kwashiorkor o desnutrición mixta, así como los grados de afección clasificándolos como: leve, moderada o severa (3). (Anexos : Tablas 2 y 3) Son diversos los estudios que hacen referencia al mayor riesgo de desnutrición en pacientes con SSc (12,13,14). Preis et al. reportó una prevalencia de desnutrición de 10.9% en una cohorte de 129 pacientes con SSc en Alemania, sin encontrar una relación positiva entre el grado de desnutrición y el tiempo de evolución de la enfermedad o la edad de los pacientes, sin embargo, si reportó una disminución considerable en la calidad de vida de acuerdo a diferentes escalas, en los pacientes afectados por desnutrición (15). De manera similar, Bharadwaj et al. reportó en 2015 una prevalencia de desnutrición entre 15 y 58% en pacientes con SSc, con una mortalidad asociada de hasta 20%, mayor que la de pacientes con la enfermedad, pero sin afección nutricional (1). La estrecha relación entre enfermedad y desnutrición se ha atribuido a diferentes factores en los pacientes con SSc: problemas emocionales como la depresión y ansiedad, a la clase funcional, al nivel de actividad global de la enfermedad y a la presencia de manifestaciones orofaríngeas y gastroesofágicas, dismotilidad intestinal, síndrome de malabsorción, sobrecrecimiento bacteriano, insuficiencia pancreática o hepática asociadas (16). No obstante, pocos son los estudios se han dirigido a estudiar la composición corporal de los pacientes con SSc. Uno de ellos, dirigido por Caimmi et al, reportó una prevalencia de desnutrición de 9.2% de una cohorte de 141 pacientes en Italia. La relevancia de este estudio radica en que encontró sarcopenia en el 20.7% de los pacientes y lo asoció a mayor afección de la función pulmonar y fibrosis cutánea (17). Otro fue el estudio de Spanjer et al. publicado en 2017, donde se validó el uso de la bioimpedancia para evaluar la composición corporal en 72 pacientes con SSc en Amsterdam y se reportó una prevalencia de desnutrición de 8%, con una disminución de grasa corporal < 15 kg/m2 en 20% de los pacientes (2). Murtaugh y Frech también reportaron en un estudio publicado en 2013 la disminución de masa muscular y su relación con la severidad de la enfermedad (18). Finalmente, Harrison et al publicó que la antropometría (IMC, pliegue tricipital y circunferencial braquial) permite una medición objetiva del estado nutricional de los pacientes y a su vez, reportó que la bioimpedancia eléctrica demostró malnutrición en 56% de los pacientes. (13) Ante los hallazgos anteriores, se desarrolló una herramienta conocida como MUST (Malnutrition Universal Screening Tool) que combina los parámetros antropométricos, la pérdida no intencionada de peso y la actividad de la enfermedad. Ésta ha sido la única escala validada para predecir mortalidad asociada a desnutrición en pacientes con SSc (14, 16). Cuando resulta positiva, se recomienda que los pacientes sean referidos a apoyo nutricional y valoración por Gastroenterología (1) sin embargo, fue una herramienta diseñada para valorar el estado nutricio cuando la enfermedad es aguda y acelerada y tiene poca utilidad en la enfermedad crónica y de progresión lenta (16). No existen hasta la fecha, estudios que documenten la tasa de deterioro nutricional en pacientes con SSc y por lo tanto, tampoco recomendaciones específicas sobre la periodicidad con la que debe realizarse tamizaje de desnutrición en dichos pacientes. 2. Planteamiento del problema 2.1 Justificación Diversas investigaciones han demostrado la asociación entre la presencia de desnutrición y el aumento de la letalidad en los pacientes con esclerosis sistémica. Se ha evidenciado un incremento de hasta 2.7 veces en el riesgo de mortalidad en pacientes mexicanos con dicha enfermedad (3) sin embargo, sólo existe un estudio publicado en nuestro país y poco se conoce sobre el tema. No existen estudios que reporten la prevalencia actual o el tipo de desnutrición más frecuente en este grupo de pacientes, tampoco del grado de severidad de la misma por grupos de edad y tiempo de evolución de la enfermedad. No existe en la literatura una descripción de los parámetros antropométricos afectados de manera temprana en la enfermedad y cómo se modifican éstos durante tiempo, así como tampoco hay descripciones de su impacto en la morbimortalidad de los pacientes. Por ello, con la presente investigación se buscó establecer la prevalencia de desnutrición en pacientes con esclerosis sistémica en el Hospital Juárez de México, diagnosticando el tipo, grado y progresión de desnutrición durante 10 meses de seguimiento, estratificando por grupos de edad y tiempo de evolución de la enfermedad, así como se buscó establecer su relación con el riesgo de muerte en los pacientes. Se planteó identificar los cambios en los valores antropométricos de los pacientes durante 10 meses de evolución de la enfermedad y se anticipó que, a mayor grado de desnutrición y los pacientes tendrían menor porcentaje de masa muscular y se reportaría mayor mortalidad. El conocimiento obtenido de esta investigación permitirá establecer estrategias de detección temprana de factores de riesgo de desnutrición así como implementar medidas de soporte nutricional que contrarresten el impacto negativo de la desnutrición en los pacientes con esclerosis sistémica del Hospital Juárez de México, que por ser un centro de referencia recibe pacientes de toda la República Mexicana y las características de los pacientes son comparables a lo mostrado en otros estudios de pacientes con esclerosis sistémica, por lo que los hallazgos que se obtengan de esta investigación se considerarán representativospara otras cohortes de pacientes con la enfermedad. 2.2 Preguntas de Investigación 1. ¿Qué tipo y grado de desnutrición presentan con más frecuencia los pacientes con esclerosis sistémica y cómo se relaciona con su riesgo de mortalidad? 2. ¿Cómo se modifica la antropometría y parámetros bioquímicos de nutrición de los pacientes con esclerosis sistémica durante la evolución de su enfermedad? 2.3 Objetivo general • Determinar la prevalencia de desnutrición y su asociación con la mortalidad en pacientes con esclerosis sistémica en el Hospital Juárez de México. 2.4 Objetivos específicos • Identificar la edad promedio y sexo de la población con esclerosis sistémica en el Hospital Juárez de México. • Determinar el estado nutricional en pacientes con Esclerosis sistémica del Hospital Juárez de México en el período de junio 2018 a abril 2019. • Determinar los casos de desnutrición entre pacientes con esclerosis sistémica del Hospital Juárez de México, su tipo, grado y progresión en 10 meses de evolución, estableciendo su relación con el riesgo de muerte. • Medir las principales variables antropométricas y bioquímicas relacionadas al estado nutricional de los pacientes con esclerosis sistémica, identificando sus cambios durante 10 meses de seguimiento. • Conocer el porcentaje de mortalidad y sus causas en pacientes con esclerosis sistémica en el Hospital Juárez de México, en el período entre junio 2018 y abril 2019. 3. METODOLOGÍA 3.1 Tipo de estudio y diseño de investigación Estudio analítico, observacional, prolectivo, longitudinal, comparativo, de cohorte. 3.2 Población y criterios de selección a) Criterios de inclusión: pacientes que cumplieron criterios de clasificación ACR/EULAR 2013 para esclerosis sistémica que acudieron al servicio de Reumatología del Hospital Juárez de México en el período entre junio 2018 y abril 2019. b) Criterios de exclusión: Pacientes con otras enfermedades de tejido conectivo o síndromes de superposición y/o pacientes que revocaron su consentimiento de participación en el protocolo y/o no acudieron al seguimiento. 3.3 Definición de variables - Variables cuantitativas continuas: peso (kg), talla (m), edad (años), tiempo de evolución de la enfermedad (años), índice de masa corporal (kg/m2), porcentaje de grasa corporal (%), porcentaje de masa muscular (%), circunferencia del brazo (cm), pliegue tricipital (mm), nivel de albúmina sérica (g/dL). Veronica Texto escrito a máquina - Variables cuantitativas discretas: conteo global y diferencial de leucocitos (leu/μL), puntaje de Rodnan, puntaje Medsger. - Variables cualitativas nominales: nombre (iniciales), sexo (femenino o masculino), diagnóstico (Esclerosis sistémica limitada o difusa), tipo de desnutrición (calórica (marasmo), protéica (Kwashiorkor) o mixta), presencia de anticuerpos (anticentrómero o anti Scl-70). - Variables cualitativas ordinales: grado de desnutrición (leve, moderada, severa) - Variable independiente (efecto de la desnutrición) en la variable dependiente (mortalidad de los pacientes con esclerosis sistémica en 10 meses de seguimiento). 3.5 Técnicas e instrumentos de recolección de datos La primera fase de la investigación consistió en identificar mediante las hojas diarias de consulta externa (SINBA SIS 01 P 2017) a los pacientes con esclerosis sistémica que acudieron a recibir atención médica al servicio de Reumatología del Hospital Juárez de México durante los 12 meses previos al inicio del estudio. Dichos pacientes se contactaron y citaron a consulta externa para examen físico y entrevista, recabando la siguiente información en la base de datos: • nombre • edad • sexo • diagnóstico (variante limitada o difusa de la enfermedad) • tiempo de evolución de la enfermedad • peso (en kg) • talla (en m) • índice de masa corporal (kg/m2) • porcentaje de grasa corporal (medido con impedanciómetro marca Omron modelo Hbf-514c) • porcentaje de masa muscular (medido con impedanciómetro marca Omron modelo Hbf-514c) • circunferencia del brazo (expresada en cm y medida con cita métrica) • pliegue tricipital (expresado en mm y medido con plicómetro digital marca OEM modelo P100 ) • nivel de albúmina sérica, conteo global y diferencial de leucocitos. • Score de Rodnan • Nivel de daño de la enfermedad por Medsger • Presencia de anticuerpos específicos Los pacientes continuaron acudiendo a sus citas habituales cada 3 meses, asegurando una cita a los 10 meses de la primera cita de recopilación de datos, con nueva solicitud de laboratorio. La segunda fase de la investigación consistió en diagnosticar en cada caso, la presencia de desnutrición, así como el tipo y grado de ésta por medio del Protocolo de Chang, registrando toda la información en la base de datos. La tercera fase del estudio consistió en la segunda cita para recopilación de los datos arriba mencionados, a 10 meses de la primera determinación. Con esta nueva información, se completó el análisis estadístico, redacción final de resultados y conclusiones. 3.6 Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS 20.0 (IBM Corporation, Chicago IL). Las variables cualitativas fueron analizadas por estadística descriptiva, en porcentajes, frecuencias y tendencias centrales. Las variables cuantitativas por dispersión y tendencias centrales. Para el análisis de la varianza se emplearon las pruebas no paramétricas de Anova un factor y Kruskal Wallis. Para el análisis de asociación entre las variables cualitativas se empleó la prueba de Chi cuadrada de máxima verosimilitud. Los valores de p <0.05 se consideran significativos. Para determinar los cambios en los valores antropométricos y bioquímicos de nutrición durante el tiempo , se calculó la delta estadística basal-final de los mismos y se represetaron los resultados en diagramas de cajas y bigotes. Finalmente, se empleó la curva de Kaplan Meier para comparar la sobrevida entre los grupos con estado de nutrición adecuado, sobrepeso/obesidad y el grupo con desnutrición durante su seguimiento. 3.7. Recursos No se requirió financiamiento externo para la realización de esta investigación. Las mediciones y registro de datos, así como su análisis estadístico fueron realizadas por el investigador principal y los colaboradores de la investigación. Las consultas y estudios de laboratorio de rutina no implicaron costo adicional para el paciente. 3.8 Consideraciones éticas Este protocolo fue diseñado de acuerdo a los principios éticos de calidad, originalidad y relevancia científica para las investigaciones médicas en seres humanos aceptados en la Declaración de Helsinki en 1964, junto con todas las enmiendas vigentes y las políticas generales para la realización de la investigación en el Hospital Juárez de México. Fue sometido a aprobación por el Comité local de Investigación y Ética del Hospital Juárez de México, siendo aprobado con el número de Registro HJM 0455/18-R. Basándonos en el reglamento vigente de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud , se consideró al presente estudio como Investigación con riesgo mínimo , ya que a la letra de dicho reglamento se refiere : “Artículo 17: Investigación con riesgo mínimo: Estudios prospectivos que emplean el riesgo de datos a través de procedimientos comunes en exámenes físicos o psicológicos de diagnósticos o tratamiento rutinarios, entre los que se consideran: pesar al sujeto, pruebas de agudeza auditiva; electrocardiograma, termografía, colección de excretas y secreciones externas, obtención de placenta durante el parto, colección de líquido amniótico al romperse las membranas, obtención de saliva, dientes deciduales y dientes permanentesextraídos por indicación terapéutica, placa dental y cálculos removidos por procedimiento profilácticos no invasores, corte de pelo y uñas sin causar desfiguración, extracción de sangre por punción venosa en adultos en buen estado de salud, con frecuencia máxima de dos veces a la semana y volumen máximo de 450 mL en dos meses, excepto durante el embarazo, ejercicio moderado en voluntarios sanos, pruebas psicológicas a individuos o grupos en los que no se manipulará la conducta del sujeto, investigación con medicamentos de uso común, amplio margen terapéutico, autorizados para su venta, empleando las indicaciones, dosis y vías de administración establecidas y que no sean los medicamentos de investigación que se definen en el artículo 65 de este Reglamento…” En cuanto a la carta de consentimiento informado, basándonos en el mismo reglamento, en su artículo 23 refiere que: “En caso de investigaciones con riesgo mínimo, la Comisión de Ética, por razones justificadas, podrá autorizar que el consentimiento informado se obtenga sin formularse escrito, y tratándose de investigaciones sin riesgo, podrá dispensar al investigador la obtención del consentimiento informado”. 3.9 Aspectos de Bioseguridad. Durante la realización del presente protocolo no existió riesgo biológico, ya que no hubo exposición a agentes infecciosos , sangre o fluidos corporales, por lo que no se requirieron medidas de aislamiento o preventivas. El personal de laboratorio clínico del Hospital Juárez de México fue el encargado de la toma y procesamiento de las muestras de sangre siguiendo sus procedimientos establecidos. 4. Resultados Se llevó a cabo un estudio analítico, observacional, prolectivo, longitudinal, comparativo, de cohorte, de junio 2018 a abril 2019 en el servicio de Reumatología del Hospital Juárez de México (HJM), donde se reclutó un total de 37 pacientes con diagnóstico de esclerosis sistémica, ya sea en su variante limitada o difusa, de acuerdo a los criterios de clasificación ACR / EULAR 2013. De éstos, se excluyó a 2 pacientes que continuaron su atención médica en otra institución sanitaria, quedando un total de 35 pacientes en la cohorte, que se incluyeron para el análisis estadístico. En todos los casos se realizó examen físico, entrevista médica y registro de datos durante el período de seguimiento. En la Tabla 1 se describen las características demográficas, clínicas y nutricionales de los pacientes de la cohorte, estratificados de acuerdo a su condición nutricional. El 100% de los pacientes fueron de sexo femenino, con edades promedio al inicio del estudio de: 50 años en el grupo de pacientes con estado nutricio normal, 58 años en las pacientes con sobrepeso/obesidad y 68 años en las pacientes con desnutrición. Se observó una edad promedio al diagnóstico de 52.1 años y un retraso promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de 3.5 años. Los tiempos de evolución de la enfermedad desde su diagnóstico hasta el inicio del estudio fueron en promedio: 25 meses en el grupo de pacientes con nutrición normal, 28 meses en las pacientes con sobrepeso/obesidad y 37 meses en las pacientes desnutridas, aunque esta diferencia no alcanzó un valor de p significativo. También se observó predominancia de la variante limitada de la enfermedad (31 pacientes= 88%) sobre la variante difusa (4 pacientes = 11.4%), así como más número de pacientes con anticuerpos anticentrómero (27 pacientes = 77.1%) que pacientes con anticuerpos anti Scl-70 positivo (16 casos= 45.7%). En cuanto a las manifestaciones de severidad por aparatos y sistemas, se observó afección (definido como puntaje de Mesdger mayor o igual a 1) en los siguientes apartados: estado general: en 11 de los 35 pacientes (31.4%); afección vascular en 23 pacientes (65.7%), cutánea en 34 pacientes (97.1%), articular en 8 pacientes (22.8%), muscular en 3 pacientes (8.5%), gastrointestinal en 25 pacientes (71%), pulmonar en 19 pacientes (54%) , cardiaca en 2 pacientes (5.7%) y renal en ningún caso. Durante la valoración se evidenciaron 6 pacientes con desnutrición, equivalente al 17.1% de la cohorte (IC 95% 4.6 a 29.6%); 2 de los casos fueron de tipo marasmo (5.7%), una de tipo Kwashiorkor (2.9%) y 3 casos fueron desnutrición mixta (8.6%). Tabla 1. Características de las pacientes con esclerosis sistémica según su condición nutricional (N= 35). Medianas [min-max], Media ± 1Desviación estándar y Frecuencia (%) Variable Desnutrición (N=6) Normal (N=11) Sobrepeso- Obesidad (N=18) Valor de p Edad 68 [31-84] 50 [24-75] 58 [32-87] 0.64+ Talla en m 1.42 ± 0.27 1.54 ± 0.05 1.52 ± 0.19 0.97* Peso en Kg 41.3 ± 6.6 54.1 ± 6.1 68.2 ± 14.1 <0.001* IMC 18.2 ± 2.9 22.8 ± 1.3 29.2 ± 3.7 <0.001* %masa grasa 25.9 ± 7.4 33.1 ± 3.5 41.9 ± 6.6 <0.001* %masa muscular 21.4 ± 9.2 26.8 ± 2.1 26.4 ± 3.6 0.09* Meses evolución 37 [15-102] 25 [3-101] 28 [0-80] 0.16+ Tipo Limitada Difusa 3 (50%) 3 (50%) 10 (90.9%) 1 (9.1%) 18 (100%) 0 0.007** Rodnan 11 [4-34]+ 3 [2-15] 4 [0-20] 0.018+ Anticentrómero 4 (100%) 2 NR 9 (90%) 1 NR 14 (82.4%) 1 NR 0.47** Anti Scl-70 4 (100%) 2NR 3 (30%) 1 NR 9 (52.9%) 1 NR 0.02** + Prueba Kruskal Wallis, * ANOVA una vía, **Chi cuadrada máxima verosimilitud. NR= no realizado. Durante los 10 meses de seguimiento fallecieron 4 pacientes, equivalente a 11.4% de la cohorte (IC 95% 0.9% a 21.9%). De ellas, 3 cursaban con la variante difusa de la enfermedad. En la Tabla 2 se describen las características de las pacientes fallecidas; destacan su causa de muerte, estado nutricional, puntaje de Rodnan, tiempo de evolución de la enfermedad y tiempo de superviviencia desde el inicio del estudio. Tabla 2. Características de las pacientes fallecidas. Edad en años Tiempo evolución Tipo de enfermedad Rodnan Estado nutricional Tiempo de supervivencia Causa de muerte 46 2 meses Limitada 6 Obesa 9 meses Sepsis tejidos blandos 31 4 años Difusa 11 Desnutrición mixta moderada 5 meses Neumonía 74 1 año 3 meses Difusa 34 Desnutrición mixta moderada 1 mes Taquicardia ventricular y falla cardiaca 51 3 años Difusa 37 Desnutrición mixta leve 9 meses Neumonía De acuerdo a lo observado, el 100% de las pacientes fallecidas tuvo alteraciones del estado nutricional; 1 de ellas con obesidad y 3 con desnutrición de tipo mixta, siendo ellas las afectadas por la variante difusa de la esclerosis sistémica y con más tiempo de evolución de la enfermedad. En la Figura 1, se muestra la supervivencia acumulada en las pacientes con desnutrición, la cual fue significativamente menor respecto a la de los pacientes con estado nutricio normal (50% vs 100%). Figura 1. Función de supervivencia según estado nutricional al inicio del seguimiento. Línea verde cortada son pacientes con peso normal (N=11, supervivencia 100%), línea naranja cortada pacientes con sobrepeso u obesidad (N=18, supervivencia 94.4%)) y línea roja continua pacientes con desnutrición (N=6, supervivencia 50%). Finalmente, en la Figura 2 se observan las variaciones de los parámetros nutricionales en la cohorte de pacientes supervivientes durante su seguimiento. Se observa como en los pacientes con alteración nutricional, ya sea sobrepeso, obesidad o desnutrición, prevaleció la pérdida de peso, índice de masa corporal, porcentaje de masa muscular y porcentaje de masa grasa, a comparación de los pacientes con estado nutricional normal, que mostraron discreta ganancia en el peso, porcentaje de masa muscular y porcentaje de masa grasa. Cabe mencionar que entre los supervivientes al final del estudio, 3 pacientes que comenzaron con sobrepeso bajaron a peso normal, 4 pacientes queiniciaron con peso normal terminaron con sobrepeso y una de las pacientes que inició con desnutrición de tipo kwashiorkor evolucionó a desnutrición mixta leve. Figura 2. Variaciones en el peso (cuadros azules), el índice de masa corporal (cuadros blancos), porcentaje de masa muscular (cuadros rojos) y porcentaje de masa grasa (cuadros amarillos) según el estado nutricional basal en las pacientes supervivientes. Pacientes desnutridas prueba de Kruskal Wallis para el peso p =0.59, IMC p=0.28, % masa muscular p=0.10 y % masa grasa p=1.00; en mujeres normales, peso p= 0.12, IMC p =0.92, % masa muscular p =0.64 y % masa grasa p =0.68; para mujeres en sobrepeso-obesidad, peso p= 0.18, IMC p =0.28, % masa muscular p =0.53 y % masa grasa p =0.42 5. Discusión En el presente estudio se demuestra la relevancia de la desnutrición para los pacientes con esclerosis sistémica, tanto por su alta prevalencia como por ser un predictor independiente de mortalidad. De igual modo, se comprobó la utilidad de la bioimpedancia para determinar la composición corporal de los pacientes y su eficiencia como herramienta de apoyo al detectar los cambios en los porcentajes de masa muscular y masa grasa durante el seguimiento, como marcadores de actividad y severidad de la enfermedad. Consideramos los hallazgos aquí presentados como representativos, ya que las características de nuestra población son similares a lo reportado en otras cohortes de pacientes con SSc. En los diferentes estudios se han reportado edades promedio de los pacientes entre 49 a 63 años (2,3,10,11,12, 14,15,17,18) similar a lo evidenciado en el presente trabajo, sin embargo la distribución por sexo difiere del resto de las publicaciones, donde si bien predomina el sexo femenino en todos los casos, no se había reportado una cohorte en la que 100% de los pacientes fueran mujeres. Por otro lado, la proporción de variedad difusa de la enfermedad de 11.4% es similar a lo reportado en los estudios de Codullo et al, Caporali et al y Cereda et al, de 17%, 18% y 18.8%, respectivamente. (10, 11, 14) Respecto a la seropositividad para las especificidades serológicas, nuestra población mostró mayor porcentaje de pacientes con anticuerpos anticentrómero y anti Scl-70 positivos (77.1% y 45.7%) a comparación de lo reportado por Caimmi et al, con 53 y 25%, respectivamente y Preis et al, con 33 y 34%. En este mismo estudio, se reportó que la edad y duración de la enfermedad no eran significativamente distintos entre los pacientes con y sin desnutrición, como resultó en la presente investigación. En cuanto a la severidad del involucro por aparatos y sistemas, la cohorte aquí estudiada mostró afección pulmonar y gastrointestinal en 54% y 71% de los pacientes, mayor al 26 y 51% respectivamente reportado por Cereda y al 31 y 56% reportado por Codullo et al en sus estudios, discrepancias probablemente atribuibles a diferencias en las definiciones de afección orgánica de cada autor, o bien, al retraso en el diagnóstico de los pacientes, así como al limitado acceso y apego a tratamiento farmacológico y no farmacológico, dado el bajo nivel socioeconómico de la población en este estudio. La prevalencia de desnutrición en esta investigación fue de 17.1 % similar al 15% reportado por Caporali etal en una cohorte de 160 pacientes italianos11 y ligeramente mayor al 10.9% reportado por Preis et al15 y al 9.2% reportado por Caimmi 17. Como era de esperarse, los pacientes finados en su totalidad tuvieron alteraciones nutricionales, en 3 de 4 casos por desnutrición y en los mismos pacientes, se trató de la variedad difusa de la enfermedad, que es la más severa y que también correlaciona con que dichos pacientes registraron los puntajes de Rodnan y Medsger más elevados en el estudio. Por primera vez, con base en los hallazgos de esta investigación se concluye que el tipo de desnutrición más frecuente en los pacientes con esclerosis sistémica es la mixta, sobretodo en los grados leve a moderada. Por otro lado, la mortalidad registrada en nuestra población fue de 11.4%, similar al 12.6%, reportado en una cohorte de pacientes mexicanos con SSc por Cruz Dominguez en 2017 y al 11% reportado en una cohorte de 34 pacientes italianos en 2016(10) siendo las principales causas de muerte las cardiopulmonares e infecciosas, como se describe también en la literatura. Por mencionar uno, la base EUSTAR (Scleroderma Trials and Research) en 5860 pacientes con SSc describe a las infecciones como la causa de muerte no asociada a la enfermedad en 33% de los casos y las causas cardiovasculares como la principal causa de mortalidad a nivel mundial, seguida de la neumopatía como una de las complicaciones devastadoras, responsable de la muerte en 35% de los pacientes y la hipertensión arterial pulmonar en 26% de los pacientes. (3) En esta investigación se encontró que la desnutrición se asocia con mayor riesgo de letalidad y no se explica por un factor aislado, ya sea por la ingesta insuficiente o el altamente prevalente involucro gastrointestinal, sino se debe a una serie de alteraciones emocionales, metabólicas e inflamatorias. Finalmente, se concuerda con la necesidad de realizar una evaluación nutricional exhaustiva en todos los pacientes con SSc y con base a los hallazgos de esta investigación, se propone efectuarla de manera inicial y con una periodicidad mínimamente anual, que integre tanto variables antropométricas como bioquímicas, dada la pobre eficiencia ampliamente descrita en estudios previos sobre la medición aislada del índice de masa corporal para justificar el diagnóstico de desnutrición. A este propósito, por mencionar algunos, el estudio publicado por Bishop et al concluyó en 2015 que el IMC no es diferente en los pacientes que padecen esclerosis sistemica con y sin afección gastrointestinal. (13) En otro estudio, Codullo et al también publicó en 2015 la falta de correlación entre el IMC y la mortalidad, mientras que la composición corporal, sí demostró ser un predictor de mortalidad (10), tal cual se evidenció en el presente estudio, donde los pacientes con desnutrición (y mayor mortalidad) mostraron el menor porcentaje de masa muscular entre los pacientes de la cohorte. Por último, Spanjer et al publicó en 2017 un estudio en 112 pacientes, en el que 8.3% presentó desnutrición, sin embargo inesperadamente el 50% de ellos mantenía un IMC normal, por lo tanto se concluye que la bioimpedancia es un método más válido y relavante para evaluar el estado nutricio en los pacientes con esclerosis sistémica. 6. Conclusiones La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune poco frecuente, sin embargo cobra relevancia debido a su potencial afección multiorgánica y alta mortalidad, principalmente debida a causas cardiopulmonares, siguiéndole en orden las causas renales, gastrointestinales e infecciones. Respecto a las manifestaciones gastrointestinales, éstas se encuentran estrechamente relacionadas al desarrollo de desnutrición y debido a la asociación evidenciada en estudios previos sobre la desnutrición como factor de riesgo independiente para mortalidad en pacientes con esclerosis sistémica, se diseñó el presente protocolo con el objetivo principal de conocer la prevalencia actual de desnutrición en una cohorte de pacientes mexicanos con esclerosis sistémica, estableciendo la relación con su mortalidad y como objetivos secundarios, identificar el cambio en los parámetros antropométricos y bioquímicos asociados al estado nutricio durante el curso de la enfermedad. Concluimos que nuestros hallazgos son similares a lo reportado en la literatura existente en cuanto a las características de nuestra población, la prevalencia de desnutrición (17.1%) y también las causas y tasa de morbimortalidad(11%). Adicionalmente, este estudio muestra el empleo de la bioimpedancia como método eficaz para evaluar la composición corporal, el conocimiento sobre las modificaciones en los parámetros nutricionales con la evolución de la enfermedad (siendo la masa muscular el parámetro más afectado en los pacientes desnutridos) y finalmente el conocimiento de su impacto en la sobrevida de los pacientes. En esta investigación sin embargo, hay que considerar algunas limitantes. Por tratarse de un estudio descriptivo, no se incluyó un grupo control y no es posible definir con exactitud la relación causa-efecto entre las variables, sin embargo hemos comparado nuestros hallazgos con otras poblaciones de pacientes con esclerosis sistémica. Por otro lado, se trata de un estudio unicéntrico, donde el tiempo de seguimiento de los pacientes y el número de eventos fatales fueron limitados, por lo que nuestros hallazgos requieren ser validados en futuros estudios multicéntricos. Los hallazgos de este estudio permiten confirmar que la afección gastrointestinal en los pacientes con esclerosis sistémica, asociada a otros factores como depresión, ansiedad y actividad global de la enfermedad, puede provocar malnutrición, la cual tiene un impacto negativo en la calidad de vida y aumenta también la morbimortalidad. Por lo anterior, está justificado implementar medidas de evaluación nutricional, según recomendaciones de diferentes autores, de manera inicial y posteriormente anual, a fin de detectar de manera oportuna la presencia de esta comorbilidad y ofrecer un tratamiento mutidisciplinario efectivo para contener esta complicación. Bibliografía 1. Bharadwaj S, Tandon P, Gohel T, Corrigan M, Coughlin K, Shatnawei A. et al. Gastrointestinal Manifestations, malnutrition, and role of enteral and parenteral nutrition in patients with scleroderma. J Clin Gastroenterol. 2015; 49: 559-564 2. Spanjer M, Bultnik I, De van der Schueren M, Voskuyl A. Prevalence of malnutrition and validation of biolectrical impedance analysis for the assessment of body composition in patients with systemic sclerosis. Rheumatology. 2017; 56(6):1008-1012 3. Cruz-Dominguez M, García-Collinot G, Saavedra M, Montes-Cortes D, -morales- Aguilar R, Carranza Muleiro R, et al. Malnutrition is an independent risk factor for mortality in Mexican patients with systemic sclerosis: a cohort study. Rheumatol Int 2017; 37(7):1101-1109. 4. Derret–Smith E, Denton C. Systemic sclerosis: clinical features and management. Medicine, 2013; 42 : 3: 167-173. 5. Khanna D, Furst D, Clements P, Allanore Y, Baron M, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord 2017; 2 (1): 11-18. 6. Hinchcliff M, Varga J. Systemic sclerosis: a treatable multisystem disease. Am Fam Physician, 2008; 78 (8): 961- 968. 7. Poudel DR, Derk CT. Mortality and survival in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol, 2018; 30 (6) : 588-593 8. Rubio-Rivas M, Royo C, Simeón CP, Corbella X, Fonollosa V. Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014; 44 (2): 2018-219. 9. Simeón Aznar CP, Fonollosa Pla V, Tolosa Vilella C, Espinosa Garriga G, Campill Grau M, Ramos Casals M, et al. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis survival, prognostic factors and causes of death. Medicine. 2015; 94 (43): e1728. 10. Codullo V, Cereda E, Klersy C, Cavazzana I, Alpini C, Bonardi C. et al. Serum prealbumin is an independent predictor of mortality in systemic sclerosis outpatients. Rheumatology. 2016; 55: 315-319. 11. Caporali R, Caccialanza R, Bonino C, Klersy C, Cereda E, Xoxi B, et al. Disease related malnutrition in outpatients with systemic sclerosis. Clin Nutr. 2012;31(5):666-71 12. Baron M, Hudson M, Steele R. Malnutrition is common in systemic sclerosis: results from the Canadian scleroderma research group database. J Rheumatol. 2009; 36(12): 2737-43. 13. Bishop V, Harrison E, Lal S , Herrick L. Evidence for a clinical association between body mass index and malabsorption in patients with systemic sclerosis. Scand J Rheumatol. 2015; 44(4): 341-343. 14. Cereda E, Codullo V, Klersy C, Breda S, Crippa A, Rava ML et al. Disease related nutritional risk and mortality in systemic sclerosis. Clin Nutr. 2014;33(3):558-61 15. Preis E, Franz K, Siegert E, Makowka A, March C, Riemekasten G, et al. The impact of malnutrition on quality of life in patients with systemic sclerosis. Eur J Clin Nutr. 2018; 72 (4): 504-510. 16. Harrison E, Herrick A, McLaughlin J, Lal S. Malnutrition in systemic sclerosis. 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Grados de afectación en las variables de interés nutricional propuestas por Chang Tomado de: Linares Guerra M. etal . J bras Doencas Sex Transm, 2005. (19) Tabla 3. Clasificación de los estados nutricionales según Chang Tomado de: Linares Guerra M. etal . J bras Doencas Sex Transm, 2005. (19) Portada Índice Resumen 1. Antecedentes 2. Planteamiento del Problema 3. Metodología 4. Resultados 5. Discusión 6. Conclusiones Bibliografía Anexos
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