INMUNO - ERA 3 - helen grijalbao

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HECHO POR THAISSA CAMILO
Inmunologí�- Er� 3
Clase 01 - INTRODUCCIÓN
La INMUNIDAD es el ESTADO DE PROTECCIÓN frente a las infecciones y alteraciones de
las propias células. Hay 02 tipos de estados de protección:
- INMUNOCOMPROMETIDO: paciente comprometido que está indefenso.
- INMUNOCOMPETENTE: paciente capaz de defenderse.
El conjunto de órganos, células y las moléculas responsables de la inmunidad constituyen el
SISTEMA INMUNITARIO , y a su respuesta conjunta y coordinada a la introducción de
sustancias extrañas se le llama RESPUESTA INMUNITARIA.
La respuesta inmunitaria desempeña un papel importante frente a la inmunidad
antimicrobiana e inmunidad antitumoral. Las respuestas se diferencian en respuesta
innata y respuesta adaptativa.
La defensa contra los microbios/patógenos está mediada por respuestas celulares y
humoral por medio de las reacciones tempranas de la INMUNIDAD INNATA (primera línea de
defensa/respuesta innata) y las respuestas tardías de la INMUNIDAD ADAPTATIVA (respuesta
adaptativa).
Los principios fundamentales de la inmunología es:
- Sistema de reconocimiento molecular
- Distinción entre el PROPIO y lo NO PROPIO (“extrañas'').
El OBJETIVO, frente al “no propio” es su ELIMINACIÓN donde se eliminan:
- Dianas exógenas (cosas que vienen de afuera, como microbios/microorganismos,
alérgenos [no son patógenos, son moléculas naturales del ambiente], materiales
extraños).
Ejemplos de microbios: bacilos, tenía, HIV, Cocos, T. Cruzi, Plasmodium,
Adenovirus, Hongos, H1N1, Ébola
- Dianas endógenas (cosas de nuestro cuerpo como los tumores).
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ÓRGANOS ESPECIALIZADOS DEL SISTEMA INMUNE:
→ ÓRGANOS INMUNES PRIMARIOS: Son los responsables por el origen,
producción y maduración de células del sistema inmune: Médula y Timo.
→ ÓRGANOS INMUNES SECUNDARIOS:Es donde ocurre la interacción con
agentes extraños (es donde se genera la respuesta inmune) - Bazo; Ganglios
linfáticos; Malt
Inmunidad INNATA Inmunidad ADAPTATIVA/ADQUIRIDA
ACTUACIÓN Actúan desde el inicio del proceso
infeccioso.
Requiere varios días para generar sus
mecanismo efectores
ESPECIFICIDAD Frente a moléculas compartidas por
grupos de patógenos (PAMP) y
moléculas relacionadas producidas por
células dañadas del anfitrión (DAMP).
Frente a antígenos microbianos y no
microbianos.
DIVERSIDAD LIMITADA; es codificada en línea
germinal.
MUY GRANDE; los receptores se
producen por recombinación somática de
segmentos génicos.
RESPUESTA Respuesta muy RÁPIDA/INMEDIATA.
La respuesta NO es
antígeno-específico (reconoce motivos
conservados - PAMP)
Respuesta que necesita de un LAPSO
DE TIEMPO entre la exposición y la
respuesta.
La respuesta es antígeno-específica
(especificidad).
ESTRATEGIAS
PARA EL
RECONOCIMIENTO
DEL PATÓGENO
Reconocen un conjunto diferenciado de
motivos denominados PAMP, o sea, las
células de la inmunidad innata
reconocen un pequeño número de
motivos conservados particulares que
son los PAMP por sus RRP.
Reconocen motivos particulares
presentes en los patógenos denominados
EPÍTOPOS.
Estos EPÍTOPOS serán reconocidos
mediantes RECEPTORES ANTÍGENOS
ESPECÍFICOS (TCR o BCR) distribuidos
en los linfocitos T y B.
RECEPTORES Distribución no clonal de los RRP
presentes en línea germinal.
Receptores antigénicos distribuidos
clonalmente en los Linfocitos T (TCR) y
los Linfocitos B (BCR).
Memoria NO genera memoria. Por ende, no es
más eficiente ante subsecuentes
exposiciones al mismo organismo.
La exposición genera memoria
inmunológica.
Proteinas
sanguineas
Sistema del Complemento Anticuerpos
COMPONENTES
Barreras celular y
química
Piel; epitelio de mucosas; moléculas
antimicrobianas
Linfocitos en epitelio; anticuerpos
secretados en superficies epiteliales.
Proteínas
sanguíneas
(respuesta
humoral)
COMPLEMENTO ANTICUERPOS
Células Fagocitos (macrófagos; neutrófilos);
Dendríticas; NK; Eosinófilos; Basófilos.
Linfocitos
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Clase 02 - INMUNIDAD INNATA/
CONGÉNITA/ NATURAL
La inmunidad innata es una inmunidad que está PREFORMADA una vez que antes que
ingrese un patógeno, el organismo ya cuenta con varios componentes que ofrecerá de
manera inespecífica una defensa general.
Los principales COMPONENTES de la inmunidad innata son:
- BARRERAS FÍSICAS, QUÍMICAS y ANATÓMICAS contra patógenos que existen en
el organismo como por ejemplo en la piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digestivo y genitourinario. La integridad de estas barreras naturales impone un
formidable impedimento a la penetración de los microorganismos.
● PIEL: barrera de protección; sudor; lágrimas y glándulas sebáceas.
● TRACTO GASTRO INTESTINAL: saliva, lisozimas, acidez del jugo gástrico.
● TRACTO RESPIRATORIO: mucus; cilias.
● TRACTO URINARIO: acidez de la orina.
● TRACTO REPRODUCTIVO: acidez vaginal.
● FLORA MICROBIANA
- CÉLULAS
- MEDIADORES HUMORALES incluso los miembros del sistema del complemento y
otros mediadores de la inflamación.
La respuesta inmunitaria innata es una PRIMERA respuesta que es GENÉRICA e
INESPECÍFICA pero presenta un atributo esencial que es su RAPIDEZ.
Las células que median la inmunidad innata son: pag 85 (Fainboim).
● Basófilo, eosinófilo, neutrófilo (leucocitos - familia granulocitos).
● linfocito NK (natural killer o linfocito citosólico natural)
● Monocitos
● Macrófagos
● Células dendríticas (convencionales y plasmocitoides).
● Células epiteliales
● Células endoteliales
● Células parenquimatosas
Obs: estas células producen citocinas y quimiocinas inflamatorias.
Los factores humorales que median la inmunidad innata son (moléculas solubles):
● CITOCINAS (son proteínas que regulan y coordinan las actividades de las células de
la inmunidad innata) y QUIMIOCINAS
● Sistema del complemento (son proteínas solubles que están en la sangre y se
unen a los patógenos para eliminarlos).
● Proteínas de fase aguda (Las proteínas de fase aguda son diferentes proteínas
plasmáticas que son sintetizadas por el hígado, aumentando su concentración
rápidamente ante una infección o durante un proceso inflamatorio. Las proteínas de
fase aguda actúan de distinta forma durante los diferentes estadios patológicos, de
manera que inducen y aumentan la proliferación y migración de los linfocitos hacia
las zonas de lesión y/o infección uniéndose a las proteínas bacterianas, por lo que
se inducirá la activación de las moléculas de complemento, que facilitará el proceso
de fagocitosis.
● Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP)
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Las CÉLULAS de la inmunidad innata participan en la RESPUESTA INMUNITARIA
mediante 2 mecanismos:
- Ejerciendo una ACCIÓN ANTIMICROBIANA.
- Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria
(ejemplo de mediador esencial son las CITOCINAS que son esenciales a la
respuesta inmunitaria tanto innata como adaptativa.
Además de su capacidad de actuar rápidamente conteniendo la infección naciente, la
inmunidad innata tiene también la función de desentrañar las propiedades del patógeno a fin
de orientar el perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa.
¿CÓMO LA INMUNIDAD INNATA ORIENTA EL PERFIL DE LA ADAPTATIVA?
La inmunidad innata orienta la adaptativa por medio de la acción de las CÉLULAS
DENDRÍTICAS. Estas células son responsables por la ACTIVACIÓN de los LINFOCITOS T
vírgenes (principalmente linfocito T CD4+), poniendo en marcha la respuesta adaptativa.
Además, estas células dendríticas secretan citocinas que son capaces de influir que los
linfocitos T CD4+ se diferencian en varios perfiles.
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RECEPTORES EXPRESADOS POR CÉLULAS INMUNIDAD INNATA
La estrategia empleada por las células de la inmunidad innata para reconocer a los
microorganismos se basa en el empleo LIMITADO de receptores cuya especificidad está
predeterminada en el genoma y es similaren diferentes individuos.
Luego, los tipos celulares que hacen parte de la respuesta innata presentan en común un
receptor capaz de reconocer patógenos denominado RECEPTOR DE
RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP).
Estos RRP reconocen estructuras moleculares conservadas en los microorganismos
denominadas PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS CON PATÓGENOS (PAMP) que
están presente en los microorganismos, permitiendo que las células de la inmunidad innata
ofrezcan una rápida respuesta a un proceso infeccioso naciente.
Además, los RRP pueden reconocer a los PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A
DAÑO (DAMP).
RRP están en las células de inmunidad innata (mayormente), pero también se
pueden encontrar en células epiteliales y mucosa y el los LB, LT. Cuando
estos receptores se activan, provoca que sus células liberen
principalmente citocinas y quimiocinas. Además, ayuda a que se
produzca fagocitosis, producción de IRO, liberación de enzimas y
producción de lípidos bioactivos.
PAMP están en los microorganismos.
DAMP es un daño celular sin patógeno
Obs: tanto el PAMP como el DAMP generan un proceso inflamatorio. La distinción es
que el PAMP hay presencia de infección y los DAMP hay ausencia de infección.
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS CON PATÓGENOS (PAMP):
Se da en los procesos inflamatorios en PRESENCIA de infección.
Los PAMPS presentan estructuras químicas muy diversas, pero comparten 3 características:
- son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes (están en los microorganismos).
- son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo
- Son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas
evolutivamente). O sea, muchos de ellos son compartidos por patógenos diferentes.
Ejemplos de PAMP:
- LPS (lipopolisacárido): están presentes en la superficie de bacterias gram -
- Peptidoglicano: componente de la pared bacteriana (gram +)
- Ácido lipoteicoico : componente de la pared bacteriana (gram +)
- Flagelina/Pilina: componente estructural del flagelo bacteriano
- Ácidos nucleicos microbianos (ARNmc; ARNbc; CpG): están en los virus.
- Manano: están presentes en hongos y bacterias.
- Glucanos dectina: están presentes en hongos.
PATRONES MOLECULARES ASOCIADO A PELIGRO / DAÑO TISULAR ( DAMP):
Las señales de estrés endógeno se denomina DAMP. Se da en los procesos inflamatorios en
AUSENCIA de infección. Ejemplos de DAMP:
- ATP
- Cristales de ácido úrico (urato monosódico)
- Péptido Beta amiloide
- Proteínas de shock térmico/ o inducida por estrés (HSP o CHAPERONA)
- Fibrina
- Agentes tóxicos e irritantes (ej: radiación UV)
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→ RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP):
Los RRP son los receptores responsables por el reconocimiento de los PAMP y DAMP. Son
una herramienta central de la que se valen las células de la inmunidad innata para
reconocer a los patógenos y sus productos. Es un mecanismo inespecífico pero rápido.
Ubicación de los RRP: están el los leucocitos de la inmunidad innata, el las células
epiteliales y mucosa, y también están presentes en los linfocitos T y linfocito B.
Características de los receptores:
- Especificidad heredada en el genoma (no presenta variabilidad; codificada
genéticamente)
- Expresados en todas las células de un tipo determinado
- Activa respuesta inmediata (no se retarda por expansión clonal).
- Amplio espectro de reconocimiento.
Se clasifica en 5 familias:
1) Receptor de tipo TOLL (Toll-Like receptor - TLR o RTT):
- Reconocen una amplia gama de ligandos .
- Los TLR no median la fagocitosis pero si estimulan una vez que activan vías de
señalización de traducción para la producción de ERO, NO, enzimas, CQ, QQ,
péptidos microbicidas. Permiten que haya un incremento de moléculas
coestimuladoras, la maduración de las c. dendríticas.
- Constituye una familia compuesta por 10 receptores que presentan un dominio:
● Dominio extracelular: son encargados del reconocimiento de ligandos. Contiene
LRR cuya función es mediar interacciones proteína-proteína.
● Dominio intracelular (citoplasmático): tiene a su cargo la transducción de
señales en el interior celular.
- Los receptores principales de esta familia son:
Ubicados en membrana celular: TRL2; TLR4; TLR5
Ubicados en compartimiento endosómico: TLR3; TLR7; TLR8; TLR9.
● TLR 2: Reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus, por
su capacidad de formar heterodímeros con el TLR1 o con el TLR 6, aumentando
su capacidad de reconocer moléculas. Ubicación: membrana celular.
● TLR 3: Reconoce el ARN viral bicatenario. Ubicación: compartimiento
endosómico.
● TLR 4: Reconoce lipopolisacáridos (LPS), un componente presente en la
membrana externa de las bacterias gram negativas y es activado por él.
Ubicación: membrana celular.
● TLR 5: Reconoce la flagelina, proteína estructural del flagelo, orgánulo que les
permite a ciertas bacterias propulsarse en medios líquidos y, además, favorecer a
la adhesión bacteriana a las células del huésped. Ubicación: membrana celular.
● TLR 7 y TLR8: Reconocen el ARN viral monocatenario y los componentes
sintéticos como las Imidazoquinolinas. Ubicación: compartimiento endosómico.
● TLR 9: Reconoce con alta afinidad dinucleótidos de DNA bacteriano y viral
Ubicación: compartimiento endosómico.
● TLR 3, TLR 7, TLR 9: Reconocen los ácidos nucleicos microbianos, tienen
capacidad de expresarse en la membrana de los endosomas y, por lo tanto,
captan la presencia de ac. Nucleicos a nivel intracelular. UUbicación:
compartimiento endosómico.
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2) Receptor de tipo NOD (nucleotide-binding an oligomerization domain NOD - like
receptor - NLR):
- Son receptores exclusivamente CITOPLASMÁTICOS (es la contraparte citosólica
de los TLR)
- Tienen la capacidad de captar los componentes microbianos que ganan acceso al
citoplasma (PAMP), como también las señales de daño celular DAMP.
- Forman complejos proteicos denominados INFLAMASOMA que promueven la
activación de vías de transducción induciendo la síntesis de citocinas y QC
proinflamatorias (promueve la inflamación).
3) Receptor de tipo RIG-1 (RigLike receptor - RLR):
- Son receptores CITOPLASMÁTICO que reconocen el ARN viral (mono y
bicatenario)
- El reconocimiento de sus ligandos conduce en primer lugar, a la producción de IFN-1
(es el alfa y beta) que son el más potente agente antiviral de la respuesta innata
(impide la replicación viral en las células). Además, estimula la producción de citocinas
inflamatorias.
4) Receptor de LECTINA tipo C (CLR): son receptores TRANSMEMBRANA
- Reconocen HC presentes en la superficie de los agentes infecciosos (vía de lectina
del sistema del complemento). Activado facilita la fagocitosis y provoca la secreción
de citoquinas y quimioquinas.
5) Receptores DEPURADORES/Scavengers.
- Son receptores capaces de unir e internalizar LDL modificada, reconocer
componentes microbianos y células apoptóticas. Comprende una amplia variedad de
ligandos (lípidos, glucoproteínas, lipoproteínas y ac.Nucleicos).
- Las células que expresan estos receptores son las mieloides (monocitos,
macrófagos, y células dendríticas) pero también ciertos epitelios y endotelios/
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→ ESTRATÉGIAS EMPLEADAS POR LA INMUNIDAD INNATA PARA
ERRADICAR EL FOCO INFECCIOSO
1º paso - la inmunidad innata se basa en utilizar los Receptores de Reconocimiento de Patrones
(RRP) que se ocupan de reconocer a los Patrones Moleculares Asociados con Patógenos (PAMP).
2º paso - la inmunidad innata utilizará sus mecanismos de acuerdo a la propiedad del patógeno.
3º paso - la inmunidad innata tenderá a desarrollar un proceso inflamatorio en el ámbito local de la
infección. Reclutará a nivel del sitio de la lesión elementos humorales y celulares con el intuito de
erradicar rápidamente el agente infeccioso.
4º paso - la inmunidad innata cuando no sea suficiente interactúacon los mecanismos de la
inmunidad adaptativa con el intuito de erradicar el proceso infeccioso. Esta interacción se debe
principalmente a las células dendríticas que reconocen al patógeno en el propio tejido infectado e
inducen, en los órganos linfáticos secundarios, la activación de los Linfocitos T CD4 vírgenes y
posteriormente su diferenciación para combatir la infección en curso.
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CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
● NEUTRÓFILO: equivale a 50 - 70% de los leucocitos.
Los neutrófilos migran hacia el tejido conectivo para cumplir su función mediante
diapédesis y quimiotaxis. Sus propiedades migratorias los permite reclutarsen
masivamente en el foco infeccioso.
1) Tipo de inmunidad: inmunidad innata
2) Vida media: muy corta
3) Localización anatómica: en la médula ósea, sangre y tejido periférico.
4) FUNCIÓN (contra qué patógeno actúa?): actúan contra bacterias
extracelulares.
5) Reconocimiento del patógeno (cómo lo reconoce?): los neutrófilos
reconocen a los PAMP del invasor por medio de sus RRP.
6) MECANISMO EFECTO: tiene una alta capacidad de realizar
FAGOCITOSIS y ELIMINACIÓN de patógenos por medio de:
- ESTALLIDO RESPIRATORIO: incorporación del invasor por medio
de una vacuola que genera especies reactivas de O2 para destruirlo
(principalmente H2O2) y después expresa en su membrana las
proteínas que sobran para que el sistema inmune reconozca -
proceso mediado por la enzima NADPH oxidasa)
- DEGRANULACIÓN DE SUS CONTENIDOS - ENZIMAS
LISOSOMALES DEGRADATIVAS (lisozima, colagenasa, elastasa) Y
SUSTANCIAS MICROBICIDAS (defensina que pueden ser liberadas
al exterior).
- TRAMPA EXTRACELULAR DEL NEUTRÓFILO (NET): es la
expulsión de la cromatina y enzimas degradativas hacia el exterior y
por ende, habrá apoptosis (NETosis) del neutrófilo. “tela de araña”.
● MACRÓFAGOS:
Forma el SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR (porque están puestas en
diferentes tejidos del cuerpo y generalmente es él que hace el primer contacto con el
patógeno que ingresa en el cuerpo). Se originan a partir de los monocitos circulantes
que se extravasan por los diferentes tejidos. Además de iniciar el proceso
inflamatorio también lo finaliza.
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media: larga (semanas o meses)
3. Localización anatómica: su localización es específica (hígado, riñón, SNC,
pulmón, bazo, pulmón, intestino) . Habitan en los tejidos: a) Microglias en el
Sistema Nervioso Central; b) Células de Kupffer - Hígado; c) Macrófagos
alveolares - Pulmones; d) Células Mesangiales - Riñón; e) Células de
Langerhans - Piel.
4. FUNCIÓN (¿contra qué patógeno actúa?):
- Actúa contra BACTERIAS y algunos virus.
- Realiza “limpieza” de células apoptóticas (muerte programada de células
envejecidas del cuerpo).
- Es una célula presentadora de antígeno profesional (CPA): la
presentación antigénica es la “muestra” de parte el patógeno (antígeno)
en su membrana a los linfocitos T efectores, a través de las moléculas de
clases I y II del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad).
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5. ¿Cuando se ACTIVA? Se activa cuando reconoce un patógeno y lo fagocita.
Esto hace que el macrófago secrete muchas citocinas para activar el resto
del sistema inmune y preparar el entorno como el endotelio vascular.
6. Reconocimiento del patógeno (¿cómo lo reconoce?): Reconocen a los
microorganismos y a sus productos a través de las diferentes familias de
RRP (receptor de reconocimiento de padrones) y de los receptores para
opsoninas. Por otra parte, expresan receptores para una amplia variedad de
citoquinas y quimiocinas.
7. MECANISMO EFECTO: tiene una alta capacidad de realizar FAGOCITOSIS
y ELIMINACIÓN de patógenos (bacteria) por medio del estallido respiratorio
o de enzimas lisosómicas en fagolisosomas. Además, otro mecanismo
efectivo es la SECRECIÓN DE CITOCINAS y QUIMIOCINAS .
Producen diversas citocinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de
PAMPs. Desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las
respuestas inflamatorias locales y sistémicas.
Los macrófagos activados en un perfil inflamatorio producen las citocinas:
- IL1, IL6, TNF-α: inducen una respuesta pro-inflamatoria local y sistémica
(favorecen la inflamación).
- IL10 y TGF-β: median una actividad antiinflamatoria (inhiben la inflamación)
- IL12, IL18: promueven la diferencia de los linfocitos T CD4 en un perfil Th1 e
inducen la producción de interferón gamma por las NK.
- IL23 : promueven la expansión de células Th17
- quimiocinas inflamatorias: median el reclutamiento de diferentes poblaciones
leucocitarias en el foco infeccioso.
- Obs: liberan TNF ALFA e IL-1 que estimulan a nivel hepático la produción de
PCR y Lectina de unión a manosa (MBL)
ESTALLIDO RESPIRATORIO: El macrófago fagocita e incorpora el invasor, en una vacuola
genera especies reactivas de O2 para destruirlo, y expresa en su membrana las proteínas que
sobran para que el sistema inmune reconozca. El estallido respiratorio es el proceso por el cual
se producen óxido nítrico e intermediarios reactivos del oxígeno, como el anión superóxido,
el radical hidroxilo y el peróxido de hidrógeno en los macrófagos y los neutrófilos. El estallido
respiratorio está mediado por la enzima oxidasa del fagocito o enzima NAPH oxidasa que
está en la membrana del fagolisosoma y lo desencadenan habitualmente mediadores
inflamatorios, como el LTB4 , el PAF y el TNF, o productos bacterianos, como los péptidos
AT-formilmetionil.
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● CÉLULAS DENDRÍTICAS (CONVENCIONALES Y PLASMOCITOIDES):
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media:
3. Localización anatómica: TEJIDOS! Se encuentran en grandes cantidades
en las regiones superficiales del cuerpo, como la piel, faringe, parte superior
del esófago, vagina, parte exterior del cuello uterino, tejido linfoide
primario/secundario y son muy numerosas en mucosas del aparato digestivo
y respiratorio. (obs: casi no están en la sangre).
4. FUNCIÓN (contra qué patógeno actúa?):
- Varios patógenos (bacteria, virus, helminto, hongo)
- Es la responsable por INICIAR la RESPUESTA ADAPTATIVA (conecta
la inmunidad innata y adaptativa; dirige la respuesta adaptativa).
- Es una célula presentadora de antígeno profesional (CPA): la
presentación antigénica es la “muestra” de parte el patógeno (antígeno)
en su membrana a los linfocitos T efectores, a través de las moléculas
de clases I y II del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad).
5. Reconocimiento del patógeno (cómo lo reconoce?): mediante receptores
RRP y receptores del tipo TOLL (TLR).
6. MECANISMO EFECTO: Las células dendríticas inmaduras se caracterizan
por su actividad endocítica; se dedican a registrar el medio que las rodea en
busca de patógenos como virus o bacterias.
- FAGOCITOSIS por endocitosis: realiza fagocitosis del patógeno con
el intuito de “tomar una muestra” para después presentar a las células
de la inmunidad adaptativa (sale del local de la infección y se
transloca hacia el ganglio linfático más cercano) . Esta célula irá
degradar las proteínas del patógeno en pequeños fragmentos y
expresar en su membrana a través de los CMH I y II para los LT.
Se clasifican en:
- Convencionales: se origina de los “mieloides” y responde migrando a los
ganglios linfáticos más próximos donde presentan el antígeno a los linfocitos T.
- Plasmocitoides: responde a infecciones virales; estas células reconocen
ácidos nucleicos de virus y producen gran cantidad del IFN-I una potente
citocina antiviral.
● BASÓFILO: equivale a 0 -1 % de los leucocitos (granulocito)
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media: media (semanas o meses)
3. Localización anatómica: Se encuentran en tejidos como piel y
principalmente en las MUCOSAS del aparato respiratorio y digestivo, cerca
de los vasos sanguíneos.
4. FUNCIÓN (¿contra qué patógeno actúa?): principalmente HELMINTOS.
5. Reconocimiento del patógeno (¿cómolo reconoce?): expresan
RECEPTORES DE ALTA AFINIDAD A LA IgE. Son activados luego de que
un antígeno se une al anticuerpo IgE que a su vez, se encuentra unido a sus
receptores de superficie.
6. MECANISMO EFECTO:
- DEGRANULACIÓN: gránulos citoplasmáticos llenos de histamina y
otros mediadores.
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● MASTOCITOS:
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media: media (semanas o meses)
3. Localización anatómica: Se encuentran en tejidos como piel y
principalmente en las MUCOSAS del aparato respiratorio y digestivo, cerca
de los vasos sanguíneos.
4. FUNCIÓN (¿contra qué patógeno actúa?)principalmente HELMINTOS
(parásitos extracelular) y también son responsables por los síntomas de las
CRISIS ALÉRGICAS cuando el sistema inmune se equivoca.
5. Reconocimiento del patógeno (¿cómo lo reconoce?): expresan
RECEPTORES DE ALTA AFINIDAD A LA IgE. Son activados luego de que
un antígeno se une al anticuerpo IgE que a su vez, se encuentra unido a sus
receptores de superficie.
6. MECANISMO EFECTO:
- DEGRANULACIÓN: gránulos citoplasmáticos llenos de histamina y
otros mediadores. Su citoplasma contiene gránulos unidos a la
membrana con proteoglucanos. Cuando los anticuerpos en la
superficie de los mastocitos se unen al antígeno, inducen una
señalización y llevan a la liberación de los contenidos de los gránulos
citoplasmáticos para el espacio extravascular, este contenido,
incluyendo la histamina, promueven cambios en los vasos
sanguíneos (vasodilatadora) y generan inflamación. Son muy
eficientes en respuestas frente (por la IgE) a helmintos (parásitos
extracelulares), también son responsables por los síntomas de las
crisis alérgicas cuando el sistema inmune se equivoca.
Resumen: el mastocito no es agresivo por que sus gránulos no son enzimas y si moléculas
de la inflamación. Por eso se habla que él “arma” la inflamación para que otras células vengan
para eliminar el patógeno.
● EOSINÓFILO: equivale a 0-4% de los leucocitos (granulocitos)
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media: relativamente estable
3. Localización anatómica: Se encuentran circulando en sangre y en las
mucosas del aparato respiratorio, digestivo y urinario, cerca de los vasos
sanguíneos.
4. FUNCIÓN (¿contra qué patógeno actúa?): principalmente HELMINTOS
(parásitos extracelulares).
5. Reconocimiento del patógeno (¿cómo lo reconoce?): expresan
RECEPTORES DE ALTA AFINIDAD A LA IgE. Son activados luego de que
un antígeno se une al anticuerpo IgE que a su vez, se encuentra unido a sus
receptores de superficie.
6. MECANISMO EFECTO:
- DEGRANULACIÓN: Expresan gránulos citoplasmáticos que
contienen enzimas dañosas/TÓXICAS a las paredes celulares de
parásitos y al huesped también. Ejemplos de gránulos tóxicos liberados:
Proteína principal básica; proteína catiónica del eosinófilo; enzima
Peroxidasa del eosinófilo; enzima hidrolasas lisosómicas; lisofosfolipasa;
neurotóxico.
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● LINFOCITO NK o LINFOCITOS CITOSÓLICOS NATURALES (natural killer):
1. Tipo de inmunidad: innata
2. Vida media: 2 semanas
3. Localización anatómica: están en la circulación y migran al tejido inflamado
cuando necesario (equivale a 15% de los linfocitos circulantes.
4. FUNCIÓN (¿contra qué patógeno actúa?): participan en la conformación
de una primera línea de defensa contra los agentes infecciosos intracelulares
(principalmente VIRUS). NO RECONOCEN PATÓGENO y si CELULAS
NUESTRAS. Participan en:
- Control de infecciones virales
- Eliminación de células tumorales (de manera inespecífica)
- Mecanismos de defensa frente a bacterias y parásitos
intracelulares
- En la determinación del perfil de la respuesta inmune adaptativa
5. Reconocimiento del patógeno (¿cómo lo reconoce?): Los receptores
presentes en las NK son receptores activadores de muerte celular y
receptores inhibidores de muerte celular.
- Es receptor inhibidor de muerte se une a los MHC I de las células, si
no reconoce moléculas invasoras no se activa el NK. Las moléculas
de CMH I están presentes en gran cantidad en la membrana de las
células y si la célula está infectada por virus o es una célula tumoral,
disminuye la expresión del MCH I indicando que algo está mal y esto
es una señalización para que las NK se activan liberan gránulos que
lisan la membrana de la célula, además liberan citocinas como el
IFN-γ y TNF-α.
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6. MECANISMO EFECTOR DE MUERTE: las NK destruyen células tumorales y
también se unen a células que pierden los MHC I provocando sus muertes.
- DEGRANULACIÓN: es el principal mecanismo efector. Genera
CITOTOXICIDAD por gránulos secretores (liberación de
PERFORINAS (perfora la membrana de la célula y facilita la entrada
de las granzimas) y GRANZIMAS (induce la apoptosis de la célula).
- Unión FAS - FAS LIGANDO induce a la apoptosis (las células
presentan el receptor FAS y los NK tienen el ligando FAS ligando).
- Citotoxicidad dependiente del anticuerpo (ADCC) – si la célula
tiene un AC unido a su membrana, la NK se une al AC y se activa
generando citotoxicidad.
- Acción de citocinas inflamatorias: secreta citocinas como el IFN-γ y
TNFα (estas citocinas secretadas por el NK activan los macrófagos
para que maten los parásitos fagocitados).
● Monocitos: equivale a 2-10% de los leucocitos. se diferencian en macrófagos
constituyendo el sistema fagocítico mononuclear.
● Células epiteliales
● Células endoteliales
● Células parenquimatosas
Obs: estas células producen citocinas y quimiocinas inflamatorias.
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IMPORTANTE: Diferencia entre NEUTRÓFILO y MACRÓFAGO.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO (C!)
Este sistema es uno de los principales mecanismos efectores de inm.HUMORAL INNATA.
En la activación del sistema del complemento participan “CASCADAS PROTEOLÍTICAS”
en las cuales una enzima precursora inactiva (zimógeno) se cambia para convertirse en una
proteasa activa que cliva e induce la actividad proteolítica de la próxima proteína del
complemento en la cascada.
A medida que avanza la cascada, las actividades enzimáticas dan lugar a una gran
amplificación de la cantidad de los productos proteolíticos que se generan. Estos
productos realizan las funciones efectoras del sistema del complemento.
Consiste en proteínas plasmáticas (producidas por el hígado) que trabajan juntas para
OPSONIZAR los microorganismos, para promover el reclutamiento de los fagocitos en
las zonas de infección y en algunos casos, matar los microorganismos directamente, por
ende son efectivos contra:
● ciertos tipos de bacterias
● células propias apoptóticas : la cascada del sistema se activa sobre nuestras
células pero existen proteínas reguladoras que permiten su inactivación (frenar).
Los PRODUCTOS DE ACTIVACIÓN del sistema se unen directamente mediante enlace
covalente a superficie celular microbiana o a los anticuerpos unidos (region Fc) a superficie
microbiana.
Obs: a priori el sistema está formado por 09 proteínas distintas que reciben el nombre de C1, C2, C3,
C4, C5, C6, C7 y C9. Algunas están en mayor proporción que las demás, como el caso de la C3 que
tiene en gran escala en la sangre y después la C5.
Sistema de complemento (C!) = sistema de clivaje proteolítico (se va cortando C3 y lo transforma en
C3a y C3b; se cliva el C5 que pasa a C5a y C5b y etc).
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→ VÍAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de
moléculas en las superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre
de tres formas, cada una considerada una vía distinta de activación del complemento.
● VÍA ALTERNATIVA: se activa contactando directamente al patógeno.
● VÍA CLÁSICA: se activa contactando los anticuerpos (IgG/IgM) que están unidos al
antígeno.
● VÍA DE LA LECTINA:se activa contactando la manosa del patógeno por medio de la
lectina ligadora de manosa.
Obs: las 3 vías empiezan de manera distinta pero los últimos pasos y el resultado son iguales.
El acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la proteína
del complemento C3 para generar productos con actividad biológica C3a y C3b.
La activación del com plem ento depende de la generación de dos complejos proteolíticos:
la C3-convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos proteolíticos llamados C3a y C3b;
y la C5-convertasa, que escinde el C5 en C5a y C5b.
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❖ VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO
La ACTIVACIÓN de esta vía se da por CONTACTO al patógeno, o sea, no requiere la
presencia de anticuerpos.
Se inicia cuando un componente del complemento se une a la superficie de la bacteria.
El C3b es el responsable por se unir con moléculas que se expresan en la superficie del
los patógenos (antígenos):
● LPS - lipopolisacárido (están en las bacterias gram -)
● Ac. LIPOTEICOICO (están en las bacterias gram +)
● CIMOSAN (están en la pared de los fungos)
● VIRUS y CÉLULAS INFECTADAS POR ELLOS
● PARÁSITO (ej: tripanosoma)
Obs: Además de moléculas del patógeno, en nuestras superficies celulares hay muchas
moléculas de Ác. SIÁLICO expresada. Así, en ausencia o disminución del ac. Siálico o de
otras moléculas protectora presente en las células humanas, el C3b se une a ella y
promueve su apoptosis.
Paso a paso de la vía:
- 1º. Con la entrada del patógeno se activa directamente la vía y el C3b se une a la
superficie del patógeno.
- 2º. El hígado produce y libera a la sangre otra proteína llamada “factor B” que se
unirá al C3b, generando el C3bB.
- 3º. En la sangre hay una enzima denominada “factor D” que tiene la función de
clivar el factor B convertido en una molécula Ba y Bb.
Unido al C3bB se queda el fragmento Bb formando ahora C3bBb.
- 4º.Este complejo C3bBb tiene función enzimática y se denomina C3
CONVERTASA.
- El objetivo de la C3 convertasa de la via alternativa es clivar en gran cantidades las
proteínas C3, generando mucho C3a (va para la sangre generar inflamación - es
opsonina) y C3b (usado en la vía), lo que determina una secuencia de amplificación
de senãl. obs: Hay una molécula liberada por los neutrófilos denominada PROPERDINA
que estabiliza la C3 convertasa a la superficie de membrana del patógeno (no en nuestro).
- 5º. A este complejo C3bBb se une otra C3b formando C3bBbC3b que tiene otra
actividad enzimática que es C5 CONVERTASA. El objetivo de la C5 convertasa es
clivar en gran cantidades las proteínas C5, generando mucho C5a y C5b que
permite la formación del complejo de ataque a membrana.
C3 Convertasa vía alternativa = C3b Bb
C5 convertasa vía alternatica = C3b Bb C3b
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❖ VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO
La inicia la unión de la proteína del complemento C1 a la
región constante (Fc) de los anticuerpos IgG o IgM que
están pegados al patógeno (complejo AG-AC).
Para su ACTIVACIÓN requiere de la presencia de los
anticuerpos unidos a su antígeno (obs: la porción C1q del
C1 necesita unirse a 2 anticuerpos simultáneamente se for
IgG).
Los anticuerpos son sitios de unión al C1 son:
- IgG1, IgG2 e IgG3 (son monomericas)
- IgM (es el más eficaz por su conformación pentamérica).
El C1 está formado por 03 partes:
- C1q (amarillo) : es la parte estructural y el responsable por unir al Fc
de los anticuerpo.
- C1r (verde): es una enzima proteasa que tiene la función de clivar los
componentes del sistema del complemento C4 y C2.
- C1s (azul): es una enzima proteasa que tiene la función de clivar los
componentes del sistema del complemento C4 y C2.
Paso a paso de la vía:
- 1º. El C1 por medio de su porción C1q se une al anticuerpo que se ha unido a un
antígeno.
- 2º. Las porciones del C1 que tienen actividad enzimática (C1r y C1s) irán clivar el C4
(transformando el C4a y C4b) y el C2 (transformando el C2a y C2b).
- 3º Las moléculas de C4b y C2b se unen formando el complejo C4b2b tiene función
enzimática y se denomina C3 CONVERTASA (obs: en el dibujo del Abbas habla que se
une la molécula de 2a y no 2b).
- El objetivo de la C3 convertasa de la via alternativa es clivar en gran cantidades las
proteínas C3, generando mucho C3a (va para la sangre generar inflamación - es
opsonina) y C3b (usado en la vía), lo que determina una secuencia de amplificación
de senãl.
- 4º. A este complejo C4b2b se une otra C3b formando C4b2bC3b que tiene otra
actividad enzimática que es C5 CONVERTASA. El objetivo de la C5 convertasa es
clivar en gran cantidades las proteínas C5, generando mucho C5a y C5b que
permite la formación del complejo de ataque a membrana.
C3 Convertasa vía clásica = C4b C2b
C5 convertasa vía clásica = C4b C2b C3b
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❖ VÍA DE LA LECTINA DEL COMPLEMENTO
La vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el anticuerpo y si por la
unión de los polisacáridos que están en la superficie de los patógenos (ej. MANOSA) a
proteínas lectinas circulantes, como la LECTINA LIGADORA DE MANOSA (MBL).
El MBL está formado por 02 partes:
- MASP1 : es una enzima proteasa que tiene la función de clivar los
componentes del sistema del complemento C4 y C2.
- MASP2: es una enzima proteasa que tiene la función de clivar los
componentes del sistema del complemento C4 y C2.
Paso a paso de la vía:
- 1º. La proteína LECTINA LIGADORA DE MANOSA (MBL) se une
a la molécula de manosa del patógeno.
- 2º. Las porciones del MBL que tienen actividad enzimática (MAPS1 y MASP2) irán
clivar el C4 (transformando el C4a y C4b) y el C2 (transformando el C2a y C2b).
- 3º Las moléculas de C4b y C2b se unen formando el complejo C4b2b tiene función
enzimática y se denomina C3 CONVERTASA (obs: en el dibujo del Abbas habla que se
une la molécula de 2a y no 2b).
- El objetivo de la C3 convertasa de la via alternativa es clivar en gran cantidades las
proteínas C3, generando mucho C3a (va para la sangre generar inflamación - es
opsonina) y C3b (usado en la vía), lo que determina una secuencia de amplificación
de senãl.
- 4º. A este complejo C4b2b se une otra C3b formando C4b2bC3b que tiene otra
actividad enzimática que es C5 CONVERTASA. El objetivo de la C5 convertasa es
clivar en gran cantidades las proteínas C5, generando mucho C5a y C5b que
permite la formación del complejo de ataque a membrana.
C3 Convertasa vía de la lectina = C4b C2b
C5 convertasa vía de la lectina = C4b C2b C3b
→ ÚLTIMO PASO DE LAS VÍAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
La etapa tardía de la activación del complemento es común a las 3 vías.
Las C5 convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina inician la
activación de los componentes finales del sistema del complemento, que culmina en la
formación del complejo citolítico de ataque de la membrana (MAC).
El objetivo de la C5 convertasa es clivar en gran cantidades las proteínas C5, generando
mucho C5a y C5b que permite la formación del complejo de ataque a membrana.
El C5b permite unir los complementos C6, C7,C8 formando un complejo que quedará
anclado a la membrana del patógeno.
Gracias a este complemento anclado, se permite la unión de varios C9 en la membrana del
patógeno formando POROS (Poli-C9) que es el “complejo de ataque de la membrana” que
permitirá que ingrese agua en el interior del patógeno y por ende habrá lisis celular.
IMPORTANTE: El CD 59 inhibe la formación del complejo de ataque de membrana.
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→ FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
El complemento tiene un rol importante de funciones:
● Promover la LISIS BACTERIANA (por medio del C5-C9)
● Liberación de moléculas que FAVORECEN LA INFLAMACIÓN por medio de
ANAFILOTOXINAS (como la C3a y C5a)
● Generar OPSONIZACIÓN (por medio de opsoninas que son moléculas que sirvecomo para “marcar” el patógeno y favorece su fagocitosis por medio de los
neutrófilos o macrofogos (por su receptor CR1). Tenemos como ejemplo los
anticuerpos (IgG) y del complemento, las moléculas de C3b y C4b sirven como
opsoninas).
obs: C3b/C4b son ligando del receptor CR1 del macrófago haciendo que él se acerque del
patógeno pudiendo fagocitarlo. A esto se denomina eliminación de inmunocomplejos (son
como “pelotas” formadas por el patógeno unido a las moléculas del complejo que cuando se
depositan pueden generar lesiones en el endotelio).
● Ayuda a activar la respuesta adaptativa una vez que por medio de sus moléculas
C3b y productos de degradación (iC3b; C3d; C3dg), generan POTENCIACIÓN
DE LA RESPUESTA de los LINFOCITOS B.
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→RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Muchas de las actividades biológicas del sistema del complemento están mediadas por la
unión de fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados en varios
tipos celulares.
Importante:
- El C3a y C5a del sistema del complemento son moléculas ANAFILOTOXINAS una
vez que generan inflamación.El mastocito tiene mucha histamina en sus gránulos y
cuando el C3a y C5a se unen a sus receptores en el mastocito, hace que él
degranulan y liberan la histamina que genera anafilaxia.
- El C3b y C4b del sistema del complemento son OPSONINAS que sirven para
promover la fagocitosis del patógeno o eliminación de inmunocomplejos por GR
(obs: los GR no hace parte de las células de la inmunidad pero tienen receptores
para el C3b y C4b con el objetivo de servir como transporte de la bacteria hasta el
hígado o al bazo que tienen muchos macrófagos).
- El C3b se degrada con el tiempo y genera productos como iC3b, C3d y C3dg que
son moléculas que cuando se unen a sus receptores específicos, ayudan a los LB, o
sea, sirven para la POTENCIACIÓN DE RESPUESTA DEL LINFOCITO B.
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→ REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
La activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas activas del
complemento están muy bien reguladas para evitar que el complemento se active en las
células normales del anfitrión y limitar la duración de su activación incluso en los
microbios y en los complejos antígeno-anticuerpos.
La regulación del complemento está mediada por varias proteínas circulantes
(plasmática) y de superficie de membrana.
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Clase - INMUNIDAD ADAPTATIVA/ESPECÍFICA
Es la inmunidad que resulta de una educación celular para que reconozcan un tipo de
patógeno específico.
Caracteriza-se por tener la capacidad de “recordar” y responder de forma más intensa a
exposiciones repetidas al mismo microbio.
Esta inmunidad adaptativa emplea mecanismos y estrategias para el RECONOCIMIENTO
de los microorganismos, o sea, tiene la capacidad de distinguir entre diferentes microbios y
moléculas.
Emplea como sistema de reconocimiento un amplio repertorio de RECEPTORES
ANTÍGENOS expresado por los millones de clones de los linfocitos.
Los principales COMPONENTES de la inmunidad adquirida son los LINFOCITOS B y
LINFOCITOS T y sus productos de secreción como los ANTICUERPOS.
Las sustancias ajenas que suscitan respuesta inmunitaria específica o que son reconocidas
por linfocitos se denominan ANTÍGENOS.
Los linfocitos son producidos por la médula ósea; los LB maduran en la médula y los LT en
el timo, el papel de estas células es mediar la inmunidad adaptativa (equivale a 25-45% de
los leucocitos).
→ TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIAS ADAPTATIVAS: (según Abbas)
Existen 2 tipos de respuesta inmunitaria adaptativas en las cuales intervienen componentes
diferentes del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de distintos tipos.
Son ellas:
- INMUNIDAD HUMORAL: presenta moléculas que están en la sangre (por eso
humoral - acuoso) y en las secreciones mucosas que son denominadas
ANTICUERPOS. Estos anticuerpos (AC) son glucoproteínas sintetizadas por los
Linfocitos B.
La función de los AC es reconocer los antígenos microbianos y neutralizar la
infecciosidad. Es el principal mecanismo de defensa frente a patógenos
extracelulares y sus toxinas.
- INMUNIDAD CELULAR: está a cargo de los Linfocitos Te B. Cuando los patógenos
intracelulares (como virus y algunas bacterias) sobreviven y proliferan en el interior
de las células, los anticuerpos circulantes no van poder acceder a ellos por eso es
necesario la acción de los LT que irá fomentar la destrucción de los microorganismos
que están en las células.
→ CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES RESPUESTA INMUNITARIAS
ADAPTATIVAS:
● ESPECIFICIDAD: asegura que la respuesta inmunitaria sea específica frente a los
distintos antígenos. Los linfocitos tienen la capacidad de reconocer específicamente
(por medio de sus receptores de membrana) elementos del antígeno que son
llamados EPÍTOPES.
● DIVERSIDAD: es la capacidad del sistema inmunitario (repertorio linfocitario) para
responder a una gran variedad de antígenos una vez que hay una variabilidad de las
estructuras de los lugares de unión al antígeno que tiene el linfocito.
● MEMORIA: es la capacidad de combatir infecciones repetidas por el mismo
patógeno.
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● EXPANSIÓN CLONAL: es la capacidad de aumentar el número de linfocitos
específicos frente al antígeno capaz de controlar el patógeno.
● ESPECIALIZACIÓN: genera respuestas que son óptimas para la defensa contra
diferentes tipos de patógeno.
● CONTENCIÓN Y HOMEOSTASIS: Permite al sistema inmunitario recuperarse de
una respuesta de modo que pueda responder de forma eficaz a los antígenos con
los que se encuentre de nuevo
● FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A LO PROPIO/ INSENSIBILIDAD
INMUNITARIA/ TOLERANCIA: es la capacidad de tolerancia frente a los antígenos
propios (autógenos). Impide dañarse a sí mismo durante las respuestas a antígenos
extraños.
CÉLULAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
→ Linfocitos B:
Cumplen la función de inmunidad humoral (acuosa) una vez que son células especializadas
en la producción de ANTICUERPOS que se diluyen en el plasma.
Otra función es que son células presentadoras de antígeno (CPA).
Reconocen a los ANTÍGENOS EXTRACELULARES y se diferencian en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
Los LB se transforman en células de memoria después de ser activados por la interacción
con un antígeno.
Los linfocitos B dependen de 2 señales para activarse:
● Contactarse con un patógeno entero (nativo)
● Colaboración de los LT CD4+ (helper folicular)
Una vez activadas se diferencian en plasmocitos y LB de memoria:
● Plasmocitos: secretan anticuerpos que son responsables por la marcación y
neutralización de patógenos, mediante unión a ellos.
● De Memoria: se forman específicamente contra antígenos encontrados durante la
respuesta inmune primaria. Son importantes para proporcionar inmunidad, ya que
pueden responder rápidamente durante una segunda exposición a un antígeno
específico.
→ Linfocitos T:
Cumplen la función de inmunidad celular. Reconocen los antígenos de los microorganismos
intracelulares y sirven para destruir a estos o las células infectadas.
Son esenciales para la inmunidad y son multifuncionales.
● Analizan el medio intracelular en busca de invasores extranjeros
● Eliminan directamente las células infectadas
● Eliminan naturalmente células cancerosas
● Activan y ayudan a otras células del sistema inmune
● Recordar en germen durante décadas
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Sus FUNCIONES son varias y depende de la expresión de marcadores que va a diferenciar
los linfocitos T en 3 subpoblaciones:
Linfocito T CD4 (HELPERS): Son colaboradores y no son dañinos. Participan en la coordinación
de la respuesta inmunitaria, liberancitocinas cuando activadas por un antígeno, estas moléculas
estimulan a otras células del sistema inmune potencializando su acción. Al activarse cumplen
distintas funciones de acuerdo a las citocinas que producen, como:
● Linfocitos Th1 - producen INTERFERÓN- γ, IL-12 que conducirán a la
activación de los CD8+, NK y macrófagos en los tejidos periféricos.
● Linfocitos Th2 - producen IL-4 , IL-5, IL-9 e IL-13 que inducirán la
movilización y activación de los eosinófilos y mastocitos, y aún favorecerá la
producción de IgE por los linfocitos B.
● Linfocitos Th17 - producen IL-17 que promueve la producción, movilización e
infiltración de los neutrófilos al tejido afectado
Linfocitos T CD8 (CITOTÓXICOS): al activarse cumple la función de mediar la destrucción
de las células infectadas por virus o células tumorales o producirán citocinas inflamatorias.
Son capaces de ver dentro de las células de nuestro cuerpo escaneando su superficie.
Cuando un LT CD8 reconoce un antígeno unido a una célula se adhiere a la membrana y
secreta productos tóxicos matando tanto el patógeno como la célula hospedadora. Realiza
LISIS CON ESPECIFICIDAD DE CÉLULAS INFECTADAS/TUMORALES.
Linfocitos T REGULADOR: tienen un papel central en la regulación de la respuesta
inmune.
Los LINFOCITOS pueden reconocer MOTIVOS PARTICULARES que están en los
patógenos que se denominan EPÍTOPOS ANTIGÉNICOS.
Cada epítopo será reconocido por un conjunto diferenciado de receptores antigénicos.
En forma cotidiana, los linfocitos vírgenes ingresan en los órganos linfáticos secundarios
(bazo, ganglios linfáticos) con el objetivo de encontrar su antígeno específico. Caso no
logre, estos linfocitos salen de estos órganos y vuelven al torrente circulatorio para intentar
reconocer nuevamente a un antígeno.
En resumen, la inmunidad adaptativa presenta 3 propiedades que no se encuentran en la
innata:
- la recirculación de los linfocitos T y B vírgenes por los órganos linfáticos secundarios
en busca del antígeno;
- la expansión clonal que genera rápidamente una progenie compuesta de miles de
células con idéntica especificidad antigénica;
- desarrollo de la memoria inmunitaria.
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Los linfocitos T y B comparten estas 3 propiedades pero reconocen el antígeno de
manera distinta:
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO
Linfocito B Reconocen los antígenos en su conformación nativa y NO requieren de
células presentadoras de antígeno (CPA).
Linfocito T No reconocen el antígeno nativo.
Sólo reconocen péptidos derivados del procesamiento del antígeno,
presentados por moléculas del COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) que están en la superficie de las células.
Estos MHC se distinguen en:
➢ MHC tipo I: Se expresan en todas las células nucleadas y plaquetas con
excepción de las neuronas.
Los linfocitos T CD8+ (citotóxicas) solo pueden contactar con el MHC de
Tipo I.
➢ MHC tipo II: Se expresa en las CPA (células presentadoras de antígeno -
macrófagos, linfocitos B y células dendríticas).
Linfocitos T CD4+ (helper) solo puede contactar con el MHC del tipo II.
RECEPTORES EXPRESADOS POR LOS LINFOCITOS
Cap 5 - Fainboim (pág 155 pdf)
A diferencia de los receptores de la inmunidad innata, las células de la inmunidad adaptativa
utilizan una estrategia diferente para reconocer a los patógenos.
Los LB y LT emplean un amplio repertorio de receptores antigénicos que difieren en su
ESPECIFICIDAD.
En un individuo existen millones de linfocitos distintos y cada uno expresa receptores con
una especificidad única que es proporcionada por el sitio de unión al antígeno, esto se
denomina REPERTORIO LINFOCITARIO del individuo, que lo permite promover una
respuesta adecuada.
→ RECEPTORES DEL LINFOCITO B (BCR)
El receptor del linfocito B se compone de la INMUNOGLOBULINA (Ig = molécula de
anticuerpo) unida a la membrana y de un heterodímero Igα e Igβ unido por enlaces disulfuro
asociado.
Recordar que los LB también son células
presentadoras de antígeno y por medio de su BCR
podrán reconocer directamente a los antígenos, los
internalizando y los presentados.
Recordar que los ANTICUERPO (mismo que
inmunoglobulina) están constituidos por 4 cadenas
peptídicas:
- 2 cadenas pesadas (H) idénticas entre sí.
- 2 cadenas livianas/ligeras (L) idénticas entre sí.
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Además de la estructura similar a un anticuerpo (realizan el reconocimiento), los BCR
tendrán otras partes que son Igα y Igβ que son los responsables por la transducción de la
señal.
La Igα e Igβ contienen estructuras ITAM (tirosina de activación del receptor inmunitario)en
sus colas citoplasmáticas.
Estos BCR están unidos a la membrana citoplasmática de los Linfocitos B mediantes
moléculas denominadas CO-RECEPTORES del LB (ej: CD81, CD19, CD21) que están
unidas o cercadas a este BCR y que van colaborar en la activación de este linfocito.
La ACTIVACIÓN del linfocito B implica en la generación de células plasmáticas que son
productoras de antígeno.
→ RECEPTORES DEL LINFOCITO T (TCR)
Los TCR reconocen a ANTÍGENOS PROTEICOS procesados y presentados por MHC.
- Los linfocitos T CD8 (citotóxico) reconocen a los MCH I que están en todas las
células nucleadas.
- Los linfocitos T CD4 (helper) reconocen a los MCH II que están solamente en las
CPA profesionales (macrofago, LB, células dendríticas) y en células epiteliales y
células especializadas del timo.
Son altamente específicos.
Estructuralmente están conformados por 02
cadenas (heterodímeros), una alfa (α) y otra beta
(β). Además, tiene una región variable y constante.
Para que este heterodímero llegue a la membrana
necesita asociarse de forma no covalente con una
serie de proteínas que forman el complejo CD3
(responsable de la transmisión de señales al interior
de la célula).
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Clase - COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Capítulo 6 - Abbas
Al contrario de los Linfocitos B que tienen la capacidad de actuar como una CPA y
reconocer directamente a un antígeno, el Linfocito T necesita de la presentación antigénica.
La presentación antigénica depende del MHC/CMH (complejo mayor de
histocompatibilidad).
Los MHC son glicoproteínas de membrana que actúan como adaptadores en la
presentación antigénica de PROTEÍNAS (péptidos) una vez que permiten mostrar un
pedacito del antígeno. Constituyen un sello característico de cada individuo y participa en la
presentación de antígenos propios u antígenos extraños.
Obs: los antígenos propios son todas las moléculas que están en el interior de nuestras
células.
Además, las moléculas de MHC se denominan HLA (antígenos leucocitarios humanos).
Estos MHC son de 2 tipos:
● MHC 1 - están en todas las células nucleadas (antígenos citoplasmáticos); Estos
MHC I pueden presentar a los TCR de los LT (CD8+) péptidos de 8 a 11
aminoácidos. Utiliza vía endógena de presentación.
● MHC 2 - están solamente en las CPA profesionales como LB, macrófagos y células
dendríticas (antígenos exógenos); Estos MHC II pueden presentar a los TCR de los
LT (CD4+) péptidos de 20 a 30 aminoácidos. Utiliza vía exógena de presentación.
Obs: Las CPA tienen tanto MCH 2 como el 1.
Obs: Los glóbulos rojos son anucleados y presentan otro tipo de MCH que son
codificados por los genes HLA - E o HLA-F.
Cuando una célula está careciendo de su MHC, esto indica que algo está pasando y por
ende los NK irán activarse para detener esta célula dañada.
Para ambos tipos de MCH, la expresión en membrana requiere la presencia de ambas
cadenas α y β. así como también la presencia de un péptido antigénico procesado.
IMPORTANTE: cada molécula de MHC tiene una única hendidura
de unión al péptido en la que puede ENCAJAR numerosos
péptidos diferentes. Esto explica por qué con unas pocas
moléculas se pueden unir infinidad de antígenos propios y no
propios.
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ESTRUCTURA MHCtipo I
La molécula de MHC I presenta dos cadenas, una β que
es corta y una α que es larga (es la que se ancla en la
membrana de la célula).
Como ya mencionado, el MHC I es como una “bandeja”
que muestra antígenos que suelen ser antígenos
PROPIOS (son PROTEINAS propias que están en el
interior de nuestras células).
Los sitios α1 y α2 son donde se unen al TCR del
linfocito T ( o sea, el sitio de unión está formado solo por
la cadena α).
Al sitio α3 se unen al correceptor CD8 (LT citotoxico)
que ayuda que se enganche fuertemente el TCR al
MHC favoreciendo la activación linfocitaria.
Resumen: Los linfocitos T tipo CD8 solamente
reconocen a nos MHC tipo I.
ESTRUCTURA MHC tipo II
La molécula de MHC II presenta dos cadenas que
son largas y que están ambas ancladas en la
membrana celular (cadena β y α).
Como ya mencionado, el MHC II es como una
“bandeja” que muestra antígenos que suelen ser
antígenos EXTRAÑOS.
Los sitios donde se unen al TCR del linfocito T está
formado por la combinación de las cadenas β y α.
Al sitio β2 se unen al correceptor CD4 (LT helper).
Resumen: Los linfocitos T tipo CD4 solamente
reconocen a nos MHC tipo II.
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CARACTERÍSTICA GENÉTICA DEL MHC (sistema HLA)
Los MHC son moléculas de glicoproteínas y por ende son codificadas por el ADN.
Los genes que codifican para el MHC I son distintos de los genes que codifican para el
MHC II.
Sus principales características son: Romina hablo que es pregunta de examen!!!
● POLIFORMISMO: los genes que codifican para estas proteínas presentan un alto
número de sitios polimórficos, o sea, es diferente en la población (cada individuo
tiene el suyo). Esto brinda una enorme diversidad de posibilidad de combinaciones
con los péptidos extraños.
● POLIGENISMO: cada conjunto de MCH está codificado por VARIOS GENES.
● CODOMINANCIA: la expresión de los distintos loci es CODOMINANTE, de modo
que una célula expresa todas las variantes posibles de MCH simultáneamente
(materna y paterna a la vez).
MHC I MHC II
GENES
CODIFICANTES
Poligenia
Co-dominancia
Está codificado por 3 genes
distintos (POLIGENIA) que se
expresan a la vez, simultáneos
(CO-DOMINANCIA).
Son 3 los genes:
- HLA A
- HLA B
- HLA C
Está codificado por 3 genes
distintos (POLIGENIA) que se
expresan a la vez, simultáneos
(CO-DOMINANCIA)
Son 3 los genes:
- HLA DP
- HLA DQ
- HLA DR
COMBINACIONES En cada individuo hay 6
moléculas MHC posibles
(cadena α) de combinación una
vez que tenemos alelos
maternos y paternos
(POLIFORMISMO).
En cada individuo hay entre 12 a
24 moléculas MHC posibles
(cadena α y β) de combinación
una vez que tenemos alelos
maternos y paternos
(POLIFORMISMO).
IMPORTANTE: las moléculas de MHC son INDUCIBLES, o sea, hay situaciones en que
podemos expresar más o menos MCH (ejemplo: en una infección viral hace que las células
disminuyen la expresión y esto inclusive es un señal para la NK).
Las CITOCINAS (CQ) modulan positivamente la expresión de las MHC por medio de:
- MHC I: las interferones alfa, beta y gamma y el TNF aumentan la expresión de MHC I.
- MHC II: el interferón gamma, el TNF e IL - 4 aumentan la expresión de MHC II.
Obs: para que una PROTEÍNA sea INMUNOGÉNICA, los péptidos que resultan del
procesamiento tiene que poder unirse al MHC.
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PAPEL del MHC tipo II en las Células presentadoras de antígeno
Las células presentadoras de antígeno profesionales tienen en su membrana MHC tipo I y
tipo II que sirven para presentar antígenos a los linfocitos T.
El papel del MHC II difiere para cada CPA:
- En las CÉLULAS DENDRÍTICAS habrá presentación de antígeno a los LT (a nivel
de los ganglios linfáticos). Consecuentemente habrá activación del linfocito T virgen
donde promoverá la expansión clonal y diferenciación en Linfocitos T
EFECTORES.
- En los MACRÓFAGOS habrá presentación de antígeno a los LT. Consecuentemente
habrá activación del linfocito T efectores donde promoverá la activación de
macrófagos (inmunidad celular).
- En los LINFOCITOS B habrá presentación de antígeno a los LT. Consecuentemente
habrá activación del linfocito T efector donde promoverá la activación del linfocito
B y producción de anticuerpos (inmunidad humoral).
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Clase - PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
Las moléculas accesorias (CPA) son necesarias para la activación de los LT.
Como dicho, el linfocito T mismo que encontré un antígeno, no podrá ofrecer respuesta una
vez que si o si necesita de una CPA que presente a él epitopes (péptidos de antígenos) por
medio de sus MHC. Por ende, con la presentación el LT será activado.
CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LT
● La mayoría de los LT reconocen PÉPTIDOS y no reconocen otras moléculas esto
por qué solo los péptidos se pueden unir a los MHC.
● Los LT reconocen péptidos lineales y no reconocen determinantes tridimensionales
de los antígenos proteicos esto por qué los péptidos lineales se unen a las
hendiduras del MHC y durante la generación de estos péptidos se pierde la
estructura tridimensional de la proteína.
● Los LT reconocen antígenos asociados a las células y antígenos no solubles esto
por qué los receptores del LT puede reconocer solamente formas similares al MHC.
● Los LT CD4+ y CD8+ reconocen preferentemente antígenos captados de los
medios extracelulares (MHC II) y citosólico (MHC I).
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VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
Hay 03 vías de presentación antigénica que son:
● Vía de presentación ENDÓGENA: depende del MHC tipo I, LT CD8 y NK.
● Vía de presentación EXÓGENA: depende del MHC tipo II, LT CD4.
● Vía de presentación CRUZADA
→ VÍA DE PRESENTACIÓN ENDÓGENA
Las células nucleadas por medio de la vía endógena y utilizando el MHC TIPO I tiene la
oportunidad de presentar al LT CD8 (citotóxico) por medio de su TCR .
El ANTÍGENO está DENTRO de la célula, o sea, está en el CITOSOL/citoplasma
(proteínas en el citosol).
Estas proteínas se unen a una enzima del tipo ubiquitina que recibe el nombre de
PROTEOSOMA, y son DEGRADADAS en vários péptidos.
Estos péptidos ingresan en el retículo endoplasmático donde se encuentran con el MHC I y
se unen a él y posteriormente salen por medio de una vacuola que se incorporará a la
membrana y presentará a un CD8 o NK.
Obs:en general esta vía está a cargo de los ANTÍGENOS PROPIOS o ANTÍGENOS que
tenga INFECTADO a la célula como los VIRUS (obs: el trypanosoma cruzi también puede
infectar el citoplasma).
Datos de detalle:
- 1. El MHC I se sintetiza en el retículo endoplásmico (RE).
- 2. El antígeno citoplasmático se va ubiquitinar y por ende será degradado en
pequeños péptidos.
- 3. Los péptidos acceden al RE por medio del TAP que es un transportador asociado
al procesamiento antigénico.
- 4. Después que los péptidos ingresan al RE se une a un MHC I y posteriormente
salen por una vesícula que se ancla en la membrana para poder presentar al LT
CD8+.
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Obs: El TAP es codificado en el locus de MHC y su expresión puede ser afectada por IFN-γ
(es el tipo 2) . Es responsable por mediar el transporte activo de péptidos desde el citosol al
interior del RE.
→ VÍA DE PRESENTACIÓN EXÓGENA
Las CPA profesionales (macrófago, cel. dendríticas y LB) por medio de la vía exógena y
utilizando el MHC TIPO II tiene la oportunidad de presentar al LT CD4+ (helper) por medio
de su TCR .
Cada MHC II depende de DONDE ESTÁ la molécula que se quiere presentar.
El ANTÍGENO es OBTENIDO de AFUERA, del medio extracelular, donde es reconocido
por un RRP (en caso de macrofago y dendríticas) o por BCR (en caso del LB). Por
consiguiente, la CPA necesita INCORPORAR (endocitar/fagocitar) el patógeno poniéndolo
de afuera hacia adentro de su citoplasma incorporado en una VACUOLA.
Obs:en general esta vía está a cargode endocitar PATÓGENOS/ antígenos no propios
(proteína extracelular).
Estas CPA después de incorporar el patógeno lo DEGRADA (por medio de sus lisosomas),
dejándolo en una vacuola que después se fusiona con el MCH II que está en el citoplasma
para poder ser presentado.
Datos de detalle:
- 1. El MHC II se sintetiza en el retículo endoplásmico y su sitio de unión del antígeno
está ocupado por una molécula llamada Ii que es una cadena invariante (asegura
que péptidos citoplasmáticos se unen a él por estar ocupado).
- 2. Cuando sale del RE por medio de una vacuola, el MHC II se fusiona a la vesícula
que contiene el patógeno extracelular ya degradado.
- 3. El medio de la vesícula favorece la degradación de la Ii (cadena invariante),
permaneciendo en él una molécula más chica llamada CLIP que posteriormente
también es sacado por medio de la HDL-DM dejando el sitio totalmente vacío para
que se pueda unir los péptidos del patógeno.
- 4. El MHC II segue para se expresar en la membrana y presentar a los LT CD4+.
Obs: el HLA-DM está codificado en el locus MHC pero no es polimórfica y no se expresa en
la membrana. Sirve para colaborar en el intercambio del péptido antigénico por el invariante
(CLIP).
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→ VÍA DE PRESENTACIÓN CRUZADA- INTERSECCIÓN DE LAS VÍAS
ENDÓGENAS y EXÓGENAS
La presentación cruzada es realizada por las CÉLULAS DENDRÍTICAS (principalmente) y
por los MACRÓFAGOS (en menor medida).
La UTILIDAD de esta vía es:
- que la misma cel.dendrítica presente el MISMO ANTÍGENO por las DOS VÍAS.
- poder activar a los LT CD8 aún que el virus/patógeno que ingresó al organismo no
infecte a las células dendríticas. Por ende, esta célula toma la “fuerza” del exterior
celular y lo coloca en una vacuola.
¿CÓMO SE HACE ESTO?
Para que un LT CD8 pueda se activar e ir a la periferia, es imprescindible que en el ganglio
linfático tenga contacto con una célula dendrítica y que ésta lo active.
Entonces en el ganglio hay un CD8 virgen que al contactar la cel.dendrítica se activa y
sigue para la periferia. Esta activación se realiza mediante la comunicación del MHC I de
la célula dendrítica al TCR del LT CD8, donde le es presentado el antígeno que se obtuvo
por la vía endógena. Para esto, anteriormente la cel.dendrítica hay que ya tener contactado
este antígeno.
Ejemplo: El virus de la hepatitis tiene tropismo diferencial por las células hepáticas y por
ende solo infectan a ellas del organismo. Pero, la célula dendrítica tiene forma de obtener
este virus y posteriormente lo presenta por la vía endógena. Para esto, estas cel.dendríticas
realizan ENDOCITOSIS, tomando de afuera el virus (vía exógena) y lo procesando para
después liberar al citoplasma con el intuito que siga la vía endógena.
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Clase - ONTOGENIA Y ACTIVACIÓN DE LOS LT
Receptor TCR
Para que el organismo tenga millones de Linfocitos T distintos es necesario que se tenga
DISTINTOS TCR (receptor del LT; hay aproximadamente 1015 TCR distintos =
REPERTORIO).
La inmensa diversidad de receptores permite que se reconozca a una amplia variedad de
antígenos (son los ag.proteicos que pueden ser ubicados/mostrados por MHC).
Recordar que el TCR sólo puede reconocer un antígeno proteico (secuencia de aa lineal).
Esta diversidad es generada durante el DESARROLLO del LT y en esta etapa NO HAY
CONTACTO con los ANTÍGENOS EXTRAÑOS.
Los LT responden frente a los agentes extraños con alta especificidad (respetando la
integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE UN RECEPTOR FUNCIONAL?
Los LT se originan de precursores que surgen en el hígado fetal y en la médula ósea del
adulto y migran hasta el TIMO para que se maduren.
En el timo, según la TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFÉRICA el LT pasa por una
educación donde puedan aprender a reconocer lo que es propio para que no se activen
frente al propio.
Un receptor funcional asegura que el receptor antígeno sea ÚTIL y esto se denomina
selección positiva (ocurre en la corteza tímica).
Además, en caso de que este receptor sea potencialmente PELIGROSO y/o
AUTORREACTIVO se asegura su ELIMINACIÓN y esto hace parte de la selección
negativa (ocurre en la médula tímica).
El receptor funcional asegura que los linfocitos puedan comunicarse con las células
accesorias y los que no logran realizar esta comunicación sufren muerte celular.
TCR - RECEPTOR DEL LINFOCITO T
La estructura del LT está formada por
2 cadenas una ALFA y otra BETA
(95% de los LT tienen esta pero hay
5% que tienen cadenas gamma y
delta).
El TCR se ancla a la membrana del LT
por medio de sus cadenas constantes
y la parte más externa es una región
variable.
Todos los TCR tienen la misma región
constante pero se difieren entre sí por
medio de sus regiones variables (es
esta que se contacta al MHC).
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→ GENES DEL TCR
Los TCR como dicho tiene 2 cadenas: una Beta y una Alfa (α) . La manera de generar
tantos TCR distintos es por medio de su RECOMBINACIÓN GENÉTICA que él realiza a
nivel de su región variable.
Obs: los genes del TCR se asemejan a los de las Ig (inmunoglobulinas).
CADENA BETA (β): CADENA ALFA (α) :
Los GENES que codifican la CADENA
VARIABLE de la cadena β son de distintas
familias:
- Gen V
- Gen D
- Gen J
Los GENES que codifican la CADENA
VARIABLE de la cadena α son de
distintas familias:
- Gen V
- Gen J
→ ETAPAS DEL DESARROLLO Y MADURACIÓN DEL LT EN EL TIMO
Durante la maduración del linfocito T, hay un orden preciso en el que se reordenan los
genes del TCR y en el que se expresan el TCR y los correceptores CD4 y CD8. Al llegar en
el TIMO el LT empieza a realizar los arreglos a nivel del ADN con el propósito de formar su
TCR. La formación del TCR empieza con la cadena beta y después sigue con la alfa.
CADENA BETA (β) CADENA ALFA (α)
Célula Troncal ADN germinal con distintos genes
(VDJ) a nivel de la región variable y
una región constante.
ADN germinal con distintos genes (VJ)
a nivel de la región variable y una
región constante.
Linfocito
Pro T
Es DOBLE
NEGATIVO
No tiene ni
CD4 ni CD8
Por acción de la enzima V(D)J
RECOMBINASA se recombina al
azar los genes (realiza corte y
empalme de ADN); llamada también
de RAG
Se seleccionan al azar los genes de
cada familia para formar un solo gen
de la región variable.
Obs: Hay también acción de la
enzima TdT que agrega nucleótido.
En esta etapa se tiene un ADN
reordenado que está listo para ser
transcrito.
Importante: las combinaciones
aleatorias del ADN no dependen y ni
son influenciados por antígenos.
Por acción de la enzima V(D)J
RECOMBINASA se recombina al azar
los genes (realiza corte y empalme de
ADN; llamada también de RAG
Se seleccionan al azar los genes de
cada familia para formar un solo gen de
la región variable.
Obs: Hay también acción de la enzima
TdT que agrega nucleótido.
En esta etapa se tiene un ADN
reordenado que está listo para ser
transcrito.
Importante: las combinaciones
aleatorias del ADN no dependen y ni
son influenciados por antígenos.
Linfocito
Pre T
Cuando ya ocurrió la transcripción y
se tiene el Transcrito de ARN
primario el LT pasa al estadio PRE T.
Después ocurre el procesamiento del
ARN (splicing) que pasa a ARNm.
El ARM será traducido y se conforma
la Cadena β.
Esta cadena β será fijada en la
membrana del LT y se pone una
cadena α sustituta.
Cuando ya ocurrió la transcripción y se
tiene el Transcrito de ARN primario el
LT pasa al estadio PRE T.
Después ocurre el procesamiento del
ARN (splicing) que pasa a ARNm.
El ARM será traducido y se conforma la
Cadena α.
Esta cadena α será fijada en la
membrana del LT junto con la β
armándose un TCR completo.
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¿Que generan la VARIABILIDAD de los TCR? PREGUNTA DE ORAL!!!
1) Disponibilidadde múltiples segmentos génicos V (aproximadamente 50 genes V), D y J.
2) Diversidad combinatoria:Gran cantidad de genes V, D y J que cada individuo tiene
disponible.
3) La acción al azar de la enzima VDJ Recombinasa o RAG1 y RAG2.
4) Exclusión alélica que hay solamente en la cadena β.
5) Diversidad de la unión: La acción de la enzima Tdt que realiza adición aleatoria de
secuencia de nucleótidos en el medio de los genes (adiciona “N” en las uniones VyD,
DyJ o VyJ antes que se unan)
6) Las distintas combinaciones de la cadena β y α (agrupación de cadenas).
La diversidad de las células T se llama repertorio y de este, solamente una fracción
de 5% responderá contra un determinado antígeno.
CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADIOS LT:
- DOBLE NEGATIVO (ocurre en el Pro-T y Pre-T): No expresa ni CD4 ni CD8
- DOBLE POSITIVO (linfocito inmaduro): expresa al mismo tiempo CD4 y CD8. Es el
que pasa por la selección positiva (corteza tímica)
- SIMPLE POSITIVO: expresa una sola positividad. O es CD4 o es CD8. Es el que
pasa por la selección negativa (médula tímica).
Durante la ontogenia del LT se toman las siguientes decisiones:
- Reordenamiento del TCR
- Escoger entre TCRαβ o TCRγδ
- Selección positiva y selección negativa (deleción de clones autorreactivos).
- Escoger entre los correceptores CD4 o CD8
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→ VERIFICACIÓN DEL TCR - TOLERANCIA CENTRAL
Después que ya se formó y sintetizó el TCR y sus correceptores (CD4+ o CD8+) es
necesario que sean evaluados y probados. Para esto es necesario pasar por la
EDUCACIÓN TÍMICA es la selección de los LT (doble positivo) que son capaces de no
reaccionar contra lo propio asociados al MHC.
- Áreas de apoptosis: muerte celular programada
- Los linfocitos incompetentes son fagocitados por los macrófagos.
- Los LT competentes sobreviven y migran a la médula tímica para pasar por la
selección negativa.
Importante: RECORDAR QUE EL TIMO NO HAY ANTÍGENOS EXTRAÑOS; HAY SOLO
ANTÍGENO PROPIO. Las células epiteliales corticales del timo ayudan en la educación
tímica una vez que tienen MHC.
La TOLERANCIA CENTRAL consta de 2 etapas: (PREGUNTA DE ORAL).
1º etapa: SELECCIÓN POSITIVA: chequeo del funcionamiento del TCR+MHC
Se da a nivel de la corteza del timo y el LT en el inicio es DOBLE
POSITIVO (DP).
Es la selección de los clones que RECONOCEN EL MHC (chequear
afinidad y avidez).
El MHC utilizado son los que están en las células epiteliales
corticales y las células dendríticas (MHC 1 y MHC 2).
Los únicos antígenos que pueden estar unidos a este MCH para que
sea mostrado al TCR son péptidos propios del timo
(autoantígenos).
Es NECESARIO QUE SE GENERE UNA SEÑAL DE
SOBREVIVENCIA por medio del reconocimiento que sea tenue (baja afinidad y avidez).
- En caso que el LT no logre reconocer el MHC no sirve para nada y ocurrirá su
muerte por abandono una vez que no se genera señal de sobrevivencia.
- En caso que se reconozca al MHC y genere una señal muy FUERTE que
ACTIVE al LT, es necesario morir (apoptosis) una vez que está reaccionando
contra un MHC propio (es un tipo de selección negativa).
Si el LT reconoció al MHC de la forma tenue (los que generó señal de supervivencia),
irá pasar a SIMPLE POSITIVO donde:
- Si el LT reconoció un MCH 1 irá se diferenciar en LT CD8+,
- Si el LT reconoció un MHC 2 se diferenciará en LT CD4+.
2º etapa: SELECCIÓN NEGATIVA:
Se da a nivel de la médula del timo y siguen los LT simple positivo.
En esta selección se muestra a los LT los antígenos propios que se
expresan en la periferia (de fuera del timo). Esto sirve para mostrar
a los LT nuestros antígenos propios del resto del cuerpo para que
cuando él salga a la periferia no se active frente al propio.
Las células epiteliales medulares y las células dendríticas expresan el
factor de transcripción AIRE que permite que se transcriba péptidos
de proteínas propias que se expresan en la periferia (ej: le presenta
un péptido de insulina).
Se eliminan a los LT que reconocen el antígeno propio periférico con
ALTA AFINIDAD y AVIDEZ (autorreactivos).
Por ende, esta selección sirve para ELIMINAR CLONES AUTORREACTIVOS.
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Los LT que logran pasar por la tolerancia central se denominan LT MADUROS VÍRGENES y
son los que van a la periferia para desempeñar su papel.
ACTIVACIÓN Y SUBPOBLACIONES DE LT
Capítulo 9 - ABBAS
El objetivo de la activación del linfocito T es generar, a partir de un pequeño grupo de
linfocitos vírgenes con receptores pre determinados para cualquier antígeno, un gran
número de células efectoras funcionales que puedan eliminar ese antígeno y una
población de células memoria que permanezcan durante períodos largos para reaccionar
rápidamente contra el antígeno en el caso de que vuelva a introducirse.
Una característica fundamental de la respuesta del LT, como la de todas las respuestas
inmunitarias adaptativas, es que es muy específica del antígeno que desencadena la
respuesta.
Los LT que ya constan de su TCR y correceptores, que ya pasaron por la selección positiva
y sobrevivieron de la selección negativa, están LISTOS para ir a la periferia.
La activación inicial de los LT vírgenes ocurre, sobre todo, en los órganos linfáticos
secundarios, a través de los cuales estas células circulan normalmente y donde pueden
encontrarse con los antígenos presentados por las células dendríticas maduras.
¿CÓMO SE INICIA LA RESPUESTA?
Para que se inicie la respuesta de los linfocitos (respuesta adaptativa) es
IMPRESCINDÌVEL la actuación de las CÉLULAS DENDRÍTICAS (CD).
Las células dendríticas se ubican naturalmente en los TEJIDOS (ej: en la piel como célula
de Langerhans). Cuando está en los tejidos, esta célula aún está INMADURA y tan poco
actúa como una CPA (no está lista para presentar), pero realiza endocitosis.
Esta célula dendrítica se ACTIVA cuando por medio de sus RRP (receptor) se contacta a
algún patógeno. Al endocitar este patógeno extraño ella se desprende del tejido de origen,
se pone en forma redonda y por la circulación LINFÁTICA se dirige al GANGLIO
LINFÁTICO más cercano (tarda como 5 dias) - en este momento ella pasa a ser célula
dendrítica MADURA y está lista para realizar su función de presentadora.
Una de las características de la CD MADURA es que presentará más moléculas de MHC y
este también dura más horas (>100 horas) para poder mostrar el antígeno al LT.
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Otra característica marcante es que las CD MADURA expresan moléculas
coestimuladoras para la presentación antigénica.
¿CÚAL ES LA PORTA DE ENTRADA DE ANTÍGENOS?
Los antígenos ingresan en nuestro sistema por medio de la piel y epitelios del tracto
digestivo y el ganglio linfático recoge estos antígenos (llega por la linfa).
Los antígenos de transmisión hemática (los que están en la sangre) son capturadas por
CPA en el BAZO.
→ ACTIVACIÓN DE LOS LT VÍRGENES/NAIVE EN EL GANGLIO
Los LT que acaban de llegar del TIMO son los LT VÍRGENES una vez que aún no se
encontró con su antígeno específico.
Por lo tanto, este LT Virgen empieza a recoger todo el organismo buscando a una célula
dendrítica que pueda le presentar su antígeno específico.
Sale de un ganglio a otro por medio del linfático eferente (circulación linfática).
¿CUÁNDO EL LT QUEDA FIJO EN UN GANGLIO?
El LT quedará fijo en un ganglio cuando encuentra a una célula dendrítica (madura) que le
presenta su antígeno específico (SINAPSIS INMUNOLÓGICA = LT contactando con CD).
Por ende, la ÚNICA célula que tienen la CAPACIDAD DE ACTIVAR A UN LT VÍRGEN es la
CÉLULA DENDRÍTICA. Además, el único sitio de activación es en el GANGLIO.
¿QUÉ PASA CON EL LT AL RECONOCER EL ANTÍGENO PRESENTADO POR LA CD?
El LT al reconocer su antígeno específico presentado por la célula dendrítica empieza a
PROLIFERAR y esto se denomina EXPANSIÓN CLONAL (se realiza clones de este LT que
es específico al antígeno).
Estos clones se denominan LT EFECTORES y son los que están