Alteraciones genéticas con implicación craneofacial

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Síndromes con Craneosinostosis.
ENFERMEDAD DE APERT-CROUZON, INCLUIDA ACROCEFALOSINDACTILIA, TIPO II, INCLUIDA ACS II, INCLUIDA CEFALU DACTILIA DE VOGT, INCLUIDA
El síndrome de Apert es causado por una mutación heterocigota en el gen FGFR2 (176943) en el cromosoma 10q26.
El síndrome de Crouzon (123500) y el síndrome de Pfeiffer (101600) son trastornos alélicos con características superpuestas.
El síndrome de Apert es un trastorno congénito caracterizado principalmente por craneosinostosis, hipoplasia del tercio medio facial y sindactilia de manos y pies con tendencia a la fusión de estructuras óseas. La mayoría de los casos son esporádicos, pero se ha informado de herencia autosómica dominante ( Mantilla-Capacho et al., 2005 ). 
Cohen (1973) proporcionó una revisión de todos los "síndromes de craneosinostosis".
Características clínicas
Apert (1906) definió un síndrome que comprende una malformación del cráneo caracterizada por acrocefalia de tipo braquiesfenocefálico y sindactilia de manos y pies con fusión distal completa con tendencia a la fusión de estructuras óseas. La mano, cuando todos los dedos están unidos, se ha comparado con una cuchara y, cuando el pulgar está libre, con una mano obstétrica.
En un informe sobre la enfermedad de Crouzon, Dodge et al. (1959) describieron 2 casos esporádicos de cambios craneofaciales tipo Crouzon con sindactilia de manos y pies. La mayoría concluye que este trastorno es en realidad el síndrome de Apert con rasgos faciales inusualmente marcados ( Temtamy y McKusick, 1978 ). 
Otras funciones
Se han asociado diversos grados de deficiencia mental con el síndrome de Apert; sin embargo, también se han reportado individuos con inteligencia normal. Las personas que se someten a una craniectomía a una edad temprana pueden tener una inteligencia mejorada. 
Herencia
Aunque la mayoría de los casos de síndrome de Apert son esporádicos, también sigue una herencia autosómica dominante.
Allanson (1986) describió 2 hermanas con síndrome de Apert, nacidas de padres normales, no emparentados. Se propuso el mosaicismo germinal. 
Rollnick (1988) describió lo que supuestamente es el primer ejemplo de transmisión masculina del síndrome de Apert en padre e hija afectados. 
Diagnóstico
Diagnóstico prenatal
Leonardo et al. (1982) realizó el diagnóstico prenatal del síndrome de Apert mediante fetoscopia. 
Chang et al. (1998) excluye el diagnóstico de síndrome de Apert en el feto de una mujer afectada con una mutación en el gen FGFR2 (P253R; 176943.0011 ). 
Citogenética
Dodson et al. (1970) describieron la deleción-translocación del brazo corto del cromosoma 2 al brazo largo de un cromosoma 11 o 12 en un paciente con síndrome de Apert. Encontraron informes de anomalías cromosómicas en otros 3 casos de síndrome de Apert. 
 Historia
Wheaton (1894) puede haber proporcionado la primera descripción del síndrome de Apert (Mantilla-Capacho et al., 20095). 
HERENCIA
- Dominante autosómico
CRECIMIENTO
Altura
- Desaceleración del crecimiento lineal durante la infancia
Peso
- Peso normal al nacer - Longitud normal al nacer
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Acrobraquicefalia - Turribraquicefalia - Fontanela grande - Fontanela de cierre tardío - Megalencefalia
Cara
- Frente alta y ancha - Rostro plano - Hipoplasia del tercio medio facial - Prognatismo mandibular
Orejas
- Pérdida de audición - Otitis media crónica - Canales semicirculares anormales
Ojos
- Órbitas poco profundas - Hipertelorismo - Fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo - Proptosis
Nariz
- Puente nasal deprimido - Estenosis o atresia coanal - Estrabismo
Boca
- Paladar estrecho - Paladar hendido - Úvula bífida
Dientes
- Maloclusión - Erupción dental retardada
CARDIOVASCULAR
Corazón
- Defecto septal ventricular
Vascular
- Sobrepasando aorta
RESPIRATORIO
vías aéreas
- Cartílago traqueal anómalo
ABDOMEN
Gastrointestinal
- Estenosis pilórica - Atresia esofágica - Ano ectópico
GENITOURINARIO
Genitales Internos (Masculino)
- Criptorquidia
Genitales Internos (Femenino)
- Atresia vaginal
Riñones
- Hidronefrosis
ESQUELÉTICO
Cráneo
- Craneosinostosis (coronal) - Estenosis foraminal yugular
Columna vertebral
- Fusión de vértebras cervicales, generalmente en C5 a C6
extremidades
- Sinóstosis del radio y el húmero - Fusión de los huesos del carpo, especialmente el grande y el ganchoso
Manos
- Sindactilia ósea y/o cutánea simétrica de las manos - Falange distal ancha del pulgar - Polidactilia preaxial (rara) - Polidactilia postaxial (rara)
Pies
- Sindactilia ósea y/o cutánea simétrica de los pies - Amplio hallux distal - Polidactilia preaxial (rara) - Polidactilia postaxial (rara)
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Acné moderado a severo
Clavos
- Clavo único común a los dedos 2 a 4
NEUROLÓGICO
Sistema nervioso central
- Retraso mental variable - Agenesia del cuerpo calloso - Ventriculomegalia - Ausencia del septum pellucidum - Malformaciones límbicas - Malformación de Chiari I - Amígdalas cerebelosas bajas - Quiste aracnoideo de fosa posterior - Hidrocefalia
MISCELÁNEAS
- Efecto de la edad paterna
- Mutación de novo en la mayoría de los casos
BASE MOLECULAR
- Causada por mutación en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2, 176943.0010 )
SÍNDROME DE CRUZON DISOSTOSIS CRANEOFACIAL TIPO I; CFD1 DISOSTOSIS CRANEOFACIAL DE CROUZON
El síndrome de Crouzon es causado por una mutación heterocigota en el gen que codifica el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2; 176943 ) en el cromosoma 10q26.
El síndrome de Crouzon es un trastorno autosómico dominante caracterizado por craneosinostosis que provoca alteraciones secundarias de los huesos faciales y la estructura facial. Las características comunes incluyen hipertelorismo, exoftalmos y estrabismo externo, nariz en forma de pico de loro, labio superior corto, maxilar hipoplásico y prognatismo mandibular relativo ( Reardon et al., 1994 ; Glaser et al., 2000 ). 
Genética de poblaciones
Cohen y Kreiborg (1992) estimaron que el síndrome de Crouzon representa aproximadamente el 4,8% de los casos de craneosinostosis al nacer. La prevalencia al nacer se estimó en 16,5 por millón de nacimientos. 
Historia
Sobre la base de un hermano y una hermana afectados con padres no consanguíneos no afectados, Juberg y Chambers (1973) sugirieron la existencia de una forma recesiva de la enfermedad de Crouzon. 
Síndrome de pseudo-Crouzon
Franceschetti (1953) describió un trastorno aparentemente distinto bajo la designación de disostosis craneal con impresiones digitales pronunciadas o "enfermedad de pseudo-Crouzon". Sin embargo, Gorlin (1982) concluyó que no es distinta de la enfermedad de Crouzon. De acuerdo con la evaluación de Franceschetti, en la enfermedad de Crouzon y la enfermedad de pseudo-Crouzon, las impresiones digitales pronunciadas, o marcas convolucionales, son idénticas, y la diferencia esencial está en la cara: en la enfermedad de pseudo-Crouzon, no hay prognatismo, la nariz no está suele faltar un estrabismo curvo y divergente. Son características la frente prominente y cierto grado de exoftalmos. Franceschetti (1968) propuso que Walsh (1957)describieron un caso de pseudo-enfermedad de Crouzon como enfermedad de Crouzon. Ninguno de los casos de Franceschetti era familiar, pero Dolivo y Gillieron (1955) describieron un hermano y una hermana afectados cuya madre, abuela y bisabuela padecían.
SÍNDROME DE CRUZON
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Craneosinostosis - Braquicefalia
Cara
- Prominencia frontal 
- Hipoplasia maxilar - Prognatismo mandibular
Orejas
- Hipoacusia conductiva - Conductos auditivos externos atrésicos
Ojos
- Atrofia óptica - Órbitas poco profundas - Proptosis
- Hipertelorismo - Estrabismo - Exposición conjuntivitis/queratitis - Mala visión
Nariz
- Nariz de loro
Boca
- Inflamaciones palatinas laterales
Dientes
- Apiñamiento dental 
RESPIRATORIO
Tráquea completamente cartilaginosa
nasofaringe
- Apnea del sueño
GENITOURINARIO
Genitales Internos (Femenino)
- Disgerminoma (en 1 paciente)
ESQUELÉTICO
Cráneo
- Craneosinostosis(suturas coronal, sagital, lambdoidea) - Calcificación del ligamento estilohioideo
Columna vertebral
- Anomalías de la columna cervical
NEUROLÓGICO
Sistema nervioso central
- Retraso mental, ocasional - Convulsiones - Dolores de cabeza frecuentes
MISCELÁNEAS
- Asociado a mayor edad paterna
BASE MOLECULAR
- Causado por mutaciones en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2, 176943.0001 )
SÍNDROME DE PFEIFFER ACROCEFALOSINDACTILIA TIPO V; ACS5 ACS V SÍNDROME DE NOACK
DISPLASIA CRANEOFACIAL-ESQUELÉTICA-DERMATOLÓGICA, INCLUIDA
El síndrome de Pfeiffer puede ser causado por mutaciones heterocigóticas en el gen FGFR1 ( 136350 ) en el cromosoma 8 o en el gen FGFR2 ( 176943 ) en el cromosoma 10. Algunas familias no se asignan a ninguno de los dos estos loci por estudios de ligamiento, lo que sugiere una heterogeneidad genética adicional.
Es un síndrome de craneosinostosis autosómico dominante con anomalías características de las manos y los pies. Se han identificado tres subtipos clínicos, que tienen importantes implicaciones diagnósticas y pronósticas. El tipo 1, el síndrome clásico, es compatible con la vida y consiste en craneosinostosis, deficiencia del tercio medio facial, pulgares anchos, dedos gordos de los pies anchos, braquidactilia y sindactilia variable. El tipo 2 consiste en cráneo en trébol con manos y pies de Pfeiffer, junto con anquilosis de los codos. El tipo 3 es similar al tipo 2 pero sin cráneo en forma de trébol. La proptosis ocular es grave y la base craneal anterior es marcadamente corta. Se han encontrado varias malformaciones viscerales en asociación con el tipo 3. La muerte prematura es característica de los tipos 2 y 3 (Cohen, 1993). Cohen y Barone (1994) tabularon además los hallazgos en los 3 tipos de síndrome de Pfeiffer. 
HISTORIA. 
Baraitser et al. (1980) reportaron un pariente particularmente instructivo en cuanto al rango de variabilidad. El probando tenía el síndrome en toda regla, mientras que 8 personas en 4 hermandades de las 3 generaciones anteriores tenían grandes dedos gordos del pie y sindactilia parcial de los dedos de los pies (principalmente los dedos 2 y 3). La variabilidad de expresión también fue ilustrada por Vanek y Losan (1982) . Kroczek et al. (1986) describieron Kleblattschaedel en asociación con el síndrome de Pfeiffer. Rasmussen y Frías (1988)describió una niña con manifestaciones severas del síndrome de Pfeiffer. Se pensó que el caso representaba una nueva mutación hasta que se examinó a la madre en detalle y se encontró que mostraba anomalías en el pulgar derecho compatibles con una expresión leve del síndrome de Pfeiffer. Se pensó que la madre tenía hipoplasia mediofacial leve. La posibilidad de mosaicismo en la madre parece fuerte. El padre de la madre tenía 40 años cuando ella nació. 
Piedra et al. (1990) describieron a un bebé con síndrome de Pfeiffer en quien la tráquea mostraba el reemplazo de los anillos cartilaginosos por una placa cartilaginosa sólida que se extendía a lo largo de la tráquea y más allá de la carina. Esto resultó en estenosis traqueal. 
Soekarman et al. (1992) describieron el síndrome de Pfeiffer clásico en madre e hijo. El hijo pequeño tenía una anomalía en el cráneo en forma de hoja de trébol. El desarrollo del niño después de la cirugía parecía ser normal, lo que indica que todos los niños con la anomalía del cráneo en forma de trébol no tienen un pronóstico grave. 
Vallino-Napoli (1996) revisó las características audiológicas y otológicas de 9 pacientes con síndrome de Pfeiffer, con edades comprendidas entre los 2 y los 12 años. Se encontró hipoacusia en 8 de los 9 pacientes. El grado de pérdida varió pero fue de moderado a severo en la mayoría de los pacientes. Siete pacientes tenían hipoacusia conductiva y 1 hipoacusia mixta; ninguno tenía pérdida puramente neurosensorial. Cuatro pacientes tenían antecedentes de derrame del oído medio. Los hallazgos primarios de la TC consistieron en estenosis y/o atresia del conducto auditivo externo, hipoplasia de la cavidad del oído medio y agrandamiento de la cavidad del oído medio. Los huesecillos eran hipoplásicos en algunos casos. Con 1 excepción, la anatomía del oído interno era normal. 
Robín et al. (1998) reportaron el curso clínico de 7 niños con síndrome de Pfeiffer tipo 3. Aunque todos ellos tenían manifestaciones severas, el desarrollo fue esencialmente normal en 3, levemente retrasado en 2 y moderadamente retrasado en 1. 
Displasia craneofacial-esquelética-dermatológica
Shotelersuk et al. (2002) describieron un niño tailandés de 15 años con un síndrome de craneosinostosis no especificado caracterizado por múltiples suturas craneosinostósicas, fontanela anterior persistente, escleralización corneal, estenosis coanal, atresia del meato auditivo, pulgares y dedos gordos de los pies anchos, escoliosis severa, acantosis nigricans, hidrocefalia y retraso mental. La radiografía reveló anquilosis óseas de los cuerpos vertebrales en T9-T12, así como anquilosis de las articulaciones húmero-radial-cubital, articulaciones intercarpianas, articulaciones interfalángicas distales del quinto dedo, articulaciones peroné-tibiales, articulaciones intertarsianas y articulaciones interfalángicas distales de los primeros dedos del pie. . 
Diagnóstico
Diagnóstico prenatal
González et al. (2005) informaron de 3 fetos diagnosticados prenatalmente con síndrome de Pfeiffer grave, todos ellos con la misma mutación heterocigota en el gen FGFR2 (S351C; 176943.0024 ). Los 3 pacientes tenían un manguito traqueal cartilaginoso en la autopsia sin anillos traqueales visibles. Además, todos tenían anomalías vertebrales, incluyendo fusión cervical, torácica y lumbar, y la eversión sacrococcígea también estaba presente en 2 casos. 
Displasia craneofacial-esquelética-dermatológica
En un niño tailandés de 15 años con displasia dermatológica craneofacial-esquelética, Shotelersuk et al. (2002) identificaron heterocigosidad para una transversión 870G-T en el gen FGFR2, lo que resultó en una sustitución W290C en el dominio extracelular del gen de la proteína ( 176943.0032 ). La misma mutación había sido reportada por Schaefer et al. (1998) en un caso de síndrome de Pfeiffer con características superpuestas del síndrome de Antley-Bixler ( 207410 ). 
Historia
El trastorno descrito por Noack (1959) figuraba en una edición anterior de MIM como "acrocefalopolisindactilia tipo I (ACPS I)" y se pensaba que difería del síndrome de Apert (101200) por la presencia de polidactilia como característica adicional. En esta clasificación inicial, el síndrome de Carpenter (201000) se denominó 'acrocefalopolisindactilia II (ACPS II)'. 
Robinow y Sorauf (1975) describieron una familia muy afectada con lo que llamaron "síndrome de Noack". El desorden en la familia informado por Robinow y Sorauf (1975) se analiza en 180750 .
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Turribraquicefalia - Cráneo en hoja de trébol (en algunos pacientes)
Cara
- Hipoplasia maxilar - Prognatismo mandibular
Ojos
- Órbitas poco profundas - Hipertelorismo - Fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo - Proptosis
- Estrabismo
Nariz
- Nariz pequeña - Puente nasal bajo - Atresia o estenosis coanal
Boca
- Paladar de arco alto
Dientes
- Apiñamiento dental 
RESPIRATORIO
vías aéreas
- Tráquea cartilaginosa - Laringo-, traqueo-, broncomalacia
ESQUELÉTICO
Cráneo
- Craneosinostosis (coronal con o sin sutura sagital)
extremidades
- Sinóstosis radiohumeral del codo
Manos
- Pulgar ancho - Sindactilia parcial de dedos de manos y pies - Braquimesofalangia de manos y pies
Pies
- Dedo gordo del pie ancho
NEUROLÓGICO
Sistema nervioso central
- Retraso mental ocasional - Hidrocefalia - Malformación de Arnold-Chiari
MISCELÁNEAS
- Se han descrito tres subtipos de síndrome de Pfeiffer - Tipo 1: autosómico dominante 'leve'
- Tipo 2: cráneo en trébol, anquilosis del codo, muerte prematura, esporádica
- Tipo 3: craneosinostosis, muerte prematura, esporádica
- Mutación de novo en la mayoría de los casos
BASE MOLECULAR
- Causada pormutación en el gen del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1, 136350.0001 )
- Causada por mutación en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2, 176943.0012 ).
SÍNDROME DE SAETHRE-CHOTZEN; SCS ACROCEFALOSINDACTILIA TIPO III; ACS3
ACS III. SÍNDROME DE CHOTZEN ACROCEFALIA, ASIMETRÍA CRANEAL Y SINDACTILIA LEVE
El síndrome de Saethre-Chotzen (SCS) es causado por una mutación heterocigota en el gen TWIST1 (601622) en el cromosoma 7p21.
El síndrome de Muenke (602849), que es causado por una mutación en el gen FGFR3 (P250R; 134934.0014) y tiene un fenotipo superpuesto similar al SCS. Además, se ha descrito al menos 1 individuo con fenotipo de SCS con una mutación en el gen FGFR2 (176943.0023).
Se caracteriza por craneosinostosis, dismorfismo facial y anomalías en manos y pies. La sinostosis coronal que resulta en braquicefalia es la anormalidad craneal más frecuente observada, y las características faciales más comunes son asimetría, hipertelorismo e hipoplasia maxilar. Otras características incluyen frente alta, nacimiento del cabello frontal bajo, fontanela de cierre tardío, estrabismo, ptosis, estenosis del conducto lagrimal, tabique nasal desviado, orejas pequeñas rotadas hacia atrás y de implantación baja con pilar prominente y pérdida auditiva. Las anomalías de las extremidades consisten en sinostosis radiocubital, braquidactilia, sindactilia cutánea y hallux valgus. Los pacientes también muestran baja estatura y fusión vertebral, y en algunos casos se ha observado retraso mental de leve a moderado. La variabilidad inter e intrafamiliar es significativa, con algunos pacientes con fusión de otras suturas, o sin craneosinostosis aparente pero con morfología craneal anormal.
Otras funciones
Sahlin et al. (2007) encontraron que 15 (52%) de 29 mujeres mayores de 25 años con síndrome de Saethre-Chotzen de 15 familias desarrollaron cáncer de mama. Al menos 4 pacientes desarrollaron cáncer de mama antes de los 40 años y 5 entre los 40 y los 50 años. Los autores concluyeron que el cáncer de mama es un síntoma del trastorno no reconocido anteriormente y sugirieron además que el gen TWIST1 puede ser un gen de susceptibilidad al cáncer de mama. 
 Diagnóstico
Johnson et al. (1998) encontraron que la asimetría facial, la línea frontal baja del cabello y la ptosis son los más útiles para identificar a los pacientes con síndrome de Saethre-Chotzen en ausencia de características patognomónicas como sindactilia 2,3 de los dedos y dedos duplicados. La craneosinostosis y el síndrome de Saethre-Chotzen pueden ser unicoronales o bicoronales; En algunos casos se encuentra fusión de sutura metópica, pero la fusión de sutura sagital es rara. Zackai y Stolle (1998) sugirieron que es útil realizar un análisis de la mutación P250R en el gen FGFR3 en casos de sinostosis unicoronal en los que están ausentes otros hallazgos del síndrome de Saethre-Chotzen. 
Historia
Reardon y Winter (1994) escribieron lo siguiente: 'Los genetistas clínicos están habituados a las anécdotas que relatan presentaciones extrañas de síndromes dismórficos. El síndrome de Saethre-Chotzen es un ejemplo de ello. Una consulta por esquizofrenia condujo al primer informe del psiquiatra noruego, Haakon Saethre...' ( Saethre, 1931 ). Chotzen (1932) reportó un padre y dos hijos con el síndrome que llegó a llevar su nombre. 
Zackai y Stolle (1998) revisaron la historia de este trastorno comenzando con el psiquiatra noruego Haakon Saethre (1931) y el psiquiatra alemán F. Chotzen (1932), y continuando con la nosología premolecular, particularmente el artículo histórico de Pantke et al. (1975) , y la caracterización molecular a través de estudios de ligamiento e identificación de translocaciones, lo que conduce a la clonación posicional, la identificación de un gen candidato y el hallazgo de mutaciones en ese gen. 
HERENCIA
- Dominante autosómico
CRECIMIENTO
Altura
- Baja estatura
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Braquicefalia 
- Acrocefalia
Cara
- Rostro plano - Frente alta y plana - Línea frontal baja - Hipoplasia maxilar - Asimetría facial
Orejas
- Muslo auricular largo y prominente - Orejas pequeñas - Orejas de implantación baja - Deformidad del cartílago apical - Sordera
Ojos
- Órbitas poco profundas - Hipertelorismo - Plagiocefalia (asimetría de órbitas)
- Estrabismo - Buftalmos - Ptosis
- Blefaroptosis en forma de S - Anomalías del conducto lagrimal
Nariz
- Nariz fina, larga y puntiaguda - Nariz aguileña
Boca
- Paladar estrecho - Paladar hendido
CARDIOVASCULAR
Corazón
- Defecto cardiaco congenito
Vascular
- Hipertensión intracraneal por fusión craneal multisutura
ESQUELÉTICO
Cráneo
- Fontanelas de cierre tardío - Craneosinostosis de suturas coronal, lambdoidea y/o metópica - Acrocefalia - Agujeros parietales
Pelvis
- Ilia pequeña - Isquia grande
extremidades
- Sinóstosis radiocubital
Manos
- Sindactilia, leve (a menudo 2.º y 3.º dedos) - Falanges terminales bífidas (dígitos 2 y 3) - Braquidactilia - Clinodactilia del quinto dedo
Pies
- Ausencia del primer metatarsiano - Sindactilia (a menudo del 3.º al 4.º dedo del pie) - Hallux valgus
NEOPLASIAS
- Mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres
MISCELÁNEAS
- Pocos pacientes con retraso mental de leve a moderado
- Expresividad variable - Incidencia de 1 en 25.000 a 1 en 50.000 recién nacidos - Superposición fenotípica con síndrome de Muenke ( 602849 ) por mutación en el gen FGFR3 (P250R, 134934.0014 )
BASE MOLECULAR
- Causado por mutación en el gen del factor de transcripción TWIST (TWIST, 601622.0001 )
MICROSOMIA CRANEOFACIAL; CFM
MICROSOMIA HEMIFACIAL; ESPECTRO OCULOAURICULOVERTEBRAL HFM ; OAVS
SÍNDROME DE GOLDENHAR DISPLASIA OCULOAURICULOVERTEBRAL OAV DISPLASIA FACIOAURICULOVERTEBRAL SECUENCIA FAV SECUENCIA
La microsomía craneofacial (CFM) es causada por una mutación heterocigota en el gen SF3B2 ( 605591 ) en el cromosoma 11q13.
La microsomía craneofacial (CFM) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipoplasia mandibular, microtia, papilomas cutáneos faciales y preauriculares, dermoides epibulbares y hendiduras orales laterales, además de anomalías esqueléticas y cardíacas. Se ha observado variabilidad inter e intrafamiliar (Timberlake et al., 2021). 
La microsomía hemifacial es un defecto congénito frecuente que afecta a los derivados del primer y segundo arco branquial. Por lo general, afecta el oído externo, el oído medio, la mandíbula y la articulación temporomandibular, los músculos de la masticación y los músculos faciales y otros tejidos blandos faciales en el lado afectado. En algunos casos, pueden estar involucradas otras estructuras faciales, como la órbita, el ojo, la nariz, el cráneo o el cuello. La afectación suele limitarse a un lado, pero se conoce la afectación bilateral. Además de las anomalías craneofaciales, pueden existir defectos cardíacos, vertebrales y del sistema nervioso central. El fenotipo es muy variable. La mayoría de los casos son esporádicos, pero hay casos familiares raros que exhiben una herencia autosómica dominante (resumen de Poole, 1989 y Hennekam et al., 2010).
Diagnóstico
Diagnóstico prenatal
Castor et al. (2006) presentaron un caso de OAVS diagnosticado prenatalmente con anomalías congénitas múltiples y revisaron los hallazgos ecográficos prenatales de 20 casos informados previamente. La edad gestacional en el momento del diagnóstico osciló entre 14 y 35 semanas, y casi la mitad de los casos se asociaron con poli u oligohidramnios. Las estructuras faciales estaban involucradas en el 52% e incluían microftalmía, anomalías del oído, asimetría facial y hendidura facial. Los defectos del sistema nervioso central ocurrieron en el 47% e incluyeron hidrocefalia, encefalocele occipital e hipoplasia cerebelosa. Los defectos cardíacos congénitos, principalmente los defectos del tabique auriculoventricular, ocurrieron en el 19 %. Los hallazgos adicionales incluyeron hidroureteronefrosis, aplasia radial y agenesia pulmonar y renal. 
 Herencia
Aunque la mayoría de los casos son esporádicos y se han informadoalgunas familias consistentes con herencia autosómica recesiva, otras familias apoyan claramente la herencia autosómica dominante. 
Estudios de gemelos
Setzer et al. (1981) reportaron 2 pares de gemelos monocigóticos discordantes y un caso de madre e hijo afectados y hermana de la madre. Sugirieron heterogeneidad genética. Burck (1983) informó sobre gemelos monocigóticos discordantes , y realizó una extensa revisión de la literatura. Connor y Fernandez (1984) , quienes consideraron que la microsomía hemifacial era idéntica al síndrome de Goldenhar, informaron gemelos monocigóticos discordantes. Reunieron de la literatura 14 pares de gemelos monocigóticos de los cuales solo 2 eran concordantes. Tal sería consistente con una mutación somática como origen. 
Boles et al. (1987) observaron una pareja de gemelos masculinos discordantes en cuanto a dermoides epibulbares, apéndices auriculares, aurículas malformadas y microsomía hemifacial. Los gemelos eran dicoriónicos pero aparentemente monocigóticos por criterios de grupos sanguíneos, citogenéticos y dermatoglíficos. Se han informado unos 20 pares de gemelos en total en los que al menos 1 miembro presentaba las características del síndrome de Goldenhar. Los 5 pares de gemelos monocigóticos para los que se disponía de información placentaria eran discordantes y 2 de ellos tenían membranas dicoriónicas. El hecho de que los gemelos monocigóticos discordantes no se limitaran a pares monocoriónicos argumentó en contra de la idea de que las anomalías del desarrollo que surgen de las anastomosis vasculares placentarias podrían explicar la expresión discordante. 
Genética de poblaciones
Hennekam et al. (2010) estimaron que la incidencia de HFM era de 1 en 5600.
Morrison et al. (1992) estimaron una tasa de prevalencia mínima de displasia OAV de 1 en 45 000 en Irlanda del Norte. 
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Cara
- Asimetría facial - Hipoplasia mandibular - Hipoplasia maxilar - Hipoplasia del arco cigomático - Marcas cutáneas faciales
Orejas
- Microtia - Marcas cutáneas preauriculares - Trago duplicado - Trago hipoplásico o ausente - Estrechamiento u obliteración del canal auditivo externo - Pérdida auditiva conductiva - Perforación congénita de la membrana timpánica (raro)
Ojos
- Distopía orbitaria - Dermoide epibulbar - Ptosis (poco común)
- Coloboma palpebral (raro)
Boca
- Macrostomía - Hendidura bucal lateral
Dientes
- Maloclusión dental
CARDIOVASCULAR
Corazón
- Defectos septales ventriculares musculares múltiples (raro)
Vascular
- Arteria pulmonar izquierda ausente (raro)
- Arteria subclavia izquierda aberrante (raro) - Arco aórtico del lado derecho (raro)
COFRE
Costillas Esternón Clavículas y Escápulas
- Costillas cervicales, unilaterales o bilaterales - 12 costillas hipoplásicas (raro)
ESQUELÉTICO
Cráneo
- Hipoplasia de la rama mandibular
- Hipoplasia del cóndilo mandibular - Hipoplasia del maxilar - Hipoplasia del arco cigomático - Hipoplasia del hueso temporal
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Sindactilia cutánea de dedos (en algunos pacientes)
MISCELÁNEAS
- Variabilidad fenotípica inter e intrafamiliar
- Las lesiones suelen ser unilaterales
BASE MOLECULAR
- Causado por mutación en el factor de empalme 3B, gen de la subunidad 2 (SF3B2, 605591.0001)
DISPLASIA CLEIDOCRANEAL; CCD
DISOSTOSIS CLEIDOCRANEAL; CLCD
La displasia cleidocraneal (CCD) es causada por una mutación de pérdida de función heterocigota en el gen RUNX2 (600211), que codifica el factor de transcripción CBFA1, en el cromosoma 6p21.
La duplicación heterocigota en RUNX2 que resulta en una ganancia de función causa displasia metafisaria e hipoplasia maxilar con o sin braquidactilia (MDMHB; 156510 ).
Las principales características clínicas de la CCD incluyen suturas craneales persistentemente abiertas con calota abultada, hipoplasia o aplasia de las clavículas que permiten una facilidad anormal para yuxtaponer los hombros, sínfisis púbica ancha, falange media corta del quinto dedo, anomalías dentales y, a menudo, malformación vertebral.
Herencia
La displasia cleidocraneal es un trastorno autosómico dominante.
Sin embargo, Goodman et al. (1975) informaron sobre una familia en la que nacieron 2 hermanos con displasia cleidocraneal de padres primos hermanos no afectados; también reportó un caso nacido de una unión sobrina/tío. Lasker (1946) revisó varios informes anteriores de hermanos afectados con padres supuestamente normales . Goodman et al. (1975) apoyó la herencia recesiva de CCD en los casos que estudió. 
Zackai et al. (1997) presentó una familia con 2 hermanas afectadas nacidas de padres no consanguíneos y no afectados. Sugirieron el mosaicismo de la línea germinal como el mecanismo más probable.
Citogenética
Nienhaus et al. (1993) propusieron que el gen CCD está ubicado en el brazo largo o corto del cromosoma 6. Observaron a un paciente masculino con una inversión pericéntrica del cromosoma 6 y CCD clásico junto con retraso mental de leve a moderado, deficiencia auditiva e inusual apariencia facial 
Narhara et al. (1995) observaron CCD en asociación con la translocación at(6;18)(p12;q24). 
Historia
En una discusión sobre displasias esqueléticas genéticas en el Museo de Anatomía Patológica de Viena, Beighton et al. (1993) imaginaron el esqueleto de un hombre de 25 años con displasia cleidocraneal que murió en 1909 de neumonía tuberculosa. El esqueleto mostraba la hipoplasia característica de las clavículas en asociación con una fontanela anterior grande y permeable. Otras características menores fueron genu valgum bilateral y ligera inclinación medial de la tibia y el peroné. 
Bruton et al. (1992) presentaron 3 pacientes (madre, hija y un paciente no relacionado) con hipoplasia clavicular congénita o agenesia que se creía que tenía displasia cleidocraneal debido a reordenamientos del cromosoma 8q22 y que manifestaban micrognatia, exoftalmos y falta de displasia esquelética generalizada. Debido a que 8q22 se interrumpió en los 3 pacientes, Brueton et al. (1992) sugirieron que los genes responsables del fenotipo de displasia cleidocraneal podrían estar ubicados en esa región. Sin embargo, Mundolos et al. (1995) no demostraron vinculación con la región 8q22 en 2 familias con displasia cleidocraneal clásica. 
HERENCIA
- Dominante autosómico
CRECIMIENTO
Altura
- Baja estatura, moderada
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Cierre retardado de la fontanela - Protuberancia parietal - Fontanela anterior abierta en adultos
Cara
- Prominencia frontal 
- Surco metópico - Hipoplasia del tercio medio facial - Micrognatia
Orejas
- Sordera
Ojos
- Hipertelorismo
Nariz
- Puente nasal bajo
Boca
- Paladar hendido - Paladar estrecho y de arco alto
Dientes
- Retraso en la erupción de los dientes temporales - Retraso en la erupción de los dientes permanentes - Dientes supernumerarios - Quistes de retención - Hipoplasia del esmalte
RESPIRATORIO
vías aéreas
- Dificultad respiratoria en la primera infancia
COFRE
Características externas
- Tórax estrecho - Facilidad anormal en oponer los hombros
Costillas Esternón Clavículas y Escápulas
- Omóplato pequeño - Clavículas hipoplásicas - Clavículas aplásicas - Costillas cortas - Costillas cervicales
ESQUELÉTICO
- Osteosclerosis - Aumento de la fragilidad ósea
Cráneo
- Huesos de gusano - Protuberancia del hueso frontal - Protuberancia del hueso occipital - Protuberancia del hueso parietal - Engrosamiento de la bóveda craneal - Ausencia de los senos frontales - Ausencia de los senos paranasales - Senos frontales hipoplásicos - Senos paranasales hipoplásicos - Foramen magnum grande
Columna vertebral
- Espondilolisis - Espondilolistesis - Escoliosis - Cifosis
Pelvis
- Sínfisis púbica ancha - Mineralización retardada del hueso púbico - Cabeza femoral ancha con cuello femoral corto - Coxa vara - Ala ilíaca hipoplásica
Manos
- Braquidactilia - Segundo metacarpiano largo - Falanges medias cortas de los dedos segundo y quinto - Epífisis falángicas en forma de cono
NEUROLÓGICO
Sistema nervioso periférico
- siringomielia
MISCELÁNEAS
- Un tercio de los pacientes representannuevas mutaciones
BASE MOLECULAR
- Causado por mutación en el gen del factor de transcripción 2 relacionado con runt (RUNX2, 600211.0001 )
SÍNDROME DE PIERRE ROBIN; PRBNS
Ubicación citogenética: 17q24.3-q25.1 Coordenadas genómicas (GRCh38): 17:69,100,001-76,800,000
La secuencia de Pierre Robin es una anomalía craneofacial que comprende hipoplasia mandibular, paladar hendido secundario y glosoptosis que conduce a apnea obstructiva potencialmente mortal y dificultades de alimentación durante el período neonatal (resumen de Tan et al., 2013). 
Características clínicas
Los hermanos afectados fueron informados por Smith y Stowe (1961) y representados por McKusick et al. (1962) . (Es posible que estos hermanos tuvieran el síndrome de Wagner ( 143200 ) o el síndrome de Stickler ( 108300 ).) Desde el punto de vista de Opitz (1973) , el síndrome de Stickler debería venir primero a la mente en los casos del síndrome de Pierre Robin, especialmente familiar. 
Genética de poblaciones
Tan et al. (2013) afirmaron que la incidencia de la secuencia de Pierre Robin se estima en 1:8 500-14 000. 
Citogenética
Jakobsen et al. (2007) informaron sobre una niña con la secuencia de Pierre Robin en la que identificaron la translocación at(2,17)(q23.3;q24.3), en la que el punto de ruptura 17q se asignó a 1,13 Mb aguas arriba del gen SOX9 ( 608160 ) y 800 kb cadena abajo del gen KCNJ2 ( 600681 ). Los autores también encontraron una expresión de ARNm de SOX9 y KCNJ2 significativamente reducida en pacientes con secuencia de Pierre Robin, y sugirieron que la secuencia de Pierre Robin no sindrómica puede ser causada por la desregulación de SOX9 y KCNJ2. 
SÍNDROME DE PIERRE ROBIN; PRBNS
Boca
- Glosoptosis 
- Micrognatia 
- paladar hendido
soldado americano
- Problemas de alimentación neonatal
Resp.
- Obstrucción de la vía aérea superior - Dificultad respiratoria neonatal
Cardíaco
- Corazón pulmonar
Herencia
- Autosómico recesivo - también una forma ligada al cromosoma X y asociada con la trisomía 18 y otros síndromes.
SÍNDROME DE TEACHER COLLINS 1; TCS1
El síndrome de Treacher Collins-1 (TCS1) es causado por una mutación heterocigota en el gen 'treacle' (TCOF1; 606847 ) en el cromosoma 5q32.
El síndrome de Treacher Collins es un trastorno del desarrollo craneofacial. Las características incluyen inclinación antimongoloide de los ojos, coloboma del párpado, micrognatia, microtia y otras deformidades de las orejas, arcos cigomáticos hipoplásicos y macrostomía. A menudo se presentan pérdida auditiva conductiva y paladar hendido ( Dixon, 1996 ). 
Heterogeneidad genética del síndrome de Treacher Collins
El síndrome de Treacher Collins-2 (TCS2; 613717 ) está causado por una mutación en el gen POLR1D ( 613715 ) en el cromosoma 13q12. El síndrome de Treacher Collins-3 (TCS3; 248390 ) está causado por una mutación en el gen POLR1C ( 610060 ) en el cromosoma 6p21. El síndrome de Treacher Collins-4 (TCS4; 618939 ) está causado por una mutación en el gen POLR1B ( 602000 ) en el cromosoma 2q14.
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
El síndrome de Treacher Collins no debe confundirse con entidades similares como la displasia oculoauriculovertebral o el síndrome de Goldenhar ( 164210 ). El coloboma está presente en el párpado inferior en el síndrome de Treacher Collins y en el párpado superior en el síndrome de Goldenhar.
Diagnóstico prenatal
Crane y Beaver (1986) diagnosticaron este trastorno mediante ultrasonografía en un feto de mitad de trimestre. Edwards et al. (1996) utilizaron 7 sondas polimórficas repetidas en tándem cortas estrechamente vinculadas al locus TCOF1 para el diagnóstico prenatal del síndrome de Treacher Collins en el feto de un padre afectado. Se utilizó una muestra de vellosidades coriónicas como fuente de ADN fetal. El feto en riesgo, su padre y su media hermana compartían el mismo haplotipo, lo que indica una probabilidad muy alta de que el feto haya heredado el gen TCOF1. El examen de ultrasonido a las 20 semanas de gestación confirmó el diagnóstico. 
 Heterogeneidad
Arn et al. (1993) sugirieron que la disostosis mandibulofacial es una entidad heterogénea y que la evaluación y el asesoramiento de las personas afectadas deben realizarse con precaución. 
Jabs et al. (1991) estudiaron 8 familias afectadas y concluyeron que no había evidencia de heterogeneidad genética entre las 8 familias a pesar de la expresión variable del trastorno. Edery et al. (1994) proporcionaron más pruebas de homogeneidad genética utilizando análisis de ligamiento en 8 familias afectadas. 
Splendore et al. (2000) encontraron que 2 de 28 familias con Treacher Collins no mostraban una mutación patogénica aparente en el gen TCOF1 ( 606847 ). Sugirieron un posible mecanismo diferente que conduce al síndrome de Treacher Collins o la heterogeneidad genética para esta afección. Los datos confirmaron la ausencia de correlación genotipo-fenotipo y reforzaron la conclusión de que la aparente anticipación que a menudo se observa en las familias con síndrome de Treacher Collins se debe al sesgo de verificación. 
Genética de poblaciones
Caluseriu et al. (2013) afirmaron que se cree que la incidencia del síndrome de Treacher Collins es de 1 en 50 000 personas. 
Historia
Dixon et al. (1991) identificaron una familia en la que una madre y dos hijos que padecían el síndrome de Treacher Collins también tenían una translocación equilibrada t(6;16)(p21.31;p13.11), lo que sugería la posibilidad de que la mutación pudiera estar localizada en uno de los puntos de ruptura de la translocación. Mediante hibridación in situ, definieron sondas ubicadas en estos puntos de ruptura y luego, mediante análisis de ligamiento usando estas sondas de cromosoma 6 y cromosoma 16 en otras 12 familias con múltiples casos del síndrome de Treacher Collins, excluyeron el locus TCS de la proximidad a cualquiera de los puntos de ruptura de translocación. Los datos se confirmaron cuando nació un tercer niño afectado, que no presentaba la translocación, de la madre de su familia índice. 
Jabs et al. (1991) observaron a un paciente con manifestaciones severas de TCS y una deleción cromosómica de novo en la región 4p15.32-p14. Varias secuencias de ADN anónimas previamente identificadas se asignaron a la región eliminada y varias se excluyeron de la región, sobre la base de que se eliminaron o no se eliminaron, respectivamente. El análisis de ligamiento entre 3 de estos marcadores y TCS en 8 familias multiplexadas excluyó el gen TCS de esta región.
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Cara
- Hipoplasia malar - Proyección de pelo del cuero cabelludo sobre la mejilla lateral
Orejas
- Malformación del pabellón auricular - Hipoacusia conductiva - Crotales - Fístulas ciegas
Ojos
- Fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo - Coloboma del párpado inferior - Ausencia parcial de pestañas inferiores
Boca
- Paladar hendido (raro) - Incompetencia palatofaríngea - Hipoplasia mandibular - Macrostomía
BASE MOLECULAR
- Causado por mutación en el gen de la melaza (TCOF1, 606847.0001 )
HENDICIÓN OROFACIAL 1; OFC1
LABIO HINDIDO CON O SIN PALADAR FISURADO, NO SINDROMICO, 1
FISURA OROFACIAL, NO SINDROMICA; OFC
LABIO/PALADAR HENDIDO, NO SINDROMICO
Ubicación citogenética: 6p24.3 Coordenadas genómicas (GRCh38): 6:7,100,001-10,600,000
Descripción
El labio leporino no sindrómico con o sin paladar hendido es una enfermedad compleja con un amplio espectro fenotípico que va desde muescas en el bermellón y/o surcos en el filtrum hasta fisuras unilaterales y bilaterales completas del labio y el paladar (resumen de Neiswanger et al., 2007). 
Heterogeneidad genética de la hendidura orofacial
El labio hendido aislado con o sin paladar hendido (CL/P) es genéticamente heterogéneo. El locus OFC1 se ha mapeado en el cromosoma 6p24. Otros loci CL/P se han asignado a 2p13 (OFC2; 602966 ), 19q13 (OFC3; 600757 ), 4q (OFC4; 608371 ), 13q33.1-q34 (OFC9; ​​610361 ), 8q24.3 (OFC12; 612858 ), y 1p33 (OFC13; 613857 ).
OFC5 ( 608874 ) está causado por una mutación en el gen MSX1 ( 142983 ) en 4p16; OFC6 ( 608864) está asociado con la variación en un potenciador del gen IRF6 ( 607199 ) en 1q; OFC7 (ver 225060 ) está asociado con la mutación en el gen NECTIN1 ( 600644 ) en 11q23; OFC8 ( 618149 ) está causado por una mutación en el gen TP63 ( 603273 ) en 3q28; OFC10 ( 613705 ) está asociado con la haploinsuficiencia del gen SUMO1 ( 601912 ) en 2q33; OFC11 ( 600625 ) está causado por una mutación en el gen BMP4 ( 112262 ) en 14q22; OFC14 ( 615892) está asociado con una región eliminada de 273 kb en 1p31; y OFC15 ( 616788 ) está causado por una mutación en el gen DLX4 ( 601911 ) en 17q21.
Un polimorfismo común en el gen MTR ( 156570.0008 ) se ha asociado con la susceptibilidad a la fisura orofacial. El labio leporino con o sin paladar hendido se ha encontrado asociado con cáncer gástrico (ver 137215 ) en individuos con mutación en el gen CDH1 ( 192090 ).
Genética de poblaciones
Murray et al. (1997) informaron los resultados de estudios epidemiológicos de CL/P determinados en 6 sitios dentro de Filipinas entre 1989 y 1996. Los hallazgos incluyeron una prevalencia de nacimiento de 1,94 por 1000 nacidos vivos para CL/P. Las tasas de recurrencia en hermanos para CL/P no sindrómica fueron 23 por 1000 para labio hendido con o sin paladar hendido y 14 por 1000 para paladar hendido solamente. El porcentaje de hendiduras asociadas con anomalías congénitas múltiples fue del 21 % al nacer y del 6 % para las personas examinadas durante el proceso de selección. Estos resultados indicaron una alta tasa de mortalidad posnatal. Los datos sugirieron una alta incidencia de labio y paladar hendido en filipinos nativos. 
Genética Molecular
Asociaciones Pendientes de Confirmar
En 3 pacientes con labio leporino/paladar hendido que tenían translocaciones balanceadas que involucraban 6p y habían sido estudiados previamente por Davies et al. (1995) , Davies et al. (2004) refinaron las regiones de punto de ruptura e identificaron 2 genes candidatos posicionales, TFAP2A ( 107580 ) y OFCC1 ( 614287). Los puntos de corte en los 3 pacientes estaban dentro de 375 a 930 kb del extremo 5-prime del gen TFAP2A, lo que sugiere que podrían interferir con los elementos reguladores. Además, el mapeo de puntos de ruptura en 1 de los pacientes indicó que la translocación interrumpió el gen OFCC1 en el intrón 3, lo que podría abolir la transcripción completa del gen del cromosoma translocado; en los otros 2 pacientes, los puntos de corte estaban relativamente cerca del extremo 3-prime del gen, lo que sugiere la posibilidad de efectos de posición. 
Para una discusión de una posible asociación entre labio leporino/paladar hendido y la variación en el gen FST, consulte 136470.0001.
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Boca
- labio hendido no sindrómico con o sin paladar hendido
MISCELÁNEAS
- Heterogeneidad genética, probablemente determinada por genes mayores y menores, factores ambientales y umbral de desarrollo
- Dividido en casos aislados (75-80%), familiar (10-15%) y sindrómico (1-5%).
SÍNDROME DE PAPILLON-LEFEVRE; amigos
PLS
QUERATOSIS PALMOPLANTARIS CON PERIODONTOPATÍA
SÍNDROME DE PAPILLON-LEFEVRE; amigos
El síndrome de Papillon-Lefevre (PALS) es causado por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen de la catepsina C (CTSC o DPPI; 602365 ) en el cromosoma 11q14.
Las mutaciones en el gen CTSC también causan el síndrome de Haim-Munk (HMS; 245010) y periodontitis agresiva-1 (170650).
El síndrome de Papillion-Lefevre es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por queratodermia palmoplantar, periodontitis y pérdida prematura de la dentición (resumen de Lefevre et al., 2001 ). 
Genética de poblaciones
Laass (1997) afirmó que la frecuencia de PLS es de aproximadamente 1 a 4 por millón.
Manejo Clínico
Nazaro et al. (1988) informaron que las anomalías histológicas mejoraron notablemente durante el tratamiento con acitretina, el ácido libre del etretinato. Sugirieron que si el tratamiento se inicia a una edad temprana, los pacientes con PLS deberían poder tener una dentición adulta normal. 
HERENCIA
- Autosómica recesiva
CABEZA Y CUELLO
Boca
- Periodontitis severa de inicio temprano
Dientes
- Pérdida prematura de dientes (tanto dentición primaria como secundaria) - Atrofia de los rebordes alveolares
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Hiperqueratosis de palmas y plantas
NEUROLÓGICO
Sistema nervioso central
- Calcificaciones de plexo coroideo y dural
BASE MOLECULAR
- Causada por mutación en el gen de la catepsina C (CTSC, 602365.0001 )
DISPLASIA ECTODÉRMICA 1, HIPOHIDRÓTICA, LIGADA AL X; XHED
DISPLASIA ECTODÉRMICA 1, TIPO HIPOHIDRÓTICO/CABELLO/DIENTE, LIGADA AL X; ECTD1
DISPLASIA ECTODÉRMICA XLHED, ANHIDRÓTICA, LIGADA AL X; EDA EDA1
DISPLASIA ECTODÉRMICA HIPOHIDRÓTICA, 1; HED1
DISPLASIA ECTODÉRMICA 1; ED1
SÍNDROME DE CHRIST-SIEMENS-TOURAINE SÍNDROME CST
La displasia ectodérmica hipohidrótica-1 ligada al cromosoma X (ECTD1) es causada por una mutación en el gen que codifica la ectodisplasina-A (EDA; 300451 ) en el cromosoma Xq13.
Algunas displasias ectodérmicas se clasifican aquí como trastornos congénitos caracterizados por un desarrollo anormal en 2 o más estructuras ectodérmicas (pelo, uñas, dientes y glándulas sudoríparas) sin otros hallazgos sistémicos.
La displasia ectodérmica hipohidrótica o anhidrótica (HED/EDA) se caracteriza por una tríada de signos que incluyen cabello escaso (hipotricosis), dientes anormales o faltantes (anodoncia o hipodoncia) e incapacidad para sudar (anhidrosis o hipohidrosis). Las manifestaciones clínicas típicas también incluyen sequedad de la piel, los ojos, las vías respiratorias y las membranas mucosas, presumiblemente debido al desarrollo defectuoso de varias glándulas exocrinas. La displasia ectodérmica hipohidrótica se puede asociar con características dismórficas (golpes en la frente, anillos debajo de los ojos, nariz desviada y labios prominentes) y, en ocasiones, con pezones ausentes. La displasia ectodérmica-1, debida a una mutación en el gen EDA, es la forma más frecuente de displasia ectodérmica hipohidrótica (resumen de Cluzeau et al., 2011 ). 
Características clínicas
Mujeres afectadas
En la familia informada por Roberts (1929) , la afectación de la piel en las hembras heterocigóticas era irregular. Singh et al. (1962) describieron un caso grave en una mujer sikh de 27 años en la India. Dos hermanos habían muerto de la enfermedad. No se sabe si se trataba de una mujer homocigota afectada o de una manifestación heterocigota, especialmente porque no se proporcionó información sobre si el padre estaba afectado. Los apareamientos consanguíneos de los tipos que se espera den como resultado hembras homocigotas afectadas son frecuentes en algunos grupos indios. 
Lexner et al. (2008) informaron sobre 2 mujeres danesas no emparentadas portadoras de mutaciones del gen EDA patogénico con características clínicas de HED, que incluyen agenesia de múltiples dientes y flujo salival reducido. Ambas mujeres afectadas tenían activación del alelo mutado en el 82 % y el 84 % de las células, respectivamente. Ninguna de las 41 mujeres adicionales con escasas características clínicas tuvo una inactivación sesgada del cromosoma X. 
Diagnóstico
Diagnóstico prenatal
Gilgenkrantz et al. (1989) describieron una familia de 3 generaciones e informaron que en 2 casos el diagnóstico prenatal se realizó mediante biopsia de piel y fetoscopia. Los especímenes mostraron una ausencia total de unidades pilosebáceas. 
Zonana et al. (1990) diagnosticaron HED a las 9 semanas de gestación mediante un análisis de ligamiento con material de biopsia de vellosidades coriónicas. Sobre la base del consejo, se interrumpió el embarazo. El diagnóstico no pudo ser confirmado por análisis histológico debido a la etapa temprana de desarrollo del feto. 
Herencia
Ferrer et al. (2009)estudió una familia en la que la displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X (XHED) se transmitía de padre a hijo por heterodisomía del cromosoma sexual paterno. El caso probando fue visto por primera vez a los 5 años de edad y teníacejas escasas y cabello escaso, fino y de crecimiento lento en el cuero cabelludo. La hipodoncia era evidente; ninguno de los dientes tenía forma de clavija. Tenía un crecimiento normal de las uñas y pestañas adecuadas, y la transpiración parecía adecuada con poros de sudor visibles en los dermatoglifos. Su padre tenía una historia y manifestaciones similares. Los antecedentes familiares revelaron un tío bisabuelo paterno afectado, un primo hermano varón una vez eliminado y 2 primos segundos varones. Una vez retirado, el primo hermano fue examinado y se encontró que tenía una forma leve de displasia ectodérmica, con escasez de poros de sudor, cabello fino en el cuero cabelludo con pérdida temprana, cejas mínimas, pestañas cortas y escasas e hipodoncia. Los dientes no tenían forma de clavija, el cabello androgénico se distribuía normalmente y las uñas no estaban distróficas. El análisis del gen EDA en los 2 primos segundos reveló hemicigosis para una mutación sin sentido (R276C;300451.0019 ) que fue heredada de su madre portadora. El ensayo de marcadores polimórficos del cromosoma X en el probando y en ambos padres fue consistente con la herencia paterna del cromosoma X, y el análisis posterior de EDA confirmó que el probando era hemicigoto para la mutación R276C que se segregaba en su familia paterna. Ferrer et al. (2009) afirmaron que este era solo el segundo caso informado de transmisión de padre a hijo de una condición ligada al cromosoma X debido a la heterodisomía de los cromosomas sexuales (ver 306700 y Vidaud et al., 1989 ). 
Manejo Clínico
Schneider et al. (2018)administró la proteína de fusión recombinante Fc-EDA, que consiste en el dominio de unión al receptor de EDA y el dominio Fc de IgG1 humana, por vía intraamniótica a las 26 y 31 semanas de gestación a un par de fetos varones gemelos monocoriónicos y biamnióticos diagnosticados prenatalmente con XLHED según falta de germen dental y porque tenían un hermano mayor afectado que era hemicigoto por una mutación missense en el gen EDA (Y304C). Los bebés tratados tenían una densidad normal de conductos de sudor en las plantas de los pies y producían cantidades de sudor similares a las de los bebés sanos, mientras que su hermano mayor no sudaba en absoluto. Los gemelos no tuvieron episodios de hipertermia ni hospitalizaciones relacionadas con las vías respiratorias durante los 22 meses de seguimiento, incluidos 2 veranos. La transiluminación reveló de 3 a 5 y de 6 a 7 conductos de las glándulas de Meibomio por párpado inferior en los gemelos, respectivamente. en comparación con solo 1 conducto de glándula en su hermano no tratado. La resonancia magnética y las radiografías posnatales mostraron 10 y 8 gérmenes dentales en los gemelos, en comparación con 3 dientes y 1 germen dental en su hermano no tratado a los 5 años. Un feto masculino afectado no emparentado, que era hemicigoto para una duplicación del sitio de empalme de 1 pb en el gen EDA (c.924+1dupG), se trató con una dosis única de Fc-EDA en la semana gestacional 26 debido al suministro limitado de Fc -EDA. Al nacer, tenía un poco menos de poros de sudor por centímetro cuadrado en las plantas de los pies en comparación con los controles sanos, y la producción de sudor inducida por la pilocarpina a los 6 meses de edad fue menor que en los gemelos, lo que sugiere una maduración más lenta de la función de las glándulas sudoríparas. Tenía una cantidad casi normal de glándulas de Meibomio, con 11 y 15 conductos glandulares por párpado inferior, y tenía 9 gérmenes dentales, en comparación con solo 2 brotes dentales en su hermano afectado de 2 años.Schneider et al. (2018) concluyeron que el tratamiento prenatal con Fc-EDA puede restaurar la capacidad de sudoración sostenida en pacientes con mutaciones de EDA que anulan la transpiración, pero señalaron que se desconocía si estos efectos terapéuticos serían permanentes. 
Historia
Thurnam (1848) informó sobre 2 primos hermanos varones y describió a una portadora, su abuela materna, con un síndrome hereditario asociado con cabello escaso, dientes faltantes y piel seca. La displasia ectodérmica hipohidrótica era la condición que afectaba a los 'hombres desdentados de Sind', miembros de una familia hindú que reside en las cercanías de Hyderabad y fue descrita por Darwin (1875) y por Thadani (1934) . Darwin (1875)escribió lo siguiente: 'Puedo dar un caso análogo, comunicado a mí por el Sr. W. Wedderburn, de una familia hindú en Scinde, en el que diez hombres, en el curso de cuatro generaciones, fueron proporcionados, en ambas mandíbulas juntas, con sólo cuatro dientes incisivos pequeños y débiles y con ocho molares posteriores. Los hombres así afectados tienen muy poco vello en el cuerpo y se vuelven calvos a una edad temprana. También sufren mucho durante el clima cálido por la sequedad excesiva de la piel. Es notable que no se haya producido ningún caso de una hija afectada... aunque las hijas de la familia anterior nunca se ven afectadas, transmiten la tendencia a sus hijos: y no se ha producido ningún caso de que un hijo se la transmita a sus hijos. El afecto aparece así sólo en generaciones alternas, o después de largos intervalos.' Hutt (1935)llamó la atención la descripción de Darwin.
Graves (1963) escribió un relato encantador y muy ilustrado del gran grupo del sur de Mississippi afectado por este trastorno. El grupo también se describió en la guía WPA sobre Mississippi ( WPA, Federal Writers' Project, 1938 ), donde se los denominó 'Whitaker Negroes'. Se decía que 'tenían glándulas sudoríparas subnormales; en consecuencia, cuando hace calor, tienen que estar cerca de una poza o riachuelo en el que puedan sumergirse. Frecuentemente los negros llevan baldes de agua al campo con ellos, volteando el agua sobre sus cabezas para empapar su ropa... tienen pocos dientes, tal vez 2 o 3 arriba y unos pocos abajo, y estos son finos y puntiagudos. ...Su cabello es fino y sedoso pero delgado y corto...sus peculiaridades parecen ser heredadas solo por los hijos varones, siendo las hembras normales.
HERENCIA
- Recesivo ligado al X
CABEZA Y CUELLO
Cabeza
- Pequeña longitud craneal
Cara
- Prominencia frontal 
- Maxilar hipoplásico - Mentón pequeño - Altura facial pequeña - Crestas supraorbitarias prominentes
Ojos
- Arrugas periorbitales - Hiperpigmentación periorbitaria - Ausencia de lágrimas - Ausencia de glándulas miebombianas - Cejas escasas-ausentes - Pestañas escasas -ausentes
Nariz
- Nariz pequeña - Alae nasi hipoplásica - Atrofia de la mucosa nasal - Ozena - Raíz y puente nasal deprimidos ('nariz en silla de montar')
Boca
- Disminución de la profundidad palatina - Labios prominentes
Dientes
- Hipodoncia - Adoncia - Microdoncia
- Dientes cónicos - Taurodontismo
RESPIRATORIO
- Dificultades respiratorias
nasofaringe
- Rinitis atrófica - Mucosa faríngea atrófica - Glándulas mucosas hipoplásicas o ausentes que pueden provocar secreciones secas y obstrucción
Laringe
- Mucosa atrófica que causa disfonía
COFRE
Pechos
- Glándulas mamarias hipoplásicas-ausentes - Pezones hipoplásicos-ausentes
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Hipohidrosis - Anhidrosis - Aplasia de los poros sudoríparos - Piel suave y fina - Piel seca - Anomalías de pigmentación localizadas leves - Descamación/descamación de la piel (recién nacido) - Eccema - Arrugas periorbitales - Hiperpigmentación periorbitaria - Glándulas sebáceas hipoplásicas-ausentes - Glándulas sudoríparas ecrinas hipoplásicas-ausentes
Clavos
- Uñas en forma de cuchara
Pelo
- Hipotricosis - Cabello fino y quebradizo - Cabello escaso - Pestañas ausentes o escasas - Cejas ausentes o escasas - Cabello rubio y fino en el cuero cabelludo
VOZ
- Voz ronca por mucosa laríngea seca
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS
- Intolerancia al calor y fiebres - Susceptibilidad a la hipertermia
MISCELÁNEAS
- Las mujeres heterocigotas muestran una expresividad variable (manifestaciones leves a graves) que incluyen hipodoncia, dientes cónicos, reducción del vello corporal/cuero cabelludo y dificultad para amamantar
- Heterogeneidad genética (formaautosómica recesiva 224900 y forma autosómica dominante 129490 )
BASE MOLECULAR
- Causada por mutación en el gen de la ectodisplasina A (ED1, 300451.0001 )
DISPLASIA ECTODÉRMICA 10A, TIPO HIPOHIDRÓTICA/CABELLO/UÑAS, AUTOSÓMICA DOMINANTE; ECTD10A
DISPLASIA ECTODÉRMICA HIPOHIDRÓTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE; HED
La displasia ectodérmica autosómica dominante-10A es causada por una mutación heterocigota en el gen del receptor anhidrótico de ectodisplasina (EDAR; 604095 ) en el cromosoma 2q13.
Algunas displasias ectodérmicas se clasifican aquí como trastornos congénitos caracterizados por un desarrollo anormal en 2 o más estructuras ectodérmicas (pelo, uñas, dientes y glándulas sudoríparas) sin otros hallazgos sistémicos.
La displasia ectodérmica hipohidrótica o anhidrótica se caracteriza por una tríada de signos que incluyen cabello escaso (hipotricosis), dientes anormales o faltantes (anodoncia o hipodoncia) e incapacidad para sudar (anhidrosis o hipohidrosis). Las manifestaciones clínicas típicas también incluyen sequedad de la piel, los ojos, las vías respiratorias y las membranas mucosas, presumiblemente debido al desarrollo defectuoso de varias glándulas exocrinas. La displasia ectodérmica hipohidrótica se puede asociar con características dismórficas (protuberancias en la frente, anillos debajo de los ojos, nariz desviada y labios prominentes) y ocasionalmente con pezones ausentes (resumen de Cluzeau et al., 2011 ). 
Características clínicas
Jorgenson et al. (1987) describieron una familia de 3 generaciones con displasia ectodérmica hipohidrótica. Los 4 miembros afectados tenían hipotricosis leve, hipodoncia leve y grados variables de hipohidrosis. La microscopía electrónica de barrido mostró una capa cuticular defectuosa de los tallos del cabello con surcos longitudinales. No hubo transmisión de hombre a hombre. Jorgenson et al. (1987) no pudieron categorizar el trastorno en la familia como ninguno de los tipos reconocidos de displasia ectodérmica. Se planteó la posibilidad de que se tratara del mismo trastorno descrito por Zanier y Roubicek (1976) . 
Aswegan et al. (1997) describieron una familia de 6 generaciones en Wisconsin en la que 38 individuos tenían una displasia ectodérmica hipohidrótica autosómica dominante. Sugirieron que el fenotipo se parecía más al de la familia de Jorgenson et al. (1987); sin embargo, pensaron que probablemente representaba un trastorno distinto. Se observó piel suave, seca y delgada en la mayoría de los individuos afectados. Casi todos tenían el cuero cabelludo y el vello corporal finos y de crecimiento lento, y todos tenían cejas escasas y pestañas cortas. Casi todos mostraron una disminución de la sudoración, con algo de sudoración solo en las axilas y/o en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Todos los individuos afectados carecían de algunos dientes temporales y algunos dientes permanentes. Algunos dientes tenían una forma anormal. Las anomalías de las uñas eran más variables y parecían ocurrir con mayor frecuencia con el aumento de la edad. 
Van der Hout et al. (2008) informaron sobre una mujer con displasia ectodérmica hipohidrótica autosómica dominante como resultado de una mutación heterocigota en el gen EDAR (E354X; 604095.0010 ). Tenía retraso en la erupción de los dientes primarios, hipodoncia, cabello fino y escaso, cejas y pestañas, y piel seca. Sus glándulas mamarias estaban subdesarrolladas y el vello púbico y axilar era escaso. Su hijo tenía intolerancia al calor, cabello fino y escaso, dientes pequeños y cónicos y piel seca y eccematosa. 
Mapeo
En la familia reportada por Aswegan et al. (1997) , Ho et al. (1998) realizaron un análisis de ligamiento y localizaron el locus EDA3 en un intervalo de aproximadamente 9 cM en el cromosoma proximal 2q (2q11-q13). 
Genética Molecular
Monreal et al. (1999) identificaron mutaciones en el gen EDAR, el homólogo humano del gen 'downless' (DL) de ratón, en 3 familias HED que mostraban herencia recesiva ( 604095.0001 ) y en 2 familias HED que mostraban herencia dominante. En cada familia con herencia dominante se encontró un solo cambio que involucraba una transición de par de bases en el exón 12 (R358X, 604095.0005 ; R420Q, 604095.0006 ).
Van der Hout et al. (2008) identificaron mutaciones en el gen EDAR en 5 (28%) de 18 probandos EDA negativos con displasia ectodérmica hipohidrótica. Cuatro familias mostraron una clara herencia autosómica dominante. En 1 familia, 2 niños afectados con un fenotipo grave eran heterocigotos compuestos para 2 mutaciones (R89H, 604095.0002 ; D110A, 604095.0009 ), compatibles con herencia recesiva. El padre no afectado portaba la mutación D110A. Sin embargo, la madre, que era heterocigota para la mutación R89H, estaba levemente afectada con hipohidrosis y pocos dientes permanentes. Van der Hout et al. (2008)concluyó que algunas mutaciones presumiblemente "recesivas" pueden mostrar expresión fenotípica en los portadores. En general, los pacientes con mutaciones dominantes se vieron menos afectados en comparación con los pacientes con mutaciones recesivas. 
Nomenclatura
El acrónimo HED se ha utilizado en la literatura para designar tanto la displasia ectodérmica hipohidrótica como la displasia ectodérmica hidrótica. En OMIM, HED se utiliza para designar displasia ectodérmica hipohidrótica.
HERENCIA
- Dominante autosómico
CABEZA Y CUELLO
Dientes
- Hipodoncia - Anodoncia - Microdoncia
- Dientes deformes
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Hipohidrosis - Piel lisa, fina y seca
Clavos
- Onicodisplasia (40%)
Pelo
- Hipotricosis - Cabello fino y de crecimiento lento - Cejas y pestañas escasas
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS
- Intolerancia al calor y fiebre.
MISCELÁNEAS
- Heterogeneidad genética (forma ligada al X 305100 ) - Trastorno alelo a forma autosómica recesiva ( 224900 )
BASE MOLECULAR
- Causada por mutación en el gen del receptor anhidrótico de ectodisplasina (EDAR, 604095.0005 )
- Causada por mutación en el gen del dominio de muerte asociado a EDAR (EDARADD, 606603.0002 )
DISPLASIA ECTODÉRMICA 10B, TIPO HIPOHIDRÓTICO/CABELLO/DIENTE, AUTOSÓMICO RECESIVO; ECTD10B
DISPLASIA ECTODÉRMICA HIPOHIDRÓTICA; HED
DISPLASIA ECTODÉRMICA ANHIDRÓTICA; AED
La displasia ectodérmica hipohidrótica autosómica recesiva-10B (ECTD10B; HED/EDA) es causada por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen del receptor anhidrótico de ectodisplasina (EDAR; 604095 ) en el cromosoma 2q13.
Algunas displasias ectodérmicas se clasifican aquí como trastornos congénitos caracterizados por un desarrollo anormal en 2 o más estructuras ectodérmicas (pelo, uñas, dientes y glándulas sudoríparas) sin otros hallazgos sistémicos.
La displasia ectodérmica hipohidrótica o anhidrótica se caracteriza por una tríada de signos que incluyen cabello escaso (hipotricosis), dientes anormales o faltantes (anodoncia o hipodoncia) e incapacidad para sudar (anhidrosis o hipohidrosis). Las manifestaciones clínicas típicas también incluyen sequedad de la piel, los ojos, las vías respiratorias y las membranas mucosas, presumiblemente debido al desarrollo defectuoso de varias glándulas exocrinas. La displasia ectodérmica hipohidrótica se puede asociar con características dismórficas (protuberancias en la frente, anillos debajo de los ojos, nariz desviada y labios prominentes) y ocasionalmente con pezones ausentes (resumen de Cluzeau et al., 2011 ). 
Características clínicas
Shimomura et al. (2004) informaron sobre una mujer japonesa de 24 años con displasia ectodérmica hipohidrótica autosómica recesiva. Sus padres no estaban afectados y no había consanguinidad. Tenía intolerancia al calor, cabello escaso, arrugas periorbitales y oligodoncia, y reportó fiebres recurrentes cuando era niña. Una biopsia de piel mostró ausencia de folículos pilosos y glándulas sudoríparas ecrinas hipoplásicas. El análisis molecular identificó heterocigosidad compuesta para 2 mutaciones en el gen EDAR ( 604095.0007 y 604095.0008 ). 
Naem et al. (2005) informaron de 2 familias pakistaníes consanguíneas con displasia ectodérmica hipohidróticaautosómica recesiva. Las personas afectadas tenían las características clásicas del trastorno, que incluyen cabello escaso, ausencia de cejas y pestañas, falta de dientes, disminución de la sudoración, piel seca y delgada, arrugas periorbitales e hiperpigmentación, labios prominentes y nariz en forma de silla de montar. El análisis molecular mostró que los miembros afectados de cada familia tenían una mutación homocigótica en el gen EDAR (ver, por ejemplo, 604095.0012 ). 
Megarbane et al. (2008) describieron a una mujer libanesa de 18 años, hija de primos hermanos, que tenía una forma grave de displasia ectodérmica anhidrótica autosómica recesiva con manifestaciones clínicas inusuales que incluían ausencia de mamas, areola extranumeraria rudimentaria y pezón en el lado izquierdo. , y marcada hiperqueratosis palmoplantar. El análisis molecular identificó homocigosidad para una mutación en el gen EDAR ( 604095.0013 ) que da como resultado una ausencia total de EDAR. 
Herencia
Una rara forma autosómica recesiva de displasia ectodérmica anhidrótica fue sugerida por los hallazgos de Passarge et al. (1966) en personas endogámicas del este de Kentucky. Fenotípicamente, las características eran indistinguibles de las de los hombres con la forma ligada al cromosoma X. La existencia de una forma autosómica recesiva fue apoyada fuertemente por el informe de Gorlin et al. (1970) de una mujer con el síndrome desarrollado y por su revisión de casos informados en mujeres y de consanguinidad de los padres y por Crump y Danks (1971) que informaron sobre un niño y una niña en una familia con displasia ectodérmica hipohidrótica. 
Kabbaj et al. (1998) informaron sobre una gran familia marroquí consanguínea en la que estaban afectados 14 individuos, tanto hombres como mujeres. 
Correlaciones genotipo/fenotipo
Van der Hout et al. (2008) identificaron mutaciones en el gen EDAR en 5 (28%) de 18 probandos EDA negativos con displasia ectodérmica hipohidrótica. Cuatro familias mostraron herencia autosómica dominante. En 1 familia, 2 niños afectados con un fenotipo grave eran heterocigotos compuestos para 2 mutaciones (R89H, 604095.0002 ; D110A, 604095.0009 ). El padre no afectado portaba la mutación D110A. Sin embargo, la madre, que era heterocigota para la mutación R89H, estaba levemente afectada con hipohidrosis y pocos dientes permanentes. Van der Hout et al. (2008)concluyó que algunas mutaciones presumiblemente "recesivas" pueden mostrar expresión fenotípica en los portadores. En general, los pacientes con mutaciones dominantes se vieron menos afectados en comparación con los pacientes con mutaciones recesivas.
HERENCIA
- Autosómica recesiva
CABEZA Y CUELLO
Cara
- Prominencia frontal 
Ojos
- Arrugas periorbitales - Hiperpigmentación periorbitaria
Nariz
- Puente nasal deprimido ('nariz en silla de montar')
Boca
- Labios prominentes
Dientes
- Hipodoncia - Anodoncia - Microdoncia
- Dientes deformes
PIEL, UÑAS Y CABELLO
Piel
- Hipohidrosis - Anhidrosis
Pelo
- Hipotricosis - Pestañas y cejas escasas
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS
- Intolerancia al calor y fiebre.
MISCELÁNEAS
- Heterogeneidad genética (forma ligada al X 305100 ) - Trastorno alelo a forma autosómica dominante ( 129490 )
BASE MOLECULAR
- Causada por mutación en el gen del receptor anhidrótico de ectodisplasina (EDAR, 604095.0001 )
- Causada por mutación en el gen del dominio de muerte asociado a EDAR (EDARADD, 606603.0001 ).
Bibliografía:
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· Referencia Disostosis cleidocraneal
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· Abou Chedid, J. C., Salameh, M., El-Outa, A., & Noujeim, Z. (2019). Papillon-Lefèvre Syndrome: Diagnosis, Dental Management, and a Case Report. Case reports in dentistry, 2019, 4210347. https://doi.org/10.1155/2019/4210347
· Apert: https://omim.org/entry/101200
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· Saethre-Chotzen: https://omim.org/entry/101400
· Síndrome de Goldenhar: https://omim.org/entry/164210
· Disostosis cleidocraneal: https://omim.org/entry/119600
· Secuencia Pierre-Robin: https://omim.org/entry/261800
· Síndrome Treacher Collins: https://omim.org/entry/154500
· Labio y paladar hendidos: https://omim.org/entry/119530
· Sindrome de Papillon-Lefevre: https://omim.org/entry/245000
· h) Displasia Ectodérmica: https://omim.org/entry/305100
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