Química medicinal las bases moleculares de los farmacos

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CDU 615.12
productos farmacéuticos [recurso electrónico] / Eliezer J. 
Barreiro, Carlos Alberto Manssour Fraga. – 3ra ed. – Porto Alegre: 
Artmed, 2015.
Alberto Mansur. II. Título.
Química médica: la base molecular de la acción de
1. Farmacología. 2. Química médica. I. Fraga, Carlos
B271q Barreiro, Eliezer J.
Catalogación en la publicación: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094
ISBN 978-85-8271-118-7
Publicado como libro impreso en 2015.
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Versión impresa 
de esta obra: 2015
2015
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Portada: Marcio Monticelli
AV. Embajador Macedo Soares, 10.735 – Pabellón 5 – Cond. Centro espacial
Lectura final: Lídia Moreia Lima, Ana Rachel Salgado
Teléfono: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070
Teléfono: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333
IMPRESO EN BRASIL
Preparación de originales: Juliana Cunha da Rocha Pompermaier, Juliana Lopes Bernardino
90040-340 - Porto Alegre - RS
SAC 0800 703-3444 - www.grupoa.com.br
Editorial : Techbooks
© Artmed Editora SA, 2015
formas o por cualquier medio (electrónico, mecánico, grabación, fotocopia, distribución web
Diseño gráfico: TIPOS – diseño editorial y fotografía
Duplicación o reproducción de este volumen, en su totalidad o en parte, bajo cualquier
Contribuyó a esta edición:
La medicina es una ciencia en constante evolución. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia clínica amplían nuestro 
conocimiento, se necesitan cambios en el tratamiento y la farmacoterapia. Los autores de este trabajo han consultado fuentes que se consideran 
confiables en un esfuerzo por proporcionar información completa y, en general, de acuerdo con los estándares aceptados en el momento de la 
publicación. Sin embargo, en vista de la posibilidad de errores humanos o alteraciones en las ciencias médicas, ni los autores, los editores ni 
ninguna otra persona involucrada en la preparación o publicación de este trabajo garantizan que la información aquí contenida sea, en todos los 
aspectos, precisa. o completa, y se exime de responsabilidad por cualquier error u omisión o por los resultados obtenidos del uso de la 
información contenida en este trabajo. Los lectores deben confirmar esta información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se 
recomienda a los lectores que consulten el prospecto de cualquier medicamento que pretendan administrar para asegurarse de que la 
información contenida en este libro es correcta y que no ha habido cambios en la dosis recomendada o contraindicaciones para su uso. usar. 
Esta recomendación es particularmente importante para medicamentos nuevos o de uso poco frecuente.
Unidad São Paulo
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Responsable editorial: Letícia Bispo de Lima
y otros), sin autorización expresa del Editor.
ARTMED EDITORA LTDA., empresa del GRUPO A EDUCAÇÃO SA
Vila Anastácio – 05095-035 – São Paulo – SP
AV. Jerónimo de Ornelas, 670 – Santana
Todos los derechos de publicación reservados, en portugués, a la
Ilustraciones: Roberta Tesch, Ricardo Soares Corrêa da Silva, Getty Images, Shutterstock
Editorial: Mirian Raquel Fachinetto Cunha
NOTA
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AUTORES
Asesor del personal permanente de los Programas de Posgrado en Química del Instituto de 
Química de la UFRJ y del Programa de Posgrado en Farmacología y Química Médica del 
ICB-UFRJ. Miembro efectivo de la Sociedade Brasileira de Química, de la cual fue director 
de la División de Química Médica (2002-2004) y secretario de la Oficina Regional de Río de 
Janeiro (2008-2010). Beca Productividad en Investigación 1B del CNPq y Científico de 
Nuestro Estado de la FAPERJ. Investigador de LASSBio en la UFRJ, actuando en las áreas 
de Química Médica, Síntesis y Tecnología Químico-Farmacéutica de candidatos a fármacos 
prototipo bioactivos. Máster y Doctor en Química Orgánica por el Instituto de Química de la UFRJ.
ELIEZER J. BARREIRO Profesor Titular de la Universidad Federal de Rio de Janeiro 
(UFRJ). Profesor de los Programas de Posgrado en Química y en Farmacología y 
Química Médica del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la UFRJ. Coordinador 
científico del Laboratorio de Evaluación y Síntesis de Sustancias Bioactivas (LASSBio). 
Coordinador de la Escuela de Verano en Química Farmacéutica Medicinal (EVQFM) y 
del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Farmacia y Medicamentos (INCT-
INOFAR). Editor del Portal Farmacéutico. Miembro del Comité Asesor y de Evaluación 
de la Propiedad Intelectual de la UFRJ. Investigador 1A del Consejo Nacional de 
Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y Científico de Nuestro Estado de la 
Fundación de Apoyo a la Investigación del Estado de Río de Janeiro (FAPERJ). 
Miembro del Comité Asesor de Farmacia del CNPq (2014-2018). Miembro titular de la Academia Brasileña de Ciencias.
CARLOS ALBERTO MANSSOUR FRAGA Profesor titular y coordinador del 
Programa de Posgrado en Farmacología y Química Médica del ICB-UFRJ.
Maestría en Ciencias: Química de Productos Naturales por el Centro de Investigaciones en 
Productos Naturales (actual Instituto de Investigaciones en Productos Naturales) de la UFRJ. 
Doctor en Ciencias del Estado: Química Médica por la Université Scientifique et Médicale de 
Grenoble (luego Université Joseph Fourier), Francia. Postdoctorado en la Université Joseph Fourier.
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VI AUTORES
Vice-coordinador del Programa de Investigación en Desarrollo de Medicamentos del ICB-
LÍDIA MOREIRA LIMA Profesora Asociada de la Universidad Federal de Río de Janeiro. Profesor 
Titular de Posgrado en Farmacología y Química Médica del Instituto de Ciencias Biomédicas de la 
UFRJ. Superintendente Científico del INCT-INOFAR.
-UFRJ Investigador nivel 2 del CNPQ y LASSBio, trabajando en el área de diseño y síntesis de 
nuevos fármacos antiinflamatorios, nuevos candidatos a fármacos quimioterapéuticos e 
hipoglucemiantes orales, además del metabolismo de fármacos in silico e in vitro. Máster y Doctor 
en Ciencias por el Instituto de Química de la UFRJ. Postdoctorado en Química Médica por la 
Universidad de Navarra (UNAV), Plamplona, España.
CARLOS MAURICIO R. SANT'ANNA Profesor Asociado del Departamento de Química de la 
Universidad Federal Rural de Río de Janeiro (UFRRJ). Coordinador del Programa de Posgrado en 
Química de la UFRRJ. Investigador del Instituto de Ciencias Exactas del Departamento de Química 
de la UFRRJ, actuando principalmente en las áreas de planificación y desarrollo de compuestos 
bioactivos con actividad farmacológica y aplicaciones en agroquímica. Director de la División de 
Química Médica de la Sociedad Brasileña de Química. Máster en Ciencia y Tecnología de 
Polímeros por el Instituto de Macromoléculas (IMA) de la UFRJ. Doctor en Química Orgánica por 
el Instituto de Química de la UFRJ.
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PRESENTACIÓN
Como todas las ciencias, la química médica se encuentra en una “curva de 
aprendizaje” continua. Del “lo que se puede hacer” en el pasado, al “lo que se debe 
hacer”, ahoray en el futuro. En el pasado, la química médica estaba impulsada por las 
oportunidades químicas (que se pueden hacer fácilmente) y la química de productos 
naturales. Un buen químico orgánico puede sintetizar prácticamente cualquier molécula 
(pero no necesariamente un buen fármaco). Con el progreso de los métodos modernos 
de diseño de fármacos, por ejemplo, basados en la estructura del receptor, la química 
se está convirtiendo en una herramienta importante, pero ya no la única en la química 
médica. El camino a la molécula no es el más importante; no importa cuán interesante 
pueda ser la química involucrada, ni es la belleza de la estructura química lo que 
importa, sino solo sus propiedades biológicas, que definirán o no el éxito de una 
sustancia como un auténtico candidato a fármaco.
El libro Medicinal Chemistry: The Molecular Basis of Drug Action, ahora en su 
tercera edición, es una excelente manera de hacerlo. El libro está claramente impulsado 
por una comprensión de las actividades biológicas a partir de las estructuras químicas 
de las drogas y sus modos de acción molecular. Los capítulos comienzan en un nivel 
básico pero concluyen con una sinopsis completa del campo cubierto. El contenido 
contempla el estado del arte de los temas y permite a los estudiantes de química, 
farmacia, bioquímica y áreas afines, con nivel de licenciatura o más, aprender tanto los saberes
La química médica, como “la” ciencia fundamental en el proceso de innovación de 
fármacos, enfrenta, por tanto, varias críticas. “Química Médica: Quo Vadis”, “Tiempos 
Difíciles para los Químicos Medicinales: ¿Tenemos la culpa?”, son solo algunos 
ejemplos de títulos de artículos publicados recientemente.
Por tanto, el conocimiento básico de la relación entre la estructura química y las 
interacciones moleculares entre la diana elegida y su ligando con sus propiedades 
biológicas son claves para el aprendizaje de la química médica. Es decir: ¡qué 
necesitamos enseñar a nuestros estudiantes jóvenes o muy jóvenes, para que puedan 
ser los descubridores y/o desarrolladores de fármacos del mañana!
El número de registros de nuevas entidades químicas ha ido disminuyendo año tras 
año, mientras que las inversiones en investigación y desarrollo (I+D) de la industria 
farmacéutica siguen creciendo. Así, el déficit de innovación es muy evidente.
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viii PRESENTACIÓN
como el arte de la química médica. Las estructuras y esquemas se presentan de una manera 
muy clara y fácil de entender, teniendo, cuando sea necesario, gráficos tridimensionales (3D) 
como ilustración, sin embargo, sin aportar demasiada complejidad. El libro siempre transmite 
información y no solo imágenes bonitas y coloridas. América del Sur, con muy pocas medicinas 
originales propias, necesita químicos medicinales, y este libro de Barreiro y Fraga es la forma 
de formarlos. No solo es uno de los raros libros sudamericanos sobre el tema, ¡es un gran 
libro! Es la esencia de toda una vida de químicos médicos como Eliezer J. Barreiro, siendo el 
resultado de 20 años de experiencia didáctica en la organización de escuelas de verano en el 
área, con la participación de científicos y docentes de todo el mundo. Esto hace que el libro 
sea único y ciertamente muy valioso.
Stefan A. Laufer
Vicepresidente de la Sociedad Farmacéutica Alemana
Profesor de Química Farmacéutica y Medicinal 
en la Universidad de Tübingen, Alemania
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PREFACIO
“La ciencia está hecha de hechos, como las casas están hechas 
de piedras; pero una mera acumulación de hechos no es más 
ciencia de lo que un montón de piedras es una casa.”
La tercera edición de este libro, al igual que sus predecesores, ha sido escrita para actualizar 
en el tiempo los principios y conceptos clásicos de la disciplina, así como presentar sus logros y 
avances más recientes. Con este fin, se incluyeron muchos medicamentos nuevos, desarrollados 
después de la edición anterior, ya sea como nuevos ejemplos de conceptos clásicos o como 
ejemplos de nuevas estrategias de diseño de medicamentos.
Henri Poincaré, 1902
Considerando que los medicamentos, compuestos por las drogas que son sus principios 
activos, son bienes industriales que tienen como principal motor la innovación radical en el sector 
farmacéutico, es decir , nuevos medicamentos, se optó por incluir un nuevo capítulo que busca 
describir o documentar la cadena de innovación farmacéutica, un vacío en ediciones anteriores 
que finalmente se corrigió en esta edición. Entendiendo que el reto de comprender cabalmente las 
bases moleculares de la acción de los fármacos no puede ser superado por una sola disciplina, 
por su carácter interdisciplinario, entendemos que para tratar determinados temas con la 
profundidad necesaria, sería necesario, si no imprescindible , para contar con la colaboración de 
expertos. Como tal, aparecen dos nuevos capítulos en esta edición: uno está dedicado al 
metabolismo de los fármacos y las interacciones farmacológicas resultantes, y el otro a los 
fundamentos del modelado molecular. Para
Esta es la tercera edición de Química medicinal: las bases moleculares de la acción de los 
fármacos que aparece prácticamente a mediados de la segunda década del siglo XXI, seis años 
después de la última edición publicada en 2008. En este breve lapso de tiempo, la química médica 
ha observó una enorme evolución, beneficiándose del avance del conocimiento aportado por 
diversas disciplinas en relación con las dianas terapéuticas y la fisiopatología de diversas 
enfermedades, especialmente las multifactoriales. Los avances significativos en estos aspectos 
llevaron al surgimiento de un nuevo paradigma que rige el diseño y la planificación racional de 
nuevos fármacos para el siglo XXI.
(1893-1986).
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PREFACIO _
En los pocos años transcurridos en este nuevo siglo XXI, se puede identificar el 
excelente progreso observado en la química médica, medido, por ejemplo, por las distintas 
revistas científicas nuevas, editadas por prestigiosas editoriales, que han surgido entretanto 
para abordar este tema. tema. En Brasil, hubo un crecimiento significativo en el número de 
grupos de investigación que se clasifican como de química médica, a juzgar por el aumento 
observado en el directorio de grupos de investigación del Consejo Nacional de Desarrollo 
Científico y Tecnológico (CNPq). La promoción en el concepto CAPES, de 4 a 5, obtenida 
en la última evaluación trienal del curso de posgrado, en 2013, del único curso de M&D del 
país, que agrega las áreas centrales del proceso de innovación en productos farmacéuticos, 
es decir, la Farmacología y Química Médica, ofrecida por el ICB de la UFRJ, es un indicador 
calificado de la evolución de la química médica entre nosotros. Conscientes de esta realidad, 
tratamos de preservar los aspectos considerados positivos de ediciones anteriores, por 
ejemplo, manteniendo elcapítulo de ejercicios y la resolución tutorial de algunos de ellos, 
tratados en capítulo propio. Además, se ha ampliado y actualizado el glosario de términos 
utilizados, incluido al final.
Como epílogo a este prefacio, queremos expresar nuestro agradecimiento a los 
colegas, estudiantes de pregrado, posgrado y posdoctorado del Laboratorio de Evaluación 
y Síntesis de Sustancias Bioactivas (LASSBio) de la Universidad Federal de Río de Janeiro. 
La tercera edición de este libro incluye, como las anteriores, varios ejemplos “desde casa” 
que ilustran conceptos, principios, fundamentos o estrategias para el diseño racional de 
nuevas moléculas candidatas a compuestos prototipo de fármacos. El trabajo realizado con 
dedicación y compromiso por parte de todos fue fundamental, si no imprescindible, para 
que esto fuera posible. Priorizamos siempre la inclusión de resultados publicados en revistas 
indexadas, con asesoramiento, como garantía de calidad de cribado por pares.
Carlos Alberto Manssour Fraga
Esperamos que el abordaje de los temas adoptado en esta tercera edición pueda ser 
aún más útil para el aprendizaje de la química médica por parte de los estudiantes de 
pregrado y posgrado de Química, Farmacia y otras carreras afines, así como para cualquier 
persona interesada en comprender las razones moleculares de los medicamentos. acción. 
También esperamos que los temas tratados en esta edición sean de utilidad para los 
investigadores que desarrollan proyectos de investigación en química médica, o temas afines.
Esta edición contó con el apoyo, desde su concepción, de Artmed Editora, lo que 
posibilitó el cuidadoso trabajo técnico de elaboración de las figuras y diseño de las 
estructuras, así como la cuidadosa, completa y exhaustiva revisión de esta nueva edición, 
realizadas, respectivamente, por la estudiante de maestría y doctorado Roberta Tesch y por 
el profesor Dr. Lídia Moreira Lima de LASSBio. Intentamos minimizar al máximo los posibles 
errores y los que obstinadamente persistan serán corregidos a la mayor brevedad. También 
nos gustaría agradecer al Editor, por la profesionalidad y competencia en la supervisión 
editorial de esta tercera edición. ¡Muchas gracias!
También agradecemos al Profesor Stefan A. Laufer, Facultad de Ciencias 
Farmacéuticas, Universidad de Tübingen, Alemania, por presentar esta edición y reafirmamos 
nuestro agradecimiento a nuestro amigo el Profesor Antonio Monge, Universidad de Navarra, 
Pamplona, España, por leer y comentar del manuscrito en su primera edición, así como al 
Dr. Simon Campbell por presentar la segunda edición.
dos colegas, los profesores Carlos Maurício R. Sant´Anna y Lidia Moreira Lima, contribuyeron 
a la redacción de estos capítulos, a quienes reiteramos nuestro más sincero agradecimiento.
Eliezer J. Barreiro
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FUNDAMENTOS DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS 43
ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 1
Flexibilidad conformacional de proteínas y ligandos: teoría del ajuste inducido 17
CAPITULO 2
CAPITULO 1
Consecuencias del metabolismo de los fármacos 46
Fuerzas de dispersión 10
Quiralidad axial y actividad biológica 24
Conformación y actividad biológica 24
fuerzas electrostáticas 5
Enlace de hidrógeno (enlace H) 12
Lipofilia (log P) 28 pKa 32
Interacciones hidrofóbicas 10
Propiedades fisicoquímicas y actividad biológica 27
Factores estereoquímicos y conformacionales involucrados en el reconocimiento 
molecular del sitio ligando-receptor 15
enlace covalente 12
Configuración absoluta y actividad biológica 20
Interacciones involucradas en el reconocimiento molecular del sitio ligando-receptor 4
Configuración relativa y actividad biológica 22
Aspectos generales del metabolismo de fármacos 43
Fase farmacodinámica: interacciones entre micro y biomacromoléculas 1
Fármacos estructuralmente específicos 2
RESUMEN
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CAPÍTULO 3
Las drogas de los amerindios 120
Reducción 66
Importancia del metabolismo para la toxicidad de los fármacos 82
Productos naturales de origen marino 134
El descubrimiento de la oxamniquina 158
Acetilación 81
Oxidación de heteroátomos (N, S) 60
Productos vegetales naturales 106
Productos naturales de bacterias 132
Sildenafil (Viagra® ): ejemplo de “azar” farmacológico 154
Epoxidación 59
Otros productos fúngicos naturales 128
Conjugación con glicina 80
Sulfa diurética 153
Predicción del metabolismo in silico 99
Citocromo P450 (CYP540) 47
Conjugación con ácido glucurónico o glucuronidación 78
Productos naturales antioxidantes 124
Benzodiacepinas Ansiolíticos 149
Fármacos descubiertos a partir del estudio del metabolismo 157
hidrólisis 71
Oportunidad en el descubrimiento de fármacos 146
Importancia del metabolismo en el diseño de fármacos 88
Productos naturales de la ruta del isopreno 121
La quimiodiversidad de los productos naturales 106
Otra importante innovación terapéutica: orlistat 132
La “píldora” del día después: Mifepristona 153
Productos naturales y medicamentos contra el cáncer 113
Biotransformación no microsomal 65
Conjugación con glutatión 81
La diversidad molecular de los productos naturales no vegetales 125
Hidroxilaciones 52
Sulfoconjugación o sulfatación 79
Productos naturales psicoactivos 133
Neurolépticos 153
X-desalquilación (X 5 N, O, S) 60
Metilación 80
Metabolismo de fase 2: paso de conjugación 75
Metabolismo fase 1 o biotransformación 47
Inducción e inhibición de las isoenzimas CYP 93
Otras clases químicas de productos naturales: bifenilo 123
antibióticos b-lactámicos 147
EL ORIGEN DE LOS FARMACÉUTICOS 105
RESUMEN _
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CAPÍTULO 4
CAPÍTULO 5
El descubrimiento del paclitaxel (Taxol® ) 210
El paradigma del compuesto prototipo 171
Nueva generación de fármacos antihipertensivos: losartán y análogos 193
Programas de modelado molecular 231
Antivirales: aciclovir, famciclovir e indinavir 187
El descubrimiento de la artemisinina y los análogos antipalúdicos 205
Modelado de proteínas 244
La cronología del descubrimiento de fármacos 164
Grupo toxicofórico 223
Antihipertensivo – b-bloqueador: propranolol 184
Análogos de podofilotoxina: descubrimiento del etopósido 203
Métodos híbridos 241
El descubrimiento de la mefloquina 201
Las drogas sintéticas multimillonarias 161
Drogas inteligentes 179
Importancia del farmacóforo en sulfa diuréticos 218
Métodos clásicos 234
El diseño molecular del compuesto prototipo 175
Análisis conformacional 233
Nuevos antidiabéticos activos por vía oral: saxagliptina 197
El descubrimiento de las estatinas: del prototipo natural a la superdroga 211
El descubrimiento del cromoglicato de sodio 204
Propiedades moleculares y representación gráfica 242
El descubrimiento de epibatidina y análogos analgésicos 208
Neurolépticos: haloperidol 191
Estrategias para la identificación del grupo farmacofórico (GF) 221
El descubrimiento de la cimetidina y el misoprostol: fármacos antiulcerosos 179
El descubrimiento de la meperidina 202
Los principales grupos funcionales presentes en las drogas sintéticas 163
Métodos mecánicos cuánticos 237
Inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (ECA): captopril 185
El concepto de puntos y grupos farmacofóricos y auxofóricos 176
Drogas sintéticas 161
Productos naturales como prototipos: moléculas domesticadoras 200 Ácido 
acetilsalicílico (ASA) 201
Identificación del farmacóforo 218
Métodos 234
QUÍMICA MEDICINAL 231
PLANIFICACIÓN RACIONAL BASADA EN EL MECANISMO DE ACCIÓN:
UNA INTRODUCCIÓN AL MODELADO MOLECULAR APLICADO A
DROGAS INTELIGENTES 171
RESUMEN XIII
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CAPÍTULO 7
CAPÍTULO 6
Conformación farmacofórica y conformación bioactiva 296
Inhibición irreversible por enlace disulfuro: clopidogrel 272
Antibióticos de enodiina 255
Sobre omeprazol y metacualona 312
Importancia de la configuración absoluta 338
Inhibición suicida de b-lactamasa por ácido clavulánico 269
Conformación y complementariedad molecular 285
Sobre Lidocaína 309
Fármacos con insaturaciones 332
Derivados N-acilhidrazónicos (NAH) 305
Inhibición pseudorreversible de la prostaglandina endoperóxido sintasa 1
Aspectos conformacionales y configuracionales en 
el diseño de agentes antitrombóticos 328
Aspectos moleculares de la toxicidad 280
Métodos QSAR 249
Inhibidores de la aspartato proteasa viral (Asp-PR): indinavir 262
Efecto del sustituyente orto (efecto ORTO) 301
Efecto de la N-metilación sobre los derivados N-acilhidrazónicos 322
Isómeros de posición (regioisómeros) 336
Mecanismo molecular de la acción antipalúdica de la artemisinina 258
Derivados de bipirazol: LASSBio-456 314
Inhibidores de la tirosina quinasa contra el cáncer 273
Conformación en sistemas tricíclicos 299
Derivados de pirazolona-quinolina 307
Isomería geométrica en el diseño de fármacos neuroactivos 330
Factores conformacionales y neurotransmisores 292
Productos naturales como modelos de mecanismos moleculares de acción 255
Inhibición de la H1 -K1 -ATPasa gástrica por omeprazol 270
En minaprina 309
El ejemplo de la clonidina 302
Puntos clave 252
Fármacos que actúan como inhibidores irreversibles o covalentes 264
Isómeros geométricos 324
(PGHS-1/COX-1) por ácido acetilsalicílico (AAS) 267
Inhibición suicida de la serina proteasa (Ser-proteasa; Ser-PR) 260
Anclaje Molecular 245
Análogos del estado de transición 277
Efectos conformacionales sobre nucleósidos y penicilina 300
El efecto orto y los rotámeros 316
LA IMPORTANCIA DEL MECANISMO MOLECULAR
EN LA ACTIVIDAD FARMACÉUTICA 285
DE ACCIÓN DE LAS DROGAS 255
LA IMPORTANCIA DE LOS FACTORES ESTRUCTURALES
RESUMEN _
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DISEÑO, MODIFICACIÓN MOLECULAR Y OPTIMIZACIÓN DE
DISEÑO Y MODIFICACIÓN MOLECULAR DE AGLUTINANTES Y
AGLUTINANTES Y COMPUESTOS-PROTOTIPOS 347
EL BIOISOSTERISMO COMO ESTRATEGIA DE PLANIFICACIÓN,
LA ESTRATEGIA DE HIBRIDACIÓN MOLECULAR EN LA PLANIFICACIÓN,
PROTOTIPOS 407
CAPÍTULO 9
CAPÍTULO 8
Agentes antidiabéticos “yo también” 398
El uso del timbre en la clase terapéutica de los AINE 388
Bioisósteres funcionales de ésteres y amidas 357
Hibridación molecular en el diseño de inhibidores de la proteína transportadora de dopamina 
(DAT) 414
El descubrimiento de los retroisósteres LASSBio-349 y LASSBio-345 378
Bioisosterismo en la naturaleza 348
Ranitidina, el primer multimillonario “yo también” 396
Inhibidores duales de 5-LOX y COX-2 426
Hibridación molecular en el diseño de dobles ligandos antitrombóticos 424
Aplicaciones del bioisosterismo en el descubrimiento de nuevos prototipos de antiinflamatorios 
no esteroideos 369
Modulación de propiedades farmacocinéticas (PK) por recocido 393
Antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTant) 392
Bioisosterismo en la construcción de una serie congénere: derivadas
Medicamentos contra la disfunción eréctil “Me-Too” 401
Hibridación molecular utilizando fármacos antiguos para nuevas dianas 419
Antagonistas duales de los receptores de leucotrieno B4 y tromboxano A2 429
Bioisósteres de átomos tetravalentes 358
Restricción conformacional en prototipos neuroactivos 389
Fármacos antiinflamatorios “yo también” 399
Bioisosterismo y las drogas “yo también” 396
Inhibidores duales de 5-LOX y TXS 426
Fármacos neuroactivos “yo también” 397
Bioisosterismo funcional 351
El proceso de recocido: isosterismo no clásico 384
Hibridación molecular en la génesis de antagonistas serotoninérgicos 5-HT3 408
Bioisosterismo no clásico entre fenilo y ferrocenilo 393
N-acilhidrazónicos (NAH) 366
Hibridación molecular en el diseño de ligandos o prototipos dobles, duales, mixtos o simbióticos 423
Bioisosterismo 347
El uso del bioisosterismo en el diseño de inhibidores selectivos de la COX-2 376
Anillo Bioisosterismo 359
Timbre en la obtención de agentes nootrópicos 391
Fármacos antilipémicos “yo también” 401
Hibridación molecular en el descubrimiento de indinavir, un inhibidor de Asp-PR 418
Hibridación molecular en el diseño de inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) 416
RESUMEN XV
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CAPÍTULO 11
CAPÍTULO 10
CAPÍTULO 12
Restricción conformacional en el diseño de candidatos a fármacos simbióticos 465
Técnicas con guión: ejemplos seleccionados 480
La restricción conformacional en el diseño de prototipos duales 463
Innovación farmacéutica y ciencia de los medicamentos 506
La simplificación molecular como estrategia para el descubrimiento de un nuevo prototipo 
cardiotónico: LASSBio-294 457
Hibridación molecular en el diseño de un nuevo candidato antiinflamatorio dual 442
Candidatos para fármacos antitrombóticos simbióticos 435
El descubrimiento de imatinib, un pionero de los inhibidores de la tirosina quinasa (TK) 493
Simplificación molecular en el diseño de prototipos antiasmáticos 454
Innovaciones terapéuticas recientes 518
Génesis de Aripiprazol por Prototype Optimization 467
Nuevo prototipo de candidato a fármaco antiasmático simbiótico 432
La simplificación molecular del producto natural bioactivo 447
Inversiones y productividad de la industria farmacéutica 510
Inhibidores de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos (MAPK-p38) 488
La importancia de la química médica en la innovación farmacéutica 506
Diseño de fármacos basado en fragmentos moleculares 481
Inhibidor de tirosina quinasa identificado en LASSBio, UFRJ 498
Principales estrategias industriales de descubrimiento de fármacos 478
Restricción conformacional como táctica de simplificación molecular 462
El concepto de estructuras privilegiadas 489
Simplificación molecular en el diseño de prototipos antitumorales 448
La optimización del prototipo cardioactivo LASSBio-294: serie 470 homóloga
Candidatos para fármacos antihipertensivos simbióticos 433
El mercado farmacéutico y los medicamentos líderes en ventas 513
La simplificación molecular como estrategia para el descubrimiento de nuevos prototipos 
de antipsicóticos: LASSBio-579 y LASSBio-581 456
El diseño de candidatos a fármacos antiinflamatorios simbióticos 438
Optimización de topotecán e irinotecán 466
Nuevo prototipo de candidato a fármaco antiinflamatorio simbiótico 431
La cadena de innovación farmacéutica 507
Inhibidores del factor de transcripción STAT3 488
ESTRATEGIAS MODERNAS PARA LA IDENTIFICACIÓN DE NUEVAS
COMPUESTOS PROTOTIPOS 447
LA SIMPLIFICACIÓN MOLECULAR COMO ESTRATEGIA DE
CANDIDATOSA PROTOTIPOS, HITS Y BINDERS 477
INNOVACIÓN EN FARMACÉUTICO Y MEDICAMENTOS 505
MODIFICACIÓN MOLECULAR Y EL PROCESO DE OPTIMIZACIÓN DE
RESUMEN _
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ÍNDICE 577
GLOSARIO 559
EJERCICIOS RESUELTOS 551
EJERCICIOS TUTORIALES 525
ANEXOS 573
CAPÍTULO 14
CAPÍTULO 15
CAPÍTULO 13
CAPÍTULO 16
Expresiones matemáticas 575
Ecuación de Henderson-Hasselbach (grado de ionización) 575
Parámetros estereoelectrónicos y constantes de hidrofobicidad 573
Ecuación de Hansch (lipofilia) 575
Ecuación de Hammett (propiedades electrónicas) 575
RESUMEN xviii
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FASE DE FARMACODINÁMICA: INTERACCIONES ENTRE MICRO
Y BIOMACROMOLÉCULAS
6.8
5-7
ASPECTOS GENERALES DE
ACCIÓN DE LAS DROGAS
Los denominados fármacos estructuralmente inespecíficos son aquellos que dependen 
única y exclusivamente de sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, coeficiente de 
partición (P) y pKa, para promover el efecto farmacológico evidenciado. Como esta clase de 
fármacos en general tiene una potencia baja, sus efectos dependen del uso de dosis altas o 
de la acumulación de la sustancia en el tejido diana. Los anestésicos generales son un 
ejemplo clásico de sustancias que pertenecen a esta clase de fármacos, ya que su 
mecanismo de acción implica la depresión inespecífica de biomembranas, elevando el 
umbral de excitabilidad celular o la interacción inespecífica con sitios hidrofóbicos de 
proteínas en el sistema nervioso central. , provocando pérdida de conciencia.4-6 En este 
caso, en el que la complejación del fármaco con macromoléculas de la biofase se produce 
predominantemente a través de interacciones de van der Waals, la solubilidad en lípidos del 
fármaco está directamente relacionada con su potencia, como se ejemplifica comparativamente 
en Figura 1.1, para los anestésicos halotano (1.1), isoflurano (1.2) y sevoflurano (1.3).
altera el perfil de actividad estructuralmente específico de 1.4 en el complejo ionóforo 
receptor GABA, para una acción anestésica no específica evidenciada por tiopental (1.5)
ellos, de forma genérica, en dos grandes grupos: fármacos estructuralmente inespecíficos 
y específicos.3
En algunos casos, la alteración de las propiedades fisicoquímicas por modificaciones 
estructurales de un fármaco puede alterar su mecanismo de interacción con la biofase. Un 
ejemplo clásico se refiere a la clase de anticonvulsivos, como el pentobarbital (1.4), cuyo 
simple cambio de un átomo de oxígeno a un átomo de azufre, con mayor polarizabilidad, 
confiere un aumento de la liposolubilidad que
(Figura 1.2).
Las interacciones de un fármaco con su sitio de acción en el sistema biológico ocurren 
durante la llamada fase farmacodinámica y están determinadas por la resultante entre 
fuerzas intermoleculares atractivas y repulsivas, es decir, interacciones hidrofóbicas, 
electrostáticas y estéricas.1,2 Considerando la Los posibles modos de interacción entre el 
fármaco y la biofase, necesarios para promover una determinada respuesta biológica, pueden clasificarse como
1
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10
(1.5)(1.4)
Coeficiente de partición petróleo:gas = 47,2
FIGURA 1.2 x INFLUENCIA DE LA MODIFICACIÓN MOLECULAR EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE 
LOS BARBITÚRICOS (1.4) Y (1.5).
mínimo necesario para 
causar inmovilidad en el 
50% de los pacientes
Coeficiente de partición cerebro:plasma = 1,70
Coeficiente de partición petróleo:gas = 224
Coeficiente de partición petróleo:gas = 90,8
MAC50 = 2,1% de 1 atm
Coeficiente de partición cerebro:plasma = 1,94
MAC50 = 0,7% de 1 atm
Coeficiente de partición cerebro:plasma = 1,57
MAC50 = 1,15% de 1 atm
FIGURA 1.1 x CORRELACIÓN ENTRE PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS Y ACTIVIDAD ANESTÉSICA DE FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE 
NO ESPECÍFICOS (1.1), (1.2) Y (1.3).
MAC50 = Concentración alveolar
H3CH3C
H3C H3C
Por otra parte, durante el desarrollo de una familia de antagonistas de los receptores 
de adenosina A1, se logró identificar el prototipo imidazo[4,5-b]piridina (1.6), que si bien 
muestra la eficacia deseada en ensayos clínicos como cardiotónico, promovía en algunos de 
los pacientes la aparición de destellos luminosos como consecuencia de sus acciones 
inespecíficas sobre el sistema nervioso central9. Modificaciones estructurales encaminadas 
a reducir su permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica dieron como resultado el 
descubrimiento del sulmazol (1,7), análogo al el grupo sulfinilo, que al presentar un valor 
reducido de eficiencia de partición co (Log P), no presenta los efectos centrales indeseables (Figura 1.3).
F
hermano
O
cl
(1.3)
O
(1.1)
F
(1.2)
F
CHF2
H
No
CH3
O
O
NoNo
O
No
s
HH
CH3
H
OO
2 QUÍMICA MEDICINAL
FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECÍFICOS
El reconocimiento molecular del fármaco (micromolécula) por parte de la biomacromolécula 
depende de la disposición espacial de los grupos funcionales y de las propiedades estructurales 
de la micromolécula, las cuales deben ser complementarias al sitio de unión ubicado en la 
biomacromolécula, es decir, el sitio receptor.
Los fármacos estructuralmente específicos ejercen su efecto biológico mediante la interacción 
selectiva con una biomacromolécula diana específica que, en la mayoría de los casos, son 
enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos 
(acoplados a canales iónicos), receptores ligados a cinasas, receptores nucleares y incluso 
ácidos nucleicos.
F3C
F3C
F3C
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FIGURA 1.4 x MODELO KEY-LOCK Y RECONOCIMIENTO ENLACE-RECEPTOR.
FIGURA 1.3 x INFLUENCIA DEL COEFICIENTE DE PARTICIÓN (P) EN LOS EFECTOS CENTRALES NO ESPECÍFICOS DE LOS 
PROTOTIPOS CANDIDATOS A LOS FÁRMACOS CARDIOTONE (1.6) Y (1.7).
En este modelo, propuesto por el químico alemán Emil Fischer para 
explicar la especificidad de la interacción enzima-sustrato,11 la biomacromolécula puede ser 
considerada como la cerradura, el sitio receptor como el “ojo de cerradura”, es decir, la región de 
la biomacromolécula que interactuará directamente con la micromolécula (fármaco) y las claves 
como ligandos en el sitio del receptor. En la aplicación de este modelo, la acción de “abrir la puerta” 
o “no abrir la puerta” representa las respuestas biológicas resultantes de la interacción cerradura- 
llave.11,12 El análisis de la Figura 1.4 revela tres tipos principales de llaves: a ) llave original, que 
se ajusta adecuadamente a la cerradura, permitiendo la apertura de la puerta, y correspondería al 
agonista natural (endógeno) o sustrato natural, que interactúa con el sitio receptor de la 
biomacromolécula ubicada respectivamente en una proteína o enzima receptora, desencadenar 
una respuesta biológica; b) llave modificada, que posee propiedades estructurales que la hacen 
similar a la llave original y permiten su acceso a la cerradura y consecuente apertura de la puerta, 
y correspondería al agonista modificado de la biomacromolécula, sintética o de origen natural, 
capaz de ser complementario reconocido porel sitio receptor y promover una respuesta biológica 
cualitativamente similar a la del agonista natural, pero con magnitudes diferentes; c) llave falsa, 
que tiene propiedades estructurales mínimas que permiten su acceso a la cerradura, sin que, sin 
embargo, pueda permitir la apertura de la puerta, y correspondería al antagonista, sintético o de 
origen natural, capaz de unirse a la sitio receptor sin daño moviendo la respuesta biológica y 
bloqueando la acción del agonista endógeno y/o modificado.
La complementariedad molecular requerida para la interacción de la micromolécula con la 
biomacromolécula receptora puede simplificarse ilustrativamente mediante el modelo de modelo clave .
-cerradura (Figura 1.4).
modificado
agonista modificado
Afinidad
responder
Llave
sitio de recepción
biológico
biológico
Cerradura de la puerta
actividad intrínseca
Respuesta
Llave
falso
Llave
biológico
agonista natural
bloqueo de
Respuesta
Antagonista
H
s
No
No
OCH3
O
H3CO
H
No
No
No
No CH3
H3CO
Registro P = 2,59 Registro P = 1,17
(1.6) (1.7)
11.12
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 3
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4 QUÍMICA MEDICINAL
1.4
1.8
agonista inverso1.11
1.9
1.10
agonista
3.1
11.0
ENSAYO DE AFINIDAD DE UNIÓN DE SUSTANCIAS, ACTIVIDAD INTRÍNSECA DE UNIÓN DE Ki (nM)
Antagonista
2.3
TABLA 1.1 x AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA DE LOS FIJADORES DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINA
agonista
Desde un punto de vista cualitativo, el grado de afinidad y la especificidad de la unión 
micromolécula-sitio receptor están determinados por interacciones intermoleculares, que
En los tres casos en cuestión, es posible distinguir dos pasos relevantes desde la 
interacción de la micromolécula ligando con la biomacromolécula, que contiene la subunidad 
receptora, hasta el desarrollo de la respuesta biológica resultante: a) la propia interacción 
ligando-receptor - cuantitativamente expresado por el término afinidad, traduce la capacidad 
de la micromolécula para complejarse con el sitio complementario de interacción; b) 
promoción de la respuesta biológica – expresada cuantitativamente por el término actividad 
intrínseca, refleja la capacidad del complejo ligando-receptor para desencadenar una 
determinada respuesta biológica (Figura 1.4). La tabla 1.1 ilustra estas consideraciones con 
el ejemplo de sustancias (1.8-1.11), que actúan como ligandos de los receptores de 
benzodiacepinas,13 e incluyen los fármacos diazepam (1.8) y midazolam (1.9), que actúan 
como agonistas y promueven el efecto sedante característico. , hipnótico y anticonvulsivo de 
esta clase terapéutica14 . Cabe señalar que las sustancias (1.8-1.11) son ligandos con 
afinidades diferentes, ya que son reconocidos de manera diferente por los sitios de 
interacción complementarios ubicados en el biorreceptor diana. En este caso, el compuesto 
imidazolobenzodiazepínico flumazenil (1.10) es el que presenta mayor afinidad por el 
receptor de las benzodiazepinas, seguido del derivado b-carbolina (1.11) y, por último, los 
fármacos 1.9 y 1.8 respectivamente. Sin embargo, una mayor afinidad no refleja la capacidad 
del ligando para producir una determinada respuesta biológica, como se puede ver en el 
análisis comparativo de los derivados (1.9), (1.10) y (1.11), que tienen actividades intrínsecas 
diferentes, es decir , agonista, antagonista y agonista inverso, respectivamente. Teniendo 
en cuenta que la acción terapéutica de esta clase se debe a la actividad agonista sobre los 
receptores de las benzodiazepinas, se puede concluir que el derivado (1.9), a pesar de tener 
una afinidad relativa menor por este receptor, es mejor candidato a fármaco ansiolítico y anticonvulsivo que que las derivadas (1.10) y (1.11).
INTERACCIONES INVOLUCRADAS EN EL RECONOCIMIENTO MOLECULAR
SITIO ENLACE-RECEPTOR
H3C
H3C el ome
CH3
OEt
ÿ-CCM
No
flumazenil
CH3
No
midazolam
F
O
cl
diazepam
cl
F
No
(1.9) (1.11)
No
No
No
(1.10)
No
O
(1.8)
NoNo
No
O
Constante de afinidad Ki 5 para los receptores de benzodiacepinas en preparaciones de cerebro murino.
Fuente: Adaptado de Ogris et al13 y Fryer.14
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FIGURA 1.5 x INTERACCIONES IÓNICAS Y RECONOCIMIENTO FÁRMACO-RECEPTOR.
FUERZAS ELECTROSTÁTICAS
REC= receptor
El agua tiene una constante dieléctrica alta (< 5 80), debido a su momento dipolar 
permanente, que puede reducir las fuerzas de atracción y repulsión entre dos grupos 
solvatados cargados. Así, en la mayoría de los casos, la interacción iónica está precedida por 
la desolvatación de los iones, proceso que implica pérdidas entálpicas y se ve favorecido por 
la ganancia entrópica resultante de la formación de una “red” de interacciones entre moléculas 
de agua libres (Figura 1.5) . La fuerza del enlace iónico, 0,5 kcal/mol,
-medicamento inflamatorio no esteroideo que actúa inhibiendo la enzima ciclooxigenasa 
(COX),8 se reconoce molecularmente a través de interacciones con residuos de aminoácidos 
en el sitio receptor, entre las que destaca la interacción del grupo carboxilato de la forma 
ionizada de 1,12 específicamente con el residuo de arginina en la posición 120 de la secuencia 
primaria de la isoforma 1 de COX (Figura 1.6).
Además, las fuerzas de atracción electrostática pueden incluir dos tipos de
Las fuerzas de atracción electrostática son aquellas resultantes de la interacción entre dipolos 
y/o iones de carga opuesta, cuya magnitud depende directamente de la constante dieléctrica 
del medio y de la distancia entre las cargas.
depende de la diferencia de energía de la interacción ion-ion frente a la energía de los iones
raciones, que varían energéticamente entre 1 y 7 kcal/mol:
Cabe señalar que un enlace iónico 
reforzado por un enlace de hidrógeno, como en este caso, puede resultar en un aumento 
significativo en la fuerza de interacción, es decir, 0,10 kcal/mol.
a) ión-dipolo, fuerza resultante de la interacción de un ión y una especie polarizable neutra,
con carga opuesta a la del ion (Figura 1.7);
solvatos (Figura 1.5).
b) dipolo-dipolo, interacción entre dos grupos con polarizaciones de carga opuesta (Figura 
1.7). Esta polarización, resultante de la diferencia de electronegatividad entre un 
heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o halógeno) y un átomo de carbono, 
produce especies que presentan un aumento en la densidad electrónica del heteroátomo 
y una reducción en la densidad electrónica del átomo de carbono. , como se ilustra en la 
Figura 1.7, para el grupo carbonilo.
comprenden fuerzas electrostáticas, tales como enlaces de hidrógeno, dipolo-dipolo, ion-
dipolo, enlaces covalentes; e interacciones hidrofóbicas.
A pH fisiológico, algunos aminoácidos presentes en los biorreceptores están ionizados 
(p. ej., aminoácidos básicos – arginina, lisina, histidina – y aminoácidos de carácter ácido – 
ácido glutámico, ácido aspártico), y pueden interactuar con fármacos que presentan carga 
negativa. o grupos negativos.positivamente. Flurbiprofeno (1.12), anti-
+ +
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 5
O
HO
H
H
H
OhO
O
H
H
H
solvato
ENLACE NÚM.
H
H
H
No
HO
solvato
H
H
O
O
REC
O
O
interacción iónica
H
H
H
H
H REC
H UNIÓN
receptor ionizado
O
H
O H
droga ionizada
15.16
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UNIÓN
REC
UNIÓN
CH3
O
C)
NREC
H O
UNIÓN
interacciones ion-dipolo
CH3
interacciones dipolo-dipolo
H
UNIÓN
O
LA)
OO
REC = receptor
O
UNIÓN
O
REC CH3H
O
B)
d1
d1
d2
d2
d2
d2
d1
d1 d1
d2
H3C
H3CR2
O
Tyr385
Tyr355
H
H
COX-1
No
Oh
F
B)
Arg120
Arg120
NUEVA HAMPSHIRE
O
CH3
F
hn
O
CH3
Ser530
flurbiprofeno 
(1,12)
O
hn
O
biofase LA)
FIGURA 1.6 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE FLURBIPROFENO (1.12) POR RESIDUO ARG120 DEL SITIO ACTIVO COX-1 
(PDB ID 3N8Z), VÍA INTERACCIÓN IÓNICA. (A) VISTA BIDIMENSIONAL; (B) VISIÓN TRIDIMENSIONAL.
FIGURA 1.7 x INTERACCIONES ION-DIPOLO (A y B); RECONOCIMIENTO DIPOLO-DIPOLO (C) Y FÁRMACO-RECEPTOR.
La interacción del sustrato natural de la enzima hemo-dependiente tromboxano 
sintasa (TXS),17 es decir, el endoperóxido de prostaglandina H2 cíclica (PGH2, 1.13), 
implica la formación de una interacción regioselectiva ion-dipolo entre el átomo de hierro 
del grupo hemo y el átomo de oxígeno en C-11 de la función endoperóxido ambiental, 
correctamente polarizado (Figura 1.8A). Este reconocimiento molecular es responsable 
del reordenamiento que permite la transformación de PGH2 (1.13) en el autacoide 
tromboxano A2 (TXA2), trombogénico y vasoconstrictor. Estas evidencias del mecanismo 
catalítico de la enzima ayudaron al desarrollo de fármacos antitrombóticos capaces de 
actuar como inhibidores de TXS (TXSi), explorando la interacción de sistemas 
heterocíclicos que presentan un átomo de nitrógeno básico como el ion Fe11 del grupo 
prostético hemo (Figura 1.8B ), como ozagrel18 (1.14).
6 QUÍMICA MEDICINAL
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+2
+2
de interacciones electrostáticas dipolo-dipolo conocidas como p-apilamiento, T-
apilamiento o, alternativamente, interacciones ión-dipolo denominadas p-catión.
Las interacciones de apilamiento, que tienen magnitudes variables según la orientación 
y la variación de los momentos dipolares de los sistemas aromáticos,19 resultan de la 
aproximación paralela (apilamiento p) u ortogonal (apilamiento T) de dos sistemas 
aromáticos que tienen densidades electrónicas opuestas. , como se ilustra en la Figura 
1.9. A su vez, las interacciones de los cationes p son el resultado de la aproximación 
espacial de un sistema aromático rico en electrones y una especie catiónica, normalmente 
resultado de la ionización de una amina primaria, secundaria o terciaria (Figura 1.9).
Además, los anillos aromáticos y heteroaromáticos que están presentes en la 
mayoría de los fármacos y también en la estructura de los aminoácidos naturales 
fenilalanina (1.15), tirosina (1.16), histidina (1.17) y triptófano (1.18) pueden participar en 
el proceso de reconocimiento molecular de un ligando por su biorreceptor diana a través de
O
O
CH3
No
11 11
No
s
O
O
11
Fe
O
9
No
No
Oh
No
HO
1
No
No
No
H
No
8
O
9
O
12 OO
10
9
No
S fe
LA
B
Estas interacciones dipolares tienen gran relevancia en el reconocimiento molecular 
del fármaco anti-Alzheimer, tacrina (THA) (1.19), por el sitio activo de la enzima 
acetilcolinesterasa (AChE), como lo ilustra la interacción de apilamiento p entre su anillo de 
quinolina y los residuos de triptófano y aminoácido fenilalanina en las posiciones 84 (Trp84) 
y 330 (Phe330), 20 respectivamente (Figura 1.10A). Además, estudios de Zhong et al.21 
demostraron que las interacciones catión-p son importantes para el reconocimiento 
molecular de la acetilcolina (1,20) por parte de los receptores nicotínicos (nAChR), 
resultando en su activación, y que las variaciones electrónicas en el anillo de indol del Los 
residuos de triptófano ubicados en la posición 149 de la subunidad a del biorreceptor 
(Trp149) pueden afectar la energía de interacción con el grupo trimetilamonio del neurotransmisor (Figura 1.10B).
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 7
FIGURA 1.8 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE PGH2 (1.13) (A) Y OZAGREL (1.14) 
(B) POR EL RESIDUO Fe-HEME DEL SITIO ACTIVO DE LA SINTASA DE TROMBOXANO, 
VÍA INTERACCIONES ION-DIPOLO.
(1.14)
PGH2
tromboxano sintasa
ozagrel
tromboxano sintasa
(1.13)
d2
d1
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FIGURA 1.9 x PRINCIPALES AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y REPRESENTACIÓN DE INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS DE 
APILAMIENTO p, APILAMIENTO T y CATION-p.
FIGURA 1.10 x A) RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE TACRINA (1.19) MEDIANTE INTERACCIONES DE P-STACKING CON LOS 
AMINOÁCIDOS TRP84 Y PHE330 DEL SITIO ACTIVO DE LA ACETILCOLINESTERASA (PDB ID 1ACJ); B) REPRESENTACIÓN DE LA 
INTERACCIÓN CATION-p IMPLICADA EN EL RECONOCIMIENTO MOLECULAR DEL NEUROTRANSMISOR ACETILCOLINA (1.20) POR EL 
RESIDUO AMINOÁCIDO TRP149 DE LA SUBUNIDAD A DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS (nAChR).
Más recientemente, otro grupo de interacciones dipolo-dipolo ha ido cobrando 
importancia en la comprensión de los aspectos estructurales asociados con el reconocimiento 
de ligando-receptor y en el diseño de nuevos candidatos a fármacos, a saber, las 
interacciones de halógeno.22 Estas interacciones no covalentes son atípicas, análogas a 
las interacciones de hidrógeno. son, en general, resultantes de la polarización de un enlace 
carbono-halógeno con la formación de una región de potencial electrostático positivo en la superficie del
LA B
R
NH2NH2
H
No
No
CH3
H
COOH
H
No
COOH
H
NH2
H
COOHNo
tacrina
Trp149
(1.19)
(1.16) R = OH
(1.15) R = H
apilamiento de p
(1.20)
apilamiento en T p-catión
(1.17) (1.18)
subunidades a
nAChR
8 QUÍMICA MEDICINAL
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d]
d]
d]
d1
d1
R = Yo (1.22)
R = CH3 (1,21)
halógeno
X = Cl, Br o I
conexión desde
FIGURA 1.11 x POLARIZACIÓN DEL ENLACE CARBONO-HALÓGENO Y LA REPRESENTACIÓN DE LAS 
INTERACCIONES DE LOS HALÓGENOS CON GRUPOS FUNCIONALES CAPACES DE TRABAJAR CON BASES 
DE LEWIS, COMO EL ÁTOMO DE OXÍGENO DE LA SUBUNIDAD CARBONILO.
FIGURA 1.12 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DIFERENCIADO DE INHIBIDORES DE CATEPSINA L AGRUPACIÓN PRESENTADA
METILO (1.21) (A, PDB ID 2XU5) O ÁTOMO DE YODO (1.22) (B, PDB ID 2YJ8) POR EL RESIDUO DE GLY81 DEL SITIO ACTIVO, VÍA INTERACCIÓN HALÓGENA.
átomo de halógeno (cloro, bromo o yodo) en el lado opuesto del eje del enlace de carbono
(1.22), un potente inhibidor de la catepsina L, diseñado mediante el intercambio de una 
subunidad metilo del precursor prototipo (1.21) por un átomo de yodo capaz de formar un 
enlace halógeno con el oxígeno carbonilo del residuo de glicina en la posición 61 (Gly61) 
que resulta en un aumento de 20 veces en la afinidad por el biorreceptor objetivo (Figura 1.12).
-halogen23 (Figura 1.11). Esta región deficiente en electrones es capaz de interactuar con 
grupos funcionales capaces de actuar como bases de Lewis, con energías que oscilan 
entre 1 y 5 kcal/mol, dependiendo del átomo de halógeno involucrado (Figura 1.11). Esta 
interacción se puede ejemplificar ilustrativamente en la identificación del derivado halogenado24
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓNFARMACÉUTICA 9
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Estas fuerzas de atracción, conocidas como fuerzas de dispersión de London, tipo 
interacción de van der Waals, se caracterizan por la aproximación de moléculas no polares 
que presentan dipolos inducidos. Estos dipolos son el resultado de una fluctuación local 
transitoria (1026 s) de densidad electrónica entre grupos no polares adyacentes, que no 
presentan un momento dipolar permanente. Por lo general, estas interacciones de baja 
energía, es decir, de 0,5 a 1,0 kcal/mol, ocurren en función de la polarización transitoria del carbono-
A pesar de involucrar energías de interacción débiles, las fuerzas de dispersión son 
extremadamente importantes para el proceso de reconocimiento molecular del fármaco por 
el sitio receptor, ya que, normalmente, se caracterizan por múltiples interacciones que, en 
conjunto, provocan aportes energéticos significativos. Losartán (1.23), un fármaco 
antihipertensivo que actúa como antagonista de los receptores de angiotensina II subtipo 1 
(AT1R), realiza importantes interacciones de van der Waals entre sus subunidades n-butilo 
y bifenilo con residuos de aminoácidos hidrofóbicos ubicados en la bolsa lipofílica L1 
( Phe182, Phe171 y Ala163) y con el residuo de valina en la posición 108 (Val108), 
respectivamente 25,26 (Figura 1.14).
Al igual que las fuerzas de dispersión, las interacciones hidrofóbicas son individualmente 
débiles (alrededor de 1 kcal/mol) y ocurren en función de la interacción entre cadenas o 
subunidades no polares. Normalmente, las cadenas o subunidades hidrófobas, presentes 
tanto en el sitio del receptor como del ligando, se organizan solvatadas por capas de 
moléculas de agua. La aproximación de las superficies hidrofóbicas promueve el colapso 
de la estructura organizada del agua, permitiendo la interacción ligando-receptor a expensas 
de la ganancia entrópica asociada a la desorganización del sistema. En vista del gran 
número de subunidades hidrófobas presentes en las estructuras de péptidos y fármacos, 
esta interacción puede considerarse importante para el reconocimiento de la micromolécula 
por el bioma cromomolécula, como se ejemplifica en la Figura 1.15, para la interacción del 
factor activador de plaquetas ( PAF, 1,24 ) con su biorreceptor, mediante el reconocimiento 
de la cadena alquilo C-16 por un bolsillo lipofílico presente en la estructura de la proteína receptora.27,28
-hidrógeno o carbono-carbono (Figura 1.13).
LA
B
H
Van der Waals
H
H
R
H
R
H
R
HD1 _
R
interacciones de
R
R
d2
d2
d2
d1
d2
d2
d2
d1
H3C 
d1
d2
d2
d1
d1
d1
d1
INTERACCIONES HIDROFÓBICAS
FUERZAS DE DISPERSION
FIGURA 1.13 x INTERACCIONES DIPOLO-DIPOLO POR POLARIZACIÓN TRANSITORIA DE ENLACES CARBONO-HIDROGENO (A) O 
CARBONO-CARBONO (B).
H3C
R1
R1
H3C
H3C
H3C R1
R1
R1
R1
H3C
10 QUÍMICA MEDICINAL
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H3C
H
H
PAGS
O
H
H
H
PAGS
H
H
H
O
O
H
H
O
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
O
O
O
H
O
H
H
H
O
H
O
O
H
O
H
O
H
O
H
H
O
H
H
H
O
O
H
H
O
O
H
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
H
H
O
H
H
H
H
O
O
H
O
H
H
(H3C)3N
H
O
H
H
H
H
H
H
OH
H
H
H
O
O
Acero
H
O
H
O
H
O
H
O
H
H
O
H
O
H
O
O
H
O
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
H
O
O
O
O
H
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HH
H
H
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H
H
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H
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H
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H
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H
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H
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H
H
H
H
H
H
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H
H
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H
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H
H
H
O
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
H
H
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H
H
H
H
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H
O
H
OO
H
H
O
O
H
H
H
H
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O
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
O
Acero
O
H
O
H
O
O
H
O
O
H
H
H
OO
H O
H
H
H
(H3C)3N
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
Ph171
Bolsa Lipófila de
Ala 163
Val108
No
No
FAP (1,24)
No
(1.23)
cl
losartán
EN 1R
Oh
bolsa L1
ser109
No
biorreceptor PAF
receptor PAF
No
Ph182
hn
interacción de PAF con
FIGURA 1.14 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE LA CADENA LATERAL Y SUBUNIDAD
FIGURA 1.15 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE PAF (1.24) MEDIANTE INTERACCIONES HIDRÓFOBICAS CON LA BOLSA LIPOFÍLICA DE
LOSARTÁN BIFENILO (1.23) MEDIANTE INTERACCIONES DE VAN DER WAALS CON RESIDUOS 
DE AMINOÁCIDOS HIDRÓFOBOS DEL SUBTIPO AT1 DE ANGIOTENSINA II.
TU BIORRECEPTOR.
H3C
H3C
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 11
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Esta interacción, que implica la formación de un enlace sigma entre dos átomos que 
aportan cada uno un electrón, eventualmente ocurre con fármacos que presentan grupos 
con marcado carácter electrofílico y bionucleófilos orgánicos. El ácido acetilsalicílico (AAS, 
1,26) y la bencilpenicilina (1,27) son dos ejemplos de
Se pueden citar numerosos ejemplos de fármacos que se reconocen molecularmente a 
través de puentes de hidrógeno: entre ellos, se puede destacar ilustrativamente la interacción 
del antiviral saquinavir (1.25) con el sitio activo de la proteasa del VIH-1 (Figura 1.19).
Los enlaces de hidrógeno (enlace H) son las interacciones no covalentes más importantes 
que existen en los sistemas biológicos, siendo responsables de mantener las conformaciones 
bioactivas de las macromoléculas nobles, esenciales para la vida: a-hélices y láminas b de 
proteínas (Figura 1.16) y la purina -bases pirimidínicas de ácidos nucleicos (Figura 1.17).
Las interacciones intermoleculares que implican la formación de enlaces covalentes son de 
alta energía, es decir, de 77 a 88 kcal/mol. Considerando que, a la temperatura común de 
los sistemas biológicos (30 a 40 °C), los enlaces más fuertes que 10 kcal/mol apenas se 
rompen en procesos no enzimáticos, los complejos fármaco-receptor que involucran enlaces 
covalentes rara vez se rompen, culminando en una inhibición enzimática irreversible. o 
inactivación del sitio del receptor.
El reconocimiento de este inhibidor enzimático (1.25) implica la 
participación de enlaces de hidrógeno con residuos de aminoácidos del sitio activo, ya sea 
de forma directa o mediada por moléculas de agua (Figura 1.19).
hidrógeno, el fuerte efecto inductivo promovido por la introducción de dos átomos de flúor 
puede compensar este comportamiento, haciendo del grupo difluorometilo (F2C-H) un buen 
donante de enlaces de hidrógeno29 (Figura 1.18).
Estas interacciones se forman entre heteroátomos electronegativos, como oxígeno, 
nitrógeno, flúor y el átomo de hidrógeno de los enlaces OH, NH y FH, como resultado de sus 
polarizaciones (Figura 1.18). Cabe señalar que, aunque el enlace CH normalmente no 
presenta suficiente polarización para favorecer la formación de
a-HÉLICES
HOJA b
estructura tridimensional
a-HELICA
trifosfato (IP3)
HOJA b
del receptor de inositol
FIGURA 1.16 x ENLACES DE HIDRÓGENO Y EL MANTENIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE LA 
PROTEÍNA TERCIARIA (p. ej., RECEPTOR DE TRIFOSFATO DE INOSITOL COMPLEJADO CON IP3, 
PDB ID 1N4K).
ENLACE COVALENTE
ENLACE DE HIDRÓGENO (ENLACE H)
30.31
ENLACES DESDE
HIDRÓGENO
12 QUÍMICA MEDICINAL
Machine Translated by Google
OO
s
ROH
R
RO R1
RS R1
Oh
No
NUEVA HAMPSHIRE
R
F2CH _
RNH
F2CH _
O
Enfermera R1O
FIGURA 1.18 x EJEMPLOS DE GRUPOS FUNCIONALES CAPACES DE ACTUAR COMO
DONANTES Y ACEPTADORES DE BONOS DE HIDRÓGENO.
FIGURA 1.17 x ENLACES DE HIDRÓGENO Y EL MANTENIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE DOBLE TENSIÓN DEL ADN.
ENLACE DE HIDRÓGENO
* En el Capítulo 6 se presenta el 
mecanismo de acción del AAS.
ENLACES DE HIDRÓGENO
aceptantes dedonantes de
CITOSINA
ADENINATIEMPO
CITOSINA GUANINA
ADENINA
GUANINA
TIEMPO
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 13
R1
R1
R2
R2
R2
R1 R2
R1R2 R2
sustancias que actúan como inhibidores enzimáticos irreversibles, cuyo reconocimiento 
molecular implica la formación de enlaces covalentes.* El ácido acetilsalicílico (1.26) 
tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas resultantes del bloqueo de la 
biosíntesis de prostaglandinas inflamatorias y proalgésicas, debido a la inhibición de la 
enzima prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS).32
d2 d1
d1 d2
d1 d2
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O
H
O
H
No
O
No
No
H
No
NH2
H
No
CH3
O
O
O
No
O
No
H
O
O
H
No
O
NUEVA HAMPSHIRE
H
HO
H
No
R
O
No
R
R
HO
CH3
H
O
H
H
Asp= ácido aspártico
saquinavir 
(1,25)
Gly= glicina
Cabe señalar que, a pesar de que los enlaces covalentes son los de mayor energía, su 
uso en el diseño de fármacos de acción dinámica, es decir, fármacos que modulan dianas 
moleculares propias del organismo humano, no es el más adecuado debido a la potencial 
toxicidad derivados de la reactividad de los grupos electrofílicos de la estructura del fármaco 
con diferentes bionucleófilos orgánicos y también la irreversibilidad resultante de la 
interacción con el biorreceptor diana. Por otro lado, este tipo de interacción es 
extremadamente frecuente en la estructura de los fármacos quimioterapéuticos, incluidos 
los fármacos antibacterianos, antiprotozoarios, antifúngicos y antitumorales, donde es 
deseable la inhibición irreversible de la diana molecular del patógeno causante de la enfermedad.
Otro ejemplo se refiere al mecanismo de acción de la bencilpenicilina (Penicilina G, 
1.27) y otras penicilinas semisintéticas, clasificadas como antibióticos betalactámicos, que 
actúan inhibiendo la D,D-carboxipeptidasa, enzima responsable de la formación de enlaces 
peptídicos cruzados en el peptidoglucano de la pared celular bacteriana, a través de 
procesos de transpeptidación34 (Figura 1.21).
Esta interacción fármaco-receptor es de naturaleza irreversible debido a la formación de un 
enlace covalente resultante del ataque nucleofílico del hidroxilo del aminoácido serina-530 
(Ser530) al grupo acetilo electrofílico presente en (1.26) (Figura 1.20), promoviendo la 
transacetilación de este sitio enzimático.33 Cabe señalar que la inhibición de la enzima 
prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS) por AAS se considera actualmente como un 
proceso pseudo-irreversible, ya que el fragmento Ser-530-OAc se hidroliza en una manera 
dependiente del tiempo, regenerando la enzima PGHS.
El reconocimiento molecular de este fármaco (1.27) por el sitio catalítico de la enzima 
es función de su similitud estructural con la subunidad terminal D-Ala-D-Ala del péptido-
deoglicano. Sin embargo, el enlace peptídico incluido en el anillo de b-lactámicos de 1.27 se 
caracteriza por ser un centro altamente electrofílico, como se ilustra en el mapa de potencial 
electrostático representado en la figura 1.21. Así, el ataque nucleofílico del hidroxilo del 
residuo serina de la tríada catalítica de la enzima al centro electrofílico de 1.27 promueve la 
apertura del anillo de cuatro miembros y la formación de un enlace covalente, responsable 
de la inhibición irreversible de la enzima. (Figura 1.21).
Gly48
3.0Å
3.0Å
Gly27
Gly49
3.1Å 
El
Asp29'
2,9 Å
3.0Å
Asp30
3,6 Å
Asp29
Asp25'
3.2Å
2,5 Å 2,5 Å
Asp25
H3C
FIGURA 1.19 x RECONOCIMIENTO MOLECULAR DEL ANTIVIRAL SAQUINAVIR (1.25) POR EL SITIO ACTIVO DE LA PROTEASA ASPARTY 
DEL VIH-1 VÍA INTERACCIONES DE HIDRÓGENO. LAS DISTANCIAS EN ANGSTROM (Å) ENTRE LOS ÁTOMOS INVOLUCRADOS SE 
REPRESENTAN EN LAS LÍNEAS PUNTADAS QUE INDICAN LA INTERACCIÓN.
14 QUÍMICA MEDICINAL
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CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 15
FACTORES ESTEROQUÍMICOS Y CONFORMACIONALES INVOLUCRADOS
EN EL SITIO DEL RECEPTOR DE UNIÓN RECONOCIMIENTO MOLECULAR
Tyr385
Ser530
Ser530
acetilado
(1.26)
SAA
Aunque el modelo key-lock es útil para comprender los eventos involucrados en el 
reconocimiento molecular ligando-receptor, se caracteriza por ser una representación 
parcial de la realidad, ya que las interacciones entre la biomacromolécula (receptor) y la 
micromolécula (fármaco) presentan formas tridimensionales. características dinámicas. 
De esta forma, el volumen molecular del ligando, las distancias interatómicas y la 
disposición espacial entre los grupos farmacofóricos componen aspectos fundamentales 
en la comprensión de las diferencias en la interacción fármaco-receptor. La Figura 1.22, 
que describe el complejo entre la enzima HMG-CoA reductasa y el inhibidor atorvastatina (1.28), ilustra el
FIGURA 1.20 x MECANISMO DE INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE PGHS POR EL ÁCIDO 
ACETILSALICÍLICO (AAS, 1.26), VÍA FORMACIÓN DE ENLACE COVALENTE. A) MECANISMO 
HIPOTÉTICO DE LA REACCIÓN; B) REPRESENTACIÓN TRIDIMENSIONAL DEL SITIO ACTIVO DE 
PGHS INHIBIDO POR LA ACETILACIÓN DEL RESIDUO DE SERINA 530 (SER530) (PDB ID 1PTH).
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16 QUÍMICA MEDICINAL
Representación de la estructura 
de la pared celular.
Monómero de peptidoglicano
FIGURA 1.21 x ESTRUCTURA GENERAL DE LA PARED CELULAR BACTERIANA Y EL MECANISMO DE INHIBICIÓN IRREVERSIBLE 
DE LA CARBOXIPEPTIDASA POR LA BENCILPENICILINA (1.27), VÍA FORMACIÓN DE UNIÓN COVALENTE. IZQUIERDA, MAPA DE 
POTENCIAL ELECTROSTÁTICO DE 1.27.
carboxipeptidasa-Ser-O
(1.27)
D-glutamina
Ala-peptidoglicano + D-Ala-COOH
C
C
L-alanina
d-alanina
O
CO
O
carboxipeptidasa-Ser-OH
peptidoglicano-NH2
L-lisina pentapéptido
No
enlace 
covalente
d-alanina
H
carboxipeptidasa + peptidoglia
carboxipeptidasa
Ala-peptidoglicano + carboxipeptidasacarboxipeptidasa
D-Ala-D-Ala-COOH
cadena lateral de tetrapéptido
100
-300
-200
200
-100
ESCALA (KJ/
mol) 300
carbohidratos
enlace peptídico cruzado
0
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CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 17
Las rígidas características de complementariedad del modelo de llave y cerradura de Fisher 
limitan en ocasiones la comprensión y evaluación del perfil de afinidad de ciertos ligandos 
por su sitio molecular de interacción, lo que puede conducir a errores en el diseño estructural 
de nuevos fármacos candidatos36 . En este contexto, Koshland introdujo los aspectos 
dinámicos que rigen el reconocimiento molecular de una micromolécula por una 
biomacromolécula, en su teoría del ajuste inducido,37 proponiendo que la acomodación 
conformacional recíproca en el sitio de interacción, hasta alcanzar los valores de energía 
más bajos del complejo, constituye un aspecto fundamental en la comprensión de las 
diferencias en la interacción fármaco-receptor (Figura 1.23).
naturaleza tridimensional del complejo biomacromolécula-micromolécula,con énfasis en la 
disposición espacial de los aminoácidos que constituyen el sitio activo y participan en el 
reconocimiento molecular del fármaco35.
Esta interpretación puede emplearse de manera ilustrativa para comprender los 
diferentes modos de interacción de los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (1.29) y 
(1.30), molecularmente diseñados como análogos estructurales de la tacrina39 (1.19), el 
primer fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Vale la pena 
señalar que, a pesar de la presencia de la subunidad farmacofórica tetrahidro-4-
aminoquinolina, común a los tres inhibidores, sus orientaciones y, en consecuencia, sus 
modos de reconocimiento molecular por el sitio activo de la enzima son parcialmente 
diferentes (Figura 1.24), comprometiendo la estructura de los análisis de relación . -actividad que solo considera la similitud
(1.28)
atorvastatina
FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE PROTEÍNAS Y AGRUPANTES:
TEORÍA DEL ADAPTADOR INDUCIDO
38
REDUTASA CON EL INHIBIDOR ATORVASTATIN (1.28, CARBONOS EN COLOR AZUL) (PDB ID 1HWK), DESTACANDO LOS 
RESIDUOS DE AMINOÁCIDOS QUE COMPONEN EL SITIO RECEPTOR (NARANJA).
FIGURA 1.22 x REPRESENTACIÓN TRIDIMENSIONAL DEL COMPLEJO HIDROXIMETIMETILGLUTARIL-COENZIMA A (HMG-CoA)
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aglutinante biorreceptor
(1.19)
tacrina
(1.30)
(1.29)
H3C
reconocimiento
aglutinante-
Complejo
ajuste inducido
aglutinante
-receptor
conformación bioactiva
ambiente de
Modificación de
Selección de
estructura entre estos compuestos. Por esta razón, se debe considerar que pequeños cambios 
estructurales en los compuestos de una serie congénere pueden promover grandes cambios en el perfil 
de interacción con el biorreceptor diana, dando como resultado eventuales falsas interpretaciones 
comparativas de la contribución de las variaciones en el perfil estereoelectrónico de los grupos funcionales 
a la actividad farmacológica evidenciada.
molecular
(sitio receptor)
biorreceptor
del aglutinante
(reconocimiento)
FIGURA 1.24 x SUPERPOSICIÓN DE CONFORMACIONES BIOACTIVAS DE COMPUESTOS (1.29, 
ROJO) Y (1.30, AZUL), ANÁLOGOS ESTRUCTURALES DE LA TACRINA (1.19, ROSA), DESPUÉS DEL 
RECONOCIMIENTO MOLECULAR POR EL SITIO ACTIVO DE LA ACETILCOLINESTERASA (ACHE).
FIGURA 1.23 x REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL PROCESO DE INDUCCIÓN Y SELECCIÓN 
DE CONFORMACIÓN BIOACTIVA DE CAPTADORES Y RECEPTORES.
No
No
NH2
NH2
NH2
No
No
No
No
No
No
18 QUÍMICA MEDICINAL
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45
44
46serotonina del subtipo 5-HT1A;adenosina de los subtipos A1 y A2A,
Así, se puede considerar que la interacción entre un bioligando y una proteína debe ser 
imaginada como una colisión entre dos objetos flexibles. En este proceso, el choque inicial del 
ligando con la superficie de la proteína debe provocar el desplazamiento de algunas moléculas 
de agua superficial sin, sin embargo, garantizar el acceso inmediato al sitio activo, ya que el 
transporte del ligando al sitio de reconocimiento molecular debe implicar múltiples pasos de 
acomodación conformacional que producen el modo de interacción entálpico y entrópico más 
favorable.36,41,42 de diferentes receptores acoplados a proteína G,43 con sus perfiles agonista 
y antagonista, como
e histamina
ejemplo, se ha descrito para ligandos de receptores cannabinoides de los subtipos CB1 y CB2,
FIGURA 1.25 x ESTRUCTURA CRISTALOGRÁFICA DE COMPLEJOS ENTRE INHIBIDORES DE 
PEPTOIDES (1.31) Y (1.32) CON MATRIZ METALOPROTEASA-3 (MMP-3).
Por otro lado, al analizar las interacciones involucradas en el reconocimiento molecular del derivado 
peptoide (1.31), capaz de inhibir la metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3) con Ki 5 5 nM, se puede 
identificar la importancia del N-metilo subunidad -carboxamida terminal, que participa directamente en el 
acoplamiento al biorreceptor objetivo a través de dos interacciones de hidrógeno, como se ilustra en la 
Figura 1.25.
Debe anticiparse, a priori, que el derivado (1.32), un análogo estructural de 1.31, que tiene un grupo 
fenilo hidrofóbico que reemplaza al grupo terminal N-metil-carboxamida, debería tener menor afinidad 
por el sitio activo de la enzima objetivo, debido a la incapacidad de esta subunidad estructural para 
reproducir el reconocimiento molecular a través de interacciones de hidrógeno. Sin embargo, el cambio 
conformacional en el sitio activo de MMP-3 inducido por la presencia del compuesto (1.32) promueve la 
exposición del aminoácido hidrofóbico leucina (Leu), que pasa a participar en el reconocimiento de la 
subunidad fenil hidrofóbica presente.
Teniendo en cuenta este perfil de conexión, podría ser
en este inhibidor, manteniendo su afinidad por la enzima diana (Ki 5 9 nM) (Figura 1.25).
(1.31)
(1.32)
CAPÍTULO 1 ASPECTOS GENERALES DE LA ACCIÓN FARMACÉUTICA 19
40
40
Fuente: Adaptado de Rockwell et al.40
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(S)
Este episodio marcó una nueva era en el desarrollo de nuevos fármacos. En ese momento cobra 
protagonismo la quiralidad y la cuidadosa investigación del comportamiento de fármacos quirales58,59 u 
homoquirales60,61 frente a procesos capaces de
DULCE
(R)
se hace necesaria una modinámica adicional con un mayor número 
de ligandos para caracterizar la discriminación de agonistas, agonistas 
parciales y antagonistas49.
Uno de los primeros reportes en la literatura que indicó la relevancia 
de la estereoquímica, más particularmente de la configuración 
absoluta en la actividad biológica, se debe a Piutti en 1886,50 quien 
describió el aislamiento y las diferentes propiedades gustativas de los 
enantiómeros del aminoácido asparagina. (1,33 ) (Figura 1.26). Estas 
diferencias en las propiedades organolépticas expresaron diferentes 
modos de reconocimiento molecular del ligando por el sitio receptor, 
en este caso, ubicado en las papilas gustativas, traduciendo diferentes 
sensaciones.51
Sin embargo, la falta de una correlación 
sistemática entre el perfil termodinámico y la actividad intrínseca de 
los ligandos de algunos biorreceptores, como los receptores, sugiere 
que los estudios han
(S)
Sin embargo, la importancia de la configuración absoluta en la actividad biológica52-55 permaneció 
oscura hasta la década de 1960, cuando, lamentablemente, ocurrió la tragedia de tali domida56 (1,34), 
resultante del uso de su forma racémica, indicada para la reducción de las molestias matutinas. mujeres 
embarazadas, dando lugar al nacimiento de unos 12.000 niños con malformaciones congénitas. 
Posteriormente, el estudio del metabolismo de 1.34
SIN QUE
GUSTO
(R)
mostró que el enantiómero (S) se oxidaba selectivamente, lo que conducía a la formación de especies de 
óxido de areno electrofílicas reactivas, que reaccionan con nucleófilos bioorgánicos, induciendo 
teratogenicidad,57 mientras que la antípoda (R) era responsable de los hipnóticos-sedantes (Figura 1.27).
GUSTO
CONFIGURACIÓN ABSOLUTA
Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA
47
48
del subtipo H3 .
subtipo H1 histamina ,
.
asparagina
(1.33)
Sedante
Hipnótico/
teratogénico
talidomida
(1.34)
FIGURA 1.27 x PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS