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1 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO PSICOFARMACOLOGÍA Silvia Herlyn - Gastón Ariel Pecznik Viernes: 8:00 – 10:00 Parcial: 28 de mayo Final: CLASE 1 Psicofarmacología. Sus definiciones Definición psicofarmacológica: es el estudio de las interacciones de las drogas y los seres vivos o alguna de sus partes. La psicofarmacología es el estudio de las drogas que actúan sobre las células del SNC. Definición biopsicológica: la psicofarmacología es una rama de la biopsicología. La biopsicología es el estudio científico del comportamiento. La biopsicología puede entenderse como neurociencia del comportamiento. Definición clínica: Es el estudio de los fármacos que se utilizan para el tratamiento de los trastornos mentales y de los principios, fundamentos y reglas que fundamentan su acción. El efecto placebo - Referido al principio simbólico del canal binario que vincula creencia, expectativa y actitud de quien los da y de quien los recibe y al símbolo social del imaginario colectivo, pero farmacológicamente vacío. SNC Características - Complejo: conocemos muy poco acerca de él. - Dinámico: está en cambio constante (neuroplasticidad). - Abierto: todo el tiempo recibimos aferencias (estímulos del entorno) al SNC y emitimos eferencias que generan cambios en el entorno. Interacción constante. •Estudia los mecanismo neurológicos del comportamiento implicados cuando se lleva a cabo una manifestación eléctrica en el cerebro en experimentos controlados. Manipulación de naturaleza física (eléctrica quirúrgica). Psicología fisiológica: •Estudia mecanismo neurológicos del comportamiento a través de la manipulación química del cerebro en experimentos controlados. Psicofarmacología: •Estudio los efectos de las lesiones cerebrales en los cerebros humanos. Se refiere a datos de investigación y a se vez a datos clínicos. Neuropsicología: •Estudio la correlación entre actividad fisiológica y proceso psicológicos. Por ejemplo el electro encefalograma. Psicofisiología: •Estudia las bases nerviosas de la cognición, la cual se refiere a procesos intelectuales tales como el pensamientos, la memoria, la atención y la percepción. Neurociencia cognitiva: •Estudio del comportamientos entre diversas especies. Hace referencia a la genética, la evolución y la adaptación. Psicología comparada: Droga: principio activo que interactua con células vivas y produce modificaciones. Fármaco: es la droga como producto de la industria farmacéutica. Medicamento: es un fármaco prescripto por un médico. 2 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Las presentaciones clínicas reflejan una interacción de factores a menudo mediados por cambios plásticos; es posible aproximarse al estudio del cerebro y su fisiopatología desde varios niveles de resolución: genético, molecular, celular, sináptico, circuital, de los sistemas, comportamental. Los psicofármacos han ayudado a dilucidar mecanismos implicados en la producción de ciertas alteraciones y al desarrollo del conocimiento dentro de las neurociencias. Nomenclatura de los psicofármacos: 4 grandes grupos 1. Antipsicóticos 2. Antidepresivos 3. Antirrecurrenciales o anticíclicos o estabilizadores del humor (antiepilépticos) 4. Ansiolíticos Los problemas en la nomenclatura de los psicofármacos - Esta nomenclatura no es precisa. Tradicionalmente agrupados como los estamos presentando, en la actualidad la validez de esta nomenclatura esta puesta en jaque. Stephen Stahl, David Kupfer, David Nutt y Guy Goodwin proponen un sistema de nombres enteramente nuevo, de nomenclatura basada en la neurociencia, resultado de haber desarrollado un mayor nivel de conocimiento. Ventajas de la nomenclatura basada en neurociencias - Incorporar los avances de las neurociencias. - Ayudar a los clínicos a tomar decisiones informadas sobre la prescripción. - Presentar un sistema de nombres que aclare las razones para seleccionar determinado fármaco, facilitando la transmisión de información a los pacientes y mejorando la adherencia. - Permitir que nuevos dominios farmacológicos o mecanismos de acción se ajusten lógicamente al esquema. Historia del nacimiento de los psicofármacos Sincronía de los 50´ - hallazgos impensados que dan el nacimiento a los psicofármacos: el escenario fue Francia, en el año 1952. La clorpromacina sorprendió al cirujano Henri Laborit, usado dentro del combo anestésico observo su efecto sedante. Recomendó su uso en psiquiatría y de esta forma el clorpromacina fue el primer antipsicótico conocido. De acá surge el termino “neuroléptico” que fue la primera forma de determinarlos. La administración de iproniazida en el intento de luchar contra la tuberculosis demostró sus efectos antidepresivos. Un poco después se encontró que la iproniazida inhibe la MAO, enzima encargada del catabolismo de serotonina, noradrenalina y dopamina: IMAO. Paralelamente la Imipramina se ensayo por su efecto antihistérico. Luego de algunas semanas de tratamiento solo los que estaban deprimidos habían mejorado. Entonces en 1957 se comienza con los antidepresivos tricíclicos. En ese mismo año el advenimiento de la clorpromacina y del meprobramato a comienzos de los 50’ preparo el terreno para la búsqueda de fármacos con efectos mas selectivos sobre el SNC. Sternbach sintetizo el clordiazepoxido que se comercializo en 1960. Randall descubrió su peculiar perfil de acción. La introducción del cloridiazepoxido señalo el comienzo de la época de las benzodiacepinas. Estas tiene lugar sobre el GABA que es el principal neurotransmisor. Barbitúricos Benzodiacepinas Efectos sedante con menos rango terapéutico (diferencia entre dosis mínimas y máximas) y mantiene abierto el canal de cloro. Tiene riesgos. Tiene un efecto ansiolítico limpio, con mayor rango terapéutico. Aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro. Es un medio más seguro. Por otro lado, antes de ser famoso, el litio estaba relacionado con una historia que hacia referencia a que un mago curaba a sus pacientes haciendo tomas agua de un rio, el cual tiempo después se descubre que esas aguas eran altas en litio. La primera descripción especifica del rol del litio en el tratamiento de la manía la efectuó un australiano llamado John Cade en 1949. 3 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Luego pasando a los 80’ hubo otra explosión de fármacos. Se separa los antipsicóticos de su efecto neuroléptico, aparece el prozac o la “molécula de la felicidad”, y a su vez se reconoce el efecto estabilizador del animo de las drogas antiepilépticas por los estudiosos del trastorno bipolar. Se amplia mucho el abanico de drogas y logra reducirse el efecto colateral que estos genera. ¿Son mejores los fármacos de los 80’ a los de la primera generación (50’)? Depende de la eficacia, eficiencia y efectividad de la droga. CLASE 2 Sistema Nervioso Las células del Sistema Nervioso son las Neuronas. - Las neuronas son células que expresan un gran número de genes y poseen una especialización para la transmisión de impulsos extraordinarias, sin embargo, no son las únicas células que conforman el sistema nervioso. Son ayudadas por… Potencial de membrana - Se conoce como potencial de membrana, al fenómeno eléctrico presente en las membranas plasmáticas de los seres vivos. El voltaje de una membrana en reposo es de -40 a -90 mV. Las únicas células capaces de modificar sus potenciales de membrana son las células musculares y nerviosas. La bomba de Na-k ATPasa - Por transporte activo se encarga de liberar 3 iones de sodio (Na+) al medio extracelular e ingresar 2 iones de potasio (K+) al intracelular. Esto genera un gradiente electroquímico. Hay más cantidad de cargas positivas en el medio extracelular que en el intracelular. ¿Cómo logra la neurona modificar su potencial de membrana? La neurona tiene la capacidad de transmitir impulsos eléctricos modificandosu potencial de membrana. Para la transmisión de impulsos eléctricos las neuronas se comunican entre ellas por medio de sinapsis. - Sinapsis- Es el proceso químico o eléctrico por el cual la información codificada por los potenciales de acción se transmite en los contactos sinápticos hacia la siguiente célula. La gran mayoría de las sinapsis humanas son del tipo químico. Potencial de acción- Onda autorregulada de actividad eléctrica que se propaga desde su punto de inicio en el cuerpo celular (cono axónico) hacia la terminación del axón donde se hacen los contactos sinápticos. Eficacia: potencial teórico para obtener la respuesta esperada a través del uso de un servicio o producto acorde a los conocimientos actuales. Eficiencia: se refiere a la obtención de la rta esperada con el menor costo posible Efectividad: es una cuestión de grado, grado en que la atención se lleva a cabo de forma correcta a fin de resolver problemas acordes a los conocimientos científicos actuales. Mide beneficio en el marco de la practica clínica. Las células de la Glia oAstrocitos Mantienen el entorno químico adecuado para la célula. Forman la barrera hematoencefálica. oOligodendrocitos Forman la vaina de mielina que ayuda a que la transmisión del impulso sea más veloz. Microgliocitos Son células de defensa y de limpieza. Se encargan de fagocitar a las células muertas del sistema nervioso central. 4 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Receptores Ionotrópicos - Se trata de receptores que son además canales iónicos. Al interactuar con el neurotransmisor se abren o cierran modificando así el paso de los iones entre el espacio intra y extra celular. Combinan su función de ligarse a los neurotransmisores y de canal iónico en una misma entidad molecular. Se los denomina también “canales iónicos con puerta de ligando”. Producen respuestas más rápidas que los receptores metabotrópicos. Receptores Metabrotrópicos - Se trata de receptores que desencadenan una cascada de reacciones que finalmente derivará en la apertura o cierre de un canal transportador para iones. Se los denomina también “receptores acoplados a proteína G”. Su dominio intracelular se asocia a la proteína G. Las proteínas G se disocian e interactúan con los canales iónicos u otras proteínas efectoras (enzimas) que forman mensajeros intracelulares para abrir o cerrar canales. La cascada de reacciones hace que los receptores metabotrópicos medien respuestas más lentas que los ionotrópicos (pueden ser más lentas por segundos, minutos, horas e incluso días). ¿Por qué existen los receptores metabotrópicos si los ionotrópicos producen el mismo efecto a una velocidad muchísimo mayor? AMPLIFICACIÓN. Amplificación - Con una única molécula de NT produzco una cascada de reacciones que me produce una gran cantidad de segundos mensajeros, que a su vez activan a muchos más canales iónicos. Por lo que son una sola molécula obtuve una respuesta mayor. Regulación - Las cascadas de reacción son ventajosas para la regulación. Se pueden modificar los mecanismos y reacciones (ya sea acelerándolos, enlenteciéndolos, etc.) no sólo interviniendo en la unión del NT con su receptor, sino también en otros pasos de la vía. Trascripción génica - Las cascadas de reacciones muchas veces activan también factores de trascripción génica y por lo tanto la expresión diferencias de proteínas. Eventos de la sinapsis en la neurona post-sináptica en una sinapsis excitatoria - El neurotransmisor se unió al receptor y desencadenó la apertura de los canales iónicos. Los canales iónicos son permeables al Na+, que ingresa a la célula masivamente. El aumento de cargas positivas en la neurona post-sináptica produce la despolarización del potencial de membrana generando un potencial de acción post-excitatorio (PEP o PPSE). Eventos de la sinapsis en la neurona post-sináptica en una sinapsis inhibitoria - Una vez que el neurotransmisor se une al receptor se abren los canales iónicos para el cloruro (CI-). El cloruro entra masivamente a la célula. El aumento de cargas negativas en el interior de la neurona post-sináptica produce una hiperpolarización del potencial de membrana, generando un potencial de acción inhibitorio (PIP o PPSI). Sinapsis Sinapsis eléctricas - Permiten el flujo directo de corriente eléctrica de una neurona a otra. Las citoplasmas de las dos células se comunican por uniones “en brecha” (forman un poro). Transmisión extraordinariamente rápida, no tiene demora a diferencia de las sinapsis químicas. No se necesitan neurotransmisores. Acontecimientos de las sinapsis químicas - Los neurotransmisores están contenidos en vesículas dentro del terminal pre-sináptico, las vesículas se unen al Ca++ lo que les permite fusionarse con la membrana plasmática de la célula. Se liberan los neurotransmisores a la hendidura sináptica. Los neurotransmisores difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a los receptores específicos presentes en la membrana post-sináptica. Los receptores post-sinápticos se encargan de generar un cambio en la neurona post-sináptica. Sinapsis químicas - Presencia de la “hendidura sináptica” (un espacio entre las neuronas pre y post sinápticas). Vesículas sinápticas en el terminal presináptico. Transmisión por medio de señales químicas: neurotransmisores. Acontecimientos de las sinapsis químicas - El potencial de acción invade la terminación de la neurona presináptica. Se produce un cambio en el potencial de membrana. Se abren los canales para el calcio (Ca++) en el terminal presináptico. 5 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Potenciales de acción - Los potenciales de acción excitatorios e inhibitorios (PPSE y PPSI) se suman, es decir, que si una misma neurona está siendo inhibida y excitada a la vez, el resultado será la suma de los potenciales inhibitorios y de los potenciales excitatorios. - Para desencadenar una respuesta en la neurona post-sináptica los potenciales de acción deben llegar a un nivel umbral. - Cuando la cantidad de PPSE logra llevar el potencial de membrana al nivel umbral, se desencadena el potencial de acción. - El potencial de acción transmite el impulso a lo largo de todo el axón. - El potencial de acción es entonces una respuesta activa generada por la neurona. - Un cambio breve (1ms) de negativo a positivo en el potencial transmembrana. - Ese potencial de acción llega a la terminación axonal de la neurona en cuestión y genera apertura de los canales para el Calcio. - Los canales para el calcio que se abrieron a la llegada del potencial de acción dejaban pasar el Ca++ al interior de la célula. - El Ca++ se une a las vesículas sinápticas y permite la liberación de los neurotransmisores que se encuentran en el extremo axonal. - ¡Nuestra neurona post-sináptica se ha convertido ahora en nuestra neurona pre-sináptica! CLASE 3 + CLASE 4 Los psicofármacos no curan los cuadros psicopatológicos, sino que son neuro-reguladores. Hay muchos cuadros clínicos que le dieron nombre a los psicofármacos (ej: antidepresivos). Sin embargo, esos fármacos pueden ser utilizados para distintos cuadros. Biofase: lugar donde el fármaco va a hacer efecto. El abordaje en salud mental tiene dos aspectos fundamentales: - Aspectos cognoscitivos: la historia clínica, el diagnóstico, la elección del tratamiento y el pronóstico. - Aspectos operativos: referidos a la terapéutica propiamente dicha. Psicoterapia y Psicofármacoterapia. Los psicofármacos tienen efectos en distintas esferas del universo psíquico y subjetivo del individuo: Sin embargo, los psicofármacos no tienen acceso a modificar todo el universo psíquico del sujeto. En ese caso alcanzaría solo con medicar. No tienen la capacidad de modificar los parámetros intrapsíquicos así como tampoco nada en la esfera de lo interpersonal. Tampoco tienen alcance sobre los estresores psicosociales talescomo la violencia o la pobreza. •Es el estudio de las drogas destinadas a producir efectos sobre el comportamiento humano. La psicofarmacología tradicional: •Estudia el comportamiento humano al manipular el cerebro o el sistema nervioso a través de fármacos. La psicofarmacología desde las neurociencias: •Estudia el uso de psicofármacos para la resolución de problemas clínicos dentro del campo de la salud mental. La psicofarmacología clínica: - Cognitivo (por ejemplo en la atención o la sensopercepción). - Anímico (por ejemplo en la depresión o la euforia). - Conductual (por ejemplo en la impulsividad o la hiperactividad). 6 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Existen cuatro grandes grupos de psicofármacos correspondientes (inicialmente) a cuatro grandes grupos de trastornos mentales. Concepto de Pharmakon - Lo simbólico: es el aspecto de la demanda. Los significantes que lo nombran. Es inseparable del concepto de Otro. Hay otro que lo prescribe. Ese otro es otro que sabe. - Lo Imaginario: Refiere a los aspectos de la significación. Refiere a lo que se espera del fármaco. Provoca efecto de castración o por el contrario ser el falo. - Lo Real: Refiere a los aspectos del cuerpo propiamente dichos. Efectos fuera del universo del sentido. Introduce una nueva forma de gozar. El medicamento como signo puede ser comprendido como una triple entidad por donde fluyen canales de un paquete comunicativo (cumple tres condiciones): - Señal química: portadora de mensajes hacia la profundidad de las estructuras biológicas del cerebro. - Símbolo de canal binario: vincula creencia, expectativa, actitud de quien lo da y quien lo recibe, y - Símbolo social: Atraviesa la cuestión del imaginario colectivo. Los psicofármacos son sustancias químicas que alteran el comportamiento, el humor, la percepción y otras funciones mentales. Está destinado al sistema nervioso con efectos terapéuticos. ¿Qué es un fármaco? - Toda sustancia utilizada para prevenir o curar enfermedades o para prevenir el embarazo. Las drogas actúan en determinado lugares del organismo llamados BIOFASE ejerciendo su acción terapéutica. Más allá que las drogas pueden tener efectos en distintas partes del cuerpo (en sentido amplio) se reserva el término de BIOFASE para el sitio de acción terapéutica. Las drogas no crean ninguna función nueva en el organismo que las recibe, solo, lo único que si hacen es modular funciones ya existentes en el cuerpo de por sí. Mientras que la acción terapéutica de un fármaco será por ejemplo disminuir alucinaciones o delirios, la acción molecular será modular neurotransmisores por ejemplo al flujo de dopamina en las vías dopaminérgicas. A nivel molecular, la acción del fármaco en la biofase es inmediata. A nivel terapéutico, la acción del fármaco dependerá de los mecanismos de adaptación del organismo a la acción de la molécula del fármaco en la biofase. Para esto pueden pasar semanas. Mecanismos de acción El fármaco no crea nada nuevo, sólo activa o inhibe lo que encuentra. La acción farmacológica es aquella modificación o cambio o proceso que se pone en marcha en presencia de un fármaco. Puede ser un proceso bioquímico, una reacción enzimática, un movimiento de cargas eléctricas. Esto da lugar a una modificación observable, que es el efecto farmacológico. La farmacología es el estudio de las interacciones entre los seres vivos (en su totalidad o parcialidad) y las diferentes drogas. La psicofarmacología es el estudio de las drogas que ejercen su función primordial en el SNC evidenciándose su acción básicamente en el área del comportamiento. Los psicofármacos son sustancias químicas que alteran el comportamiento, el humor, la percepción y otras funciones mentales. Está destinado al sistema nervioso con efectos terapéuticos. -Depresión -Antidepresivos -Ansiedad -Antiansioliticos -Psicosis - Antipsicóticos o neurolépticos -Bipolaridad -Antirrecurrenciales o estabilizadores de ánimo. 7 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO El efecto farmacológico es la manifestación observable que aparece después de una acción farmacológica. No hay efecto sin acción. Cada acción comporta un efecto, pero nunca es uno a uno. Según su modo físico-químico de actuar las drogas son: Acción y biodisponibilidad - Las cascadas de acción desencadenan la acción inhibiendo o estimulando determinado receptor. Un psicofármaco consigue un gran efecto a partir de una pequeña dosis que produjo una concentración en biofase. Se necesita tiempo para que se desarrolle una serie de cascadas de acción y sus efectos esperados. Llamamos droga biodisponible a la concentración de droga en biofase. Interacción Medicamento - Organismo Forma farmacéutica - La forma farmacéutica es cómo va empaquetado el producto activo. Las formas farmacéuticas pueden contener una o varias drogas. Existen en estado sólido, semisólido, líquido, gaseoso Sólidos Polvos Papeles Oleosacaruros Granulados Sellos. Cápsulas: cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia sólidas o líquidas y se administran por deglución para evitar el sabor y el olor de los medicamentos. También sirven para que la droga no se disuelva en el estómago ácido y pueda llegar al intestino. Hay tres tipos de cápsulas: duras (para drogas sólidas); cápsulas elásticas y perlas (para líquidos). Tabletas o comprimidos: sólidos, generalmente discoidea, obtenida por compresión; es la forma farmacéutica más utilizada. Son entabletados a presión y no se disuelven fácilmente. Supositorios: es un preparado sólido de forma cónica o de bala; se ablanda o disuelve a la temperatura del cuerpo. Óvulos: son supositorios vaginales. Semisólidos - Son de aplicación tópica, es decir sobre la piel. Pomadas: es un preparado para uso externo de consistencia blanda, untuoso y adherente a la piel y mucosas. Ej.: pomada de óxido de mercurio amarilla. Pastas: son pomadas que contienen una fuerte preparación de polvos insolubles en la base para aplicación cutánea. Cremas. emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de consistencia semisólida no untuosa o líquida muy espesa. Líquidos Soluciones Aguas aromáticas jarabes lociones. Inyecciones: es un preparado líquido, solución, suspensión o raramente emulsión (líquido de aspecto lácteo que contiene en suspensión pequeñas partículas o gotas de otra sustancia insolubles en aquel), constituido por drogas en vehículo acuoso o aceitoso, estéril, y se emplea por vía parenteral (intradérmica, subcutánea, intramuscular e intravenosa). A veces son drogas sólidas en polvo a las que se les agrega un vehículo (acuoso u oleoso) en el momento que se va a ocupar. Las inyecciones son envasadas en ampollas de una dosis, frascos ampollas o viales de varias dosis, frascos de vidrio, recipientes de plásticos de polietileno. Gaseosas Aparte del oxígeno y el óxido nitroso existen otras formas farmacéuticas gaseosas: aerosoles: son dispersiones finas de un líquido o sólido en un gas en forma de niebla, siendo las gotitas del líquido o partículas del sólido de -5 micrones de diámetro y se administra por inhalación. Ej.: inhalación de salbutamol. Drogas de acción inespecífica: •estas necesitan alcanzar concentraciones muy altas de la droga en la biofase paraejercer su acción que se produce revistiendo las membranas neuronales y cambiando sus propiedades físico químicas. Un ejemplo de esto son los analgésicos generales. Drogas de acción específica: •los psicofármacos son drogas de acción específica lo que significa que actúan sobre determinados sitios de determinadas neuronas desencadenando una serie de eventos (cascadas de acción). 8 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Farmacocinética y Farmacodinamia - La farmacocinética es todo lo que le sucede a la droga en su transcurrir en el organismodel sujeto, lo que el sujeto le hace a la droga. Es el movimiento de la droga en el cuerpo. Es un conjunto de procesos que determina la concentración de las drogas en la biofase, y el estudio de cada uno de estos procesos. La farmacocinética es un proceso dinámico ya que todos los procesos ocurren en simultaneo. La farmacodinamia es todo lo que le sucede al sujeto provocado por su contacto con la droga. Es lo que la droga le hace al sujeto. Administración Existen dos tipos de vías de administración de fármacos: vías enterales (oral, sublingual, rectal) y vías parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea). además, existen otras vías de administración de los fármacos tales como la inhalatoria dérmica, nasal, etc. Cada una de estas vías tiene sus ventajas y desventajas que condicionan su elección. Así mismo cada fármaco presenta una determinada vía de administración de acuerdo a su tipo de absorción, propiedades fisicoquímicas y sus preparaciones farmacéuticas. Para que una droga tenga un buen transcurrir por el cuerpo tiene que ser: - Chiquita (de pequeño tamaño). - Engrasada (liposoluble) - Sin carga. La Vía Oral - El medicamento se administra por la boca. Es la vía más habitual, ya que es una forma cómoda y sencilla de tomar la medicación. También es la vía más segura (en caso de sobredosificación se puede efectuar un lavado gástrico o inducir el vómito). Como inconvenientes destacaremos que la absorción no es rápida (el intestino delgado es la zona de absorción más importante), que parte el fármaco puede sufrir procesos de biotransformación en el aparato digestivo por acción de los jugos gástricos o por inactivación hepática (hígado) y la posible irritación de la mucosa gástrica. Las formas farmacéuticas que se toman por vía oral son los comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, soluciones, suspensiones y granulados. La Vía Sublingual - La absorción se produce en los capilares de la cara inferior de la lengua y una vez que pasa el fármaco a la sangre se incorpora, vía venosa, directamente a la circulación de la V. Cava Superior, evitando el efecto de primer paso. Las condiciones del pH de la boca facilita la difusión pasiva de numerosos fármacos. Otra Vias para administrar un fármaco Vía digestiva: Vía Oral Vía Sublingual Vía Gastroentérica Vía Rectal Vía Respiratoria o inhalatoria Vía Tópica. Vía Vaginal. Vía Oftálmica Vía Parenteral Intravenosa Intrarterial Intramuscular Subcutánea. Administración Absorción Distribución Metabolismo Excreción. 9 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO ventaja es que evita la destrucción de algunos fármacos debido al pH gástrico. Uno de los principales inconvenientes es el gusto desagradable de muchos fármacos. El comprimido se coloca debajo de la lengua, que es una zona de absorción rápida, y se deja disolver. Así se evita la acción de los jugos gástricos y la inactivación hepática. No se traga. No es necesario tomar líquidos y es una vía de urgencia en algunos casos. La Vía Intravenosa - El medicamento se inyecta directamente en una vena. Se utilizan venas superficiales o cutáneas para inyectar solamente líquidos. La distribución es muy rápida al llegar el fármaco directamente a la sangre. Eso hace que sea muy difícil frenar sus efectos, sean adversos o no. Es por ello que esta vía de administración no es preferente, pero sin duda es la más rápida. Se pueden administrar grandes volúmenes de medicamento. La Vía Muscular - El medicamento se inyecta en un músculo. Como el tejido muscular está muy vascularizado, el líquido inyectado difunde entre las fibras musculares y se absorbe rápidamente. El volumen inyectado por esta vía es pequeño. La Vía Subcutánea - El medicamento se inyecta bajo la piel. Normalmente en el abdomen o en el muslo. Como no es una zona muy vascularizada, la absorción es lenta. Se pueden inyectar pequeñas cantidades de medicamento. Al utilizar esta vía de administración se busca una absorción lenta, duradera y sostenida. Absorción La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución la entrada de los fármacos al organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de trasporte y la eliminación presistemica. El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica optima, conocer las recuperación que pueden tener sobre la respuesta terapéutica, la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida. La absorción de un fármaco depende de diversas características: - Fisicoquímicas del fármaco - Preparación farmacéutica - Lugar de absorción - Eliminación presistematica y fenómeno del “primer paso hepático” Pasaje desde exterior hasta la sangre - Sitios de absorción: - Transdérmica (piel) - Oral (mucosa bucal/T.Digest) - Inhalatoria (pulmón) - Parenteral: Intramuscular – Subcutánea - Submucosa - Intravenosa (sin Membrana) Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el pasaje de las moléculas del fármaco a través de las membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, por difusión facilitada o por trasporte activo. Las moléculas de gran tamaño lo hacer por procesos de pinocitosisi y exocitosis. La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la molécula, de su liposulubilidad y de su grado de ionización: - Las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez - Las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayores. - Las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean no atraviesan la capa lipídica. El lugar de absorción de los psicofármacos es el intestino delgado a través de células absortivas. 10 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO En el intestino delgado, el psicofármaco se absorbe por las venas portales (vena porta hepática) que van del intestino a la sangre (son el portal de entrada a la circulación). Las venas portales recogen lo que el intestino absorbe (es decir las moléculas de la droga) entrando en células que la trasladarán fuera del organismo. Del intestino, la droga va primero al hígado y de ahí recién va a la circulación a través de la vena cava inferior. La vena cava inferior es la entrada a la aurícula derecha del corazón. La sangre va por las venas portales. Por el ventrículo derecho (parte de abajo a la derecha) va a la arteria pulmonar que se conecta con los dos pulmones. Sí la sangre sucia que viene del hígado y toda la sangre que viene del resto del cuerpo (estómago, intestino grueso, etc) recibe oxígeno en el pulmón y esa sangre libera dióxido de carbono. La sangre oxigenada del pulmón vuelve al corazón izquierdo (a la aurícula izquierda por vía de la vena pulmonar, pasa por el ventrículo izquierdo y de allí va a la vena aorta y larga sangre limpia y oxigenada al cuerpo. De la vena aorta sale sangre oxigenada que va por arterias al cerebro. Es el Hígado quien decide la biodisponibilidad, aunque la absorción depende también de factores locales (ej, tamaño del intestino delgado). Para que una droga pueda moverse por distintos compartimentos del organismo: - Ha de poder atravesar una barrera de lípidos. - Gozar de un transporte especial para sustancias como ella. El asunto es lograr que el medicamento llegue a la sangre. En el caso de absorción intravenosa la administración conduce al fármaco a la sangre directamente, sin embargo por vía oral la absorción comienza en el intestino. Se dice que una molécula de droga llega a la circulación sistémica cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio deabsorción y las venas pulmonares se lo denomina compartimento presistémico. En este cada molécula de droga puede o no ser extraída, acumulada, biotrasformada y o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida llega a la circulación general. De la dosis administrada en una superficie en contacto con el exterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Se habla de inactivación local. La droga que llega a la circulación general se denomina droga disponible. Las drogas siempre poseen: Intestino delgado - Células absortivas Venas portales (van del intestino a la sangre) Intestino Hígado Vena cava inferior Ventriculo derecho (arteria pumonar que conecta con los pulmones) Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimento en comunicación con el exterior a la sangre del compartimento presistémico. Cierta carga eléctrica, es decir ionización que es lo que hace que la droga sea hidrosoluble. Cierto tamaño molecular y cierto nivel de “engrasado” (es decir si son +- liposolubles). Que una droga sea hidrosoluble hace que viaje mejor por sangre, sin embargo tendrá mayor dificultad para atravesar membranas (pasaje transmembranas). Las drogas deben ser liposolubles para poder atravesar membranas celulares bilipídicas. 11 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Primer paso hepático: El primer paso significa el primer paso por el hígado y las implicancias que esto tiene. El hígado es un sistema que toma a las drogas de la sangre y absorbe la droga destruyendo siempre un porcentaje X. Cuando el hígado está enfermo no absorbe drogas. Antes de pasar a la gran autopista de la distribución (que es la sangre que sale del corazón), un fármaco deberá pasar por primera vez por el hígado, aunque mientras circule por la sangre pasará muchas veces. Cada vez que pase por el hígado una fracción libre en plasma será metabolizada por el hígado quedando inactiva. Parte de la droga que se absorbe va a biofase a través de la circulación general (y por lo cual será biodisponible). Otro porcentaje no ( por lo cual ese % no será biodisponible). Se dice que una droga es biodisponible cuando ya pasó por el hígado y está en el corazón. Por lo cual, para pasar la membranas con doble caras de lípidos y otras sustancias, tiene que haber un estímulo que movilice a la sustancia (molécula). Diferentes sustancias requieren diferentes mecanismos. Distribución La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que se debe actuar, los órganos que los va eliminar y además, condiciona las concentraciones que alcanza en cada tejido. La distribución está en el centro de todos los procesos farmacocinéticos. A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferencia de la droga única a proteínas o células sanguíneas. La droga libre en plasma pasa a liquido intersticial y luego pasa, o no, a las células, pudiendo acumularse en algunas de ellas. El pasaje al liquido intersticial se ejecuta a través de poros, pero en algunos tejidos que la droga libre es la responsable de generar los efectos terapéuticos. Se distinguen dos fases en el proceso de distribución. Una fase inicial en donde esta involucrado el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con riego vascular abundante reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos después de absorberse. Una vez que se alcanza el equilibrio en las concentraciones del fármaco en los principales órganos, comienza la segunda fase de la distribución que e encuentra limitada por el flujo sanguíneo e incluye una mayor fracción de masa corporal. Cada vez que FX pasa por el riñón una parte es Excretada. Así, la concentración plasmática es una curva que va subiendo. - Transporte por plasma - Distribución Generalizada o no - Pico Plasmático - Vida Media - Cinética de orden 1 y 0 (cero) - Redistribución Transporte por plasma: Una vez absorbida la sangre que pasó por el intestino delgado se distribuye a distintos compartimentos del organismo. En Sangre una parte viaja diluida en el plasma (a + ionizada +soluble en medio acuoso) → este % del fármaco va a ir actuando. Esta es la fracción libre en plasma. La droga no disuelta en plasma (o sea liposoluble – hidrofóbica) viaja unida a las proteínas (Albumina) de la sangre por el agua. Así como cuando una persona no puede viajar caminando viaja en colectivo, la droga no disuelta en plasma hace lo mismo, viaja unida a proteínas de la sangre. O sea, la gran parte de la droga que es liposoluble (hidrofóbica, ya que no puede solubilizarse en el medio acuoso del plasma) se distribuye por agua pero sujeta o dentro de alguna proteína plasmática (albumina) que va por sangre y no son solubles en agua. La albumina es entonces la proteína plasmática encargada de transportar psicofármacos generalmente. Por lo cual la proteína plasmática es el transportador. 12 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Se utilizan diversos parámetros farmacocinéticos para determinar el efecto de los fármacos: La barrera hematoencefálica es una formación densa de células entre los vasos sanguíneos y el sistema nervioso central SNC. Esta barrera impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen llegando al SNC. Sin embargo, al mismo tiempo permite el pasaje de nutrientes y oxígeno. De no existir la barrera hematoencefálica muchas sustancias nocivas llegarían al cerebro afectando su funcionamiento. Las células de la barrera poseen proteínas específicas que transportan de forma activa sustancias como la glucosa a través de la barrera. Si un fármaco pasa la barrera hematoencefálica y llega al SNC, solo así puede tener estatus de psicofármaco. La concentración plasmática de una droga es una curva que va subiendo a medida que se va absorbiendo hasta alcanzar un pico plasmático máximo que luego va bajando a medida que se va excretando. La droga funciona sobre receptores, en tanto no haya ocupado una cantidad X de receptores, no se percibirá el efecto de determina concentración (menor a la concentración terapéutica mínima), solo desde allí se empezarán a sentir efectos. Pico plasmático - La concentración plasmática es una curva que va subiendo hasta alcanzar el Pico plasmático máximo (momento en que fármaco ejerce su máxima acción) que luego irá bajando hasta se excretada. Por lo cual el pico plasmático el momento en el cual la droga ejerce su máxima acción. Vida Media - Es el punto donde el pico plasmático cae a la mitad de la máxima. El tiempo transcurrido en alcanzar esa concentración es la vida media. O sea: Vida media es el tiempo que se tarde en alcanzar la mitad de la concentración. Por debajo de la concentración terapéutica mínima la droga ya no actúa y por encima de la concentración terapéutica máxima la droga se vuelve tóxica. La ventana terapéutica se encuentra entre la CTm y la CTM. Por ej. Si un ansiolítico adormece en determinados casos deja de ser terapéutico. El período entre dos dosis tiene que ser menor a 4 vidas medias. Si se repite una dosis una vez eliminada la anterior conseguimos solo picos plasmáticos con máximos efectos continuados con valles profundos sin actividad farmacológica. -Concentración mínima eficaz (CME): Aquella por encima de la cual se observa el efecto terapéutico. -Concentración mínima toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos tóxicos. El índice terapéutico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor sea este índice terapéutico mas fácil conseguir efectos terapéuticos sin generarse efectos tóxicos. -Periodo de latencia (PL): tiempo desde la administración del fármaco hasta el comienzo del efecto farmacológico o sea hasta que alcanza la concentración mínima eficaz . -Intensidad del efecto (IE): par algunosfármacos se relación con la concentración máxima que se alcanza, pero la concentración en los tejidos puede variar debido a la unión a la proteínas plasmáticas, flujo sanguíneo o la afinidad del fármaco por los receptores. -Duración de la acción: es el tiempo trascurrido entre el momento en el que se alcanza el CME y el momento en que desciende por debajo de esta. 13 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Un terapeuta quiere lograr cambios en el tiempo por eso utiliza nuevas dosis renovando el pool de droga. Para evitar la montaña rusa la solución es repetir las dosis con mayor frecuencia disminuyendo los períodos inter dosis así los valles de la curva no caen tan rápido. Se trata de reducir picos tóxicos y valles sin concentración terapéutica escogiendo dentro de estos parámetros un período inter dosis mínimo. Cuando el período inter dosis llegue a ser menor a 4 vidas medias, la curva de concentración adquirirá la deseada forma de meseta y lo que se elimina será igual a lo que se ingiera. Esto se llama cinética de acumulación o dosis múltiples. Acumulación y meseta habrá siempre que el período sea menor al de 4 vidas medias. Si en esos períodos la meseta es subterapéutica se procede a: - Disminuir el período inter dosis, - Aumentar la dosis - Cambiar la droga por otra de similar vida media pero más prolongada. Cinética de orden 1 y 0 (cero) - El fármaco se disuelve y desaparece a velocidad constante Redistribución - El período de 2 dosis tiene que ser menor a cuatro vidas medias. Metabolismo Luego de la distribución (aunque todo en conjunto) para ir inactivando la droga el organismo hace con ella lo que hace con cualquier sustancia extraña: la metaboliza: toma la droga y la prepara para eliminarla. Metabolizar es transformar la sustancia a través de un sistema de enzimas (por inducción de la síntesis o inhibición de la velocidad). El principal órgano metabolizador es el hígado, allí la droga sufre transformaciones al ser atacada por enzimas. El hígado quiere sacarse aquello que le resulta invasivo de encima. Quiere desactivarla y volverla eliminable. Para eliminar una droga esta se tiene que volver hidrosoluble en el riñón. Estas transformaciones pueden ser agrupadas en 2 tipos de reacciones: Excreción El órgano principal de la excreción o eliminación es el riñón. El riñón necesita que la droga sea hidrosoluble para poder filtrar las sustancias. La droga liposoluble no se filtra por el Nefrón, la droga hidrosoluble sí. El riñón limpia la sangre filtrando la sucia y dejando salir la limpia. La eliminación de una droga se hace a partir de materia fecal, orina, sudor, lágrimas, saliva. Reacciones de fase 1: toma la molécula y tiende a hacerla hidrosoluble inactivando la droga en una primera acción. - Agrega solubilidad y quita la posibilidad del efecto. Reacciones de fase 2: A partir de conjugaciones químicas entre moléculas de alcohol y ácido glucorónico las moléculas se hidrosolubilizan quedando en mejores condiciones para ser eliminadas por la orina. 14 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Mecanismo de Acción de un fármaco: El mecanismo de acción define en que modo cada uno de los psicofármacos actúa a nivel cerebral para producir los efectos terapéuticos. Cada fármaco tiene un mecanismo de acción especifico, aunque suelen agruparse en función de similitudes en su forma de actuación. Para algunos fármacos puede que este mecánico de acción conocido no sea realmente el que medie directamente sus efectos terapéuticos y si lo sean otros procesos no conocidos hasta ahora. Los neurotransmisores que con mas frecuencia participan de su mecanismo de acción son: Mecanismo de acción: es la manera en que la droga interactúa con el cuerpo. Es el proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica. La acción de una droga es estimular o inhibir una función celular. El efecto o la respuesta es aquello que produce en el sujeto. Por ejemplo en los tratamientos con benzodeacepinas el mecanismo de acción será la estimulación de la apertura en el canal de cloro por lo que entrará más cloro por la célula. Esto tendrá una acción de inhibición de la transmisión. El efecto será que la célula no produzca estímulos y el sujeto se tranquilice. Las interacciones fármaco receptor generan una respuesta molecular, la cual es diferente según el tipo de unión: - Agonista completo: aquel que se une a un receptor específico e induce una respuesta máxima - Agonista parcial: aquel que actúa sobre un receptor específico induciendo una respuesta sub máxima. Actúa como antagonista de un agonista completo - Antagonista competitivo (reversible) - Antagonista no competitivo (irreversible) - Agonista inverso: fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal - Antagonista químico Receptores “Lentos (metabotrópicos)” y “Rápidos (Ionotrópicos”) •esta relacionada con los fármacos que actúan sobre la depresión y el control de los impulsos. La serotonina •esta implicada en el mecanismo de acción de los antipsicóticos. La dopamina •tiene que ver con los ansiolíticos y la anticomiciales. El GABA •también se ha relacionado con la depresión La noradrenalina • interviene en los fármacos que frenan el deterioro cognitivo en las demencias. La acetilcolina •es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga Efecto primario: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica. Efecto placebo: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico Efecto indeseado: efecto indeseado consecuencia directa de la acción principal del medicamento Colateral: efecto adverso independiente de la acción principal del fármaco Secundario: generalmente consecuencia de una dosis en exceso Tóxico: 15 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Los receptores rápidos (iónicos) son tubitos que dejan pasar iones. Estos receptores están intercalados en la membrana (teniendo una parte inter membrana). En el medio del receptor hay entonces un tubo de determinadas características para que el ION pueda pasar. El neurotransmisor llega al receptor (tubito) y es reconocido por el recetor que se abre (hay como un erotismo entre el receptor y el neurotransmisor que lo acepta y lo deja pasar). La droga es reconocida exactamente por el receptor. La droga tiene que encajar exactamente para que la proteína se mueva, cambie su forma y se abra. Modifica la proteína para que entre el ION. Los receptores ionotrópicos son rápidos pues apenas entran ya hacen efecto y desencadenan cambios rápidamente. Estos receptores son canales iónicos y su bloqueo o estimulación simplemente modifica la permeabilidad del canal al ION. Los receptores lentos (metabotrópicos) necesitan más tiempo para que su estimulación o bloqueo sea notorio. Transmembrana no tienen canal. Reconocen la droga que llega al receptor que tiene una unión entre el afuera y el adentro y en el complejo droga receptor hace un cambio adentro. En estos caso NO ENTRA EL NEUROTRANSMISOR, SOLO TRANSMITE INFORMACIÓN. La modificación hace que la proteína que está en la membrana reconozca al receptor para cambiar de forma. Estos receptores desencadenan reacciones metabólicas que son lentas. El ligando o primer mensajero se une al receptor. Los receptores metabotrópicos inician cascadas de producción de moléculas que se llaman segundo mensajero y tercer mensajero hasta que el mensaje llega al núcleo de la neurona receptora y ahí modifica la producción de sustancias. El primer mensajero (complejo droga-receptor) activa y cambia al segundo mensajero (llamado ampcíclico) a través de la proteina G que activa el amp y lo hace cíclico. El ampcíclico activa toda una cascada de acciones químicas generando síntesis de proteínas DROGAS DEACCION INESPECIFICA - No se unen a receptores - Actúan en concentraciones de 10-4 a 10-1 M - Sus efectos dependen de lo físico- químicas - Sus efectos no pueden ser antagonizados DROGAS DE ACCION ESPECÍFICA - Se unen a receptores - Actúan en concentraciones de 10-9 a 10-6 M - Sus efectos dependen de su estructura química - Sus efectos pueden ser antagonizado Interacción droga-receptor Receptor - Macromolécula celular a la cual se une el fármaco para iniciar una cadena de fenómenos bioquímicos y generar una respuesta celular. ¿Qué es la DOSIS? Es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado. Al estudiar o estimular la dosis efectiva y la forma correcta de administración del fármaco se le llama dosificación. - Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos - Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la máxima - Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados - Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte - Potencia o concentración de dosis efectiva: cantidad de fármaco que se requiere para inducir una reacción determinada, mientras menor sea la dosis, mayor será la potencia 16 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO - Eficacia: reacción máxima que produce un agente. Depende del número de complejos fármaco-receptor formados y de la eficacia intrínseca del agente. ¿Qué es la tolerancia? Tolerancia-taquiflaxia: necesidad de consumir dosis cada vez mayores de un medicamento para conseguir los mismos efectos ¿Qué es el índice terapéutica? Es la relación que existe entre una dosis que produce toxicidad y la que genera la respuesta clínica deseado o efectiva en una población específica de individuos. Consituye una medida de seguridad de un fármaco. Mientras mayor sea el éndice terapeutico, más separadas son las dosis terpaeuticas y las dosis tóxicas. CLASE 5 – BZD (ANSIOLITICOS, IMNOTICOS Y SEDATIVOS) Farmacodinamia de las benzodiacepinas Estructura química: Tienen características casi idénticas por las cuales conforman el grupo. Son de los fármacos más prescritos de toda la farmacopea. Se ordenan por su farmacocinética. Dentro de este grupo benzodiacepinas tenemos diferentes grupos, dependiendo del tiempo que dura la concentración en su cuerpo. Neurotransmisión gabaégica y benzodiacepinas Comprender la acción molecular de las benzodiacepinas requiere conocimiento sobre neurotransmisión GABAérgica. Así, como el glutamato es el principal de las NT excitatorio del SNC, GABA (ácido y amino butírico) y la glicina son las principales NT inhibitorios del SNC. Entonces, GABA se sintetiza a partir de glutamato por la enzima glutámico descarboxilasa que posee la vitamina B6 como co factor (componente no proteico), es decir la necesita para su síntesis. La NT gabaérica, hay receptores específicos gabaérico en el SNC para recibir este NT, y esto coincide que estos tienen receptores de otras moléculas también. El NT GABA posee un transporte pre sináptico que eventualmente remueve al GABA del especio inter sináptico para: - Su re almacenamiento y eventual re utilización - Su destrucción por GABA transaminase Los receptores de GABA que regulan la NT Gabaérgica pueden ser de dos subtipos. Explicación de la imagen: Tenemos la neurona pre sináptica, el espacio inter sináptico, la neurona post sináptica. Tenemos la síntesis del NT GABA, la liberación del NT GABA y alguna NT encontrando sitios de recepción, otros NT volviendo a una re captación para el nuevo proceso. Tenemos receptores GABA b (metabotrópicos) y GABA a (ionotrópicos). Con respecto a estos últimos, tenemos un sitio de recepción para GABA a que es NT propio del organismo (los recetores también tienen sitios de receptor para otras moléculas, como podría ser la molécula de benzodiacepina). La molécula de benzodiacepina no va a cualquier neurona o Poseen un anillo de benceno (con 6 elementos) fusionado con un anillo de diacepina (de 7 elementos) lo que unido al tercer anillo (o sustitutivo 5), les da nombre. Los receptores GABAa que son guardianes de los canales de claro y son receptores ionotrópicos. Estos receptores son modulados alostéricamente por una variedad de recetores cercanos que incluyen a los receptores de las benzodiacepinas. Modulan al cloro, que pasa de afuera a adentro de la neurona post sináptica y genera diferentes efectos. No interesa la recepción dl receptor GABA a, que se va a abrir y van a ingresar moléculas de cloro a la neurona post sináptica. Los receptores GABAb que son recetores metabotrópicos (Estos recetores no son modulados alostéricamente por benzodiacepinas. Aunque se unen selectivamente al relajante muscular baclofeno y su rol no está claro aún, parecerían mostrarse ajenos al funcionamiento de los ansiolíticos y las ansiedades 17 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO receptor sino va a ser transmitida para aquellas neuronas en aquellas localizaciones que tengan este receptor específico, que tiene un sitio de receptor específico para ellas. Si la neurona no tiene receptor GABA a se va a perder la molécula o se va a re captar de acuerdo a como viaje (viaja por diferentes proteínas). En el momento que el receptor GABA a entra a su sitio, se abre un canal de cloro y entran moléculas de claro. Cuando GABA coincide con una benzodiacepina, se va a abrir mucho más en canal de cloro, y van a entrar más moléculas de cloro y va a producir inhibición del SNC. El recetor GABA a tiene receptor para diferentes moléculas: GABA a por ejemplo. Tenemos recepción para GABA a (modulador aloestérico, porque se modula desde afuera) y tenemos sitios de recepción para distintas sustancias, y una de estas son las benzodiacepinas (la acción de un molécula genera agonismo, y lo que se diferencia de esto es agonismo inverso, hace el efecto inverso. Si la benzodiacepina es ansiolítico, hay otras sustancias que generan ansiedad, quitan sueño, etc., activa el SNC. La antagonista no hace efecto, solo quieta efecto, barre la molécula que ocupa este sitio de recepción). En la neurona, tiene bicapa lipídica y sitios de recepción para los NT, como GABA a pero también tiene para otras sustancias (además de agonistas benzodiacepinas, agonistas inversos, antagonistas), como etanol (alcohol). Comparten un sitio de recepción ambos. Muchas sustancias. También otros ansiolíticos como Zolpidem (ansiolítico, hipnótico y sedante), funciona como hipnótico pero también son miorrelajantes. Se relajan los músculos. Resumiendo: tenemos la recepción GABA que es requisito para que se abra el canal de cloro (se posó sobre su sitio de acción específico y se abrió canal). Tomo benzodiacepina, que solo funciona si está GABA, ahora se abren con los dos más canales de cloro. También es sitio de recepción para otras drogas como el alcohol. Cuando aparece el alcohol y no aparece GABA, no se abre canal de cloro. Peor cuando aparece si se abren los canales de cloro. Cuando coinciden etanol y benzodiacepinas el canal se potencia. Entonces:Que pasa sí hay un NT GABA, molécula de etanol y molécula de benzodiacepinas: se intensifica el efecto, el canal se potencia en su apertura y es peligroso. La importancia fundamental, en términos, neurobiológicos, del receptor GABA a radica en que existen más sitios de receptores en o cerca de este complejo. Esto incluye receptores para hipnóticos y sedantes no benzodiazepínicos como el Zolpidem, para drogas convolunsionantes y anti convulsionantes e incluso para el etanol (alcohol) Este complejo de receptores en torno a GABAa es en parte hipotéticamente responsable como mediador de las múltiples actividades del SNC, en los efectos de las drogas anti convulsionantes, en los efectos comportamentales del alcohol y en los efectos ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, miorrelajante de lasbenzodiacepinas. Son miorrelajantes también, que funciona para ansiedad, agitación psicomotriz, para insomnio y en grandes cantidades para convulsiones en epilepsia. Los receptores benzodiazepínicos: Existen múltiples formas moleculares de receptores benzodiacepínicos y las diferencias en su composición amino ácida podrían estar relacionadas a diferencias farmacológicas entre los ligandos y la actividad funcional. Podría haber al menos 5 subtipos de receptores benzodiazepínicos y tres de ellos podrían tener distintos perfiles farmacológicos. Interacción alostérica positiva entre receptores GABA a y receptores benzodiazepínicos Las BZD son moduladores alostéricos positivos y rápidos inhibidores de la NT entre GABA y los receptores GABA (NT inhibidor del SNC). Los receptores GABA a están dispuestos de manera de columnas helicoidales en torno al canal de cloro. El resultante aumento de conducción de cloro hacia la neurona sucede rápidamente y su efecto hacia la neurona es inhibitorio. 18 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Cerca del recetor para GABA no hay un solo canal de cloro sino también un sitio de unión para el receptor benzodiazepínicos que también incide sobre la conducción de cloro en el canal aunque sin modular directamente el canal de claro, sino alostéricamente. Sin embargo, cuando la benzodiacepina se une a su propio receptor (vecino al receptor GABA a) nada sucede si GABA no está unido a su propio receptor GABA a. Para que se abra el canal de cloro, tiene que haber una recepción de GABA y GABA es un modulador interno del organismo, entonces lo puede promover, por ejemplo, con ejercicios de relajación. Para que una benzodiacepina empiece a hacer efecto tiene que estar GABA, es decir, en medio de una situación conflictiva va a depender de que GABA encuentre su sitio de recepción. Si esta GABA y benzodiacepina se abren mucho más los canales de cloro, y se inhibe el SNC. Es potencial la suma de GABA más benzodiacepina. GABA es la ligando que actúa en el sitio de recepción de GABA a abriendo la puerta molecular al canal inhibitorio de cloro. Así, si solo GABA está unido al receptor GABA a se abre el canal de cloro y así más cloro puede entrar a la neurona causando efectos inhibidores. Los ligandos de BZD modulan alostéricamente la capacidad de GABA para abrir el canal de cloro. Es esta modulación alostérica positiva del receptor de benzodiacepínico por las BZD es la responsable de sus acciones ansiolíticas Agonistas inversos, agonistas parciales y antagonistas de los receptores benzodiazepínicos El concepto de modulación alostérica puede combinarse con el concepto de agonista inverso. Las BZD son agonistas completos del receptor benzodiazepínico. De esta manera ocurre una modulación alostérica positiva en los receptores GABA a. De modo inverso, puede ocurrir una modulación alostérica positiva si un agonista inverso de une al sitio de recepción benzodiacepínico Así, en vez de un aumento de conducción de cloro por el complejo GABA, un agonista inverso provocará decrecimiento. Esto podría traducirse al comportamiento opuesto entre agonistas y agonistas inversos. Por ejemplo, los agonistas completos del receptor benzodiazepínico, reducen la ansiedad debido al aumento de la conducción de cloro. Sin embargo, un agonista inverso, del receptor benzodiazepínico causa ansiedad (efecto ansiogénico) debido a la reducción de la conducción de cloro en el canal (hasta su cierre en caso de agonismo inverso completo). Puede esperarse de un agonista inverso benzodiazepínico no solo que sea ansiogénico y pro estimulador de la memoria (a diferencia de los efectos adversos amnésicos del agonista benzodiazepínico). Respecto a los agonistas parciales, estos ofrecen teóricamente la posibilidad de la separación de los deseables efectos ansiolíticos de los indeseables efectos tales como: la sedación durante el día, la ataxia (des coordinación de los movimientos), las alteraciones de la memoria, la dependencia y la dificultad en la retirada. Los agonistas completos ejercerían un completo repertorio de las acciones benzodiazepínicas, mientras los agonistas parciales quedarían circunscriptos a efectos ansiolíticos. Los agonistas no tienen efectos clínicos aunque si ejercen efecto sobre los ligandos agonistas y agonistas inversos. Así mismo el antagonista benzodiazepínico flumazenil también posee la capacidad de revertir las acciones de los agonistas inversos. 19 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Por la cual es flumazenil es una molécula que se usa para antagonizar el efecto de las BZD: al ser antagonistas benzodiazepínico tiene afinidad por el receptor GABA a pero no tiene actividad intrínseca sobre él. Entonces: Ejemplo de agonista inverso (cambia con el completo por la cantidad de receptores que abarca): cuando encuentra su sitio en el lugar donde iría la benzodiacepina, el canal de cloro se cierra. Antagonista: lo que hace es encontrar su lugar donde está la benzodiacepina y la corre cerrando el lugar de cloro. Retorna al funcionamiento a cuando está GABA en su sitio de recepción. Bloquea las acciones y revertirlas no por el contrario, sino por quitar el sitio de recepción a la molécula. No tiene efectos clínicos, retira el efecto de cualquiera de estos. Tenemos diferentes efectos terapéuticos. Por ejemplo, miorrelajantes, sedantes, ansiolíticos, hipnóticos y ciertas funciones de los agonistas inversos, como convulsionantes. Los benzodiacepinas son anti convulsionantes también. Farmacocinética de las benzodiacepinas Una mayor liposolubilidad determina un comienzo más rápido y una menor duración de la acción. Desde hace varios años, se clasifica a las BZD por sus diferencias farmacocinéticas, dado que, desde el punto de vista de su efectividad, son todas casi equivalentes. Vías de administración Es bastante rápida en general. Tiene una muy buena absorción y son generalmente administradas por vía oral, con excelente tolerancia digestiva (hay otros que pueden traer problemáticas). Las diferencias en el tiempo de absorción, es decir, el comienzo de su acción, dependen de tipo de formulación: los preparados tipo retard y la presencia de alimentos en el estómago retardan su absorción Con respecto al diazepan, una dosis ingerida por vía oral se absorbe aproximadamente 30 minutos, mientras que otras, como el clonazepam, pueden demorar hasta dos horas y media. El clorazepato es básicamente una pro droga, ya que debe pasar por el tracto gastrointestinal para convertirse en N- desmetildiazepam, a fin de producir efecto clínico La vía intramuscular no es tan rápida ni segura ni la más frecuente, particularmente el Diazepam, que muchas veces se utiliza en la urgencia. La absorción por este vía puede ser imprecisa. La BZD de elección para esta vía es el lorazepam. O también el Midazolam como hipnótico. Vía parenteral, particularmente la endovenosa: puede ser considerada una alternativa válida en caso de trastornos gastrointestinales, para la agitación extrema y para lograr una sedación rápida. La administración sublingual también es muy frecuente. Especialmente de rescate. Las más usadas son la lorazepam, alprozolam, y clonazepam. Absorción Las BZD tienen buena absorción cuando son utilizadas por vía oral. El tiempo de absorción es igual a la velocidad de inicio de la acción. Diferentes acciones: BZD Inductor de sueño: más rápida absorción BZD sedación de urgencia: más rápida absorción BZD mantenimiento de sueño: más tiempo de absorción (pica de concentración máxima más extendido) BZD más ansiolítica (no sedativa ni hipnótica): más tiempo de absorción (pico de concentración máxima menos pronunciado y más extendido y estable) 20 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Distribución y metabolismo Luego de una dosis única de BZD, la duración de su acción depende, en gran parte,de sus características de distribución, pero después de tomar repetidas, como ocurre habitualmente, entra en juego otro factor que adquiere suma importancia: su metabolización. La mayoría de las BZD muestran un alto grado de unión a proteínas, pero hay diferencia entre ellas. El alto grado de unión a proteínas impide la eficacia de la diálisis en caso de sobredosis del tranquilizante. Las BZD son muy liposolubles y necesitan ser transportadas por las proteinas plasmáticas. Las moléculas pueden estar: unidad a las proteinas plasmáticas en los vasos sanguíneos o estar libres en plasma y estas son las que están en los tejidos. Estas moléculas libres son las activas y de mayor acción farmacológica. Distribución La fase beta depende de la vida media de eliminación. El tiempo de acción de las BZD no depende solo de su vida media sino también de la manera de administración y distrubución. Metabolismo y excreción La concentración plasmática de estos ansiolíticos no permite establecer una correlación con sus efectos clínicos, dado que depende de la cantidad y calidad de la droga presente a nivel de los receptores La excreción de las BZD es por orina a través del filtrado renal. Es por esto que la molécula es previamente transformada en liposuluble. Reacción de fase II: para que pueda ser eliminada del organismo por eliminación renal deberá transformarse en hidrosoluble, gracias a la conjugación de la molécula de ácido glocurónico. Ejemplo de BZD que utilizan un paso metabólico: lorazepam y óxazepam. Estos fármacos son de elección de pacientes ancianos, con cirrosis o problemas hepáticos. Reacción de fase I (o óxido de reducción): para que una BZD puede ser eliminada del organismo, la eliminación renal (a través de la orina) deberá pasar por 3 o más transformaciones (transformarse en hidrosoluble gracias a la conjugación de la molécula con ácido glocurónico) - Ejemplo de BZD que utilizan dos pasos metabólicos: alprazolam, midazolam, bromazolam, triazolam - Ejemplo de BZD que utiliza 3 pasos metabólicos: diazepam Farmacocinética de las benzodiacepinas/ clasificación y características Las distintas BZD tienen en común ciertas características farmacocinéticas. Este es el fundamento por el cual una de las clasificaciones más prácticas para su uso clínica se basa en su vida media: - El tiempo que tarda en eliminarse 50% de la concentración plasmática alcanzada por una dosis del mismo - El lapso necesario para que la cantidad de agente presente en el cuerpo (o de plasma sanguíneo) se reduzca a la mitad, mediante diversos procesos de eliminación. •si inyectamos una dosis de BZD veremos su inmediata llegada a la concentración máxima, y la terapia caída de esta concentración. La distribución de las BZD es amplia y llega a la mayor parte del cuerpo. Pasa del comportamiento bascular a los tejidos (SNC, corazón, hígado, y riñones) Fase alfa: •cuando la distribución de las BZD es mayor en los tejidos que en la sangre (refiere a la porción libre en plasma donde produce su mayor acción y efecto farmacológico). Para volver a equilibrarse, las moléculas salen en sentido contrario, desde los tejidos hacia los vasos sanguíneos. La re deistribución tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales. •En esta fase la droga vuelve al plasma donde a partir de la bio transformación y la excreción, lentamente se irá despojando la droga de la circulación Fase beta o de eliminación: 21 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO - Es un parámetro fundamental para conocer los intervalos de aplicación de dicho fármaco Las diferentes clasificaciones se basan en su vida media. Se las divide en 4 grupos: Gráfico: La vida media es lo que clasifica a diferentes subfrupos de benzodiacepinas. Tenemos subgrupos de acción prolongada, corta, intermedia y ultracorta. Ahí aparecen las drogas. CLASE 6 – (SEGUIMOS CON BDZ) Etimologías La palabra ansiolítico es la conjunción de dos palabras - Ansio, procede del latín anxilus, lo cual significa angustiado, y lítico proviene del griego que significa disolver. Por lo cual al nombras el término ansiolítico estamos evocando la disolución de la angustia o la ansiedad En el idioma inglés la palabra anxiety es usada tanto para significar la ansiedad como la angustia. Lo mismo sucede con el alemán que bajo la palabra angst significa ambas palabras. Ansiedad y angustia derivan de una raíz griega común cuyo significado es estrangulamiento-constricción-estrechamiento-ahogo. - Del griego Hýpnos significa sueño o sopor - Del latín Somnus es equivalente a Hýpnos Los fármacos no curan la angustia pero ayudan a disolverla, pero no se va, eso lo hace la psicoterapia (ayudar a lidiar con la angustia, ansiedad). Los fármacos modulan funciones, en psicoterapia se modifican significados •tienen una vida media mayor que 24 horas y la mayoría tiene una vida media que oscila entre 50 y 120 horas. Pueden ser administradas en una sola toma diaria, e incluso ingetidas por la noche pueden tener un resto de acción ansiolítica al día siguiente. Acción prolongada •son aquellas cuya vida media ascila entre 12 y 24 horas. Este grupo se caracteriza por una menor acumulación. Son más útiles en pacientes con su función hepática disminuida. Por su vida media más corta se aconseja repartir la dosis diaria en varias tomas. Acción intermedia: •posee un vida media entre 6 y 12 horas. Para la mayoría no existe la acumulación. Acción corta: •tienen una vida media de eliminación menos que 6 horas. Dada esta característica, su principal indicación sería como hipnótico. No presentan fenómenos de acumulación. Acción ultra corta: 22 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Las benzodiacepinas Los ansiolíticos pueden clasificarse desde el punto de vista clínico en: Benzodiacepinas - La acción prolongada - De acción intermedia - De acción corta - De acción ultracorta No benzodiacepinas - Anapinoras - Imidazopiridinas - B- carbolinas Las benzodiacepinas tienen diversas acciones farmacológicas: Desde la ansiólisis (agonismo parcial), hasta la hipnosis, miorrelajación, inhibición de las convulsiones, trastornos mnésicos (agonismo completo). Según sea su grado de ocupación del receptor gabaérgico. Cada BZD se liga de diferentes maneras a la sub unidades proteicas del receptor. Las principales propiedades de las benzodiacepinas son: Acción sedante: capacidad de tranquilización psíquica y de provocar la atenuación o disminución de la actividad física o motora. Está vinculado a una diminución de la coordinación motora, la capacidad intelectual y del estado de vigilia. Esta propiedad se traduce clínicamente por somnolencia, alargamiento de los tiempos de reacción (físicos y mentales) y una borrachera residual al día siguiente. Acción ansiolítica: supone el control de la angustia o ansiedad psíquica, con la consiguiente disminución de la tensión y sus repercusiones somática. El incremento de cantidad (externo o interno) puede desbordar el manejo yoico de cantidad, siendo necesario el efecto ansiolítico a fin de que este desequilibrio no se traduzca en incapacidad. Acción facilitadora del sueño (hipnófora): las benzodiacepinas no son hipnóticas. Su acción sobre el sueño se debe a su efecto ansiolítico y miorrelajante, que se ejerce en la fase IV del sueño. Efecto residual al día siguiente, caracterizado por una sensación de somnolencia o borrachera con entorpecimiento de la coordinación psicomotora. Acción anti convulsionante: el diazepan, el flunitrazepam y clonazepam se caracterizan por presentar un mayor efecto anticonvulsionante que las demás benzodiacepinas Acción miorrelajante central Acción inhibidora de los reflejos condicionados Acción des inhibidora de las conductas estresantes Potenciación de sus efectos por el alcohol Acción anti agresiva: se debería a un bloqueo dela inhibición cortical que permite que el control sea ejercido por niveles sub corticales. Este efecto se puede comprobar en el hombre donde se observa un aumento de la hostilidad y agresividad en aquellas pacientes que no toleran la frustración. No presentan acción anti psicótica: no tienen acción anti delirante ni alucinatoria Efectos sobre la conducta durante la administración crónica: pueden dividirse en efectos persistentes (tranquilización), transitorios (alteraciones en el proceso de consolidación de la memoria). La ubicación del receptor GABA en GABA a van a producir diferentes acciones clínicas. 23 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Efectos adversos de las benzodiacepinas: De todos los efectos adversos, las alteraciones mnésicas constituyen los de mayor importancia. Dado que se administran durante lapsos prolongados, es un efecto secundario que puede evitarse, si se las indica por plazos adecuados, con un monitoreo continuo por parte del médico administrador y no por parte del paciente. Las BZD que reúnan mayor potencia, mayor liposolubilidad y menos vida media, son potencialmente favorecedoras de los efectos mnésico. El efecto ansiolítico de las BZD se logra con una baja ocupación del receptor o su equivalente, que depende de un agonismo parcial de ese nivel. A medida que se produce mayor ocupación del receptor o se administran fármacos de mayor potencia (agonistas completos) que tengan mayor liposolubilidad menor vida media, aparecen los efectos antiepilépticos, hipnótico, mnésicos, miorrelajante y sedante, en ese orden y que dependen de la mayor ocupación del recetor A la inversa, pueden afirmarse que cuando mayor sea el número de receptores libres, se observará un mayor efecto ansiolítico frente a os demás efectos clínicos de las BZD Efectos adversos: - Hipersedación - Somnolencia diurna con efecto resaca - Miorrelajación excesiva - Sequedad de boca - Astenia (fatiga) - Cefaleas - Visión borrosa - Aumento de peso - Alteraciones gastrointestinales - Alteraciones de la memoria - Enlentecimiento psicomotriz - Ataxia. Disartria. Vértigos - Efectos paradojales Sobredosis - Amplia ventana terapéutica Flumazenil: agonista de las BZD. Intoxicación + flumazenil = vuelta a vigilia Dependencia - Dependencia física y psíquica Al retirar las BZD: - Recurrencia del trastorno primitivo - Rebote, con síntomas originales en mayor intensidad - Abstinencia, síntomas nuevos asociados Abstinencia - Se produce por la suspensión brisca de las BZD - Ansiedad - Irritabilidad - Insomnio - Dolores musculares - Temblor - Sudoración - Náuseas - Anorexia - Taquicardia - Hipertensión Alteraciones de la memoria: alteración sobre la memoria de trabajo. Como tiene que ver con las funciones efectivas, con el sistema atencional supervisor y con la recuperación del recuerdo o su almacenamiento, esto va a fallar más (almacenamiento y recuperación). En mayores dosis afecta FFEE, atención. Tolerancia, dependencia y supresión: a mayor dosis igual efecto, a igual dosis menos efecto, genera dependencia y frente al intento de dejar el fármaco genera abstinencia en la supresión. Efectos neurológicos: en altas dosis o en pacientes con marcada sensibilidad se observan a veces disartria (dificultad de coordinación de los movimientos), vértigos y nistagmo (movimiento involuntario y rápido de los globos oculares) Efectos anticolinérgicos: la retención urinaria y la precipitación de accesos de glaucoma (es una enfermedad del ojo que le roba la visión de manera gradual) son los más importantes. Los efectos más comunes son la sequedad bucal por disminución de la salivación, sequedad ocular por disminución en la producción de lágrimas, retención urinaria, estreñimiento Aumento de apetito y del peso corporal Acciones sobre el embarazo 24 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO CLASE 7 – ANTIDEPRESIVOS Antidepresivos Trastornos de ansiedad se utilizan antidepresivos y ansiolíticos. Con respecto a las catecolaminas y monoaminas con respecto a los antidepresivos hay varias: serotonina y dopaminas. Son dos NT ligados al placer de distintas formas. - La otra es la noradrenalina o norepinefrina (anglosajones). Está ligada a la función de alerta, tiene que ver con la activación, con la energía, concentración, arousal. - La serotonina está relacionada con la memoria y tiene que ver con los rasgos obsesivos. - La dopamina tiene que ver con la recompensa, relacionada con los circuitos del placer y motivación. Hay zonas de intersección: Para cada NT hay diferentes subtipos de receptores. Cada uno de esos receptores está localizados tanto en el SNC y fuera del mismo. Dentro del mismo, según donde toque el NT va a tener diferentes efectos. - En el medio tenemos la proteína G a la que se ligan. Hay dos tipos de receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Con respecto a las benzodiacepinas: El recetor gabaérgico actúa como canal y cuando se abre, permite el pasaje de cloro al interior de la célula. El cloro es un ion. Entonces son recetores ionotrópicos (más rápidos). Son ionotrópicos los receptores de los dos principales NT del SNC: GABA (principal NT inhibitorio, apagado del SNC) y glutamato (principal NT excitatorio, encendido del SNC). En cambio, las Monominas (Serotonina, dopamina, noradrenalina) tienen receptores metabotrópicos. Tienen un efecto en cascada, se une el NT al recetor y produce un cambio de la forma del recetor de tal manera que ese recetor de liga a una proteína y a su vez esa proteína va activando otras proteínas, como efectos en cascada, hasta llevar información al núcleo. ¿Cuál es la ventaja de este sistema? Tiene que ver con un tema de amplificación. La respuesta puede ser más amplia y a veces más sostenida que la respuesta de los ionotrópicos. Vías dopaminérgicas Se estudian más en los antipsicóticos, la acción antipsicótica depende de la acción dopaminérgica. Por otro lado, hay diferentes circuitos que implican a la dopamina, a la noradrenalina y otros asociados a la serotonina. Según qué recetores toque la sustancia en cuestión puede producir diferentes respuestas algunas deseables y otras no. Todo lo que tiene que ver con ansiedad, estrés y depresión compartes bases biológicas. Hay muchos mecanismos comunes entre ansiedad estrés y depresión desde el punto de vista de la biología o los mecanismos biológicos subyacentes. Eso explica cómo algunos fármacos como IRSS son útiles para tanto los tratamientos de trastornos de ansiedad como tratamientos para depresiones o en el tratamiento para el TEPT. Noradrenalina y serotonina: entre estas dos hay irritabilidad, impulsividad, ansiedad. Dopamina y noradrenalina: ambas contribuyen al sistema atencional. Importante los TDAH. Serotonina y dopamina ambas contribuyen a temas con la alimentación, sexualidad, agresividad. Intersección entre las tres: tienen que ver con el ánimo y funciones cognitivas. Si tienen que ver con el ánimo, tienen que ver con el tema de la depresión. 25 – BELETZKY, BONANI, VACAS, TRIMARCO Moléculas antidepresivas Por un lado tenemos los inhibidores de la monoamina-oxidasa (IMAO) que aparecieron en los años 50 cuando estaban tratando de buscar moléculas para curar la tuberculosis y utilizaron una sustancia que no mejoró la tuberculosis pero mejoraba el ánimo de los pacientes. Era un IMAO. Para esa época se crearon también los antidepresivos tricíclicos cuando aparecen nuevos antipsicóticos se entusiasman buscando nuevas moléculas y realizando fórmulas químicas parecidas, encuentras una molécula de imipramina que pierde la acción antipsicótica pero aparece un efecto antidepresivo. Estos dos primeros son los más antiguos (50). Con muy buena efectividad pero con correlato de efectos colaterales. Los años 80 se produce una revolución en el mundo de los
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