Enfermedades hereditarias del tejido conectivo

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Enfermedades hereditarias del 
tejido conectivo
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
La osteogénesis imperfecta (OI) o enfermedad de los «huesos de cris-
tal» es un grupo fenotípica y molecularmente heterogéneo de tras-
tornos hereditarios del tejido conectivo, que comparten anormalidades 
esqueléticas que causan fragilidad y deformidad ósea.
Se caracteriza por una fragilidad ósea con elevado riesgo de fractura 
ante traumatismos mínimos. Afecta a todas las razas y su incidencia 
es de 1 caso/15.000-20.000 nacimientos. Anteriormente se creía que 
el trastorno era una displasia ósea autosómica dominante causada 
por defectos del colágeno tipo I, pero en los últimos años los des-
cubrimientos de nuevos genes causantes (principalmente recesivos) 
han contribuido a mejorar la comprensión de la enfermedad. De la 
clasificación inicial de Sillence en cuatro tipos, se ha pasado actual-
mente a la clasificación genética en 5 grupos y 18 tipos (tabla 122-1).
El espectro clínico oscila desde las formas leves con pocas fracturas 
hasta las formas letales con múltiples fracturas intrauterinas y muerte 
en el período perinatal.
El tipo I es la forma más leve y más común. Se subdivide en 1a y 
1b, según exista o no dentinogénesis imperfecta. En la dentinogénesis 
imperfecta los dientes son blandos y tienen una coloración amarillenta 
debido al escaso depósito de dentina. Las cavidades pulpares y los 
conductos radiculares están obliterados; por ello, el paciente no siente 
dolor cuando acude al odontólogo.
Las fracturas aparecen al iniciar la deambulación y disminuyen 
tras la pubertad. La piel es fina y transparente y es habitual que los 
pacientes presenten hematomas, laxitud articular y escleróticas azules 
por visualización de la coroides subyacente.
El 50% presentan sordera que aparece habitualmente en la segunda 
década de la vida. La sordera habitualmente es mixta, neurosensorial y 
de conducción por otosclerosis y anquilosis del estribo.
El tipo II es la forma letal. La muerte ocurre en el útero o durante el 
parto, o bien semanas después de este. Es habitual que los niños nazcan 
con las caderas en abducción y las rodillas flexionadas y la radiología 
muestre fracturas intrauterinas. Los pocos pacientes que sobreviven falle-
cen a los pocos meses a causa de insuficiencia respiratoria y/o neumonías.
El tipo III es una forma intermedia que empeora con la edad. Los 
huesos son frágiles y es habitual que el paciente tenga un elevado núme-
ro de fracturas. El retraso del crecimiento y la escoliosis son habituales. 
Esta forma es compatible con la vida, pero con frecuencia presentan 
insuficiencia respiratoria, insuficiencia valvular y cor pulmonale.
El tipo IV es una forma moderada. El diagnóstico suele realizarse al inicio 
de la deambulación. Las escleróticas son azules durante la lactancia y blancas 
en la edad adulta. Los pacientes tienen numerosas fracturas que disminuyen 
después de la pubertad. Suelen ser de talla baja y presentar platibasia y 
escoliosis. Esta forma es compatible con una vida prácticamente normal.
Existe un subgrupo de pacientes que combinan manifestaciones 
clínicas de la osteogénesis imperfecta de tipos III y IV con laxitud 
articular característica de los síndromes de Ehlers-Danlos.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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1002 SECCIÓN VII Reumatología y enfermedades sistémicas
El tipo V cursa con la tríada: bandas densas metafisarias, fracturas con 
callos hipertróficos y calcificación de la membrana interósea del antebrazo.
El aspecto externo del paciente puede ofrecer indicios: los adultos 
suelen ser bajos a causa del acortamiento de las extremidades originado 
por las múltiples fracturas; la cara es triangular por las desproporcio-
nadas medidas craneales, la frente es amplia y las regiones temporales 
prominentes presentan una relativa macrocefalia. Todos presentan laxi-
tud articular y un tórax «en tonel» con pectus excavatum o carinatum.
La bioquímica ósea es normal, pero un 50% de los pacientes pre-
sentan hipercalciuria. La histomorfometría ósea muestra defectos del 
remodelado óseo y del número de trabéculas óseas.
Los hallazgos radiológicos varían desde la normalidad hasta la 
osteopenia radiológica, con presencia de vértebras bicóncavas. El 
cráneo tiene forma de hongo en la proyección lateral con la bóveda 
craneal poco osificada y aspecto moteado, debido a los numerosos 
huesos wormianos. Los huesos afectados tienen una cortical delgada 
con ensanchamiento epifisario y los fémures presentan el aspecto 
característico «en cayado de pastor», se observan costillas delgadas y 
«arrosariadas», fracturas por compresión de los cuerpos vertebrales e 
imágenes quísticas epifisarias descritas como «palomitas de maíz». La 
densitometría ósea con DXA confirma la gravedad de la enfermedad.
El diagnóstico se basa en la clínica y en el estudio radiológico. 
El diagnóstico definitivo se establece mediante el análisis secuencial 
molecular del DNA en centros hospitalarios acreditados. Su estudio 
es fundamental para el pronóstico y el consejo genético.
En cuanto al diagnóstico diferencial, los tipos II-III, VII-X, XIII, 
XVI y XVIII pueden ser indistinguibles de la displasia tanatofórica, 
de la displasia campomélica y de la acondrogénesis tipo I. En formas 
intermedias, el diagnóstico diferencial con la hipofosfatasia, la osteo-
porosis idiopática juvenil o el síndrome del niño apaleado es obligado.
A los padres de los niños con osteogénesis imperfecta habitualmente 
se les recomienda «mantenerlos entre algodones». Esta recomendación es 
errónea, pues mientras que la actividad puede causar fracturas, la inmovi-
lización provoca una mayor pérdida de masa ósea, hecho que incrementa 
el sufrir nuevas fracturas. La fisioterapia y la hidroterapia son cruciales 
para potenciar la fuerza muscular y evitar la aparición de fracturas. La 
natación es el ejercicio idóneo. Deben evitarse los deportes de contacto.
Las fracturas deben ser tratadas precozmente por un ortopeda que 
conozca la enfermedad. Es fundamental corregir las deformidades para 
conseguir que el paciente camine correctamente.
La sordera responde bien a la estapedectomía y a los implantes 
cocleares. La afectación pulmonar en forma de neumonías o insu-
ficiencia respiratoria es la mayor causa de morbilidad y mortalidad, 
especialmente si la escoliosis es superior a los 60°.
La administración de bisfosfonatos i.v. pautados de forma cíclica 
persigue reducir el número de fracturas al producir una apoptosis de los 
osteoclastos y un aumento de la mineralización ósea. Los tratamientos 
cíclicos inducen la presencia de líneas metafisarias horizontales corres-
pondientes a cada tratamiento realizado, son las denominadas «líneas 
de cebra». El tratamiento con teriparatida, hormona de crecimiento y 
con transforming growth factor-β abren nuevas perspectivas terapéuticas.
SÍNDROME DE MARFAN
El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita multisistémica 
del tejido conectivo, debida a una mutación heterocigótica en el 
gen del brazo largo del cromosoma 15, que codifica la fibrilina 1 (FBN-1). 
La FBN-1 comparte un alto grado de similitud con las proteínas del 
factor de crecimiento β (TGF-β), una familia de citocinas que afecta 
el rendimiento celular. Esta similitud justifica la hipótesis de que la 
FBN-1 podría participar en la regulación de la activación del TGF-β, 
lo que implica la posible aplicación terapéutica de los antagonistas del 
TGF-β en el tratamiento del síndrome de Marfan.
Su incidencia es de 1 caso/5.000 habitantes. Afecta a todas las 
razas y a ambos sexos por igual. Se transmite de forma autosómica 
dominante. En el 75% de los casosexisten antecedentes familiares y en 
un 25% de los casos se debe a una mutación de novo. Las dos manifes-
taciones cardinales de la enfermedad son el aneurisma aórtico, causa de 
muerte prematura en el 80% de los casos, y la luxación del cristalino.
Los pacientes son muy altos, presentan aracnodactilia (longitud 
exagerada de los dedos) y dolicostenomelia (longitud excesiva de los 
miembros). La braza suele ser superior a la talla. Es característico que 
el pulgar aplicado a través de la palma sobrepase el borde cubital de 
la mano (signo de Steinberg) y, cuando se abraza una muñeca con la 
otra, el pulgar y el meñique se superponen (signo de Walker-Murdoch).
El pectus excavatum y la escoliosis contribuyen a un patrón res-
trictivo pulmonar y la presencia de bullas apicales predispone al neu-
motórax, presente en el 4%-15% de los casos.
La espondilolistesis lumbar es más frecuente que en la población 
general. La protrusión acetabular presente en el 40% de los pacientes 
suele ser asintomática, al igual que los pies planos. La laxitud articular 
se objetiva en el 80% de los casos.
El pectus excavatum o carinatum, la dolicocefalia, la micrognatia, 
el enoftalmos y la hipoplasia malar confieren al paciente un aspecto 
peculiar. Dos tercios de los pacientes presentan estrías cutáneas atrófi-
cas. Existe un mayor riesgo de hernias inguinales.
El ensanchamiento del saco dural lumbosacro (ectasia dural) se 
objetiva mediante TC o RM en el 92% de los casos, pero con frecuencia 
es asintomático.
La debilidad de la capa media aórtica origina dilatación de la aorta 
ascendente y es causa de insuficiencia aórtica, disección y rotura. El 
aneurisma aórtico es la principal causa de muerte en estos pacientes.
Un 60% de los casos presentan insuficiencia y/o prolapso de la vál-
vula mitral, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar, 
fibrilación auricular y miocardiopatía dilatada.
Un 60% de los casos presentan luxación bilateral y ascendente del 
cristalino. El globo ocular está alargado y es causa de miopía, glaucoma, 
cataratas y desprendimiento de retina.
El diagnóstico es clínico y se basa en los criterios de Gante, revisados 
en 2010, en los cuales la luxación del cristalino y las manifestaciones 
cardiovasculares son suficientes para el diagnóstico.
La compleja estructura de la FBN-1 (65 axones) justifica que su 
análisis genético carezca de especificidad y sensibilidad. La detección 
de la mutación por cromatografía líquida de alto rendimiento es la más 
eficiente a pesar de los falsos positivos; de todos modos, no existe una 
prueba de diagnóstico molecular rápida y eficiente.
La natación y los ejercicios de baja intensidad (andar, practicar 
bicicleta estática, entre otros) son los más idóneos. La espondilolistesis, 
los pies planos y la escoliosis son tributarios de tratamiento ortopédico.
Debe evitarse la cirugía ocular refractaria, por ser causa de aumento 
de la presión ocular y miopía.
TABLA 122-1 Clasificación de la osteogénesis imperfecta
Tipos Herencia
Grupo A: defectos de la síntesis del colágeno
Tipos I, II, III, IV AD
Grupo B: defectos de la mineralización ósea
Tipo V AD
Tipo VI AR
Grupo C: defectos en la estructura del colágeno
Tipo VII AR
Tipo VIII AR
Tipo IX AR
Grupo D: defectos del procesamiento del colágeno
Tipo X AR
Tipo XI AR
Tipo XII AR
Grupo E: defectos de los osteoblastos
Tipo XIII AR
Tipo XIV AR
Tipo XV AR/AD
Tipo XVI AR
Tipo XVII AR
Tipo XVIII XR
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; XR: ligada al cromosoma X.
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1003 CAPÍTULO 122 Enfermedades hereditarias del tejido conectivo
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El control cardiológico anual es obligado. La profilaxis con β-blo-
queantes y losartán puede prevenir la dilatación aórtica; están indicados 
antes y después de la cirugía cardíaca, que es obligada cuando el diáme-
tro del anillo aórtico es superior a 5 cm. En todos los casos se realizará 
profilaxis antibiótica frente a la endocarditis.
SÍNDROMES DE EHLERSDANLOS
Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son un grupo clínica y gené-
ticamente heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido conectivo, 
caracterizados por hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea 
y fragilidad de los tejidos. El consorcio internacional de los SED propo-
ne una nueva clasificación que reconoce 13 subtipos (tabla 122-2). Para 
su diagnóstico, se proponen unos criterios clínicos mayores y menores; 
sin embargo, dada la gran heterogeneidad genética y la variabilidad 
fenotípica de los subtipos y la superposición clínica entre los subtipos 
y otras enfermedades congénitas del tejido conectivo, el diagnóstico 
definitivo, excepto en el tipo hipermóvil, se basa en la confirmación 
molecular con identificación de la variante genética causante.
La prevalencia de los SED es de 1 caso/5.000 nacimientos y su 
incidencia es de 1 caso/20.000 nacimientos. Clínicamente la laxitud 
articular se valora utilizando los criterios de Beighton y la extensibilidad 
de la piel (superior a 1,5 cm) se examina en la cara anterior del antebrazo 
no dominante. La piel varía desde una delgadez extrema hasta el aspecto 
de una gamuza mojada. La cicatrización de las heridas es lenta y tórpida.
De todos los tipos de SED, el tipo hipermóvil es el más frecuente 
(80% de los SED). Se calcula que afecta a 17 millones de personas en 
Europa y a 255 millones de personas en todo el mundo. Se transmite 
de forma autosómica dominante y se desconoce su origen genético. 
Su prevalencia en asistencia primaria es del 15% y en las consultas de 
reumatología del 25%. Es más frecuente en mujeres (9:1), en la raza 
negra y predomina en el lado corporal no dominante. Se manifiesta 
en la infancia y disminuye con la edad.
Da lugar a un gran número de manifestaciones clínicas: pie plano, 
genu recurvatum, escoliosis, entorsis frecuentes de tobillos, luxaciones 
articulares, tortícolis, meniscopatías y poliartralgias que aparecen en 
la infancia y/o la adolescencia y persisten durante años.
El dolor predomina en las extremidades inferiores y un 3,4% de los 
pacientes presentan dolor generalizado. A la mayoría de los pacientes se 
les denomina «reumáticos» o se les diagnostica fibromialgia.
Estos pacientes tienen una mayor prevalencia de afecciones reu-
matológicas de partes blandas y no es raro que presenten derrames 
articulares no inflamatorios.
Otra manifestación habitual son las raquialgias, casi siempre en la 
columna lumbar.
La disfunción temporomaxilar es más prevalente que en los con-
troles y no es infrecuente la hipoplasia del frenillo de la lengua.
Entre las manifestaciones extraarticulares destacan las migrañas, 
las equimosis espontáneas, el prolapso mitral (28%-67% de los casos), las 
hernias (15% de los casos), el prolapso genital, especialmente en 
mujeres sometidas a episiotomías, y las alteraciones del sistema nervioso 
autónomo (disautonomía) como hipotensión ortostática con o sin 
síncope y cuadros de taquicardia postural ortostática.
Los pacientes tienen una probabilidad, ajustada por edad y sexo, 
10 veces mayor de padecer trastornos de ansiedad, 5 veces mayor de 
tener agorafobia y 7 veces mayor de presentar trastornos de pánico.
Las pruebas de laboratorio y de imagen son normales. La práctica 
de un ecocardiograma es obligada ante la sospecha auscultatoria de 
prolapso mitral. El diagnóstico es clínico (cuadro 122-1).
La fisioterapia y los relajantes musculares con o sin ansiolíticos son, 
junto con la natación, la piedra angular del tratamiento. Los analgésicos 
y los AINE son útiles a corto plazo. La cirugía debe evitarse en lo posible.
En general los SED se asociana una expectativa de vida normal, 
excepto el tipo vascular a causa de las roturas arteriales, intestinales y 
uterinas.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Bloom L, Byers P, Francomano C, Tinkle B, Malfait F. Steering Committee 
of The International Consortium on the Ehlers-Danlos Syndromes. The 
international consortium on the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med 
Genet C Semin Med Genet 2017;175:5-7. 
Duró JC. Osteogénesis imperfecta. En: Duró JC, ed. Reumatología Clínica. 
Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2017. p. 479-85. 
Duró JC. Síndrome de Marfan. En: Duró JC, ed. Reumatología Clínica. 
Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2017. p. 487-93. 
Duró JC. Síndromes de Ehlers-Danlos. En: Duró JC, ed. Reumatología Clínica. 
Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2017. p. 505-21. 
Forlino A, Marini JC. Osteogénesis imperfecta. Lancet 2016;387:1657-71. 
TABLA 122-2 Clasificación de los síndromes 
de Ehlers-Danlos
Subtipos clínicos Herencia Proteína
1. Clásico AD Colágenos tipos I y V
2. Clásico like AR Tenascina
3. Cardíaco valvular AR Colágeno tipo I
4. Vascular AD Colágenos tipos I y III
5. Hipermóvil AD Desconocida
6. Artrocalasia AD Colágeno tipo I
7. Dermatosparaxis AR DAMTS-2
8. Cifoescoliótico AR LH-1, FKBP22
9. Síndrome de la córnea
frágil
AR ZNF469, PRDM5
10. Espondilodisplásico AR β4GalT7, β3GalT6, 
ZIP13
11. Músculo contraído AR D4ST1, DSE
12. Miopático AD o AR Colágeno tipo XII
13. Periodontal AD C1r, C1s
AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo.
• CUADRO 122-1 Criterios para el diagnóstico
del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil
Criterios de Beightona
1. Dorsiflexión pasiva del 5.° dedo que sobrepasa los 90°
2. Aposición pasiva del pulgar a la cara flexora del antebrazo
3. Hiperextensión activa del codo que sobrepasa los 10°
4. Hiperextensión de la rodilla que sobrepasa los 10°
5. Flexión del tronco hacia delante con las rodillas en extensión, 
de modo que las palmas de las manos se apoyen en el suelo
Criterios de Brightonb
Criterios mayores
Puntuación de Beighton de 4 puntos o más
Artralgias de más de 3 meses de duración en cuatro o más articulaciones
Criterios menores
Puntuación de Beighton de 1, 2 o 3 puntos
Artralgias de más de 3 meses de duración en una, dos o tres 
articulaciones; lumbalgia de más de 3 meses de duración; 
espondilólisis; espondilolistesis
Luxación/subluxación en más de una articulación o en una articulación 
en más de una ocasión
Tres o más afecciones reumatológicas de partes blandas (bursitis, 
tendinitis, etc.)
Hábito marfanoide (aracnodactilia, dolicostenomelia, etc.)
Alteraciones cutáneas (piel delgada y frágil, extensibilidad, estrías, etc.)
Alteraciones oculares (párpados caídos, surco palpebral antimongólico, etc.)
Prolapso uterino y/o rectal; hernias; varices
aLos cuatro primeros criterios puntúan 1 punto por cada lado del cuerpo 
(puntuación máxima: 9 puntos).
bDiagnóstico: dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores, o bien cuatro 
criterios menores.
Tomado de Grahame R et al. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of 
benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol 2000;27:777-9.
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