Tumores endocrinos múltiples de base hereditaria

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un efecto similar, pero un perfil de seguridad menos favorable (fiebre, 
astenia, anorexia y pérdida de peso). La combinación de ambos fármacos 
no ha demostrado un efecto sinérgico.
Más recientemente, la combinación de análogos de la somatostatina 
con inhibidores de la activación de la proteína M-TOR (everolimus) 
implicada en la regulación del crecimiento, proliferación y supervivencia 
celular o con inhibidores de la angiogénesis (sunitinib) obtiene mejores 
resultados que en solitario sobre la supervivencia de los pacientes.
Cuando las metástasis hepáticas no son resecables, puede disminuirse 
la masa tumoral y sus productos de secreción mediante embolización 
arterial, radiofrecuencia o crioterapia. La embolización arterial percu-
tánea de la arteria hepática provoca una necrosis isquémica del tejido 
tumoral; si se añaden citostáticos (doxorubicina o cisplatino) al agente 
embolizante, el procedimiento se denomina quimioembolización. La 
ablación mediante radiofrecuencia produce una necrosis por coagula-
ción secundaria a la generación de calor. La crioterapia induce formación 
de cristales intra- y extracelulares, deshidratación y muerte celular.
La quimioterapia, en diversas combinaciones, produce respuestas 
variables según el grado de malignidad del tumor. Los resultados mejoran 
si se combina con quimioembolización de la arteria hepática. En todo 
caso, debe tenerse en cuenta el estado general del paciente y la evolución 
del crecimiento tumoral, valorando los efectos secundarios del tratamiento.
Un tratamiento más novedoso y esperanzador es el que emplea radio-
fármacos (análogos de la somatostatina unidos a radionúclidos), que, a 
través de la radiación emitida, dañan el DNA y provocan la muerte celu-
lar. Los radionúclidos utilizados son metayodobencilguanidina marcado 
con 131I (131I-MIBG), 90Y y 177Lu. El tratamiento con 177Lu-DOTATATE 
ha demostrado mejoría de la supervivencia libre de enfermedad en 
tumores neuroendocrinos del intestino medio en progresión.
Recientemente, un inhibidor de la síntesis de serotonina (etiprato de 
telotristat) se ha aceptado para el tratamiento de la diarrea en combinación 
con los análogos de somatostatina cuando la respuesta es incompleta.
Otros tratamientos incluyen administración de niacina para evitar 
las alteraciones cutáneas secundarias al consumo aumentado de triptó-
fano en el tumor; salbutamol como broncodilatador que actúa sobre los 
receptores β-adrenérgicos y no induce rubefacción. En caso de diarrea 
puede utilizarse loperamida, y los bloqueantes H1 y H2 pueden ser útiles 
en tumores con secreción de histamina. Si existe enfermedad cardíaca, 
se aplicará el tratamiento correspondiente, y en casos de dolor por 
metástasis óseas puede administrarse radioterapia local en dosis bajas.
PREVENCIÓN Y PRONÓSTICO
El cambio en el estilo de vida, evitando el estrés y algunos alimentos, 
condimentos o fármacos, puede facilitar la disminución en el número 
de crisis. La presencia de clínica de síndrome carcinoide, enfermedad 
cardíaca y metástasis se ha asociado a una menor supervivencia. El 
90% de los pacientes que tienen un síndrome carcinoide presentan 
metástasis en el momento del diagnóstico que limitan la supervivencia 
a un 67% a los 5 años.
El origen del tumor, su tamaño y capacidad para producir metás-
tasis condicionan el pronóstico. Los originados en el apéndice y el recto 
tienen mayor supervivencia que los de estómago, colon e intestino 
delgado. Estos últimos producen metástasis con mayor frecuencia. Las 
concentraciones más elevadas de 5-HIAA y cromogranina A se han 
asociado a mayor gravedad de la enfermedad y menor supervivencia.
Las características histológicas también marcan diferencias en el 
pronóstico: una mayor desdiferenciación celular se asocia a una menor 
supervivencia. El marcador de proliferación celular, Ki-67, se ha corre-
lacionado con el tamaño del tumor, invasión linfática, metástasis y una 
menor supervivencia. Aunque poco frecuente, la sobreexpresión de p53 
confiere generalmente peor pronóstico.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Tumores endocrinos múltiples 
de base hereditaria
Desde principios del siglo XX se han definido varios síndromes neoplásicos 
hereditarios, denominados neoplasias endocrinas múltiples (MEN), que 
afectan a diferentes glándulas endocrinas. Estos síndromes son: el MEN1 
o síndrome de Wermer, el MEN2A o síndrome de Sipple, el MEN2B
(también denominado MEN3), el MEN4 y el adenoma hipofisario
aislado familiar (FIPA). Todos ellos presentan una herencia autosómica
dominante, por lo que el riesgo de transmitir el cambio genético respon-
sable de la enfermedad es del 50%. Las penetrancias (riesgo de desarrollar
al menos alguna característica del síndrome si se ha heredado el cambio
genético) difieren entre ellas, pero, en general, son superiores al 90%.
Además de los mencionados anteriormente, hay otros síndromes 
neoplásicos hereditarios en los que se pueden presentar también 
tumores endocrinos, como pueden ser el síndrome de Von Hippel-
Lindau, el paraganglioma familiar o la neurofibromatosis de tipo I 
(estos tres pueden presentar feocromocitoma-paraganglioma; 
v. cap. 239, Enfermedades de las glándulas suprarrenales); el síndrome
de hiperparatiroidismo primario y tumor de mandíbula (tumores en
las glándulas paratiroideas; v. cap. 238, Enfermedades de las glándulas
paratiroides) y el síndrome de Carney (tumores adenohipofisarios; 
v. cap. 234, Enfermedades del hipotálamo y de la adenohipófisis).
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 1 
MEN1 O SÍNDROME DE WERMER, OMIM 131100
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1) es un síndrome que 
presenta una herencia autosómica dominante, con una prevalencia de 
1-2/100.000 habitantes. El gen responsable del síndrome es el MEN1.
Este gen se encuentra situado en el locus 11q13 y codifica para una
proteína denominada menina. Se trata de un gen supresor de tumor,
por lo que, según la teoría de Knudson, son necesarias dos alteraciones
para que se desarrolle la neoplasia: una alteración germinal (heredada)
en el gen MEN1 y una segunda alteración genética (somática) en el
otro alelo del mismo gen MEN1. Al producirse esta segunda alteración
en una célula (p. ej., célula β), los dos alelos del gen MEN1 quedan
anulados y, como consecuencia, la célula se transforma en neoplásica.
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2062 SECCIÓN XVI Endocrinología
El síndrome de MEN1 predispone a desarrollar hiperparatiroidismo 
primario, tumores neuroendocrinos pancreaticoduodenales y tumores en 
la hipófisis anterior. El MEN1 puede aparecerdesde los 5 a los 80 años, 
y su penetrancia se sitúa alrededor del 98%. No se ha descrito una 
buena relación genotipo-fenotipo. Existe, pues, una gran heterogeneidad 
clínica entre individuos que presentan la misma alteración genética. El 
hiperparatiroidismo primario es la manifestación más frecuente en la 
MEN1, y su penetrancia es prácticamente del 100% a los 40-50 años. 
Los tumores enteropancreáticos que se pueden observar en la MEN1 son 
los PP-omas, gastrinomas, insulinomas y somatostatinomas, así como los 
tumores neuroendocrinos no funcionantes. La penetrancia de estos 
tumores va del 40 al 80%. Los tumores hipofisarios más frecuentes en 
la MEN1 son los prolactinomas (70%) y los somatotropinomas (20%). 
Más raramente pueden presentarse tumores productores de ACTH, 
FSH o LH. La penetrancia de los tumores hipofisarios en la MEN1 es 
de alrededor del 15%-25%. Menos frecuentemente pueden presentar 
otros tipos de tumores, como los carcinoides o los suprarrenales (corteza y 
médula). Aparte de los tumores endocrinos citados, las personas afectadas 
de MEN1 a menudo también presentan alteraciones no endocrinas, 
como lipomas, angiofibromas o colagenomas. Según las guías de MEN1, 
los pacientes que deben realizarse un estudio genético del gen MEN1 
son los que presentan dos o más características típicas de MEN1 o si 
presentan historia familiar de MEN1. También es aconsejable el estudio 
genético en caso de la sola presencia de un gastrinoma, la presencia de 
múltiples tumores neuroendocrinos, la presencia de adenomas paratiroi-
deos diagnosticados antes de los 40 años, o pacientes que presentan un 
tumor típico de MEN1 y otro tumor no asociado (p. ej., tumor adrenal). 
Debe tenerse en cuenta también que alrededor del 10% son casos de novo, 
en los que no encontraremos antecedentes familiares de la enfermedad.
La sintomatología clínica aparece entre la tercera y la quinta décadas 
de la vida, aunque desde que existe la posibilidad de realizar el diag-
nóstico genético se identifican portadores asintomáticos con edades 
inferiores. La esperanza de vida en pacientes no tratados está reducida, 
con una probabilidad de muerte del 50% a los 50 años de edad. Hasta 
el 70% de la mortalidad se debe a la propia enfermedad o derivada de 
su tratamiento y en relación con los tumores endocrinos pancreáticos 
no funcionantes y con los carcinoides tímicos.
Hiperparatiroidismo
Alrededor del 10%-15% de los casos de hiperparatiroidismo pri-
mario son familiares y se deben mayoritariamente a una MEN1 o 
una MEN2A, y en menor grado a otras enfermedades hereditarias 
mucho menos frecuentes. Es la entidad más común del síndrome y 
alcanza prácticamente el 100% de penetrancia hacia los 50 años. La 
hipercalcemia es la primera alteración observada en el 90% de los casos.
El sustrato morfológico más frecuente es la hiperplasia de las para-
tiroides, aunque también es posible hallar múltiples adenomas y car-
cinoma de paratiroides (17 casos; el 59%, hombres y de mayor edad).
Los síntomas y signos de hiperparatiroidismo en la MEN1 son simi-
lares a los del hiperparatiroidismo primario aislado esporádico, aunque la 
edad de aparición es inferior (20-25 frente a 55 años). El diagnóstico se 
efectúa al detectar hipercalcemia e hipofosforemia con concentraciones 
de PTH inapropiadamente elevadas. A pesar de tener una hipercalcemia 
más leve y niveles de PTH más bajos, la afectación ósea es más acusada.
El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del tejido respon-
sable de la hipersecreción de PTH para evitar la sintomatología derivada 
de la hipercalcemia y el riesgo que esta representa para el desarrollo de 
otros tumores. La técnica quirúrgica recomendada es la paratiroidectomía 
subtotal (3,5 glándulas) o total con autotrasplante, con menor riesgo 
de persistencia del hiperparatiroidismo, pero también mayor riesgo de 
hipoparatiroidismo. La cirugía debe realizarse por un cirujano experto, 
y no se recomienda una técnica mínimamente invasiva por la afectación 
multiglandular. La experiencia con el cinacalcet, que actúa sobre el receptor 
del sensor del calcio reduciendo sus niveles, es escasa, y su indicación 
quedaría limitada a la contraindicación de la cirugía o el fallo de la misma.
Tumores pancreáticos
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos están presentes en un 
30%-75% de los casos, pero en estudios post mortem su prevalencia puede 
alcanzar el 80%-100%, y son más frecuentes los tumores no funcionantes, 
aunque pueden secretar polipéptido pancreático (PP) u otras hormonas 
sin traducción clínica. Los tumores más frecuentes con clínica por hiper-
producción hormonal son el gastrinoma y el insulinoma. Las lesiones son 
generalmente multicéntricas, de tamaño variable, con capacidad de invadir 
estructuras próximas y de ocasionar metástasis a distancia. Son excepcionales 
en menores de 20 años y más frecuentes de los 40 a los 60 años.
Gastrinoma
Es el tumor más frecuente de los funcionantes, supone el 50% de 
los tumores neuroendocrinos duodenopancreáticos en pacientes con 
MEN1, y aproximadamente un tercio de los pacientes con gastrinoma 
pueden tener una MEN1. El diagnóstico se realiza en la tercera o cuarta 
décadas de la vida. Son principalmente de localización duodenal, 
generalmente de menos de 1 cm y multifocales. Las metástasis gan-
glionares son muy frecuentes, pero las metástasis hepáticas son más 
frecuentes en los de origen pancreático.
La hipergastrinemia determina hipersecreción de ácido clorhídrico 
y aparición de úlceras pépticas en el esófago, el duodeno distal o el 
yeyuno. También se pueden presentar diarrea y malabsorción.
El diagnóstico de gastrinoma se establece por la demostración de hiper-
gastrinemia y de un aumento de la acidez gástrica (pH < 2). Concentra-
ciones de gastrinemia basal superiores a 300 pg/mL son muy sugestivas de 
gastrinoma. Valores inferiores, aun por encima de la normalidad, obligan a 
practicar estímulos con secretina o calcio i.v. con el fin de efectuar el diag-
nóstico diferencial con otras entidades que cursan con hipergastrinemia.
Tras la comprobación radiológica y endoscópica de la presencia 
de úlceras aisladas o múltiples, de localización atípica, junto con un 
aumento del grosor de los pliegues gástricos, es necesaria la localización 
del tumor. Las técnicas de imagen utilizadas son TC y RM, si bien la 
ecografía endoscópica es la mejor opción por poder visualizar tumores 
mayores de 1 cm. La combinación de toma de muestras de gastrina con 
estimulación intraarterial de calcio también es útil. La sensibilidad de 
la gammagrafía con octreótido marcado con 123I o 111In depende del 
tamaño del tumor y del número y tipo de receptores de la somatostatina 
presentes en el mismo. La PET/TC con 68Ga DOTATATE detecta mejor 
metástasis y tumores más pequeños. Debe estudiarse la posible existencia 
de metástasis hepáticas, ya que en ocasiones el gastrinoma es maligno.
El tratamiento médico sintomático se fundamenta en la inhibición 
de la secreción ácida gástrica. Los fármacos recomendados son los 
inhibidores de la bomba de protones y, en algunos casos, análogos de 
la somatostatina. Para curar la enfermedad debe realizarse la exéresis 
quirúrgica del tumor en un centro con experiencia.
Insulinoma
Es un tumor originado en las células β de los islotes de Langerhans 
caracterizado por la secreción incontrolada y excesiva de insulina. Es 
el segundo tipo de tumor neuroendocrino pancreático más frecuente, 
supone el 10%-30% de todos los tumores pancreáticos en pacientes 
con MEN1, y en el 10% de estos puede ser la primera manifestación 
del síndrome. Un 4% de los pacientes con insulinoma pueden ser 
portadores de la mutación. Generalmente es un tumor benigno. El 
riesgo de malignización del insulinoma en la MEN1 se sitúa en torno 
al 25%, porcentaje superior al observado en el insulinoma esporádico 
(5%-15%). La presentación clínica de este tumor consiste en la sinto-
matología propia de la hipoglucemia que ocasiona. Son generalmentemás jóvenes en comparación con los casos esporádicos.
El diagnóstico se efectúa al demostrar una glucemia baja en pre-
sencia de una insulinemia inapropiadamente elevada de forma casual 
o durante la realización de un test de ayuno; de igual manera, las 
concentraciones de péptido C medidas de forma simultánea estarán 
inapropiadamente elevadas, y debe excluirse la toma de fármacos 
secretagogos. Una proinsulina elevada apoya igualmente el diagnós-
tico. Para la localización preoperatoria del tumor son útiles la TC 
helicoidal con contraste y la ecografía endoscópica. En ocasiones puede 
ser necesario practicar una arteriografía selectiva, ya que el 50% pueden 
presentar vascularización alterada en el área tumoral. La arteriografía 
selectiva con infusión de calcio y toma de muestras de insulina en las 
diferentes áreas vasculares puede igualmente ayudar en su localización.
El tratamiento recomendado, con el objetivo de curación, es el qui-
rúrgico, que abarca desde la extirpación de un tumor único o múltiple 
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hasta una pancreatectomía subtotal. Si la cirugía no es posible o persiste 
sintomatología después de la misma por persistencia de tumores no 
detectados o metástasis, pueden utilizarse fármacos hiperglucemiantes, 
como el diazóxido que inhibe la liberación de insulina o análogos de 
la somatostatina en el caso de que tenga receptores. La quimioterapia 
(estreptozotocina, 5-fluorouracilo, doxorubicina) puede utilizarse en 
pacientes con insulinoma metastásico, con beneficios limitados.
Tumores pancreáticos no funcionantes
Los tumores sin capacidad de producir un síndrome clínico caracterís-
tico o no funcionantes han pasado a un plano de más relevancia por 
dos causas: diagnóstico más frecuente (55%), probablemente por un 
mayor acceso a nuevas técnicas de imagen y un peor pronóstico que el 
gastrinoma y el insulinoma, y ser la causa más frecuente de mortalidad 
junto con el carcinoide tímico. La esperanza de vida se reduce en 20 
años aproximadamente y se debe a la transformación maligna del tumor 
y el desarrollo de metástasis hepáticas. Aunque los pacientes con este 
tipo de tumores presentan con frecuencia elevación de PP y a veces 
otras hormonas, como el glucagón y la insulina, sin que ocasionen 
un síndrome clínico, la mayoría son realmente no funcionantes. Su 
penetrancia está en función de la edad: 3%, 34% y 53% a edades de 
20, 50 y 80 años, respectivamente.
A diferencia de los esporádicos, son multifocales, de un curso más 
indolente y se diagnostican en edades más jóvenes por los programas 
de cribado familiar.
La cromogranina A, el PP o el glucagón o combinaciones de los tres 
no aportan valor en el diagnóstico individual de tumores pancreáticos 
no funcionantes en pacientes con MEN1. En el futuro es posible que 
marcadores moleculares puedan modificar la estrategia diagnóstica.
La ecografía endoscópica, aunque dependiente del operador y con el 
inconveniente de ser una técnica invasiva, es la más sensible para detec-
tar tumores de ≥ 1 cm, si bien los tumores de cuerpo y cola pueden 
ser excluidos. La RM es preferible a la TC para evitar el riesgo acumulativo de 
exposición a radiaciones ionizantes. Las imágenes funcionales con análogos 
de la somatostatina con radionúclidos indican superioridad de la PET-TAC 
68Ga-DOTATATE sobre la gammagrafía con 111In-pentetreotida (octreoscan).
Existe controversia sobre el momento de la indicación de cirugía, 
y se deben valorar los riesgos frente a los potenciales beneficios. En 
tumores < 2 cm, la vigilancia parece la mejor opción terapéutica, 
considerando que no se ha visto diferencia en la supervivencia libre de 
metástasis o la mortalidad específica debida a la enfermedad frente a los 
intervenidos quirúrgicamente. La resección quirúrgica debe considerarse 
ante tumores > 2 cm o crecimiento progresivo por riesgo de metástasis.
Otros tumores pancreáticos menos frecuentes
VIP-oma
Su presencia en la MEN1 ocurre en un 5%, se localizan fundamental-
mente en la cola del páncreas y suelen ser mayores de 3 cm. Son malignos 
y con frecuencia tienen metástasis en el diagnóstico, generalmente hepá-
ticas. El síndrome clínico, conocido como síndrome de Verner-Morrison, 
se caracteriza por diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria. Debe 
excluirse la toma de diuréticos y laxantes antes de confirmar el diagnós-
tico. El tratamiento quirúrgico puede ser curativo si no hay presencia de 
metástasis. El tratamiento médico incluye análogos de la somatostatina, 
metoclopramida o quimioterapia (5-fluorouracilo o estreptozotocina).
Glucagonoma
Se asocia a MEN1 en un 3%. El 80% son malignos, y el 50%-80% de los 
pacientes tienen metástasis en el diagnóstico. Al igual que los VIP-omas, se 
localizan en la cola de páncreas y el tamaño es superior a los 3 cm. El sín-
drome clínico se caracteriza por eritema necrolítico migratorio, pérdida de 
peso, astenia, anemia y estomatitis. Los niveles de glucagón están elevados, 
generalmente por encima de 500 pg/mL. El tratamiento de elección es 
quirúrgico, pero puede ser necesario tratamiento médico con análogos de 
la somatostatina o quimioterapia ante la presencia de metástasis.
Somatostatinoma
Es extraordinariamente raro. Cursa con el síndrome clínico consistente 
en diabetes, esteatorrea, litiasis biliar e hipoclorhidria, así como con 
pérdida de peso e hipertensión arterial.
Tumores hipofisarios
La prevalencia de adenomas hipofisarios en pacientes con MEN1 oscila 
entre el 20% y el 60%, es la forma inicial de presentación en el 25% 
de los casos y se observan más en las mujeres. Con más frecuencia son 
macroadenomas, invasivos, de producción hormonal múltiple y peor 
respuesta al tratamiento farmacológico. La prevalencia del carcinoma 
hipofisario no está aumentada. El prolactinoma es el tipo de tumor más 
frecuente (60%), menos del 25% secretan GH, el 5% secretan ACTH 
y el resto son tumores no funcionantes. El cuadro clínico no difiere 
del de los tumores hipofisarios esporádicos. El diagnóstico se realiza 
valorando el aumento de las concentraciones hormonales de acuerdo 
con la forma de presentación clínica, junto con la comprobación 
del tumor por técnicas de imagen; la RM es la más adecuada. Si el 
tumor contacta el quiasma óptico, puede ser necesaria la realización de 
una campimetría. El abordaje terapéutico de los tumores hipofisarios 
en pacientes con MEN1 es similar al de los que presentan tumores 
hipofisarios fuera del contexto de una MEN.
Tumores adrenales
La incidencia de tumores corticosuprarrenales se estima entre el 20% y 
el 73%, en función del método radiológico utilizado. La mayoría son 
no funcionantes e incluyen hiperplasia, adenoma, carcinoma o quistes. 
Menos del 10% tienen hipersecreción hormonal, y los cuadros clínicos 
más frecuentes son hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cush-
ing ACTH-independiente. No hay un consenso sobre la actitud 
terapéutica, salvo que se recomienda cirugía cuando mide > 4 cm o 
ha habido crecimiento reciente.
Tumores carcinoides
Los tumores carcinoides tímicos, bronquiales o gástricos se observan 
en un 3%. Los tímicos son más frecuentes en los hombres y particu-
larmente en los fumadores, de comportamiento más agresivo y con 
mayor riesgo de mortalidad. Los carcinoides bronquiales son más 
frecuentes en las mujeres, de comportamiento más indolente, aunque 
pueden dar metástasis y recurrir después de la extirpación quirúrgica. 
Los carcinoides gástricos son diagnosticados en su mayoría de forma 
incidental al realizar una gastroscopia.
Cáncer de mama
Esmás frecuente en las mujeres con MEN1 y aparece a una edad más 
temprana. Parece prudente comenzar el cribado a los 40 años en lugar 
de a los 50 años, que es como está establecido en la población general.
Otras asociaciones
Otros tumores no endocrinos, como pólipos gastrointestinales, adeno-
mas renales, meningiomas, ependimomas o leiomiomas, se han descrito 
de forma esporádica en pacientes con MEN1, aunque su asociación 
con la enfermedad no está claramente establecida. La MEN1 se asocia 
en el 30% de los casos con lipomas múltiples, y hasta en el 88%, con 
angiofibromas faciales y colagenomas. La existencia de estos tumores 
cutáneos puede utilizarse como un marcador en familiares de pacientes 
con MEN1.
Estudio familiar
La detección precoz de los familiares con MEN1 es fundamental para 
el tratamiento de la enfermedad, ya que permite reducir su morbilidad 
y mortalidad. De acuerdo con las guías clínicas, se aconseja realizar 
una serie de pruebas de forma periódica a lo largo de la vida. Deberían 
anteponerse otras pruebas radiológicas frente a la TC por la seguridad 
oncológica del paciente. El seguimiento debe ser personalizado.
Es evidente que estos pacientes tienen patologías complejas y debe-
rían ser atendidos en un centro de nivel terciario por un equipo multi-
disciplinar. Es importante la educación del paciente y de la familia, así 
como hacerles partícipes de la toma de decisiones, especialmente en los 
aspectos controvertidos. En algunas ocasiones deberá valorarse el apoyo 
psicológico, así como la posibilidad de diagnóstico preimplantacional.
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2064 SECCIÓN XVI Endocrinología
MEN4 OMIM 610755
La alteración del gen MEN1 no explica todos los casos del síndrome 
clínico. En algunos casos se han descrito mutaciones en el gen supre-
sor CDNK1B, localizado en el cromosoma 12p13, que codifica una 
proteína (p27) que interviene en la regulación del ciclo celular y han 
pasado a constituir un nuevo síndrome denominado neoplasia endo-
crina múltiple de tipo 4 (MEN4). Presenta una herencia autosómica 
dominante. Se han descrito únicamente 19 casos. El hiperparatiroidis-
mo se describe en un 80% de los casos, a una edad más tardía y con 
predominio en las mujeres; los tumores hipofisarios se describen en un 
37%, con un rango de edad muy amplio; los tumores neuroendocrinos 
gastroduodenopancreáticos en un 37%, además de otro tipo de tumo-
res. A diferencia de la MEN1, no se han descrito lesiones cutáneas.
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NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 2
La característica fundamental de la neoplasia endocrina múltiple de 
tipo 2 es el carcinoma medular de tiroides, bien aislado o bien asociado 
a otros tumores o características clínicas. Se estima una prevalencia de 
1/35.000 individuos; el 90%-95% de los mismos son MEN2A, y el 5%, 
MEN2B. El gen responsable del síndrome es el protooncogén RET. Este 
gen se encuentra situado en 10q11 y codifica para un receptor tirosín-
cinasa. Las variantes genéticas causantes de la MEN2A son cambios de 
aminoácidos (missense) que dan lugar a ganancia de función, a diferencia 
de los genes supresores de tumor, en los que los cambios son de pérdida de 
función. Estos cambios con ganancia de función se hallan situados 
mayoritariamente en los exones que codifican para la región extracelular, 
pero cercanos a la región de intermembrana. Estos cambios genéticos 
dan lugar a un cambio de una cisteína por otro aminoácido, lo que causa 
la pérdida de un enlace disulfuro intramolecular y, en consecuencia, 
propicia un enlace disulfuro entre dos receptores RET, uniéndolos 
y, por consiguiente, activando su función. Otros cambios, genéticos, 
también de sustitución de un aminoácido y ganancia de función, se 
encuentran en los exones que codifican para la región intracelular del 
receptor. En estos casos, los cambios afectan a los dominios tirosín-
cinasa. El carcinoma medular marca el pronóstico del síndrome clínico, 
en función de las diferentes mutaciones, y se han establecido mutaciones 
de muy alto riesgo, alto riesgo y riesgo moderado. El tipo de herencia 
es autosómica dominante, y se observa una correlación genotipo-fenotipo 
y una alta penetrancia. Se han descrito mutaciones de novo.
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 2A (MEN2A o síndrome 
de Sipple, OMIM 171400)
La MEN2A se caracteriza por la presencia de carcinoma medular de 
tiroides, con una penetrancia cercana al 100%, la presencia de feocromo-
citoma, con una penetrancia del 50%, y el hiperparatiroidismo primario, 
con una penetrancia del 5%-30%. En algunos casos se ha descrito la 
presencia de liquen amiloideo cutáneo. El 6%-10% de los casos de CMT 
aparentemente esporádico (sin antecedentes familiares) presentan altera-
ción genética germinal en el gen RET, por lo que se aconseja el estudio 
genético de cualquier persona afectada de CMT, independientemente de 
si presenta antecedentes familiares asociados al síndrome o no.
Por lo general, el carcinoma medular de tiroides es la primera 
manifestación; el feocromocitoma está presente en el 50%, y el hiper-
paratiroidismo primario, en el 20%-30% de los casos. En algunas 
familias, el feocromocitoma puede ser silente. El pronóstico está ligado 
fundamentalmente a la progresión del carcinoma medular de tiroides.
Carcinoma medular de tiroides
Tiene su origen en las células parafoliculares o células C del tiroides 
productoras de calcitonina. Constituye aproximadamente el 3%-5% 
de las neoplasias de tiroides, y su presentación es esporádica en el 
75% de los casos y familiar en el resto. Se han descrito algunas formas 
clínicas familiares en las que sólo existe carcinoma medular de tiroides 
o carcinoma medular de tiroides asociado a liquen cutáneo amiloide o 
enfermedad de Hirschsprung.
Su manifestación clínica está precedida por una transformación pro-
gresiva de las células C, desde una hiperplasia a una hiperplasia nodular, 
un carcinoma microcítico y un carcinoma macrocítico; es frecuente que 
el estudio histológico revele la coexistencia de lesiones diferentes, así 
como multifocalidad. Todos los pacientes tienen carcinoma medular de 
tiroides y, en los casos índice, el diagnóstico es hacia la tercera década de 
la vida. Se manifiesta con aparición de un bultoma en la región anterior 
de cuello, por síntomas derivados de sus metástasis a distancia y/o por 
los productos secretados por el tumor. Es indistinguible de otros nódulos 
tiroideos gammagráficamente fríos; según su tamaño, puede producir 
sintomatología compresiva local. La metastatización del tumor a los 
ganglios regionales puede ser temprana y presentarse en tumores de 
unos milímetros de diámetro. No obstante, cuanto mayor es el nódulo 
tiroideo, más frecuente es la existencia de metástasis a distancia, de las 
que dependerá, en general,la mortalidad relacionada con el tumor.
Este tipo de neoplasia puede producir varias sustancias biológi-
camente activas (calcitonina, serotonina, prostaglandinas, histamina, 
VIP, ACTH), de las que la más importante es la calcitonina. A ella, 
y en menor medida a la serotonina y a las prostaglandinas, se debe la 
diarrea que presentan el 30% de los pacientes y que constituye un dato 
clínico importante para el diagnóstico de la enfermedad.
En general, las concentraciones plasmáticas basales de calcitonina 
se hallan elevadas en todos los pacientes con tumor tiroideo palpable; 
pueden ser normales o elevadas en pacientes con tumoraciones no 
palpables. En ambos casos, las concentraciones basales aumentan tras 
estímulos provocadores (calcio, pentagastrina o ambos combinados).
La detección y el tratamiento tempranos tienen un profundo impac-
to en la evolución clínica. La tiroidectomía total puede ser curativa si el 
carcinoma está circunscrito a la glándula tiroides. De acuerdo con las 
recomendaciones de las guías clínicas, estos pacientes son portadores 
de mutaciones de riesgo elevado o moderado. A los detectados por 
cribado familiar y de riesgo elevado se les debe realizar tiroidectomía 
hacia los 5 años o antes si los niveles de calcitonina se elevan, y los de 
riesgo moderado deben ser controlados a partir de los 5 años e indicarse 
tiroidectomía cuando la calcitonina se eleve. Es obligada la linfadenecto-
mía del compartimento central, mientras que la de los compartimentos 
laterales es opcional según afectación ganglionar, metástasis o niveles de 
calcitonina. En caso de afectación importante del cuello puede utilizarse 
radioterapia externa como tratamiento coadyuvante. El seguimiento 
incluye la medición seriada de calcitonina, antígeno carcinoembrionario 
y ecografía cervical para la detección temprana de recidivas. En caso de 
enfermedad metastásica en progresión se recomienda tratamiento con 
inhibidores de la tirosín-cinasa (vandetanib y cabozantinib). Antes de la 
tiroidectomía debe excluirse la existencia de feocromocitoma.
Feocromocitoma
El feocromocitoma aparece en alrededor del 40% de los pacientes con 
MEN2A y, aunque generalmente es benigno, tiende a ser bilateral en el 
30%-100% de los casos, de forma sincrónica o asincrónica. Puede ser 
la primera manifestación de la enfermedad en el 10%, y en el 40% de 
los casos el diagnóstico es simultáneo al carcinoma medular de tiroides. 
Su incidencia se incrementa con la edad de los pacientes.
Los síntomas y signos debidos a la hiperproducción de catecolami-
nas pueden ser importantes o pasar inadvertidos, a pesar de lo cual este 
tumor es probablemente el que determina mayor morbilidad y morta-
lidad en los pacientes con MEN2A sin un diagnóstico. El diagnóstico 
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CAPÍTULO 243 Tumores endocrinos múltiples de base hereditaria 
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de feocromocitoma se basa en la determinación plasmática o urinaria 
de metanefrinas/normetanefrinas, que deberán realizarse anualmente y, 
cuando sean positivas, hacer pruebas de imagen. La TC o la RM tienen 
similar sensibilidad (90%-100%) y especificidad (70%-80%) para localizar 
el tumor. También puede ser útil la práctica de una gammagrafía con 
131I-metayodobencilguanidina. El tratamiento recomendado es la supra-
rrenalectomía uni- o bilateral, preferentemente por laparoscopia, en uno o 
dos tiempos, con preparación previa con α- y β-bloqueantes adrenérgicos.
Hiperparatiroidismo
El hiperparatiroidismo primario es casi siempre multiglandular y se 
ha descrito en un 10%-25% de los pacientes en función del tipo de 
mutación. El hiperparatiroidismo es, en general, leve y asintomático. 
En pacientes sometidos a cribado, el diagnóstico se basa en niveles 
de calcio elevados con PTH inapropiadamente elevadas. Las indica-
ciones y el tipo de tratamiento son las mismas que en la MEN1, y la 
recurrencia después de la paratiroidectomía subtotal es menor. En el 
momento de la tiroidectomía por el carcinoma medular de tiroides sólo 
debe efectuarse la exéresis de las glándulas paratiroideas que muestren 
aumento de tamaño. Antes de la cirugía debe excluirse la presencia de 
feocromocitoma. La experiencia con el cinacalcet es escasa.
Estudio familiar
Dada la elevada frecuencia de metastatización del carcinoma medular 
de tiroides, es muy importante su detección y tratamiento precoces. El 
diagnóstico, al igual que en la MEN1, se basa en el estudio genético para 
detectar portadores de mutaciones del protooncogén RET. En ellos se 
determinarán las concentraciones plasmáticas de calcitonina basal y/o tras 
el estímulo con calcio o pentagastrina anualmente, y ecografía de cuello en 
caso de positividad. La tiroidectomía total profiláctica está recomendada 
en función del tipo de mutación según confiera un riesgo elevado o 
moderado. Además, en cada portador debe valorarse la posible exis-
tencia de feocromocitoma de forma anual a partir de los 11 o 16 años en 
sujetos con mutaciones de riesgo elevado o moderado, respectivamente. El 
hiperparatiroidismo se observa sólo con algunas mutaciones, y se aconseja 
su cribado de forma anual de igual manera que en el feocromocitoma.
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B 
(MEN2B o MEN3 o síndrome de 
Wagenmann-Froboese, OMIM 162300)
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (MEN2B) es un síndrome 
que presenta una herencia autosómica dominante, mucho más infrecuente que 
la MEN2A. El gen responsable del síndrome es el mismo protooncogén 
RET causante de la MEN2A. En el 95% de los casos, el cambio genético 
responsable de la enfermedad es el p.Met918Thr, aunque hay también 
algunos otros cambios genéticos descritos en el gen RET causantes de 
MEN2B. La mayoría de los casos de MEN2B son casos de novo.
Los pacientes con MEN2B presentan, al igual que los que tienen 
MEN2A, CMT y feocromocitomas, pero no HPT1. Además, los pacien-
tes con MEN2B presentan neuromas mucosos en los labios y la lengua, 
hábito marfanoide, párpados evertidos y nervios corneales prominentes. 
En estos pacientes, el CMT presenta una penetrancia del 100%, aparece 
en edades más precoces y, además, es más agresivo. El estudio genético 
debe realizarse en cualquier caso con sospecha de MEN2B.
Ganglioneuromas mucosos
Los ganglioneuromas mucosos o submucosos que presentan estos pacien-
tes pueden diagnosticarse en la infancia, suelen localizarse en los labios, 
el dorso de la lengua, el paladar, la faringe y los párpados. Las lesiones de 
la cavidad oral son las primeras en aparecer y, en general, están presentes 
en la primera década de la vida y, en muchos casos, en el momento del 
nacimiento, dando lugar a una facies peculiar. Alrededor del 40% de los 
sujetos tienen una ganglioneuromatosis difusa del tracto gastrointestinal, 
que puede dar lugar a distensión abdominal, megacolon, estreñimiento o 
diarrea. El diagnóstico se basa en la observación directa de los neuromas 
de la cavidad oral y los párpados, y en el estudio radiológico del tracto 
gastrointestinal para identificar su presencia en esta localización.
Alteraciones musculoesqueléticas
Un 75% de los pacientes presentan hábito marfanoide. También se ha 
descrito desarrollo muscular escaso, disminución del segmento superior 
del cuerpo (pubis-vértex) con respecto al inferior (pubis-suelo), aracno-
dactilia, hiperlaxitud articular, cifoescoliosis, extremidades largas y finas, 
pie cavo y pectus excavatum como principales dismorfias. A diferencia 
de los que padecen síndrome de Marfan, los pacientes con MEN2B no 
presentan subluxación del cristalino ni alteraciones cardiovasculares.
Carcinoma medular de tiroides 
y feocromocitomaEl carcinoma medular de tiroides asociado a MEN2B aparece en 
la infancia y la adolescencia, y su virulencia es mucho mayor que en la 
MEN2A. En el momento del diagnóstico, el 75% de los pacientes 
presentan metástasis en los ganglios regionales. El carcinoma medular 
de tiroides con mutación en el codón 918 se considera el de más alto 
riesgo, y el que tiene la mutación en el codón 883, de riesgo alto. El 
diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento del carcinoma medular de 
tiroides en la MEN2B son los mismos que en la MEN2A.
El feocromocitoma en la MEN2B se describe en un 50%, pero su 
mortalidad es menor, fundamentalmente por la especial agresividad 
del carcinoma medular de tiroides, el principal responsable de la mor-
talidad de la MEN2B.
Estudio familiar
El programa de estudio familiar debe realizarse de forma muy temprana, 
dado que las mutaciones tienen un riesgo muy elevado o elevado de carci-
noma medular de tiroides. Se aconseja la tiroidectomía profiláctica antes 
del año de edad en el caso de la mutación en el codón 918 y alrededor de 
los 5 años o antes si se elevara la calcitonina cuando la mutación se encuen-
tra en el codón 833. El despistaje del feocromocitoma debe realizarse 
anualmente a partir de los 11 años de edad. En la tabla 243-1 se resumen 
los estudios familiares aconsejados en la MEN de base heredofamiliar.
TABLA 243-1
Recomendaciones MEN1 MEN2A MEN2B
Período de estudio (años de edad) 5-80 5-50 En el primer año de vida
Frecuencia (cada n años) 1-3 1 1
Estudio bioquímico anual Calcemia/PTH
Gastrina, glucemia/insulina, 
cromogranina A/PP/glucagón/VIP
Prolactina, IGF-I
Calcitonina basal y/o postestímulo
CEA
Metanefrinas/normetanefrinas 
en plasma/orina 24 h
Calcemia/PTH sólo en mutaciones 
susceptibles
Igual a la MEN2A
Estudio radiológico RM pancreática anual/ecografía endoscópica
RM hipofisaria cada 3 años
RM cervicotorácica cada 1-2 años
Ecografía tiroidea anual Ecografía tiroidea anual
IGF-I: insulin growth factor I; MEN1, 2A, 2B: neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, 2A y 2B; PP: polipéptido pancreático; PTH: parathormona; VIP: péptido intestinal vasoactivo.
Adaptado de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 
2012;97:2990-3011; Wells SA, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25:567-610.
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2066 SECCIÓN XVI Endocrinología
INTRODUCCIÓN
Los síndromes pluriglandulares autoinmunitarios (SPA) agrupan 
síntomas clínicos caracterizados por el deterioro funcional de al 
menos dos glándulas endocrinas por pérdida de la tolerancia inmune. 
Con frecuencia asocian otras manifestaciones no endocrinas de origen 
autoinmune (AI). El agrupamiento de enfermedades AI depende de 
la susceptibilidad genética y de factores ambientales. Se produce una 
pérdida de la tolerancia central a una molécula específica, con entrada 
a la circulación de células T autorreactivas, o se induce un desequili-
brio periférico entre las células T efectoras y reguladoras. Adicional-
mente, las moléculas HLA de clase II determinan los tejidos diana de 
la agresión. La diferencia entre un paciente con una enfermedad AI 
aislada y otro con un SPA se basa en el componente genético de este 
último, que se manifiesta en hermanos o en múltiples generaciones.
Los SPA se caracterizan: 1) por una presentación insidiosa y secuen-
cial en el tiempo de los fallos glandulares y de las alteraciones no endo-
crinas asociadas; 2) por la presencia de autoanticuerpos circulantes, y 
3) por la infiltración linfocitaria de los tejidos u órganos afectos.
Se han descrito dos tipos principales de SPA: el tipo 1 (SPA-1), 
de inicio en la infancia y herencia monogénica, y el tipo 2 (SPA-2), de 
inicio en la edad adulta y herencia poligénica. Más recientemente, se 
ha añadido el síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y 
enteropatía ligada al cromosoma X, cuyo acrónimo es IPEX.
SÍNDROME PLURIGLANDULAR 
AUTOINMUNITARIO DE TIPO 1
Concepto
El SPA-1, también llamado APCED (Autoinmune poliendocrinopathy 
candidiasis ectodermal distrophy; OMIM 240300), es una enfermedad 
monogénica de herencia autosómico-recesiva de inicio en la infancia o en 
la adolescencia temprana. Está causado por mutaciones en el gen regulador 
AI, AIRE. La prevalencia estimada es de 1:80.000 a 1:100.000, aunque 
es superior en poblaciones como la finlandesa, la sarda o la judía de Irán.
Etiología
El SPA-1 está ligado a mutaciones en AIRE. La proteína codificada por 
AIRE es un factor de transcripción que se encuentra en las células epite-
liales del timo. La pérdida de función de AIRE impide la destrucción en 
el timo de células T autorreactivas específicas frente a determinados antí-
genos, lo que permite su escape a la periferia y el inicio de la agresión AI.
Aunque la herencia es autosómico recesiva, se han descrito muta-
ciones de AIRE con herencia autosómico dominante que se asocian a 
una enfermedad clínica más leve y que con frecuencia se acompañan 
de anemia perniciosa, vitíligo, enfermedad tiroidea AI (ET-AI) y dia-
betes de tipo 1 (DT1). Casi todos los pacientes con SPA-1 expresan 
anticuerpos frente a interferón-1α y ω y frente a citocinas de linfocitos 
T colaboradores, especialmente IL-22. También se han identificado 
anticuerpos frente a la proteína NALP 5 de las paratiroides y frente a 
las enzimas P450c17 (17-α-hidroxilasa) y P450c21 (21-α-hidroxilasa), 
que se relacionan, respectivamente, con el hipoparatiroidismo y la EA.
Cuadro clínico
Los principales componentes del síndrome son: candidiasis mucocutánea 
crónica, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison (EA), pero puede 
asociar otros trastornos glandulares o extraglandulares (tabla 244-1). La 
tríada principal aparece aproximadamente en el 50% de los pacientes. 
La candidiasis mucocutánea suele presentarse antes de los 5 años y está 
presente en el 20%-100% de los casos. En los siguientes años aparecen el 
hipoparatiroidismo primario (75%-90%) y la EA (65%-80%). Pueden 
aparecer manifestaciones AI tardías que dificultan la distinción entre 
el SPA-1 y el SPA-2, y se ha observado una gran diversidad fenotípica 
entre hermanos y en la edad de aparición de los síntomas. El riesgo de 
mortalidad es alto, debido al cáncer, a las crisis adrenales o hipocalcémicas 
y a los componentes no endocrinos del síndrome.
Diagnóstico
El diagnóstico del SPA-1 se realiza por la presencia de dos de las tres 
condiciones principales del síndrome combinadas con al menos uno de 
los componentes menores (v. tabla 244-1). Aunque se han descrito anti-
cuerpos frente al interferón-α y ω en el 95%-100% de los pacientes, la 
prueba diagnóstica definitiva consiste en la identificación de mutaciones 
de AIRE. La determinación de anticuerpos frente a la 21-α-hidroxilasa y 
NALP5 es útil para anticipar el desarrollo de EA o hipoparatiroidismo.
Tratamiento
En las enfermedades glandulares del síndrome lo más importante es 
el tratamiento hormonal sustitutivo. Se ha propuesto el tratamiento 
inmunodepresor de las enfermedades no glandulares, y se reportan 
remisiones o mejorías parciales con ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, 
micofenolato o metotrexato, dependiendo de la enfermedad asociada. 
Últimamente se han introducido los anticuerpos monoclonales anti-
CD52 (alemtuzumab) y anti-CD20 (rituximab). Debido a la posible 
ausencia del bazo, es recomendable la vacunación frente al neumococo 
y meningococo y la vacunación anual antigripal.
SÍNDROME PLURIGLANDULAR 
AUTOINMUNITARIO DE TIPO 2
Concepto
El SPA-2 es una enfermedad poligénica de inicioen la edad adulta. 
Constituye la forma más frecuente de los SPA, con una incidencia 
estimada de 1-2/100.000. Es más frecuente en las mujeres, con una 
ratio de 4:1. El síndrome puede presentar agrupamiento familiar y 
© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Síndromes pluriglandulares 
de naturaleza autoinmunitaria
A. PICÓ ALFONSO 
244
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Chen S, Li S, Zhang J, Zhang L, Chen Y, Wang L, et al. Preimplantation 
genetic diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2A using informative 
markers identified by targeted sequencing. Thyroid 2018;28:281-7. 
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Yasir M, Kasi A. Multiple Endocrine Neoplasias, Type 2 (MEN II, Pheo-
chromocytoma and Amyloid Producing Medullary Thyroid Carcinoma, 
Sipple Syndrome) [Updated 2019 Apr 3]. En: StatPearls [Internet]. Treasure 
Island (FL): StatPearls Publishing; 2019. Disponible en: https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/books/NBK519054/ (Acceso el 12 de diciembre de 2019.)
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