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Capítulo 3 Homeostasis ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 76 HOMEOSTASIS “La estabilidad del medio interno es una condición de vida libre” Claude Bernard (1813 – 1878) A fines del siglo XVII se publica “Introducción al estudio de la medicina experimental” del médico fisiólogo francés Claude Bernard (1813- 1878), quien realizó múltiples estudios y dedujo, por ejemplo, que ciertos nervios controlaban la función de los vasos sanguíneos y, de este modo, sugirió que el cuerpo podía controlar la distribución del calor. En sus estudios experimentales, planteó la necesidad de la manipulación de las variables fisiológicas y de aquellas “de orden puramente fisicoquímicas” que definían, según él, el medio orgánico interno, medio íntimo, medio interno o intraorgánico, dando inicio a la fisiología experimental y aseverando que el fisiólogo que descienda al “medio interno de la máquina viviente” encontrará ahí un determinismo absoluto que constituirá “la base real de la ciencia de los cuerpos vivos”. Prácticamente, todas las células de nuestro cuerpo viven en un medio esencialmente idéntico, el medio extracelular, razón por la cual se llama medio interno, término introducido por Bernard. También subrayó que “la estabilidad del medio interno es una condición de vida libre”. Para que un organismo pueda sobrevivir debe ser, entre otras cosas, independiente de su entorno o medio exterior al cuerpo (Curtis, Barnes, Schnek y Massarini, 2016). Según Lorenzano (2010), la noción de medio interno y su homeostasis unifica órganos y función, permitiendo visualizarlas (e investigarlas) como aquello que contribuye fisiológicamente a la gran finalidad de la vida, que coincide con su mantenimiento, como una consecuencia de la constancia de su medio interno. Esta teoría funcional y dinámica, en la cual ciertas constantes se encuentran en equilibrio por la regulación que hacen en ellas múltiples factores, se constituye en un modelo teórico y no se trata de una sola constante, ni pocos factores, como sucede en las teorías físicas, sino de muchas constantes, en permanente investigación y hallazgo, y de una cantidad indefinida de factores, que también deben hallarse e investigarse. Los interrogantes propios de esta teoría consisten en preguntarse cuáles serán unas y otros, aunque al responderlos se empleen herramientas provenientes de la química o de la física. Esta capacidad de los seres vivos para “autorregularse” o volver a la “normalidad” para mantener su equilibrio vital es un concepto extraordinariamente importante en la fisiología moderna, que también da los fundamentos para comprender los mecanismos de la enfermedad (Patton y Thibodeau, 2013). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 77 Para poder sobrevivir en un medio cambiante, el organismo debe mantener, no solo su estructura micro y macroscópica relativamente estables, sino también los procesos biológicos que se llevan a cabo en él. Las células de un organismo sólo funcionan correctamente dentro de un intervalo estrecho de temperatura, pH, concentraciones iónicas y accesibilidad a nutrientes y deben sobrevivir en un medio en el que estos parámetros varían constantemente. Los organismos requieren mecanismos que mantengan estable su medio intracelular a pesar de los cambios en el medio interno (LEC), por lo que la homeostasis (del griego, “homeo”, similar y “stasis”, quedarse quieto) se ha convertido en uno de los conceptos más importantes en fisiología y medicina. A nivel celular, la homeostasis es posible debido a la existencia de las membranas semipermeables relativamente expansibles, que posibilitan mantener su medio intracelular bajo un estricto control (Mulroney y Myers, 2011), independientemente de los cambios en su LEC. Sin embargo, para que las células puedan sobrevivir, es necesario, justamente, conservar el equilibrio del medio interno (LEC) del organismo, manteniendo constante las concentraciones de las diferentes moléculas y iones esenciales para la vida en el LEC. Esta propiedad del cuerpo intrigó a muchos fisiólogos, y en 1929 Walter Cannon (1871-1945), médico y fisiólogo norteamericano, delineó el concepto que hizo posible explicar esta propiedad de regulación del cuerpo y la llamó homeostasis. Cannon tomó la idea de Bernard y consideró que, más que constantes, las características del medio interno son estables, variando dentro de un estrecho margen. Por ello, tomó el término homeostasis u homeostasia (del griego “homoios” que significa constancia y “stasis” que significa posición, estabilidad) para definir la estabilidad del medio interno dentro de un rango de variación, como resultado de la existencia de mecanismos compensadores encargados de su regulación, principalmente para regular la composición y volumen de la sangre y, por lo tanto, de todos los fluidos que bañan las células del organismo (LEC). En principio, la célula posee sus propios mecanismos de control relacionado con vías metabólicas y activación o inactivación de genes responsables de sus funciones; mientras que a nivel de organismo, el mantenimiento de un entorno interno constante depende de, prácticamente, todos los sistemas del cuerpo, donde las concentraciones séricas adecuadas de nutrientes vitales deben ser continuas, la actividad miocárdica y la tensión arterial deben controlarse y ajustarse de forma constante, de forma que la sangre reciba el impulso adecuado para llegar a todos los tejidos del cuerpo, sin acumulación de desechos y con una temperatura corporal controlada con precisión (Marieb y Hoehn, 2019). En este sentido, la homeostasis del organismo se ve continuamente afectada y muchas de las causas provienen del medio externo en forma de agresiones físicas, como extremos medioambientales (calor intenso), esfuerzo físico extremo o reducción drástica de recursos esenciales (alimentos). Otras alteraciones se originan en el propio medio interno mediante agresiones químicas, como la disminución de la glucosa en sangre (hipoglucemia) por debajo de lo normal (procesos de control anómalos), el envejecimiento o la enfermedad. Los desequilibrios homeostáticos también se pueden deber a agresiones psicológicas como las exigencias del trabajo o de la vida diaria. En la mayoría de los casos, la alteración de la homeostasis es leve y transitoria, y las respuestas de las células del organismo restablecen con rapidez el equilibrio del CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 78 medio interno; mientras que, en algunos casos, la alteración de la homeostasis puede ser intensa y prolongada, como en las intoxicaciones, la exposición a temperaturas extremas, las infecciones graves o la cirugía mayor (Tortora y Derrickson, 2013). Justamente, para equilibrar y mantener la homeostasis, el cuerpo cuenta con sistemas de regulación que se caracteriza por: 1. El importante papel del sistema nervioso y del sistema endocrino, en el mantenimiento de los mecanismos de regulación a nivel global y celular. 2. Tener un nivel tónico de actividad, el cual un sistema puede variar en más o en menos. 3. Presentar controles antagónicos, en el cual es factible encontrar mecanismos que se contraponen para mantener el equilibrio. 4. Estar mediado por señales químicas que pueden tener diferentes efectos en diferentes tejidos corporales (agonistas en unos y antagonistas en otros). 5. Tener un conjunto de procesos continuos, lo cual implica el registro y regulación de múltiples parámetros. 6. Tener una efectividad que varía a lo largo de la vida de los individuos. 7. Llevar a la enfermedad si ocurre un fallo en los mecanismos homeostáticos ya que el cuerpo no puede mantener parámetrosdentro de su rango de normalidad. De lo expuesto, se define a la homeostasis como “el mantenimiento del medio interno en un estado relativamente constante gracias a un conjunto de respuestas adaptativas que permiten conservar la salud y la vida” (Mosby, 2015). Este equilibrio dinámico de las funciones, permite al cuerpo mantener cada uno de sus parámetros dentro de ciertos rangos denominados “normales”. El concepto de homeostasis enfatiza que la constancia del medio interno resulta de un estado de equilibrio dinámico o estacionario, producto del intercambio de materia y energía entre el medio interno (LEC) y el medio externo al organismo (ambiente) a través de otra membrana constituida por epitelio (ver gráfico). Tiempo después, Rosenblueth y Wiener, asistidos inicialmente por Bigelow (1943) proponen que los sistemas de retroalimentación negativa proveen a los organismos de mecanismos teleológicos, es decir, orientados a lograr un fin específico. Esto llevó a establecer que, en su mayoría, los procesos homeostáticos involucran sistemas de retroalimentación negativa, cuyo propósito específico es el mantenimiento de una variable regulada dentro un rango específico de valores, aunque también existen mecanismos de retroalimentación positiva (Aguilar, 2007). En este sentido, es importante entender el concepto de “regulación”, dado que implica la “función de mantenimiento automático de una variable de importancia fisiológica, dentro de un margen limitado frente a las alteraciones que puedan actuar sobre el sistema”. La regulación automática excluye los actos voluntarios, aunque con la intervención del esfuerzo consciente, el proceso será denominado por el fisiólogo como “regulación por comportamiento” o “conducta” y por el ingeniero como “control”. En fisiología y en medicina, “la regulación implica un estado de salud o condición normal en el Zona de equilibrio M e d io i n te rn o Cambios externos Entorno CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 79 que las variables del sistema biológico se mantienen siempre dentro de márgenes normales o fisiológicos” (Cuenca, 2006). Independientemente del factor o acontecimiento que se regula, denominada “variable”, los mecanismos homeostáticos de control se componen de un “receptor”, un “centro de control” y un “efector”. Podríamos definir a una variable como “toda característica o cualidad, observable y medible”. Como ejemplos tenemos a la talla, el peso, el sexo, la temperatura corporal, el nivel de dolor, etc. Por tanto, una variable, necesariamente debe ser expresada con un valor numérico, de ser posible, que permita compararlo con un patrón (estándar o referencia). Esta variable es la que se debe detectar de forma continua, para tratar de mantenerla relativamente estable mediante mecanismos fisiológicos específicos, por lo cual, el sistema de control debe tener ciertos componentes esenciales. Estos elementos incluyen: 1) Una variable controlada que es el elemento básico a regular frente a un cambio o perturbación. Una variable homeostática registrada en el tiempo, se describe en forma muy precisa con su valor promedio (x̅) y su desviación estándar (DS) (x̅ DS). 2) Un receptor o sensor (receptores sensoriales) que es la estructura del cuerpo que detecta cambios de una condición controlada y envía información a un centro de control, mediante una vía denominada “vía aferente”, ya que la información fluye hacia el centro de control. Esta aferencia se produce en forma de impulsos nerviosos (potenciales de acción) o señales químicas (neurotransmisores, hormonas o citoquinas). 3) Un transductor o codificador que convierte la medida del valor detectado, en una señal de retroalimentación que será enviada al centro de control. 4) Un centro de control, integrado por los siguientes elementos: a. Un comparador que traducirá (decodificará) la información procedente del detector, y comparará este valor real con el valor óptimo o de referencia (set point) al cual se debe encontrar el parámetro o señal de control de entrada al homeostato. Esta señal de control se compara con la señal de retroalimentación y se emite un valor diferencial o señal de error, la cual se genera como una función de la diferencia entre lo que debe ser el nivel de operación del sistema en estado estacionario y el nivel de operación real (Cuenca, 2006). b. Un controlador o compensador que, con base en la señal de error, sea capaz de emitir una señal de salida (señal de corrección) para corregir la desviación, mediante una señal eferente, a través de la cual, la respuesta elaborada por los centros de procesamiento llega a los órganos efectores. 5) Un efector quien recibe la señal eferente y llevará a cabo la respuesta necesaria para compensar el sistema modificando la variable controlada. Esta corrección de la desviación de las variables requiere energía. Aunque todas las células del organismo pueden actuar como efectores, los principales responsables de ejecutar las respuestas son el tejido muscular y los epitelios glandulares. CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 80 La interacción de estos elementos en un sistema de comunicación integrado y complejo, da lugar al denominado “bucle de regulación por retroalimentación”. La retroalimentación es un flujo de información a través de un asa cerrada (Rhoades y Bell, 2018). Muchos de los sistemas de regulación del organismo requieren una comunicación y coordinación de larga distancia, mediante un sistema de “control reflejo”, característicos del sistema nervioso y el sistema endócrino. Sin embargo, la forma de control más simple es el control local, que está restringido a tejidos o células determinados, donde un cambio relativamente aislado ocurre en un tejido. Una célula o un grupo de células cercanas perciben el cambio en su entorno inmediato y responden, generalmente, liberando una sustancia química, pero la respuesta está restringida a la región donde ocurrió el cambio. Un ejemplo de control local ocurre cuando disminuye la concentración de O2 en un tejido. Las células endoteliales que revisten los pequeños vasos sanguíneos que irrigan el área perciben la menor concentración de oxígeno y responden secretando una señal química, el cual se difunde a los músculos lisos de la pared del vaso sanguíneo (por ejemplo, esfínteres precapilares), llevándoles un mensaje de relajación. Esta relajación de los músculos dilata el vaso sanguíneo, lo que incrementa el flujo sanguíneo hacia el tejido y lleva más O2 al área (Silverthorn, 2019). Más aun, las células ya presentan mecanismos internos de regulación de sus procesos metabólicos vitales para los seres multicelulares. Por ejemplo, las enzimas alostéricas (es decir, con dos estados) son reguladas, generalmente, por la concentración de producto sintetizado por la cadena metabólica de la que la propia enzima es parte inicial. Este sistema regulador de la síntesis de determinados productos intracelulares es una versión simplificada de los sistemas de regulación por retroalimentación negativa (Delgado, 2005). Asimismo, la célula dispone de transportadores de membrana que regulan la entrada de solutos en su interior, así como de mecanismos para su almacenamiento o utilización. Naturalmente, todos estos procesos activos de creación de gradientes y diferencias se realizan con el consumo de energía metabólica en forma de ATP (Delgado, 2005). El sistema de retroalimentación negativa es el mecanismo principal de todos los sistemas de regulación del cuerpo. En general, si se produce una perturbación (aumento o disminución) en el medio interno o externo del cuerpo, de una de las variables fisiológicas controladas, este sistema de control despliega una serie de procesos que conducen al efecto opuesto al del estímulo iniciador. En un proceso de regulación homeostático, el rango devariación de una variable fisiológica, está determinado por un valor de referencia o punto de regulación almacenado en un elemento comparador y por el retraso en la corrección de una desviación de la variable controlada de su valor de referencia, que resulte de una perturbación del sistema. Dicho retraso se correlaciona en forma directamente proporcional a la variación del parámetro regulado y depende del tiempo entre la detección de la variación por los sensores específicos y el ajuste del funcionamiento del efector en respuesta a una señal de corrección emitida por el controlador, la cual, a su vez, depende de una señal de error generada por el comparador (ver esquema). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 81 Esto es a lo que se llama “servomecanismo”, un sistema regulador donde la variable regulada no es constante y, por lo tanto, tiene el objetivo extra de seguir o rastrear una entrada cambiante en los sistemas de retroalimentación negativa. Por ello, en estos servomecanismos sólo operan principios de control de retroalimentación negativos (negative feed-back) lo cual implica que, si se produce una desviación en una dirección, hay una reacción en dirección opuesta, con el objeto de mantener estables la constancia del medio interno de los seres vivos. En este sentido, la idea básica de la homeostasis es que se consigue el estado estable, a través de mecanismos reguladores, que corrigen las desviaciones respecto a un estado estable previo. Los estados estables se defienden cuando se detectan desviaciones producidas en la cantidad controlada y se corrigen a través de mecanismos compensatorios que se oponen al cambio. Asimismo, explica, no solo los aspectos fisiológicos del organismo, sino también la conducta del individuo, ya que suscita acciones que se traducen en cambios en la respiración, la ingesta alimentos y de líquidos, la regulación de temperatura corporal, la evitación de situaciones potencialmente peligrosas, todo lo que posibilita la adaptación del organismo ante los cambios externos o internos y que son indispensables para la supervivencia. Una cuestión importante a tener en cuenta es que podemos tener una variable fisiológica en estado de equilibrio dinámico en el organismo, aunque otros parámetros no lo estén. Esto significa que, si una persona tiene su presión arterial “normal”, no se descarta una enfermedad cardiovascular. El cuerpo humano sano debe mantener sus variables fisiológicas en equilibrio para mantener la salud. Este equilibrio necesariamente debe ser un equilibrio estacionario. Cuando se habla de equilibrio, lo primero que viene a la mente de muchas personas es un estado de quietud, un estado de inmovilidad. Por ejemplo, una silla se encuentra en un rincón de la sala y está quieta, ya que no existen fuerzas que la muevan y la saquen de su estado inicial. Esto es lo que se denomina “equilibrio estático”. CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 82 Sin embargo, es posible pensar en el equilibrio como el que debe tener un “equilibrista” que camina sobre una cuerda floja. Este artista circense, al caminar por dicha cuerda, se tambalea de un lado hacia otro, mientras trata de corregir su postura corporal para evitar caerse. Para ello, gasta energía ya que debe usar los músculos correctos para mantener su equilibrio, mientras completa su trayecto, procesos que se denomina “equilibrio dinámico”. En el caso de las variables fisiológicas, estas deben mantenerse en un equilibrio dinámico porque siempre hay perturbaciones que las modifican y tratan de alejarla de su punto de referencia, set point o punto medio. Por ejemplo, es necesario que nuestros niveles de glucosa (glucemia) se mantengan relativamente invariables en el tiempo ya que, como principal fuente celular de energía, sus variaciones en el medio interno (plasma sanguíneo) afectarán a las funciones celulares, dado que esta “glucemia” constituye la reserva para el aporte continuo de todos los tejidos. Generalmente, la duración de este equilibrio suele ser corto, ya que persiste mientras la producción o entrada de glucosa al sistema y el consumo de ésta por las células se mantienen razonablemente constantes. En este caso ocurre un equilibrio denominado “estacionario”. En este sentido, es importante recordar que el cuerpo humano es un sistema abierto que intercambia calor y sustancias con el medio externo, por lo cual debe mantener el “equilibrio de masas” (Silverthorn, 2019). La ley del equilibrio de masas establece que, para que la cantidad de una sustancia del organismo se mantenga constante, toda ganancia debe ser compensada por una pérdida igual. La cantidad de una sustancia del organismo también se denomina “carga del organismo”. Por ejemplo, la pérdida de agua hacia el medio externo (salida) en forma de sudor y de orina debe estar equilibrada con la ingesta de agua del medio externo más el agua producida metabólicamente (entrada) (Silverthorn, 2019). Equilibrio de masas = carga corporal existente + ingesta + producción metabólica – excreción – eliminación metabolismo Para mantener el equilibrio de masas, por un lado, el organismo excreta la materia; es decir, elimina sustancias del cuerpo mediante un proceso de “excreción”, generalmente a través de la orina, las heces, los pulmones o la piel, como es el caso del CO2 producido durante el metabolismo y es excretado a través de los pulmones, mediante una serie de pasos que le permiten hacerlo. En este sentido, muchos “xenobióticos” (del griego “xenos”, sustancias extrañas) que ingresan en el organismo, tales como los fármacos o los aditivos artificiales de los alimentos, son eliminados por el hígado y los riñones. Por otro lado, para mantener el equilibrio de masa, las sustancias se transforman en otras diferente, por medio del metabolismo. Los nutrientes que ingresan en el organismo se convierten en el sustrato (punto de partida) para las vías que transforman el nutriente original en una molécula diferente. Sin embargo, esto crea una nueva alteración del equilibrio de masas, agregando más de la nueva sustancia o metabolito (producto creado en una vía metabólica) al organismo. El principio de flujo de masa es el que utilizamos en fisiología y en la medicina clínica para hacer un seguimiento de las diferentes sustancias a través del organismo. En este caso, podríamos considerar la ecuación para el flujo de masas de una sustancia x es: CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 83 Flujo de masas = concentración de x × flujo de volumen (cantidad x/min) = (cantidad x/volumen) × (volumen/min) El flujo de masas puede utilizarse para determinar la velocidad de ingreso, de la excreción o de la producción de x. Por ejemplo, si a un paciente se le administra por vía intravenosa (I.V) una solución de glucosa que tiene una concentración de 50 g de glucosa/L de solución, a razón de 2 mL/min, el flujo de masas de glucosa en el organismo será: 50 g de glucosa/L × 2 mL/min = 0,1 g de glucosa/min Por tanto, la velocidad de entrada de la glucosa en el organismo será de 0,1 g de glucosa/min. Cuando las sustancias ingresan en el organismo, primero se convierten en parte del LEC, principalmente el plasma. Hacia dónde se dirige después la sustancia depende de si puede o no atravesar las diferentes membranas del cuerpo (membrana celular, membrana endotelial, etc.), hasta llegar al interior celular. Sin embargo, es muy difícil seguir a la sustancia x en el cuerpo de forma directa, pero sí podemos seguir la velocidad a la que desaparece de la sangre, procesos denominado “depuración” o “aclaramiento”, que es el volumen de sangre liberada de una sustancia determinada por unidad de tiempo. Por esta razón, la depuración es solo una medida indirecta de cómo se elimina una sustancia. El riñón y el hígado son los dos órganos principales que eliminansolutos del organismo. Los hepatocitos metabolizan muchos tipos de moléculas diferentes, especialmente los xenobióticos, tales como los fármacos. Los metabolitos resultantes pueden ser secretados hacia el intestino, para su excreción a través de las heces, o liberados en la sangre, para su eliminación por los riñones (Silverthorn, 2019). La homeostasis del agua y los electrolitos es un ejemplo claro de equilibrio dinámico en el cual actúan servomecanismos. El principio fundamental sobre el equilibrio hídrico es que sólo puede mantenerse si la ingesta es igual a la pérdida. Si se elimina una mayor o menor cantidad de agua de la que entra, se producirá un desequilibrio, donde el volumen líquido total se incrementará o disminuirá, pero no permanecerá constante (Patton y Thibodeau, 2013). Es más, si entran en el organismo más agua y electrólitos de los necesarios, éstos deben ser eliminados de forma selectiva, y si hubiese una pérdida excesiva, deberían reponerse rápidamente. Por tanto, el desequilibrio hidroelectrolítico (DHE) significa que el volumen total de agua o el nivel de electrólitos del organismo o las cantidades que existen en uno o más de sus compartimentos líquidos han aumentado o disminuido por encima de los límites normales. El aporte promedio de agua, que ingresa al cuerpo mediante ingesta, es de 1,5 L diarios aproximadamente; 0,7 L provienen de los alimentos y 0,3 L de agua se producen en la oxidación generada durante el metabolismo (respiración celular). Esta entrada se compensa con unas pérdidas de agua similares en forma de orina, vapor de agua en el aire espirado (ventilación), la sudoración a través de la piel y agua contenida en las heces. CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 84 El intercambio diario de agua en función del agua corporal representa en adultos un 3,3% (2,5 L por cada 70 kg) y en niños 10% (0,7 L por cada 7 kg de peso), lo que hace a estos últimos más sensibles a las alteraciones del equilibrio acuoso conocida como deshidratación. Se puede producir un aumento del intercambio de agua, que siempre se debe compensar hasta alcanzar el equilibrio. Por ejemplo, la hiperventilación producida al respirar en la altura aumenta la pérdida respiratoria de agua, mientras que caminar cuando hace calor o trabajar en una panadería mientras se hornea, puede aumentar mucho la pérdida de agua por sudoración, fenómenos que se compensan aumentando la ingesta de agua (y solutos) en proporción. Por el contrario, un aumento relativo de los líquidos debe compensarse aumentando la excreción de orina. Para mantener el equilibrio hidroelectrolítico, se regula la ingesta de agua y sales, por un lado, y la excreción de agua y electrolitos en la orina producida por los riñones. Si una persona realiza 40 minutos de ejercicio extenuante en un día caluroso o 24 horas de privación de agua hace que la osmolaridad plasmática aumente en más de 10 mOsmol/L. En un individuo deshidratado, beber el equivalente a dos vasos grandes de agua (850 ml) reduce la osmolaridad en aproximadamente 6 mOsmol/L en 30 minutos. Análogamente, la ingestión de 13 g de sal aumenta la osmolalidad plasmática en aproximadamente 5 mOsmol/L en 30 minutos. Aunque las perturbaciones osmóticas mayores a estas pueden ser perjudiciales para la salud, los cambios en el rango del 1 al 3% juegan un papel importante en el control de la homeostasis de los líquidos corporales. De hecho, las diferencias entre la osmolalidad del LEC y el punto de ajuste induce respuestas homeostáticas proporcionales de acuerdo con el principio de retroalimentación negativa. En este sentido, los osmorreceptores generan activamente una señal basal en el punto de ajuste deseado y tienen la capacidad de modular esta señal de una manera que codifica tanto la polaridad como la magnitud de un cambio en la osmolaridad (Bourque, 2008). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 85 Cuando no ocurre un consumo de agua, por ejemplo, se desencadena un aumento de la osmolaridad de los líquidos corporales (variable). Existen células nerviosas muy especializadas en el techo del tercer ventrículo cerebral, en una estructura denominada órgano subfornical (OSF). Estas células actúan como reguladores esenciales de la homeostasis de los líquidos y participa en la regulación de la presión arterial, y contiene conexiones nerviosas entre las células del OSF y otras áreas del encéfalo, incluido el cerebro y los núcleos supraóptico (NSO) y núcleo hipotalámico paraventricular (HPV) del hipotálamo, los cuales están implicados en la producción de hormona antidiurética (ADH) o vasopresina mediante neuronas magnocelulares (que también producen oxitocina-OXY), que es importante para conservar el agua corporal cuando se restringe la ingesta de líquidos (Bourque, 2008). Además, el OSF tiene receptores para la angiotensina II (Ang II) y el péptido natriurético auricular (ANP) (Melmed, Polonsky, Larsen y Kronenberg, 2016). Se considera que las células secretoras de ADH hipotalámicas y las del OSF son importantes osmorreceptores, que constituyen el centro de la sed del cerebro en conjunto. Los osmorreceptores pueden detectar un aumento de la concentración de solutos (osmolaridad) de los líquidos extracelulares por pérdida de agua o ganancia de solutos. Las señales generadas por los osmorreceptores del OSF y el hipotálamo estimulan la secreción de ADH además de otra serie de funciones corporales, como una menor secreción de saliva (Patton y Thibodeau, 2013). Las señales del OSF se envían también de forma directa al cerebro, donde se produce la sensación consciente de sequedad de boca y sed, y se inician comportamientos y procesos de pensamiento complejos que, en muchos individuos, incluyen la percepción de una necesidad de consumir más agua (respuesta comportamental), resultando en un aumento global de la ingesta de líquidos para contrarrestar las mayores pérdidas, sea cual sea su origen y que tiende a recuperar el equilibrio hídrico. Además, debido a la pérdida de líquido, cae la presión arterial media (PAM) lo cual reduce la perfusión renal, principalmente hacia la arteriola aferente y produce la liberación de una enzima denominada “renina” de las células yuxtaglomerulares (YG), el cual desencadena una cascada de reacciones en el plasma sanguíneo ya que transforma una proteína liberada por el hígado llamada “angiotensinógeno” en “angiotensina I” (Ang I), el cual, a su vez, es transformado en “angiotensina II” (Ang II) bajo la acción de las enzimas constitutivas en el endotelio capilar de los pulmones llamada “enzima conversora de angiotensina” (ECA). La Ang II es un potente vasoconstrictor, lo cual aumenta la resistencia periférica total (RPT) y estimula la liberación de una hormona esteroidea llamada “aldosterona” desde la corteza suprarrenal (zona glomerulosa), la cual hace que el riñón reabsorba agua y sodio. La activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), además de aumentar la resistencia vascular, también aumenta volumen sanguíneo, causando al final que la PAM se eleve. Los detalles sobre el SRAA se discutirán más adelante en el capítulo de regulación de la presión arterial (Rhoades y Bell, 2018). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 86 En este sentido, si la persona no ingiere nada de líquido durante días, no es posible mantener el equilibrio hídrico, a pesar de todos los esfuerzos de los mecanismos homeostáticos para compensar la falta de ingesta. En este caso, la única solución para mantener el equilibrio sería que la excreción urinaria también disminuya hasta cero, pero esto no es posible, dado que siempre se debe excretar algo de orina y constantemente se elimina agua por la ventilación pulmonar en el aire espirado, además de una pequeña cantidad por la piel (Patton y Thibodeau,2013). Respecto al control de la excreción, son dos factores los que, en conjunto, determinan el volumen urinario que corresponden a la tasa de filtración glomerular (TFG) y la tasa de reabsorción de agua por los túbulos renales (TRT). La TFG, excepto en condiciones anómalas, permanece constante, de modo que el volumen urinario no suele fluctuar. Sin embargo, la TRT de agua, por el contrario, varía considerablemente, de manera tal que ajusta el volumen urinario a la ingesta de líquido en mayor medida que la TFG. La cantidad de ADH y de aldosterona que se secretan regulan la cantidad de agua que es reabsorbida por los túbulos renales. En definitiva, el flujo urinario (volumen de orina por minuto) viene regulado sobre todo por las hormonas secretadas por la ADH, por la aldosterona y por ANP, que es una hormona secretada por miocitos de la aurícula derecha, principalmente, frente a un aumento del volumen sanguíneo cuando existe, por ejemplo, un consumo extra de agua, de modo que ésta estimula la excreción del exceso de sodio y agua por los riñones. De aquí es que el ANP funciona como hormona contrarreguladora de la ADH y la aldosterona, incluso a la Ang II (Patton y Thibodeau, 2013). Es importante destacar que, aunque los cambios en el volumen de líquido eliminado a través de la piel, los pulmones y el intestino también afectan la relación ingesta/eliminación de líquido, estos volúmenes no se ajustan automáticamente a la ingesta líquida, como sucede con el volumen urinario. Como vimos, este proceso es un claro ejemplo de mecanismos de retroalimentación negativa que trata de mantener el equilibrio de los líquidos corporales, además de que se cruza con otros mecanismos como el de la regulación de la PAM. La frecuencia respiratoria y la cantidad de sudor pueden afectar en gran medida la eliminación de líquidos si existen determinadas situaciones anómalas. Por ejemplo, una persona que está hiperventilando durante mucho tiempo pierde gran cantidad de agua a través del aire que espira. Si, como sucede con frecuencia, el paciente ingiere, además, poca agua por vía oral, la eliminación de líquido excede la ingesta y se produce un desequilibrio líquido denominado deshidratación (es decir, un descenso en la cantidad de agua corporal total). La gravedad de la deshidratación se puede determinar mediante el peso corporal expresado como porcentaje del peso normal (hidratado). Los síntomas van desde la simple sed a debilidad muscular e insuficiencia renal prerrenal. Clínicamente, la deshidratación se suele detectar por una pérdida de la elasticidad o turgencia cutánea, que se manifiesta en que, al pellizcar la piel, ésta recupera su forma original con lentitud, también presentará los ojos hundidos y la lengua seca (o boca seca), incluso, en casos más graves, fiebre y trastornos neurológicos. CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 87 Otro ejemplo clásico es el de la regulación de la temperatura corporal en un sistema de retroalimentación negativo. En este caso tenemos a Juan de 20 años, estudiantes de medicina quien descansa en su habitación en ropa interior. El aire acondicionado se encuentra encendido con una temperatura ambiente de 20 °C y moderada humedad. Su temperatura corporal es de 37 °C y pierde calor al ambiente externo porque la temperatura de su habitación es baja. Sin embargo, la variable (temperatura corporal) permanece constante porque la producción de calor metabólico (entrada) es igual a la pérdida de calor del cuerpo (salida). En estas condiciones, el cuerpo no presenta ganancia o pérdida netas de calor y la temperatura del cuerpo permanece constante. El sistema está en un estado estacionario. Además, esta temperatura de estado estacionario es el punto de ajuste (set point) o punto de funcionamiento, del sistema termorregulador. Ahora, en el caso de Juan, supongamos que baja rápidamente la temperatura de la habitación a 15 °C. En estas condiciones, la perdida de calor corporal de Juan aumenta inmediatamente, alterando el equilibrio entre pérdida y ganancia de calor. Por lo tanto, la temperatura corporal comienza a caer. Sin embargo, una variedad de respuestas homeostáticas se produce muy rápidamente para limitar la caída. La primera respuesta homeostática implica que los vasos sanguíneos de la piel se contraigan (vasoconstricción), reduciendo la cantidad de sangre caliente que fluye a través de la piel. Esto reduce pérdida de calor al medio ambiente y ayuda a mantener la temperatura corporal. Sin embargo, a una temperatura de 15 °C, la vasoconstricción no puede disminuir por completo la pérdida de calor adicional de la piel. Una respuesta comportamental del individuo es ponerse en posición fetal para reducir la superficie corporal disponible para la pérdida de calor. Esto ayuda un CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 88 poco, pero continúa la pérdida excesiva de calor y la temperatura corporal sigue disminuyendo, aunque a un ritmo más lento. Entonces, si no se puede prevenir la pérdida excesiva de calor (salida), la única manera de restablecer el equilibrio entre el calor de entrada y salida es aumentar la entrada, lo cual se desarrolla mediante el temblor muscular (tiritar) produciendo calor que se libera al medio interno. En este proceso se gasta energía química a nivel celular y el aumento corporal de la temperatura trata de restablecer el equilibrio dentro de los parámetros normales. En este sentido, cambios en el ambiente externo pueden desplazar los valores de una variable de su punto de ajuste. Sin embargo, estos puntos de ajuste pueden ser “reseteados” a un nuevo valor. Para ejemplificar, seguimos con el caso de Juan, quien al día siguiente se siente mal y tiene que estudiar para su primer examen de Fisiología. Empezó a sentir calor, cansancio, dolor muscular y articular con malestar general. También empezó con tos seca y dolor de garganta y de cabeza. Luego comenzó a temblar (escalofríos) porque sentía frio y presentó secreción nasal abundante. Su compañera Laura, quien fue a estudiar a casa de Juan, lo vio y le tomo la temperatura axilar obteniendo un valor de 38,2 °C. Deciden ir al hospital y en la guardia de emergencia le miden la temperatura oral obteniendo un valor de 38,7 °C. Por los signos y síntomas, el médico sospecha que es un cuadro gripal y decide enviarlo a su casa indicándole ibuprofeno vía oral (V.O) 400 mg cada 6 horas, asegurando hidratación adecuada, evitando ropa de abrigo excesivo y darse un baño templado o colocarse una toalla empapada en agua. Además, debe guardar reposo por 5 días y, por ende, perderá su primer examen. Fisiológicamente, la temperatura de la sangre en la aurícula derecha, denominada temperatura corporal central, tiene un valor promedio de 37 °C, con variaciones en el día que no sobrepasan de 0,6 °C. Los mecanismos de termorregulación, son involuntarios y automáticos los cuales permiten que la temperatura corporal desarrolle cambios diurnos previsibles, lo que se denomina ritmo circadiano, que van desde los 36 °C al amanecer (la temperatura del cuerpo es más baja alrededor de las 6:00 a.m.), hasta los 37,5 °C al atardecer (4:00 p.m.-6:00 p.m.) (Argente y Álvarez, 2013; Uribe, 2010; Ramón y Farías, 2014). Es posible que variaciones adicionales ocurres en situaciones fisiológicas como la ingesta de alimentos, el ciclo femenino donde la temperatura matutina de la mujer suele ser menor en las dos semanas anteriores a la ovulación y luego aumenta unos 0,6 °C con la ovulación y permanece en ese valor hasta que se produce la menstruación y los ejercicios extenuantes, además de que nuestro comportamiento también influye al usar ciertas vestimentas, usar la calefacción o el aire acondicionado. Sin embargo, es de destacar que las variaciones circadianas se producen incluso durante los episodios de fiebre donde la temperatura mediase halla elevada, a pesar de que la agresión que los genera sea constante. Los ancianos tienen menor capacidad de desarrollar fiebre, aun con infecciones severas, por lo que debe considerarse fiebre en el geronte cuando la temperatura oral es mayor a 37,2 °C o con una temperatura rectal mayor a 37,9 °C (Argente y Álvarez, 2013). Por su parte, la fiebre es el aumento de la temperatura corporal por encima de los valores normales (mayor a 37,5 °C en la cavidad bucal) que suele producirse durante una infección, inflamación u otras enfermedades que desencadenan una reprogramación de los centros CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 89 termorreguladores hipotalámicos, mediada por citocinas, principalmente la interleuquina 1 (IL- 1) que es un pirógeno endógeno, en respuesta a un estímulo pirógeno exógeno. Dado el ritmo circadiano que presenta, deben considerarse como fiebre los registros matinales mayores a 37,2 °C y los vespertinos mayores de 37,7 °C (Argente y Álvarez, 2013; Dinarello y Porat, 2016). En respuesta a esta elevación, se produce un proceso activo que tiene como objetivo alcanzar el nuevo punto de control, el cual se logra fisiológicamente disminuyendo las pérdidas de calor con vasoconstricción y produciendo escalofríos. Es importante aclarar que la fiebre no es una enfermedad en sí misma sino un signo clínico muy común de enfermedad. Por ello, es importante saber que, según estudios realizados en personas sanas de 18 a 40 años de edad, la temperatura bucal media es de 36,8 ± 0,4°C, con niveles mínimos a las 6:00 a.m., y máximos a las 4:00 a 6:00 p.m. La temperatura bucal máxima normal es de 37,2°C a las 6:00 a.m., y de 37,7°C a las 4:00 p.m.; estos valores corresponden al percentil 99 de las personas sanas (Dinarello y Porat, 2016). Por su parte, la temperatura rectal es 0,4 °C más alta que la oral. También es fiable la temperatura timpánica, al contrario que la axilar, la cual, para algunos autores, deben evitarse. Esta variación normal circadiana de 0,5 °C puede aumentar hasta 1 °C en personas convalecientes de una enfermedad febril. La fiebre es considerada parte de un mecanismo de defensa del sistema inmunológico, pero no es así en todos los casos dado que en la hipertermia ocurre un aumento de temperatura, pero sin mantener los mecanismos de termorregulación, como ocurre, por ejemplo, en el golpe de calor o pérdida de la regulación central de la temperatura corporal. Por otra parte, la fiebre provoca una serie de cambios en otros sistemas con base al aumento de la tasa de actividad metabólica. Esto se debe a que todas las reacciones químicas, incluyendo las que tienen lugar en el interior de las células, se llevan a cabo más rápidamente cuando la temperatura se eleva. Por cada 0,5 °C de aumento de la temperatura, la tasa metabólica basal Variable regulada (Temp. Corporal) PERTURBACIÓN Temp. Corporal de 36,4 °C (perdida de calor) SENSOR (Rc en piel e hipotálamo) Transductor Valor real Vía aferente Comparador Valor sensado (36,4 °C) Valor de referencia (36,8 0,4 °C)vs Controlador (SNC) Señal de error T = - 0,4 °C EFECTOR (vasos sanguíneos, músculo esquelético) Vía eferente Señal de corrección + 0,4 °C CENTRO DE CONTROL HIPOTÁLAMO Temperatura corporal aumenta a lo normal (36,8 °C) CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 90 (TMB) se incrementa en aproximadamente un 7%. Por tanto, la tasa metabólica de un paciente con fiebre de 39 °C es casi un tercio superior a la normal, desencadenando, por ejemplo, aumento de la frecuencia cardíaca, incluso por encima de los valores normales (taquicardia) y aumenta en la ventilación pulmonar (hiperventilación), entre otros. Así como existen mecanismos de retroalimentación negativa, también existen mecanismos de retroalimentación positiva que conforman subsistemas del anterior. En la retroalimentación positiva se percibe a la perturbación de la variable y se inicia la acción para reforzar el cambio en el mismo sentido. Justamente, el término “positiva” se refiere a que la respuesta ocurre en la misma dirección y lleva a un efecto acumulativo o amplificado. Lo que es importante entender es que la retroalimentación positiva no lleva a la estabilidad o la regulación, sino a lo contrario, un cambio progresivo en una dirección, lo cual puede ser dañino para la salud del individuo sino es frenado o controlado, a su vez, de alguna manera (Rhoades y Bell, 2018). Un ejemplo de retroalimentación positiva es la sensación o ganas de orinar cuando la vejiga se llena de orina ya que los sensores mecánicos en su pared se estimulan y el músculo liso empieza a contraerse. Conforme la vejiga continúa llenándose y se distiende más, las contracciones aumentan y la necesidad de micción se hace más urgente, hasta que se presenta una sensación de alivio inmediato al vaciar la vejiga gracias al vaciado vesical por la micción y cesa completamente el proceso (Rhoades y Bell, 2018). Otro ejemplo de retroalimentación positiva ocurre durante la fase folicular del ciclo menstrual, donde las hormonas sexuales femeninas, los estrógenos, estimulan la secreción de hormona luteinizante (LH) desde la adenohipófisis, que a su vez induce una mayor síntesis de estrógenos por el folículo ovárico predominante, dando lugar a una retroalimentación positiva que culmina en la ovulación producido por el pico de LH, donde cesa el proceso. El parto normal (parto eutócico) también es un buen ejemplo de un sistema de retroalimentación positiva, donde las primeras contracciones del trabajo de parto empujan a parte del feto hacia el cuello uterino, la parte más baja del útero que termina en la vagina. Células nerviosas sensibles a la distensión registran el grado de dilatación del cuello uterino y, a medida que aumenta la dilatación, envían más impulsos nerviosos al encéfalo, principalmente al NSO y NPV (neurona magnocelulares) del hipotálamo, que producen a la hormona oxitocina (OXC) (junto con la ADH) como parte de prohormonas precursoras, más grandes, en los cuerpos de esas neuronas, que después se empacan en gránulos y se procesan enzimáticamente para producirlas. El flujo axoplásmico conduce los gránulos por los axones, que luego se acumulan en sus terminales en el lóbulo posterior de la neurohipófisis desde donde se secreta hacia el drenaje venoso y a la circulación sanguínea general. La OXC aumenta la fuerza de contracción de las paredes musculares del útero, los cuales impulsan el descenso del feto por el útero, lo que dilata todavía más el cuello uterino. El ciclo de dilatación, liberación hormonal y aumento de fuerza de las contracciones se interrumpe sólo con el nacimiento del bebé, momento en el cual cesa la dilatación del cuello uterino y cesa la liberación de OXC (Tortora y Derrickson, 2013). Otro caso importante donde el organismo usa la retroalimentación positiva a su favor, es el de la coagulación sanguínea. Cuando se rompe un vaso sanguíneo, se activan enzimas plasmáticas, llamadas genéricamente factores de la coagulación, para dar comienzo a la CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 91 formación de un coágulo. Algunas de estas enzimas actúan sobre otras enzimas inactivadas que están en la sangre inmediatamente adyacente, con lo que se consigue que se activen más enzimas y se acelere el proceso de formación del coagulo, hasta que el orificio del vaso se tapona y cesa la hemorragia. A veces, este mecanismo se descontrola y provoca la formación de coágulos no deseados e inicia, por ejemplo, la mayoría de los ataques cardíacos, que pueden deberse a la formación inicial de un coágulo en la superficie interna de una placa aterosclerótica en la arteria coronaria cuyo crecimiento continúa hasta que se bloquea la arteria y causa un infarto del tejido (Hall, 2016). Asimismo, otro uso importante de la retroalimentación positiva es lageneración de señales nerviosas o “potenciales de acción”, donde la estimulación de la membrana de una fibra nerviosa provoca una pequeña entrada de Na+ a través de los canales específicos de la membrana nerviosa y cambian el potencial de membrana, lo que a su vez provoca la apertura de más canales, un cambio mayor del potencial, la apertura de más canales, y así sucesivamente. Es decir, una pequeña fuga de sodio se convierte en una explosión de sodio que entra en la fibra nerviosa creando un potencial de acción en el nervio, lo cual provoca, a su vez, una corriente eléctrica que fluye a lo largo del exterior y del interior de la fibra nerviosa e inicia nuevos potenciales de acción (efecto dominó). Este proceso continúa una y otra vez hasta que la señal nerviosa recorre la fibra hasta su extremo y finaliza por no tener más canales que activar (Hall, 2016). Con estos ejemplos, podemos ver que, aun cuando una variable pueda cambiar rápidamente en la retroalimentación positiva, no aumenta indefinidamente ni entra en una espiral sin control. Esto se debe a que algún factor siempre actúa para finalizar el ciclo de retroalimentación positiva, bien eliminando el estímulo original o limitando la capacidad del sistema para responder a ese estímulo (Stanfield, 2011). Sin embargo, la retroalimentación positiva puede convertirse en un “círculo vicioso”, aunque los mecanismos de control de retroalimentación negativa del organismo pueden superar los grados leves de retroalimentación positiva y no se desarrolla tal círculo. Por ejemplo, si una persona tiene una hemorragia de 1 L de sangre, los mecanismos normales de retroalimentación negativa que controlan el gasto cardíaco y la presión arterial podrían contrarrestar la retroalimentación positiva y la persona se recuperaría; pero si la persona tiene una hemorragia aguda de 2 L de sangre, la volemia disminuye hasta un nivel tan bajo que no queda sangre suficiente para que el corazón pueda trabajar eficazmente. Como consecuencia, cae la presión arterial y disminuye el flujo de sangre que llega hacia el músculo cardíaco a través de los vasos coronarios, produciendo el debilitamiento del corazón, se pierde el efecto de bomba, disminuya aún más el flujo de sangre coronario y el corazón se debilita aún más, repitiéndose el ciclo una y otra vez, hasta que se produce la muerte por falla multiorgánica (Hall, 2016). Después de casi un siglo de fisiología exclusivamente homeostática, resulta pertinente analizar en forma crítica el concepto original acerca de este concepto como único mecanismo de regulación fisiológica. Ahora sabemos que la estabilidad del medio interno requiere la presencia de complejos mecanismos fisiológicos que se encargan de mantener las distintas concentraciones o valores de los parámetros fisiológicos dentro de unos límites adecuados para la supervivencia (Delgado, 2005). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 92 En la homeostasis, el equilibrio interno del organismo se mantiene relativamente estable a través de la regulación homeostática. Sin embargo, Nicholas Mrosovsky (1990), propone la noción de “reostasis” para describir la regulación alrededor de valores que pueden variar en aquellos fenómenos fisiológicos que son inconsistentes con la teoría clásica de la homeostasis, incluyendo a los ritmos biológicos (ritmos circadianos por ejemplos); es decir, el punto de regulación de diversos procesos fisiológicos no puede ser único ni absoluto, porque obligaría demandas energéticas que limitarían la capacidad adaptativa de un organismo. Por el contrario, el concepto de reostasis sugiere que el ajuste del punto de referencia de regulación de una variable fisiológica cambia en función de las necesidades del organismo impuestas por las condiciones particulares del individuo respecto a su desarrollo o por el ambiente que lo rodea. Característicamente, lo ritmos biológicos presentan variaciones regulares, rítmicas y altamente predecibles, que pueden ser diarios, mensuales, estacionales o anuales. De estos ritmos, los más estudiados son aquellos que presentan una periodicidad próxima (del latín “circa”, alrededor) a las 24 horas o circadianos (ultradianos más cortos, infradianos más largos). Estos ritmos están comandados por los relojes biológicos que reúnen ciertas propiedades esenciales y comunes: 1) Son innatos; 2) Conservados evolutivamente a lo largo de todo el árbol filogenético desde cianobacterias al hombre; 3) Se mantienen en condiciones ambientales constantes; 4) No se ven afectados por cambios en la temperatura (compensación térmica); 5) Son sincronizables, es decir, se ponen en hora mediante señales que provienen del medio ambiente: la luz, la alimentación, la temperatura, etc. (Guido, 2013). En general, los ritmos biológicos son una forma de adaptación al medio y conllevan una organización temporal de las actividades bioquímicas, fisiológicas y conductuales. La reostasis se refiere a una condición o estado en que en cada instante están presentes las “defensas homeostáticas”, pero hay un cambio o desplazamiento en los niveles de la variable defendida o regulada respecto al paso del tiempo. La palabra reostasis sugiere una asociación con la palabra “reostato” que ejemplifica de manera muy precisa un mecanismo de control cuyos valores pueden fácilmente ajustarse o variarse según las necesidades. Este concepto se puede aplicar tanto a cambios graduales como repentinos (Aguilar, 2007). Por ejemplo, el incremento del volumen sanguíneo durante el embarazo, y su posterior reversión durante el postparto; la disminución de la masa corporal y la consecuente disminución en requerimientos energéticos durante la desnutrición crónica; el aumento en la concentración de hemoglobina en sujetos que viven en altitudes mayores a los 1500 m de altura, son algunos ejemplos que sustentan el concepto de reostasis, en los que el concepto de homeostasis no provee una adecuada explicación (Aguilar, 2007). Se ha propuesto que un sistema de protoalimentación, proacción o anteroalimentación (feed-forward) podría anticiparse a la ocurrencia de perturbaciones de las variables reguladas y permite anticipar los cambios del ambiente o del organismo que requieren de un ajuste reostático. Sin embargo, la reostasis requiere también de mecanismos que permitan modificar el punto de regulación de variables específicas, sin comprometer el funcionamiento corporal. De tal forma que una señal de protoalimetación que controle la memoria donde se almacena el valor del punto de CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 93 regulación dentro del comparador, podría ser capaz de modificar el valor de referencia de los sistemas de retroalimentación negativa, y llevaría a la regulación homeostática a un nuevo nivel de ajuste, acorde a las nuevas necesidades del organismo. En este sentido, un sistema autorregulado (sistema biológico abierto) integra tanto, procesos de retroacción o retroalimentación (feed-back), como de proacción (feed-forward). Por ejemplo, en una vía metabólica como la glucólisis, una enzima puede ser inhibida por retroalimentación mientras otra es activada por proalimentación, como ocurre con el ATP (producto) que inhibe por retroalimentación a la enzima fosfofructocinasa 1, mientras que la fructosa-1,6-bifosfato (producto) activa por proacción a la enzima piruvato cinasa (Ronner, 2019). Un ejemplo más complejo es el del sistema nervioso al intervenir en procesos como el de la escritura. Al levantar un lápiz los movimientos del brazo, la mano y los dedos son dirigidos por la corteza cerebral con movimientos suaves, pero las fuerzas se ajustan solo en parte por la retroalimentación de información visual y la información sensorial desde los receptores en las articulaciones y los músculos (Rhoades y Bell, 2018). En este caso, los sistemas motores controlan los movimientosfinos necesarios para producir la escritura, que es procesado por los circuitos motores y usado a su vez para afinar las salidas motoras que producen los efectos deseados. Es posible que las señales de salida de la corteza premotora influyen sobre las respuestas dentro de la corteza motora, aún en ausencia o antes del movimiento de escritura o viceversa ya que las representaciones motoras están activas aún en ausencia de movimiento o de la visión de la escritura. Por lo tanto, hay una conexión estrecha entre los mecanismos sensoriales y motores. Entre estos circuitos se integran conexiones mutuamente excitatorias que se refuerzan por medio de la actividad repetida, lo que permite que después el grupo de neuronas mantenga esa actividad por medio de “reverberación” y sin estimulación sensorial directa. Esto permite el comportamiento sensorio-respuesta y también otros que resultan sólo de una actividad cognitiva generada internamente por la activación secuencial de una serie de grupos neuronales, llevando a la producción de movimiento. Esto es importante ya que se pueda adaptar la función del sistema de control con respecto al tiempo. La experiencia previa y el aprendizaje pueden cambiar el mensaje de salida del sistema de control, de modo que se conduzca más eficaz o apropiadamente (Rhoades y Bell, 2018). En definitiva, si bien, los procesos de retroacción (retroalimentación) posibilitan al sistema reaccionar después de que se han producido los eventos, para adaptarse de forma eficiente a un ambiente variable, debe ser capaz de anticipar lo que es probable que ocurra en el futuro, por lo cual, los procesos de proacción posibilitan las acciones anticipadas y proporcionan un método de control en el que la información sobre las alteraciones esperadas, o posibles, o sobre las consecuencias del funcionamiento, se emplea para generar una actividad tendente a preparar al sistema de acción para afrontar tales alteraciones, para prevenirlas, o para producir otros resultados deseados (Gutiérrez, 2000). Retomemos el caso de Juan antes de su proceso febril para ejemplificar el sistema de protoalimentación o proacción. Las neuronas sensibles a la temperatura, que provocan retroalimentación negativa para regular la temperatura corporal y que se activan cuando su temperatura desciende, se encuentran dentro del cuerpo. Además, existen células nerviosas sensibles a la temperatura en la piel que sensan la temperatura exterior. Cuando la temperatura CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 94 ambiente cae, estas células nerviosas inmediatamente detectan el cambio y envían esta información al cerebro. Entonces el cerebro envía señales a los vasos sanguíneos y los músculos, dando por resultado la conservación de calor y producción de calor corporal. De esta manera, las respuestas termorreguladores compensadores se activan antes de que el frío ambiental pueda producir la caída de la temperatura corporal del individuo y lo lleve a una hipotermia1. Por lo expuesto, orientados por el modelo homeostático, Flichtentrei (2018) dice “los médicos razonamos que cuando un parámetro se desvía de su valor de referencia se debe a que se ha «roto» algún mecanismo interno, se trata de un error. En consecuencia, aplicamos terapias para restaurar el valor «inapropiado» a su valor normal”. En fisiología, prácticamente ninguno de los parámetros es constante; y sus variaciones, en lugar de significar un error, aparentemente están diseñadas para reducir el error. Esto indica que la variación es adaptativa a las demandas del ambiente en coincidencia con la teoría del caos. La condición física obliga a la regulación adaptativa de aspectos de la fisiología para ser eficiente en el ambiente cambiante al que se expone el individuo. Estas necesidades se logran mejor utilizando la información previa para predecir la demanda y luego ajustando todos los parámetros para afrontarla con las condiciones necesarias (Flichtentrei, 2018). Dado que la “homeostasis” se refiere a un equilibrio relativamente constante y los parámetros fisiológicos no lo son, surge la idea de la “estabilidad a través del cambio” llamada “alostasis”, que tiene prácticamente la visión opuesta, propuesta por Sterling. Hacia 1988 Sterling (2004) proponía el término alostasis el cual sugiere que el objetivo de la regulación no es la constancia, sino mantener la aptitud física en la selección natural (adaptación). Posteriormente, McEwen (1998) retoma el concepto de alostasis, refiriéndose al nivel de actividad necesario del organismo para mantener la estabilidad en ambientes en constante cambio, indispensable para la supervivencia. En realidad, el término surge de los estudios de Selye (1932) quien describe el síndrome de adaptación general, también conocido como síndrome de estrés. Los sistemas alostáticos permiten responder al estrés psíquico o físico, interno o externo, activando el sistema nervioso autónomo, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, el sistema cardiovascular, el metabolismo y el sistema inmunitario con el objetivo de responder a un agente estresor; es decir, ante un desafío externo o interno, se ponen en marcha dichos sistemas alostáticos que inician una respuesta de adaptación hasta lograr un nuevo punto de equilibrio. Por ello, la alostasis es un concepto dinámico y se refiere a la necesidad a la que se ve forzado el organismo de cambiar los puntos de estabilidad con el fin de mantener una adaptación ante demandas constantemente variables. Es, además, un proceso activo ya que implica lograr un nuevo equilibrio. El concepto de alostasis se diferencia del de homeostasis en que este último se refiere a los mecanismos que mantienen estables dentro de rangos estrechos, las funciones vitales, mientras que la alostasis permite, frente a una situación nueva, generar una evaluación cognitiva, que estará 1 Cuando la temperatura central del cuerpo humano (rectal o timpánica) desciende por debajo de los 35 °C, se produce una situación en la que el organismo no es capaz de generar el calor necesario para garantizar el mantenimiento adecuado de las funciones fisiológicas. Esta situación se define como hipotermia. CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 95 condicionada en cada individuo por lo genético, sus experiencias durante el desarrollo y las conductas que ha ido aprendiendo a lo largo de la vida. Esto nos da la diferencia interindividual de respuesta, el cerebro traduce esa evaluación con activación de los sistemas alostáticos y de diferentes mediadores biológicos, los que ejecutarán una respuesta neuroinmunoendocrina. Todas estas respuestas son fisiológicas y preparan al organismo para permitir la alostasis, a los efectos de conducirnos a la adaptación frente a situaciones de estrés, mediante mediadores biológicos como los glucocorticoides, las catecolaminas, los aminoácidos excitatorios, las citoquinas, el GABA y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), entre otros (Pilnik, 2010). Asimismo, según el concepto de alostasis, cuando este es ineficaz o inadecuada, o el agente que la motiva se prolonga en el tiempo, no se alcanza la adaptación y se produce una activación desproporcionada o ineficaz, que da lugar a lo que se conoce como “carga alostática”. Esta traduce el desgaste o agotamiento de los sistemas alostáticos y, a largo plazo, es causa de enfermedad, tanto orgánica como psíquica. El desgaste o agotamiento se produce como resultado de la hiperactividad crónica de los sistemas alostáticos (Pilnik, 2010) como puede representarse en el siguiente gráfico. Los sistemas alostáticos reflejarían un abanico de respuestas, desde aquellas requeridas para mantener variables fijas necesarias para la supervivencia hasta las más complejas que hacen a los cambios activos y permiten la adaptación. Una observación importante es que estos sistemastrabajan en red y no en forma lineal, de manera tal que se regulan y controlan entre ellos (Pilnik, 2010). Son ejemplos de sistemas de control alostáticos, el control del peso corporal, ya que predice la alta carga de sustratos oxidables (comida) y dispone los mecanismos metabólicos para sobrellevar esa demanda (almacenamiento en forma de grasa y resistencia a la insulina). El control de la presión arterial en condiciones de alta demanda ambiental (estrés) adopta un comportamiento predictivo alostático para afrontar (anticipándola) la alta carga del contexto (activación sostenida de los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal y simpático) (Flichtentrei, 2018). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 96 El concepto de alostasis representa un avance en la integración de recursos neurológicos, psicológicos, endocrinos e inmunitarios, en la necesidad de adaptación a entornos en constante cambio. Podríamos decir que la alostasis se refiere a la calidad de vida y es una concepción dinámica de la salud. Además, es evidente que el concepto de alostasis se relaciona estrechamente con el de reostasis en el desarrollo teórico de mecanismos de regulación sistémicos, más que con el concepto lineal de la homeostasis, fundamental para explicar los procesos vitales, tanto en salud como en enfermedad. Por ende, la fisiología no puede limitarse a la descripción aislada de las funciones de los diferentes órganos y sistemas, dichas funciones deben ser estudiadas teniendo en cuenta su participación en la tarea común de mantener el medio interno funcional y la vida del ser humano. Por ello, desde el ámbito clínico, como dice Pilnik (2010), deberíamos considerar el papel de la carga alostática en la génesis de algunas patologías, como la hipertensión arterial, el infarto, los accidentes cerebrovasculares, el síndrome metabólico, las enfermedades inmunológicas y las enfermedades psiquiátricas, como la depresión; por lo cual es tan importante la entrevista clínica como la observación del paciente, la medición de la circunferencia abdominal y los valores de laboratorio, considerar la alostasis y la carga alostática en la práctica clínica para tratar de detectarla. Inclusive debemos considerar la interconsulta con especialistas (cardiólogos, psiquiatras, inmunólogos) ante la duda. En palabras de Flichtentrei (2018), “pensar algunas patologías como la obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión arterial, trastorno de ansiedad, entre muchas otras, bajo un modelo alostático puede enriquecer los recursos conceptuales del médico y modificar el abordaje de enfermedades prevalentes”. A raíz de lo anterior, surgen algunos conceptos relacionados con los sistemas de control como la adaptación, ambientación y aclimatación. Por lo general, el hombre se encuentra en equilibrio (dinámico) con el ambiente que lo rodea, lo cual es importante para su supervivencia. Por ello, se dice que el hombre está “adaptado” a las condiciones en las cuales vive. Este proceso de “adaptación” es distinto a otros procesos como el de ambientación y el de aclimatación, pues implica cambios a nivel genético que le han permitido ajustarse a las condiciones cambiantes del entorno (evolución por selección natural). Justamente, esta es característica fundamental de los seres vivos dado que estamos más organizados que el medio que nos rodea y que debemos mantener esa situación a lo largo de nuestras vidas. Para ello, presentamos niveles sucesivos (genéticos, conductuales y abstractos) de adaptación al medio externo. El término adaptación es ampliamente utilizado en todos los niveles y en diferentes contextos, pero de manera errónea ya que se refiere a cambios genéticos fundamentales para la supervivencia de una especie en un entorno cambiante, por lo cual se debe tener cuidado ya que es común que muchas personas piensen que en los seres humanos existen diferencias significativas entre unas etnias (del griego, “ethnos”, pueblo o nación) y otras, llamando “razas” cuando la palabra tiene un origen muy poco claro y sin sustento científico (biológico, genético) alguno (Kashindi, 2016). En este sentido, es importante reiterar que el término adaptación debería reservarse para las situaciones en las que se produce un cambio en el genoma de una especie que supone alguna ventaja para los que lo heredan (Delgado, 2005). CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 97 Por su parte, la “ambientación” es un cambio fisiológico, bioquímico o anatómico en un individuo, como resultado de la exposición crónica a una nueva condición ambiental causada por una alteración de su ambiente natural (Randall, Burggren y French, 2002). La “aclimatación”, en cambio, es el mismo proceso de ambientación, solo que los cambios son inducidos experimentalmente por el investigador, ya sea en condiciones de laboratorio o de campo. Además, la aclimatación y la ambientación son procesos reversibles, a diferencia de la adaptación que es irreversible (Randall, Burggren y French, 2002). Por ejemplo, si una persona que habita un lugar en la costa marítima, como Mar del Plata, decide visitar el Machu Picchu en Perú a 2438 metros de altura sobre el nivel del mar (un cambio voluntario del ambiente natural), sufrirá un incremento en la ventilación pulmonar, inicialmente, para adquirir la cantidad de oxígeno adecuado para sobrevivir en esa nueva condición. Sin embargo, al cabo de unos días o semanas la ventilación pulmonar comienza a disminuir hacia los parámetros anteriores, cuando estaba a nivel del mar, dado que se utilizan otros mecanismos fisiológicos y bioquímicos que facilitan el intercambio gaseoso a gran altitud. Tras varios días, el individuo se ha ambientado a las nuevas condiciones. Este es el ejemplo típico de ambientación a la altitud, donde los mecanismos pueden ser muy dispares entre sí y ponerse de manifiesto a corto, mediano o largo plazo (Delgado, 2005). Sin embargo, si un fisiólogo, coloca a una persona en una cámara hipobárica (condición experimental, artificial, de laboratorio), simulando condiciones de gran altitud, el individuo se habrá aclimatado a las condiciones experimentales en unos pocos días. En la vida, las personas comparan diversas situaciones o sucesos considerando a los mismos como algo “normal” o, en caso contrario, “anormal”. Sin embargo, cabe la pregunta de qué es normal para las personas y qué no lo es. En principio, el concepto de normalidad biológica hace referencia al modo en el que los organismos biológicos llevan a cabo sus funciones fisiológicas características. Así, los naturalistas fundamentan la idea de “normalidad biológica” en otro concepto que consideran objetivo y valorativamente neutral como el concepto de función biológica. Este se basa en que la forma en la que cada tipo de organismo normalmente funciona es diferente para cada caso, según la clase de organismo del que tratemos. Por ejemplo, un bebé no se alimenta de la misma manera que un adulto. Sin embargo, parece que los individuos de una misma especie tienen una forma común de desempeñar sus funciones. Esta forma común sería “lo normal” y un funcionamiento que no se ajuste a esta forma es, por lo tanto, “anormal” (Rendón, 2013). En este sentido, la enfermedad es la incapacidad para llevar a cabo todas las funciones fisiológicas típicas con, al menos, un nivel típico de eficiencia. Salud es equivalente a “funcionamiento normal” y aquí “normal” significa “típico”, “usual”, “mayoritario”. El funcionamiento sano se corresponde con el “diseño de la especie” y este diseño se puede deducir estadísticamente de las características del conjunto de los miembros de una misma clase de organismos. Aquello que es más común entre los individuos de una misma clase es lo que se corresponde con su diseño específico, lo que equivale a decir que es lo normal y, por lo tanto, que es lo sano. CAPÍTULO 3 HomeostasisFernández, V. H. 98 Sin embargo, debemos recordar que los seres vivos son sistemas adaptativos, esto es, sistemas que tienen la capacidad de regular sus estados internos y sus interacciones con el entorno a fin de mantenerse a sí mismos. Es posible que haya una forma “mayoritaria” de funcionar para los humanos y los organismos vivos, pero esto no significa que ésta sea la única forma correcta. Existen muchos ejemplos y muy controversiales que no son el objeto de discusión de este capítulo, pero que nos induce a entender que el concepto de normalidad, ampliamente utilizado por la mayoría de las personas, no es correcto (Rendón, 2013). Según la Real Academia Española, se denomina “normal” a todo aquello que sirve de norma o regla (regla de conducta o pauta). En biología, se aplica la palabra normal a todo aquello que se halla en su estado natural. Pero en ciencias de la salud, la palabra “normal” es una expresión que nace de los estudios estadísticos a partir de poblaciones aparentemente sanas o sin enfermedad. Este es el enfoque que tiene que ver con la decisión de actuar del médico, denominado “definición correlacionada (multivariada) de normalidad”. Lo anormal se presenta cuando un dato o valor en el paciente implica la presencia de un comportamiento asociado a un proceso mórbido, un dato que surge como respuesta del organismo a esta enfermedad o bien a una condición perenne que facilita el inicio de una enfermedad. De este modo, una persona “es normal” mientras no esté incubando o padeciendo una enfermedad definida según criterios biológicos, cuando exista una acción terapéutica que mejore la salud o cuando se detecten condiciones clínicas modificables que eviten el surgimiento de una enfermedad (Rendón, 2013). Por lo tanto, usamos la palabra normal para referirnos a todo lo relativo a un ejemplo estándar o de referencia, promedio o típico de una serie de objetos o valores. Lo correcto, es referirse a rangos o valores de referencia para tomar decisiones terapéuticas. Por ejemplo, en general, se estudian distintos parámetros a partir de una muestra de sangre de un individuo (variables bioquímicas) (Tabla 4), o bien se determinan los parámetros vitales como ser el pulso, la presión arterial, respuesta pupilar a la luz (reflejo pupilar), temperatura corporal y la ventilación pulmonar. Tabla 4. Escala de valores normales en sangre de algunas determinaciones Determinación Escala tradicional Unidades SI Glucosa 70 a 110 mg/dl 3,9 a 5,6 mmol/L Urea 0,15 a 0,50 g/L 0,054 a 0,15 mmol/L Hierro (varones) 65 a 175 g/dL 11,6 a 31,3 mol/L Hierro (Mujeres) 50 a 170 g/dL 9 a 30,4 mol/L Proteína Total 6,0 a 8,0 g/dL 60 a 80 g/L Albúmina 3,5 a 4,8 g/dL 35 a 48 g/L Globulinas 2,6 a 4,1 g/dL 26 a 41 g/L Sodio 135 a 145 meq/L 135 a 145 mmol/L Potasio 3,5 a 5,0 meq/L 3,5 a 5,0 mmol/L Cloro 100 a 108 meq/L 100 a 108 mmol/L Calcio 8,5 a 10,5 mg/dL 2,1 a 2,6 mmol/L Fósforo (Niños) 4,0 a 7,0 mg/dl 1,29 a 2,26 mmol/L Fósforo (Adultos) 2,5 a 5,6 mg/dl 0,81 a 1,81 mmol/L Magnesio 1,7 a 2,5 mg/dl 0,70 a 1,05 mmol/l Creatinina 0,8 a 1,4 mg/dL 56,5 a 180 mol/L Colesterol < 200 mg/dL < 5,17 mmol/L pH (arterial) 7,35 a 7,45 - - - - - - - - - - - - - - pCO2 (arterial) 35 a 45 mmHg 4,7 a 6,0 kPa pO2 (Niños y adultos) 80 a 100 mmHg 10,0 a 13,3 kPa pO2 (Recién nacidos) 60 a 70 mmHg SatO2 95 a 100% - - - - - - - - - - - - - - Bicarbonato 22 a 26 meq/L 22 a 26 mmol/L mg (miligramos), dL (decilitro), g (microgramo), meq (miliequivalente), mmHg (milímetros de mercurio), mol (micromol), mmol (milimol), kPa (kilopascal) CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 99 Una de las tareas fundamentales del médico es establecer la condición de normalidad o anormalidad de un paciente. De ello depende la toma de decisiones para asegurar, corregir o mejorarle su salud. A pesar de ser un término común, su definición no es única y depende de los objetivos a resolver en el paciente (Rendón, 2013). En este sentido, los fisiólogos y profesionales de la salud podríamos preguntarnos ¿Con qué frecuencia nos podríamos encontrar con un paciente que tenga una glucemia de 110 mg/dL y sea normal? Lo mismo pudiera preguntarse por cualquier otro parámetro fisiológico que necesitemos conocer. Al considerar cada una de las mediciones en forma separada (univariada), una respuesta para delimitar lo más frecuente fue la que propuso el biólogo y estadístico Ronald Fisher (1890 – 1962), como resultado del análisis comportamiento de algunas mediciones, como la temperatura corporal, en una gran cantidad de sujetos, o en grupos de personas con características bien definidas. Esta distribución mostró varias características interesantes; la primera es que en general la mayoría de las cifras encontradas se agrupaba al centro de la distribución y la forma de la distribución semejaba una campana por la simetría en relación con una cifra central. Más importante fue determinar que esta distribución podría ser obtenida matemáticamente con sólo una muestra aleatoria de la población; con ella se obtendría el valor medio sobre el cual la distribución mantiene su equilibrio de datos (media) y el comportamiento de la frecuencia de los datos arriba y debajo de éste (dispersión). Esta distribución se conoce como “distribución normal o gaussiana”. Distribución normal según curva de Gauss. (Área de normalidad en una distribución de dos colas) Esta distribución muestra varias características interesantes; la primera es que, en general, la mayoría de las cifras encontradas se agrupaba al centro de la distribución y la forma de la CAPÍTULO 3 Homeostasis Fernández, V. H. 100 distribución semeja una campana por la simetría en relación con una cifra central. Más importante es determinar que esta distribución puede obtenerse matemáticamente con una sola muestra aleatoria de la población; con ella se obtendría el valor medio (promedio o media aritmética) sobre el cual la distribución mantiene su equilibrio de datos y el comportamiento de la frecuencia de los datos por encima y debajo de éste (dispersión) (Reynaga, 2012). Entonces, para contestar a la pregunta ¿Con qué frecuencia nos podríamos encontrar con un paciente que tenga una glucemia de 110 mg/dL y sea normal?, se observa que la curva normal tiene un punto en donde cambia de sentido (deflexión). A la distancia entre este punto y el valor de la media se le denominó dos desviaciones estándares2 (2 DS). Asumiendo que debajo de la curva (o dentro de la curva) se encuentra toda la población estudiada, en esta área, debemos hacer cálculos estadísticos para estimar la probabilidad y la proporción de sujetos con ese dato en la población. En este caso, es posible aseverar que la probabilidad de que una persona tenga 110 mg/dL de glucemia en ayunas y sea normal (ósea, esté sana respecto a este parámetro) es de solo 1,58%, o bien, es posible encontrar una o dos personas con ese valor por cada 100 individuos de la población general, pero no más, ya que lo normal sería que sus valores de glucemia se encuentren alrededor de 90 mg/dL. También podría interpretarse que, en la población normal, cerca del 2% de las veces estaría en esta cifra. VENTAJAS DESVENTAJAS Establece la posibilidad de que existan variaciones observadas en la clínica al medir un dato como un fenómeno biológico. Los valores frecuentes o normales pueden cambiar de una población a otra por adaptación de las mismas a otras condiciones ambientales o fisiológicas. ¿Sería el mismo comportamiento en la distribución de los valores de hemoglobina en poblaciones a diferentes altitudes, o en mujeres gestantes, o en prematuros? De ello se deriva la necesidad de ajustar valores de normalidad según grupos específicos. Se dispone de cifras o límites claros para determinar qué tan extremos
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