GENÓMICA

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GENÓMICA
 
La genómica es la ciencia que estudia el contenido, el funcionamiento, el origen y la
evolución de los genomas de los seres vivos. Esta ciencia recurre a conocimientos y
metodologías de otras ciencias, por ejemplo la bioquímica, la biología molecular, la
genética, la informática, la estadística, la física, la antropología, entre otras. Asimismo,
guarda estrecha relación con áreas más recientes de estudio, como la proteómica, la
metabolómica y la transcriptómica. Su advenimiento fue posible gracias al avance de las
tecnologías de secuenciación de DNA, a la técnica para analizar genomas completos de
organismos y al avance de la bioinformática.
Debe mencionarse que el costo de secuencia por genoma de 100 millones de dólares, en
los años 2001 a 2004, se redujo a 10 000 dólares en 2011 y hoy día a sólo1 000 dólares, lo
cual difunde aún más la investigación y las importantes aplicaciones clínicas en este campo.
El desarrollo de la genómica fue impulsado por el proyecto más importante en toda la
historia de la biomedicina: el Proyecto del Genoma Humano. Su finalidad era secuenciar
los 3 000 millones de bases nitrogenadas del genoma haploide humano, junto con la
secuenciación del genoma de otros organismos de gran interés biológico, y un notable
apoyo a las implicaciones éticas, legales y sociales de estos desarrollos.
En consecuencia, es claro que existen diferencias importantes entre la genética y la
genómica: mientras que la genética clásica busca los genes encargados de un fenotipo
determinado, la genómica puede predecir la función de los genes y sus interacciones
múltiples con otros genes, a través de las secuencias de sus bases nitrogenadas. Sin
embargo, la genómica no sólo se refiere a los aspectos estructurales, sino también a los
patrones de expresión de los distintos genes (genómica funcional).
La genómica ha promovido el advenimiento de áreas de gran relevancia social y
económica, entre ellas la medicina genómica, la farmacogenómica, la genómica forense, la
genómica ambiental y la genómica industrial.
La secuenciación completa de los genomas de los mamíferos no sólo ayudará a
comprender la evolución y la función de los genomas, sino que contribuirá a desarrollos de
gran importancia económica e industrial para la humanidad. No obstante, es preciso
destacar dos aspectos sobresalientes: el desarrollo de la farmacogenómica y el advenimiento
de la era de la medicina predictiva presintomática.
 
FARMACOGENÓMICA
 
Con el desarrollo del Proyecto del Genoma Humano surgió el área de la farmacogenómica,
si bien la precedió por varias décadas la farmacogenética. Esta última estudia el efecto de la
variabilidad genética de un individuo que lleva a su respuesta a determinados fármacos y,
en una amplitud mayor, a sustancias ingeridas en la dieta. Por otra parte, la
farmacogenómica estudia las bases moleculares y genómicas de las enfermedades para
desarrollar nuevos medicamentos.
La administración de fármacos implica una valoración ética, ya que debe tomarse en
consideración el equilibrio entre los beneficios de su administración y las reacciones
adversas que puedan presentarse y que suponen un incremento de la morbilidad y
mortalidad de los pacientes, así como un notable aumento de los costos de la atención a la
salud. Antes de estos desarrollos se presuponía que todos los pacientes responderían de
manera similar a los medicamentos, pero se ha establecido que la falta de respuesta
terapéutica es muy variable en distintas entidades: por ejemplo, sólo 30 a 75% de los
pacientes en la esquizofrenia y 10 a 70% en la hipertensión. Estos hallazgos señalan que
algunos fármacos ejercen respuestas adecuadas en ciertos pacientes, pero son ineficaces en
otros y, peor aún, pueden desencadenar reacciones adversas que pueden ser incluso letales.
Las razones para este amplio espectro de respuestas individuales pueden encontrarse en la
individualidad genética de los individuos o en factores exógenos, como la dieta o el
consumo de compuestos genobióticos, entre ellos el tabaco, el alcohol, el café, etc. Debe
considerarse que al administrar un fármaco antes de que éste alcance el tejido u órgano a
tratar debe absorberse, metabolizarse, transportarse, degradarse y excretarse fuera del
organismo. Dado que en estos pasos es previsible que existan notables diferencias
genéticas, es fácil presuponer que las variaciones en los genes representan cambios en las
proteínas que éstos codifican, las cuales implicarían respuestas de enorme variación en la
población al interactuar con los fármacos.
Por estas razones, el objetivo primordial de la farmacogenómica es desarrollar
medicamentos a la medida para cada paciente, lo que supone la aparición de la medicina
personalizada que alcanza una gran eficiencia terapéutica y sólo mínimos efectos
secundarios. Es obvio que este enfoque permite el descubrimiento de nuevos fármacos que
constituyen tratamientos específicos para ciertas enfermedades. Lo más importante de esta
aproximación es que, en vez de recurrir al método tradicional de ensayo y error, una vez
que se conoce la constitución genética de un paciente se puede prescribir el tratamiento
farmacológico óptimo. Además de evitar en los pacientes reacciones peligrosas, este
enfoque supone una reducción notable del costo de la atención médica, lo cual es cada día
más imperioso, en particular en los países en vías de desarrollo en los que los recursos
destinados al ámbito de la salud son escasos.
Es innegable que este tipo de investigación tiene importantes repercusiones éticas, legales
y sociales porque implica la investigación en seres humanos y los individuos que participan
en estos protocolos de estudios clínicos deben otorgar su consentimiento informado y por
escrito, tras conocer los riesgos a los que pueden exponerse. Por estas y otras razones, el
Proyecto del Genoma Humano destinó desde sus inicios una parte de sus recursos a la
repercusión de estos aspectos éticos, legales y sociales, los cuales se plasmaron en la
Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos de la UNESCO.
La información genética es un bien individual que debe protegerse, por lo que deben
tomarse las medidas necesarias para mantener la confidencialidad de esta información
porque, a su vez, tiene implicaciones para la familia, para un comunidad o para una
población cuyas características étnicas le confieren cierta particularidad.
Un aspecto de gran trascendencia es considerar que la investigación farmacogenómica
está financiada en gran medida por la industria farmacéutica; por esta razón, al conocerse
los genomas que responden mejor a un medicamento, éstos se incluirían de preferencia en
los protocolos clínicos, lo que podría llevar a marginar a los individuos con genomas menos
respondedores, lo que se conoce como “genotipos o genomas huérfanos”.
En este campo tiene particular relevancia el estudio de las enzimas que metabolizan los
fármacos, de las cuales se conocen más de 30 familias y en las que los polimorfismos
genéticos representan cambios funcionales en las correspondientes proteínas. De esta
manera, los individuos pueden clasificarse en cuatro fenotipos (cuadro 1-3).
 
CUADRO 1–3. Polimorfismos genéticos en el metabolismo de los fármacos: citocromo P450 2D6 o CYP2D6
• Metabolizadores lentos: la enzima codificada no tiene actividad
• Metabolizadores normales: tienen al menos una copia del gen activo
• Metabolizadores rápidos: poseen dos copias del gen activo
• Metabolizadores ultrarrápidos: tienen múltiples copias del gen activo
 
 
ENZIMAS DEL CITOCROMO P450
Es la principal superfamilia de enzimas que metabolizan los fármacos y se encuentra en el
hígado. El polimorfismo genético más importante en esta familia es el citocromo P450 2D6,
también conocido como CYP2D6, que constituye el más importante catalizador en la
transformación de numerosos agentes terapéuticos, entre ellos los medicamentos para el
tratamiento de las enfermedades psiquiátricas, neurológicas y cardiovasculares. Se conocen
cerca de 80 alelosen este polimorfismo.
Las implicaciones de conocer la constitución genómica de una persona para este
polimorfismo se pueden ilustrar tras considerar que un metabolizador lento CYP2D6
requiere cada día cerca de 20 a 50 mg de nortriptilina, un medicamento utilizado para el
tratamiento de padecimientos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, mientras que un
metabolizador ultrarrápido que tiene múltiples copias del gen necesita una dosis mayor de
500 mg por día. Algo muy similar ocurre con otros fármacos, como amitriptilina,
levomepromazina, clomipramina, aloperidol, risperidona, imipramina y tioridazina.
Estos polimorfismos también deben tomarse en consideración en el tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares con medicamentos, por ejemplo amiodarona, mixelitina,
oxoprenolol y propanolol.
En relación con las enzimas glutatión S-transferasas es importante señalar que el glutatión
se une a agentes xenobióticos, que son compuestos sintetizados en el laboratorio y que
comprenden medicamentos cuyos metabolitos oxidativos pueden infligir daño celular. La
unión del glutatión inactiva a los metabolitos reactivos y estas reacciones las cataliza la
familia de estas enzimas. Los polimorfismos para los genes que codifican estas enzimas son
muy importantes en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, en las pacientes con cáncer de
mama, la mayor supervivencia se alcanza cuando los genes glutatión S-transferasa-MI y
glutatión S-transferasa-TI experimentan deleción.
La metilación de compuestos que se emplean como agentes antineoplásicos o
inmunosupresores es un proceso fundamental con medicamentos tiopurínicos, como la
azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina que se emplean en el tratamiento de
enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, las afecciones reumáticas y el
trasplante de órganos, en el que tiene gran relevancia la inmunosupresión con ciclosporina.
Estos fármacos son tóxicos mediante la incorporación de tioguaninas en el DNA y la
actividad de la metiltranferasa posee notable variabilidad polimórfica, ya que cerca de 90%
de los individuos presenta una actividad rápida, un 9% una actividad intermedia y cerca de
0.5% una baja o nula actividad enzimática, lo que los hace proclives a una elevada
toxicidad que puede llevar incluso a la muerte. Los alelos de menor actividad enzimática
son tiopurina-metil-transferasa*2, tiopurina-metil-transferasa*3A y tiopurina-metil-
transferasa*3C.
 
Farmacogenómica de la patología cardiovascular
Como la enfermedad cardiovascular representa la primera causa de morbimortalidad en
todas las poblaciones del mundo, es importante destinar una sección particular a los
polimorfismos genómicos relacionados con la respuesta a los fármacos en esta afección tan
común. En este campo es importante considerar el tratamiento con agentes dicumarínicos y
con otros compuestos coadyuvantes como el clopidrogel, las estatinas, los
betabloqueadores, los antihipertensivos y los antiplaquetarios.
Los dicumarínicos, entre los que figuran el asenocumarol y la guarfarina, son fármacos
utilizados de forma amplia para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa, la
enfermedad cardiovascular tromboembólica y la fibrilación auricular. Entre los factores que
implican un amplio intervalo de la respuesta individual a estos agentes deben señalarse la
edad, las infecciones, la vitamina K en la dieta, las interacciones con otros medicamentos,
la función hepática y la presencia de los polimorfismos genómicos.
Los polimorfismos genómicos más importantes para explicar la respuesta a los agentes
dicumarínicos se relacionan con los genes CYP2C9 y VKORC1 (cuadro 1-4). La isoenzima
CYP2C9 codificada por este gen posee dos SNP, los alelos *2 y *3 que representan un
notable aumento de la respuesta a los anticoagulantes orales que puede significar un riesgo
20 veces mayor de sangrado durante el tratamiento. Estos anticoagulantes actúan al inhibir
a la enzima vitamina K epoxidorreductasa (VKORC1), la cual regenera a la vitamina K
reducida y ello le permite actuar como cofactor de la gamma-carboxilasa que activa a los
factores de la coagulación y otras proteínas dependientes de la vitamina K.
 
Warfarina CYP2C9/VKORC1 Variaciones hasta 40% de la dosis
Clopidogrel CYPC19 Menor actividad antiplaquetaria
Betabloqueadores ADRB1 Menor respuesta en la insuficiencia cardiaca
 
 Las variantes polimórficas del gen VKORC1 que presentan desequilibrio de ligamiento y
que tienen trascendencia funcional en el promotor o la región intrónica son 1639G a 3673,
497TG o 5808, 1173CT o 6484, 1542GC o 6853, 2255CT o 7566. Dada la posibilidad de
las combinaciones heredadas de estos polimorfismos se puede establecer el haplotipo A en
los pacientes que presentan una mayor respuesta a la acción de estos fármacos.
Como el mayor riesgo de hemorragias se presenta en las primeras ocho semanas de
tratamiento, la farmacogenómica permite conocer la dosis personalizada más adecuada para
el inicio del tratamiento anticoagulante. Por esta razón se ha reconocido ampliamente la
importancia de realizar el estudio farmacogenómico antes de prescribir los fármacos
anticoagulantes orales. Esto significa una mayor eficiencia terapéutica y una reducción
notable del riesgo de rehospitalización y mortalidad por hemorragia o trombosis.
Es importante señalar que existen diferencias relevantes, según sean las poblaciones, en
las frecuencias de individuos metabolizadores lentos, rápidos y ultrarrápidos. Por ejemplo,
la frecuencia en poblaciones asiáticas de metabolizadores lentos es cercana al 2%, mientras
que en afroamericanos es de 5% y casi de 10% en poblaciones de origen europeo. Respecto
de los metabolizadores ultrarrápidos, la frecuencia en europeos es de 2%, en la población
saudí de 20% y en la población etiope cercana a 30%.
En consecuencia, la farmacogenómica hace posible el diseño de fármacos contra una
enfermedad en particular y una mayor eficiencia terapéutica, aunque también atenúa los
efectos nocivos secundarios. Los principales objetivos de la farmacogenómica se resumen
en el cuadro 1-5.
 
CUADRO 1–5. Objetivos de la farmacogenómica
Mayor potencia
Mayor seguridad
Mayor precisión para determinar la dosis apropiada de los fármacos
Mejoras en el descubrimiento de fármacos y el proceso de aprobación
Menor costo global de la atención a la salud
 
 Por otra parte, la farmacogenómica hace posible sustituir el método de ensayo y error
mediante un conocimiento del perfil genético del paciente (medicina personalizada), que le
administra al paciente el tratamiento óptimo desde el inicio. Un aspecto de singular
trascendencia en los países en vías de desarrollo, donde los recursos destinados a la salud
siempre son escasos, es la reducción de los costos de atención médica porque hace posible
disminuir la duración de los tratamientos y la aplicación de medicamentos innecesarios, a
los cuales no respondería el paciente o presentaría reacciones secundarias derivadas de su
constitución genómica.
También hay que señalar que estos desarrollos tienen importantes implicaciones éticas,
comprenden medicamentos cuyos metabolitos oxidativos pueden infligir daño celular. La
unión del glutatión inactiva a los metabolitos reactivos y estas reacciones las cataliza la
familia de estas enzimas. Los polimorfismos para los genes que codifican estas enzimas son
muy importantes en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, en las pacientes con cáncer de
mama, la mayor supervivencia se alcanza cuando los genes glutatión S-transferasa-MI y
glutatión S-transferasa-TI experimentan deleción.
La metilación de compuestos que se emplean como agentes antineoplásicos o
inmunosupresores es un proceso fundamental con medicamentos tiopurínicos, como la
azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina que se emplean en el tratamiento de
enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, las afecciones reumáticas y el
trasplante de órganos, en el que tiene gran relevancia la inmunosupresión con ciclosporina.
Estos fármacos son tóxicos mediante la incorporaciónde tioguaninas en el DNA y la
actividad de la metiltranferasa posee notable variabilidad polimórfica, ya que cerca de 90%
de los individuos presenta una actividad rápida, un 9% una actividad intermedia y cerca de
0.5% una baja o nula actividad enzimática, lo que los hace proclives a una elevada
toxicidad que puede llevar incluso a la muerte. Los alelos de menor actividad enzimática
son tiopurina-metil-transferasa*2, tiopurina-metil-transferasa*3A y tiopurina-metil-
transferasa*3C.
 
Farmacogenómica de la patología cardiovascular
Como la enfermedad cardiovascular representa la primera causa de morbimortalidad en
todas las poblaciones del mundo, es importante destinar una sección particular a los
polimorfismos genómicos relacionados con la respuesta a los fármacos en esta afección tan
común. En este campo es importante considerar el tratamiento con agentes dicumarínicos y
con otros compuestos coadyuvantes como el clopidrogel, las estatinas, los
betabloqueadores, los antihipertensivos y los antiplaquetarios.
CUADRO 1–4. Principales polimorfismos en la farmacogenómica cardiovascular
Fármaco Lugar del polimorfismo Efecto
legales y sociales relacionadas sobre todo con la codificación de las muestras tomadas de
los pacientes, su almacenamiento, el acceso a la información genómica, la cesión de
derechos y todos los aspectos relacionados con el funcionamiento, duración y terminación
de los bancos de tejidos, células e información genómica. También debe resaltarse que si no
se mantiene la confidencialidad de la información genética, ésta puede utilizarse de manera
perjudicial para alcanzar un puesto, lograr una promoción u obtener un seguro. Además, la
industria farmacéutica, como ya se mencionó con anterioridad, puede favorecer el
desarrollo de fármacos aplicables a los genotipos más frecuentes en las poblaciones y
soslayar el desarrollo de fármacos para los genotipos menos frecuentes.
Estos aspectos deben considerarse con mayor atención cuando se prevé que en el futuro
próximo los individuos de una población podrían portar una tarjeta genómica que incluyera
los datos de su predisposición genómica a ciertas afecciones y sus respuestas a diferentes
agentes terapéuticos.