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Cuando los aminoácidos se metabolizan, el exceso de nitrógeno resultante debe excretarse. Dado que el amoníaco es la forma principal por la que el nitrógeno se elimina de los aminoácidos, y como el amoníaco libre es bastante tóxico, los seres humanos y los animales más evolucionados convierten rápidamente el amo níaco derivado del catabolismo de los aminoácidos en urea, que es neutra, menos tóxica, muy soluble y se excreta en la orina. Así, el producto principal de excreción del nitrógeno en los seres humanos es la urea, producida por el ciclo de la urea en el hígado. Los animales que excretan urea se denominan ureotélicos. En un individuo promedio, más del 80% del nitrógeno excretado se encuentra en forma de urea (2 5-30 g/24 h). También se excretan pequeñas cantidades de nitrógeno en forma de ácido úrico, creatinina e ion amonio. Los esqueletos carbonados de numerosos aminoácidos pueden derivarse de metabolitos en las vías centrales, permitiendo la bio síntesis de algunos aminoácidos, pero no de todos, en los seres hu manos. Por tanto, los aminoácidos que pueden sintetizarse de esta manera no son necesarios en la dieta (aminoácidos no esenciales), mientras que los aminoácidos que tienen esqueletos carbonados que no pueden derivarse del metabolismo humano normal deben aportarse con la dieta (aminoácidos esenciales). Para la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales deben añadirse grupos amino a los esqueletos carbonados apropiados. Esto ocurre generalmente mediante la transaminación de un a-cetoácido correspondien te a ese aminoácido específico. METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA Y ENDÓGENAS Relación con el metabolismo central Las proteínas del músculo y los lípidos del tejido adiposo se consumen para respaldar la gluconeogénesis durante el ayuno y la inanición Aunque las proteínas corporales representan una proporción significativa de las reservas potenciales de energía (tabla 19.1), en circunstancias normales no se utilizan para la producción de ener gía. Sin embargo, en el ayuno prolongado, la proteína muscular se degrada a aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales y los cetoácidos para la gluconeogénesis con el fin de mantener la concentración de glucosa sanguínea y aportar carbonos para la producción de energía. Esto explica la pérdida de masa mus cular durante el ayuno. Además de su papel como fuente importante de esqueletos car bonados para el metabolismo oxidativo y la producción de energía, OBJETIVOS DE APRENDIZAJE Tras leer este capítulo, el lector deberá ser capaz de: ■ Describir los tres mecanismos utilizados por los seres humanos para eliminar el nitrógeno de los aminoácidos antes del metabolismo de sus esqueletos carbonados. ■ Resumir la secuencia de reacciones del ciclo de la urea y trazar el flujo del nitrógeno desde los aminoácidos hacia dentro y hacia fuera del ciclo. ■ Describir el papel de la vitamina B6 en las reacciones de las aminotransferasas. ■ Definir los términos y dar ejemplos de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. ■ Resumir los factores que contribuyen a la entrada y el consumo de las reservas de aminoácidos libres en los animales. ■ Resumir las fuentes y el uso del amoníaco en los animales y explicar el concepto de balance nitrogenado. ■ Identificar los aminoácidos esenciales y las fuentes metabólicas de los aminoácidos no esenciales. ■ Explicar las bases bioquímicas y los fundamentos terapéuticos de la fenilcetonuria y de la enfermedad de la orina de jarabe de arce. INTRODUCCIÓN Los aminoácidos son una fuente de energía procedente de la dieta y durante el ayuno Además de su función de elemento estructural en péptidos y pro teínas, y como precursores de neurotransmisores y hormonas, los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos pueden utilizarse para producir glucosa mediante la gluconeogénesis, proporcio nando así un combustible metabólico a los tejidos que requieren o prefieren la glucosa; estos aminoácidos se denominan aminoácidos glucogénicos o glicogénicos. Los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos pueden producir también el equivalente de acetil- CoA o acetoacetato, y se denominan cetogénicos, lo que indica que pueden metabolizarse para proporcionar precursores inmediatos de lípidos o cuerpos cetónicos. En un individuo que consume cantidades adecuadas de proteínas, una cantidad significativa de aminoácidos también puede convertirse en hidratos de carbono (glucógeno) o grasas (triacilgliceroles) para su almacenamiento. A diferencia de los hidratos de carbono y los lípidos, los aminoácidos no tienen una forma dedicada al almacenamiento equivalente a la del glucógeno o la grasa. Biosíntesis y degradación de los aminoácidos Allen B. Rawitch las proteínas de la dieta deben proporcionar cantidades adecuadas de los aminoácidos que no pueden fabricarse con el fin de mantener la síntesis proteica normal. La relación de las proteínas corporales y las de la dieta con las reservas centrales de aminoácidos y del metabolismo central se representa en la figura 19.1. Digestión y absorción de las proteínas de la dieta Para que las proteínas de la dieta contribuyan al metabolismo energético o a las reservas de aminoácidos esenciales, deben di gerirse hasta el nivel de aminoácidos libres o pequeños péptidos y absorberse a través del intestino. La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la acción de la pepsina, una proteasa de grupo carboxüico, que es activa al pH bajo hallado en el estómago. La digestión continúa al vaciarse el contenido del estómago en el intestino delgado y mezclarse con las secreciones pancreáticas. Estas secreciones son alcalinas y contienen precursores inactivos de varias serina proteasas, como tripsina, quimotripsina y elastasa, Tabla.1 Formas de almacenamiento de la energía en el organismo Combustible almacenado Tejido Cantidad (g)* Energía (kJ) (kcal) Glucógeno Hígado 70 1.176 280 Glucógeno Músculo 120 2.016 1 480 Glucosa libre Líquidos ccrporales 20 336 80 Triacilglicerol Adiposo 15.000 567.000 135.000 Proteínas Músculo 6.000 100.800 24.000 *En un individuo de 70 kg. Las proteínas representan una reserva de energía sustancial en el organismo. (Adaptado con autorización de Cahill GF Jr. Clin Endocrinol Metab 1976;5:398.) junto con carboxipeptidasas. El proceso de la digestión se completa con enzimas en el intestino delgado (v. cap. 10). Después de que los dipéptidos y tripéptidos restantes se fragmenten en los enterocitos, los aminoácidos libres se transportan a la vena porta y son conduci dos al hígado para el metabolismo energético o biosintético, o bien se distribuyen a otros tejidos para satisfacer necesidades similares. Recambio de las proteínas endógenas Además de la ingestión, digestión y absorción de los aminoácidos a partir de las proteínas de la dieta, todas las proteínas del orga nismo tienen una determinada vida media y son degradadas de CONCEPTOS AVANZADOS FLUJO DE ALANINA Y DE CARBONO Y NITRÓGENO INTERÓRGANOS La mayor parte del flujo de carbono que tiene lugar entre los tejidos periféricos, como el músculo esquelético, y el hígado está facilitado por la liberación de alanina a la sangre por parte de los tejidos perifé ricos. La alanina se convierte a piruvato en el hígado y el componente de nitrógeno es incorporado a la urea. El piruvato puede ser utilizado para gluconeogénesis con el objeto de producir glucosa, que se libera a la sangre para su transporte de vuelta a los tejidos periféricos. Este ciclo de glucosa-alanina permite la conversión neta de carbonos que forman parte de aminoácidos a glucosa, la eliminación del ni trógeno de los aminoácidos como urea y el retorno de los carbonos a los tejidos periféricos en forma de glucosa. El ciclo glucosa-alanina funciona de un modo similar al ciclo de Cori (cap. 21) en el que el lactato, liberado desde el músculo es quelético, se utiliza para la gluconeogénesis hepática. La diferencia fundamental esque la alanina también lleva un átomo de nitrógeno al hígado. La alanina y la glutamina son liberadas en cantidades aproximadamente iguales desde el músculo esquelético y representan casi el 50% de los aminoácidos liberados por el músculo esquelético a la sangre, una cantidad que excede de lejos la proporción que pre sentan estos aminoácidos en las proteínas del músculo. Esto se debe a que tiene lugar una considerable remodelación de los aminoácidos derivados de las proteínas por reacciones de transaminación antes de su liberación por el músculo. Fig. 1 Relaciones metabólicas entre los aminoácidos. El conjunto de aminoácidos libres proviene de la degradación y el recambio de las proteínas corporales y de la dieta. Los aminoácidos son precursores de biomoléculas importantes, como hormonas, neurotrans- misores y proteínas, y también sirven como fuentes de carbono para el metabolismo cen tral, incluidas la gluconeogénesis, la lipogéne- sis y la producción de energía. -ooc Fosfato de piridoxal NH¡ 0 H-C-COO- + C-COO- (R2; Aminoácido Cetoácido Forma básica de Schiff de aminoácido (serina) 0 C-COO-+H-C-COO-1 i ■Ri} í'R2) etoácido Aminoácido Forma de piridoxamina Fig.2 El papel catalítico del fosfato de piridoxal. Las aminotransfera- sas o transaminasas utilizan el fosfato de piridoxal como cofactor, e implican un aducto de piridoxamina que actúa como intermediario en la transferencia de un grupo amino entre un a-aminoácido y un a-cetoácido. (A) Estructuras de los compuestos implicados. El cofactor, fosfato de piridoxal, se utiliza en varias reacciones catalizadas por enzimas que implican aminoácidos y compuestos cetónicos, incluidas reacciones de tran- saminación y de descarboxilación. (B) La transaminación implica un a-aminoácido donante (R,), y un a-cetoácido aceptor (R2). Los productos son un a-cetoácido de rivado del esqueleto carbonado de R, y un a-aminoácido del esqueleto carbo nado de R2. forma sistemática a aminoácidos y reemplazadas por proteínas nuevamente sintetizadas. Este proceso de recambio proteico se lleva a cabo en los lisosomas o por la acción de los proteosomas (o proteasomas). En el caso de la digestión lisosomal, el recambio de proteínas empieza con la introducción de la proteína o del orgánulo en vesículas conocidas como autofagosomas, mediante un proceso conocido como autofagia. Las vesículas se fusionan luego con los lisosomas y las proteínas, lípidos y glucanos son degradados por hidrolasas lisosomales ácidas. Las proteínas cito- sólicas son degradadas principalmente por los proteosomas, que son complejos de elevado peso molecular que presentan múltiples actividades proteolíticas. Éstas pueden seguir vías dependientes de la ubiquitina (cap. 34) o vías independientes de ubiquitina para la degradación de las proteínas citoplasmáticas. DEGRADACION DE LOS AMINOACIDOS Los aminoácidos destinados al metabolismo energético deben desaminarse para proporcionar el esqueleto carbonado Existen tres mecanismos para la eliminación del grupo amino de los aminoácidos: ■ Transaminación: transferencia del grupo amino a un aceptor cetoácido apropiado (fig. 19 .2 ). ■ Desaminación oxidativa: eliminación oxidativa del grupo amino, que produce cetoácidos y amoníaco (fig. 19 .3 ). ■ Eliminación de una molécula de agua por una deshidratasa: por ejemplo, serina o treonina deshidratasa; esta reacción produce un intermediario imina inestable que se hidroliza espontáneamente para producir un a-cetoácido y amoníaco (fig. 19 .3 ). El principal mecanismo para la eliminación de los grupos amino de los aminoácidos corrientes se hace mediante la transaminación o la transferencia del grupo amino desde el aminoácido hasta un a-cetoácido aceptor apropiado, principalmente al a-cetoglutarato A Desaminación oxidativa (iré Serina-treonina deshidratasa © [piruvato] + [ NH3] (a-cetobutirato ] + G¡£) Fig.3 Desaminación de los aminoácidos. La ruta primaria de extracción del grupo amino es la vía de la transaminación, pero existen enzimas adicionales capaces de eliminar los grupos a-amino. (A) La L-aminoácido oxidasa produce amoníaco y un a-cetoácido directamente, utilizando mononucleótido de flavina (FMN) como cofactor. La forma reducida de la flavina debe ser regenerada utilizando oxígeno molecular. Esta reacción es una de las que producen H20 2. El peróxido se descomp one por acción de la catalasa. (B) Un segundo método de desaminación sólo es posible para los hidroxiaminoácidos (serina y treonina), mediante un mecanismo de deshidratasa. La base de Schiff, una imina intermedia ria, se hidroliza para formar el cetoácido y amoníaco. o al oxaloacetato, formando glutamato y aspartato, respectiva mente. Varias enzimas, denominadas am in o tran sferasas (o transam inasas), son capaces de eliminar el grupo amino de la mayoría de los aminoácidos y producir el correspondiente a-cetoácido. Las aminotransferasas utilizan fosfato de piridoxal, un cofactor derivado de la vitamina Bf) (piridoxina), como com ponente fundamental de su mecanismo catalítico; la piridoxamina es un intermediario en la reacción. Las estructuras de las diferen tes formas de vitamina B6 y la reacción neta catalizada por las aminotransferasas se muestran en la figura 2. Los átomos de nitrógeno se incorporan en la urea a partir de dos fuentes, glutamato y aspartato La transferencia de un grupo amino a partir de un esqueleto carbonado cetoácido puede parecer un proceso improductivo e inútil en sí mismo. Sin embargo, cuando se considera la naturaleza de los principales cetoácidos aceptores que participan en estas reacciones (a-cetoglutarato y oxaloacetato) y de sus productos (glutamato y aspartato) queda clara la lógica de este metabolis mo. Los dos átomos de nitrógeno en la urea derivan sólo de estos APLICACIONES CLÍNICAS MEDICIÓN DEL NITRÓGENO UREICO EN SUERO Las determinaciones de urea sérica (denominadas BUN en los labo ratorios, del inglés blood urea nitrogen) son fundamentales para monitorizar a pacientes con diversas enfermedades metabólicas en las que puede estar afectado el metabolismo de los aminoácidos, y para seguir la evolución clínica de individuos con problemas renales. La metodología tradicional que se ha utilizado para determinar las concentraciones de urea en sangre se ha basado en la acción de la enzima ureasa, que convierte la urea en C 02 y amoníaco. El amo níaco resultante puede detectarse espectrofotométricamente por la formación de un compuesto coloreado al reaccionar con el fenol o con un compuesto relacionado (reacción de Berthelot). dos aminoácidos (fig. 4), enlazando con ello el catabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético. El amoníaco, que procede principalmente del glutamato por la reacción de la glu tamato deshidrogenasa (GDH) (fig. 19.5B), entra en el ciclo de la urea como carbamil fosfato. El ácido aspártico aporta el segundo nitrógeno de la urea. En este proceso se genera fumarato, que puede ser reciclado a oxaloacetato mediante el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC). Este oxaloacetato puede aceptar otro grupo CONCEPTOS AVANZADOS REACCIÓN AL GLUTAMATO MONOSÓDICO Una mujer sana de 30 años experimentó un comienzo súbito de cefalea, sudoración y náuseas después de comer en un restaurante oriental. Sentía debilidad y tuvo cierta sensación de hormigueo y calor en la cara y parte superior del torso. Sus síntomas cedieron al cabo de aproximadamente 30 minutos y después no tuvo más problemas. Tras visitar a su médico al día siguiente, la paciente aprendió que algunos individuos reaccionan ante alimentos que contienen concentraciones elevadas del aditivo alimentario glutamato monosódico, la sal sódica del ácido glutámico. El glutamato monosódico es un aditivo habitual que se usa para potenciar el sabor de muchos alimentos. Es una de las principales sustancias responsables del umami o sensación de sabor que potencia los sentidos del gusto básicos y también es responsablede las sensaciones gustativas combinadas. Comentario. Los síntomas seudogripales que se desarrollan, previamente descritos como «síndrome del restaurante chino», se han atribuido a los efectos en el sistema nervioso central (SNC) del glutamato o su derivado, el neurotransmisor inhibidor ácido 7-ami- nobutírico (GABA). Los estudios han demostrado que este fenómeno no produce daños permanentes en el SNC y que, aunque puede desencadenarse broncoespasmo en individuos con asma grave, los síntomas suelen ser breves y completamente reversibles. El glutamato monosódico sigue siendo un aditivo de uso frecuente en muchos alimentos procesados y cuenta con la aprobación de la FDA. V ía del ciclo de los A TC Fig.4 Fuentes de átomos de nitrógeno para el ciclo de la urea. El nitrógeno entra en el ciclo de la urea a partir de la mayoría de los aminoácidos mediante transferencia del grupo a-amino bien al a-cetoglutarato o al oxaloacetato, para formar glutamato o aspartato, respectivamente. El glutamato libera amoníaco en el hígado a través de la acción de la glutamato deshi drogenasa (fig. 19.5). El amoníaco se incor pora al carbamoil fosfato y el aspartato se combina con citrulina para proporcionar el segundo nitrógeno para la síntesis de urea. El oxaloacetato y el a-cetoglutarato pueden reciclarse repetidamente para canalizar al nitrógeno hacia esta vía. CPS I, carbamoil fosfato sintetasa I. * NKg) NHg) ' a-cetoglutarato ( Glutamato ] [Glutamina ] NH3 NH3 ( 0 B Glutamato deshidrogenasa á k ® (______ [ Glutamato ] + [NAD+] + [h2o] ~---- *• [a-cetoglutarato] + [nH3] + [NADH' C Glutamina sintetasa i S [Glutamina] 'Glutamato] + [ nH3] w D Glutaminasa 0 ____ ^Glutamina]+[h2Q ]----► [Glutamato ] + [nH3] Fig.5 Relaciones entre el glutamato, la glutamina y el a- cetoglutarato. Las diversas formas del esqueleto carbonado del ácido glutámico tienen funciones fundamentales en el metabolismo de los grupos amino. (A) Tres formas del mismo esqueleto carbonado. (B) La reacción de la glutamina deshidrogenasa es una reacción reversible que puede producir glutamato a partir de a-cetoglutarato o convertir el glutamato en a-cetoglutarato y amoníaco. Esta última reacción es importante en la síntesis de urea porque los grupos amino se incorporan al a-cetoglutarato mediante la transaminación de otros aminoácidos. (C) La glutamina sintetasa cataliza una reacción que requiere energía con una función fundamental en el transporte de grupos amino de un tejido a otro; también proporciona un tampón contra las concentraciones altas de amoníaco libre en los tejidos. (D) La segunda mitad del sistema de transporte de nitrógeno por glutamina es la enzima glutaminasa, que hidroliza la glutamina a glutamato y amoníaco. Esta reacción es importante en el riñón para el transporte de protones y el control del pH. amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el fumarato para el metabolismo energético o para la gluconeogé nesis. Así, la canalización de los grupos amino procedentes de otros aminoácidos hacia glutamato y aspartato proporciona el nitrógeno para la síntesis de urea en una forma apropiada para el ciclo de la urea (fig. 19.4). Las otras vías que conducen a la liberación de grupos amino desde algunos aminoácidos a través de la acción de aminoácido oxidasas o de deshidratasas (fig. 19.3) aportan contribuciones relativamente menores al flujo de grupos amino desde los aminoácidos a la urea. Papel central de la glutamina El amoníaco se destoxifica por la incorporación a la glutamina, y a la larga a la urea Además del papel del glutamato como portador de grupos amino para la reacción de la GDH, el glutamato sirve como precursor de la glutamina, un proceso que consume una molécula de amoníaco. Esto es importante porque la glutamina, junto con la alanina, es un transportador clave de los grupos amino entre diversos tejidos y el hígado, y está presente en la sangre a concentraciones mayores que la mayoría de otros aminoácidos. Las tres formas del mismo esqueleto carbonado, a-cetoglutarato, glutamato y gluta mina, se convierten unas en otras mediante aminotransferasas, la glutamina sintetasa, la glutaminasa y la GDH (v. fig. 19.5). Esta glutamina puede servir como tampón para la utilización del amoníaco, como fuente de amoníaco y como portadora de grupos amino. Dado que el amoníaco es muy tóxico, debe mantenerse un equilibrio entre su producción y su utilización. En la figura 19.6 se muestra un resumen de las fuentes y vías que utilizan o producen amoníaco. Debe señalarse que la reacción de la GDH es reversible Fuentes 1. Transaminación acoplada con GDH 2. Aminoácido oxidasas (peroxisomales) 3. Serina y treonina deshidratasas 4. Aminooxidasas (mitocondriales) 5. Hidrólisis de la glutamina (glutaminasas) intestinal y renal 6. Escisión de la glicina a NH4+ y C02 formando A/5 A/10-metilén tetrahidrofolato 7. Desaminación de purinas y pirimidinas Metabolismo del amoníaco Utilización 1. Síntesis de glutamato (GDH) 2. Síntesis de glutamina (glutamina sintetasa) 3. Síntesis de urea 4. Excreción en orina como NH4+ Fig.6 Equilibrio en el metabolismo del amoníaco. El equilibrio entre la producción y la utilización del amoníaco libre es crítico para el mantenimiento de la salud. Esta figura resume las fuentes y las vías que utilizan amoníaco. Aun que la mayoría de estas reacciones ocurren en muchos tejidos, la síntesis de urea y el ciclo de la urea están restringidos al hígado. La glutamina y la alanina funcionan como transportadores primarios de nitrógeno desde los tejidos perifé ricos al hígado. el ATP a adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato inorgánico (PPi) (2 equivalentes de ATP). La formación de argininosuccinato incorpora al complejo el segundo átomo de nitrógeno destinado a urea. A su vez, el argininosuccinato es escindido por la arginino- succinasa en arginina y fumarato. La arginina producida en esta serie de reacciones es escindida seguidamente por la arginasa, hasta una molécula de urea y una de ornitina. A continuación, la ornitina y el fumarato pueden reingresar en el ciclo de la urea, mientras que la urea se difunde a la sangre, es transportada por el riñón y excretada en la orina. El proceso neto de la ureogénesis se resume en la tabla 19.4. El ciclo de la urea se distribuye entre la matriz mitocondrial y el citoplasma Los dos primeros pasos del ciclo de la urea tienen lugar en la mi tocondria. La citrulina que se forma en la mitocondria se desplaza después al citoplasma mediante un sistema de transporte pasivo específico. El ciclo se completa en el citoplasma con la liberación de urea a partir de la arginina y la regeneración de ornitina. La ornitina se transporta de nuevo de vuelta a través de la membrana mitocondrial para continuar el ciclo. Los carbonos procedentes del fumarato, liberados en el paso catalizado por la argininosuccinasa, también pueden reingresar en la mitocondria y ser reciclados a través de enzimas del ciclo de los ATC, hasta oxaloacetato y, finalmente, a aspartato (fig. 19.8), completando así la segunda parte del ciclo de la urea. La síntesis de urea tiene lugar casi ex clusivamente en el hígado, y es probable que el papel de la argi nasa en otros tejidos se relacione de forma más estrecha con los requerimientos de ornitina para la síntesis de poliaminas, que con la producción de urea. en condiciones fisiológicas si se requieren grupos amino para la biosíntesis de aminoácidos y otros procesos biosintéticos. Ciclo de la urea y su relación con el metabolismo central El ciclo de la urea es una vía hepática para deshacerse del exceso de nitrógeno La urea es el principal producto de la excreción de nitrógeno en los seres humanos (tabla 19.2). El ciclo de la urea (v. fig. 19.4) fue el primer ciclo metabólico que estuvo bien definido; su descrip ción precedió a la del ciclo de los ATC. El inicio del ciclo de la urea puede considerarse la síntesis de carbamoil fosfatoa partir de un ion amonio, derivado principalmente del glutamato a través de la GDH (fig. 19.5) y bicarbonato en las mitocondrias hepáticas. Esta reacción requiere dos moléculas de ATP y es catalizada por la carbam oil fosfato sin tetasa I (CPS I) (fig. 19.7), que se encuentra a concentraciones elevadas en la matriz mitocondrial. La isoenzima mitocondrial, CPS I, es inusual por el hecho de que requiere N-acetilglutamato como cofactor. Es una de las dos carbamoil fosfato sintetasas que desempeñan funciones funda mentales en el metabolismo. La segunda, la CPS II, se encuentra en el citosol, no requiere N-acetilglutamato e interviene en la biosíntesis de pirimidinas (cap. 31). La ornitina transcarbam oilasa cataliza la condensación de carbamoil fosfato con el aminoácido ornitina para formar citrulina: véase la figura 19.4 para la vía metabólica y la tabla 19.3 para las estructuras. A su vez, la citrulina se condensa con el as partato para formar argininosuccinato. Este paso es catalizado por la argininosuccinato sintetasa y requiere ATP; la reacción escinde Tabla .2 Excreción urinaria de nitrógeno Metabolito urinario g excretados/24 h* Porcentaje del total Urea 30 86 Ion amonio 0,7 2,8 Creatinina 1,0-1,8 4-5 Ácido úrico 0,5-1,0 2-3 *Valores aproximados en un hombre adulto medio. Carbamoil fosfato sintetasa I Fig.7 Síntesis de carbamoil fosfato. El primer nitrógeno, derivado del amoníaco, entra en el ciclo de la urea como carbamoil fosfato, sintetizado por la carbamoil fosfato sintetasa I en el hígado. CONCEPTOS AVANZADOS SÍNTESIS DE CARBAMOIL FOSFATO La carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I) se encuentra en las mitocon drias y principalmente en el hígado; una segunda enzima, la CPS II, se halla en el citosol y en casi todos los tejidos. Aunque el producto de ambas enzimas es el mismo, esto es, el carbamoil fosfato, las enzimas derivan de genes diferentes y funcionan en la ureagénesis (CPS I) o en la biosíntesis de pirimidinas (CPS II), respectivamente. Diferencias adicionales entre las dos enzimas son su fuente de nitró geno (NH3 para CPS I y glutamina para CPS II) y su requerimiento de A/-acetilglutamato (requerido por CPS I pero no por CPS II). En circuns tancias normales, las CPS I y II funcionan de forma independiente y en diferentes compartimentos celulares; sin embargo, cuando el ciclo de la urea está bloqueado, por ejemplo como consecuencia de una deficiencia en ornitina transcarbamoilasa, el carbamoil fosfato mitocondrial acumulado se derrama en el compartimento citosólico y puede estimular la síntesis de pirimidina en exceso, resultando en un aumento de ácido orótico en la sangre y en la orina. Tabla 19.3 Enzimas del ciclo de la urea Enzima Reacción catalizada Comentarios 3roducto de la reacción Carbamoil fosfato sintetasa Formación de carbamoil fosfato Fija el amoníaco liberado a partir de los a partir de amoníaco y C02 aminoácidos, utiliza 2 ATP, localizado en la mitocondria, su deficiencia ocasiona concentraciones elevadas de amoníaco en sangre y su toxicidad relacionada 0 0 II II H2N —C — 0 — P — 0“ cr carbamoil fosfato Ornitina transcarbamoilasa Formación de citrulina a partir Libera P¡, un ejemplo de una transferasa de ornitina y carbamoil fosfato localizada en la mitocondria, su deficiencia ocasiona concentraciones elevadas de amoníaco y de ácido orático en sangre, puesto que el carbamoil fosfato es desviado hacia la síntesis de pirimidina 0 NH3+ II 1 nh2— C -N H - (C H 2)3- C H - C 0 0 " citrulina Argininosuccinato sintetasa Formación de argininosuccinato a Requiere ATP, que se escinde en partir de la citrulina y del aspartato AMP + PP¡, un ejemplo de una ligasa, localizada en el citosol, su deficiencia conduce a concentraciones elevadas de amoníaco y de citrulina en sangre COO" 1 N H -C H -C H 2- C 0 0 " II NH3+ NH2- C -N H - (C H 2)3- C H - C 0 0 " argininosuccinato Argininosuccinasa Escisión del argininosuccinato Un ejemplo de una liasa, localizada a arginina y fumarato en el citosol, la deficiencia conduce a concentraciones elevadas de amoníaco y de citrulina en sangre "OOC— CH— CH — COO" nh2 nh3+ NH2- C - N H - ( C H 2)3-C H -C O O “ fumarato + arginina Arginasa Escisión de la arginina a ornitina Un ejemplo de una hidrolasa, localizada y urea en el citosol y primariamente en el hígado, su deficiencia conduce a un incremento moderado del amoníaco en sangre y elevadas concentraciones de arginina en sangre; la urea es excretada y la ornitina vuelve a entrar en el ciclo de la urea 0 nh2- c — nh2 NHs+ nh2- c h 2- c h 2- c h 2- c h - c o o _ urea + ornitina Cinco enzimas catalizan el ciclo de la urea en el hígado. La primera enzima, CPS 1, que fija el NH4+ como carbamoil fosfato, es la enzima reguladora y es sensible al efector alostérico, N-acetilglutamato. Tabla 4 Síntesis de urea Reacciones de las que consta la síntesis de la urea C02 + NH3 + 2 ATP —» Carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi Carbamoil fosfato + ornitina —» Citrulina + Pi Citrulina + aspartato + ATP —> Argininosuccinato + AMP + PPi Argininosuccinato —» Arginina + fumarato Arginina —» Urea + ornitina C02 + NH3 + 3 ATP + aspartato —» Urea + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi + fumarato _______ __■■ - _______ [ Arginina j ( Malato) ( Fumarato) i Y" ** í é̂a) _£_______ Ciclo V Cido ¡aloacetato] de los ( Argininosuccinato ) de la 'A ( Glutamina Fig. 8 Ciclos de los ácidos tricarboxílicos y de la urea. El análisis del ciclo de la urea revela que en realidad se compone de dos ciclos: el flujo de carbono se divide entre el proceso sintético primario de urea y el reciclaje de fumarato a aspartato; el último ciclo ocurre en las mitocon- drias e implica partes del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC). CONCEPTOS AVANZADOS ENCEFALOPATÍA POR AMONÍACO Los mecanismos de la toxicidad del amoníaco, y en particular, la encefalopatía, no están bien definidos. Sin embargo, está claro que cuando su concentración aumenta en la sangre y otros líquidos biológicos, el amoníaco difunde al interior de las células y a través de la barrera hematoencefálica. El incremento de amoníaco causa un aumento de la síntesis de glutamato a partir del a-cetoglutarato y un aumento de la síntesis de glutamina. Aunque se trata de una reacción normal de destoxificación en las células, cuando las concen traciones de amoníaco se incrementan de manera significativa, el aporte de a-cetoglutarato a las células del SNC puede agotarse, ocasionando una inhibición del ciclo de los ATC y una reducción en la producción de ATP. Pueden existir mecanismos adicionales que explican el extraño comportamiento observado en individuos con concentraciones elevadas de amoníaco en sangre. El glutamato o su derivado, el ácido -Y-amino butírico (GABA), pueden contribuir a los efectos en el SNC. CONCEPTOS CLÍNICOS HIPERAMONIEMIA HEREDITARIA Una madre acudió a la consulta del pediatra con su hija de 5 meses. La niña estaba aparentemente sana excepto por episodios periódicos de vómitos e incapacidad para ganar peso. La madre también refería que su hija oscilaba entre períodos de irritabilidad y letargo. La ex ploración y los resultados de los análisis revelaron un electroencefalo grama anormal, un aumento considerable de la concentración de amoníaco en plasma (323 mmol/l [550 mg/dl]; intervalo normal, 15-88 mmol/l, 25-150 mg/dl) y una concentración de glutamina supe rior a la normal, pero concentraciones bajas de citrulina. En su orina se detectó orotato, el precursor del nucleótido pirimidina. Comentario. Se ingresó a la niña en el hospital y se la trató con fenilacetato y benzoato intravenoso junto con arginina. El benzoato y el fenilactato son metabolizados a conjugados de glicina y de glutamato, que son excretados en la orina junto con su contenido de nitrógeno. La arginina estimula la actividad residual del ciclo de la urea. La lactante mejoró rápidamente y recibió el alta con una dieta baja en proteínas con suplementos de arginina.La biopsia hepática posterior indicó que su actividad hepática de ornitina trans- carbamoilasa era de aproximadamente el 10% de la normal. Regulación del ciclo de la urea El N-acetilglutamato, una arginina indirectamente, es un regulador alostérico esencial del ciclo de la urea El ciclo de la urea está regulado en parte por el control de la concentración de N-acetilglutamato, un activador alostérico esencial de la CPS I. La arginina es un activador alostérico de la N -acetilglutamato sintasa y también es una fuente de ornitina (a través de la arginasa) para el ciclo de la urea. Las concentra ciones de las enzimas del ciclo de la urea también aumentan o disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca proteína. CONCEPTOS CLÍNICOS ENFERMEDAD DE PARKINSON Un hombre de 60 años, por lo demás sano, empezó a notar un temblor ocasional en su brazo izquierdo cuando se relajaba viendo la televisión. También notó un calambre muscular ocasional en la pierna izquierda y su esposa observó que ocasionalmente entraba en un estado como de trance. La exploración física completa y la con sulta con un neurólogo confirmaron el diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Se le prescribió una medicación que contenía L-dihi- droxifenilalanina (l-DOPA) y un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). La l-DOPA es un precursor del neurotransmisor dopamina, mientras que la monoaminooxidasa es la enzima responsable de la desaminación oxidativa y degradación de la dopamina. Sus síntomas mejoraron inmediatamente, pero de forma gradual experimentó efectos secundarios significativos por la medicación, especialmente la aparición de movimientos involuntarios. Comentario. La enfermedad de Parkinson está causada por la muer te de las células productoras de dopamina en la sustancia negra y en el locus coeruleus. Aunque la medicación puede reducir los síntomas de forma considerable, la enfermedad es progresiva y puede dar lugar a incapacidad grave. Los agonistas dopaminérgicos a menudo tienen efectos colaterales y también un efecto limitado sobre el temblor, así que se aplican otros tratamientos como la estimulación cerebral profunda o la ablación en casos seleccionados. La monoaminooxidasa también interviene en la desaminación de otras aminas en el cere bro, de forma que los IMAO tienen numerosos efectos secundarios indeseados. El trasplante de tejido fetal dopaminérgico en el cerebro es un tratamiento experimental controvertido en este momento. Además, en la acidosis, la síntesis y la excreción de urea también disminuye y aumenta la excreción de NH4+ como mecanismo para excretar protones en la orina. Finalmente, debe destacarse que durante el ayuno las proteínas se descomponen a aminoácidos libres que se utilizan para la gluconeogénesis. El incremento en la degradación proteica durante el ayuno ocasiona un aumento en la síntesis y excreción de urea, un mecanismo para deshacerse del nitrógeno liberado. Los defectos en cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea tienen consecuencias graves. Los niños que nacen con defectos en alguna de las primeras cuatro enzimas de esta vía pueden parecer normales al nacer, pero rápidamente se vuelven letárgicos, pierden temperatura corporal y pueden tener dificultades respiratorias. Las concentraciones sanguíneas de amoníaco aumentan con rapidez y a continuación aparece edema cerebral. Los síntomas son más graves cuando están afectados los primeros pasos del ciclo. Sin embargo, un defecto en cualquiera de las enzimas de esta vía es un problema serio que puede causar hiperamoniemia y conducir rápidamente a edema del sistema nervioso central, coma y muerte. El defecto más común del ciclo de la urea es el de ornitina transcarbamoilasa y muestra un patrón hereditario ligado al cromosoma X . El resto de los defectos conocidos asociados con el ciclo de la urea son autosómicos recesivos. La deficiencia de arginasa, la última enzima del ciclo, da lugar a síntomas menos graves, pero con todo se caracteriza por el aumento de las concen traciones de arginina en sangre y al menos un aumento mode rado de amoníaco en sangre. En individuos con concentraciones APLICACIONES CLÍNICAS PRUEBAS DE CRIBADO DE DEFECTOS METABÓLICOS DE LOS AMINOÁCIDOS EN RECIÉN NACIDOS En la actualidad, en la mayoría de los países más desarrollados se recoge sistemáticamente una gota de sangre de los recién nacidos sobre un papel de filtro, para analizarla en busca de una serie de compuestos que son marcadores de enfermedades metabólicas hereditarias. El número de marcadores investigado puede variar según los diferentes estados dentro de EE.UU., pero en general oscila entre 10 y 30. Dada la necesidad de un cribado rápido, de un tamaño de muestra pequeño y de un coste limitado, la metodología antigua está siendo rápidamente reemplazada por tecnología (v. cap. 36) que utiliza cromatografía de gases o líquida con espectrometría de masas para medir las concentraciones de múltiples marcadores simultáneamente. La velocidad de esta tecnología metabolómica y su elevada capacidad para generar resultados permite una detección rápida de 20 marcadores o más a partir de gotas secas de sangre y así se puede identificar a lactantes que son víctimas potenciales de estos errores congénitos del metabolismo. Esta tecnología también se aplica a los análisis de las muestras de orina. elevadas de amoníaco en sangre debe practicarse hemodiálisis, a menudo seguida de la administración intravenosa de benzoato sódico y fenilactato. Estos compuestos pueden conjugarse con glicina y glutamina, respectivamente, formando complejos hi drosolubles, atrapando amoníaco en una forma no tóxica que puede excretarse en la orina. Concepto de balance nitrogenado Se mantiene un equilibrio cuidadoso entre la ingestión y la secreción de nitrógeno Dado que no hay una forma significativa de almacenamiento de nitrógeno o de compuestos amino en los seres humanos, el me tabolismo del nitrógeno es bastante dinámico. En una dieta sana promedio, el contenido de proteína excede la cantidad requerida para suministrar aminoácidos esenciales y no esenciales para la síntesis proteica, y la cantidad de nitrógeno excretado es aproxima damente igual que la ingerida. Se dice que este adulto sano está «en equilibrio nitrogenado neutro». Cuando es necesario aumentar la síntesis proteica, como ocurre en la recuperación de un traumatis mo o en un niño que crece rápidamente, la cantidad de nitrógeno excretado es menor de la que se consume en la dieta, y el individuo presentará un «balance nitrogenado positivo». Lo contrario ocurre en la malnutrición proteica: a causa de la necesidad de sintetizar proteínas corporales esenciales, otras proteínas, y en particular las del músculo, se degradan y se pierde más nitrógeno del que se con sume en la dieta. Se dice que dicho individuo presenta un «balance nitrogenado negativo». El ayuno, la inanición y la diabetes mal controlada también se caracterizan por un balance nitrogenado negativo, ya que las proteínas corporales se degradan a aminoáci dos y sus esqueletos carbonados se utilizan en la gluconeogénesis. El concepto de balance nitrogenado es clínicamente importante porque indica el recambio continuo en el cuerpo humano normal de los aminoácidos y las proteínas. METABOLISMO DEL ESQUELETO CARBONADO DE LOS AMINOÁCIDOS El metabolismo de los aminoácidos establece conexiones con el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos Cuando se examina el metabolismo de los esqueletos carbonados de los 20 aminoácidos comunes, se observa una interconexión obvia con el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. Prácticamente todos los carbonos pueden convertirse en interme diarios de la vía glucolítica, del ciclo de los ATC o del metabolis mo lipídico. El primer paso en este proceso es la transferencia de un grupo a-amino por transaminación a a-cetoglutarato u oxaloacetato, suministrando glutamato y aspartato, las fuentes deátomos de nitrógeno del ciclo de la urea (fig. 19.9). La única excepción a esto es la lisina, que no sufre transaminación. Aunque los detalles de esta vía varían para los diversos aminoácidos, la regla general es que hay una pérdida del grupo amino, seguida del metabolismo directo en una vía central (glucólisis, ciclo de los ATC o metabolismo de los cuerpos cetónicos), o una o más conversiones intermediarias para suministrar un metabolito en una de las vías centrales. Ejemplos de aminoácidos que siguen el primer esquema son alanina, glutamato y aspartato, que proporcionan piruvato, a-cetoglutarato y oxaloacetato, respectivamente. Los aminoácidos de cadena ramificada, leucina, valina e isoleucina, y los aminoáci dos aromáticos, tirosina, triptófano y fenilalanina son ejemplos del último esquema, más complejo. Los aminoácidos pueden ser glucogénicos o cetogénicos Según el punto en el que los carbonos de un aminoácido entran en el metabolismo central, dicho aminoácido puede considerarse glucogénico o cetogénico, es decir, en posesión de la capacidad de aumentar las concentraciones de glucosa o de cuerpos cetó nicos, respectivamente, cuando se alimenta con él a un animal. Los aminoácidos que introducen carbonos en el ciclo de los ATC a la altura del a-cetoglutarato, el succinil-CoA, el fumarato o el oxaloacetato, y los que producen piruvato pueden ocasionar, todos ellos, un aumento en la síntesis neta de glucosa mediante la gluconeogénesis, y por ello se denominan glucogénicos. Los aminoácidos que proporcionan carbonos al metabolismo central a la altura del acetil-CoA o en el acetoacetil-CoA se consideran cetogénicos. A causa de la naturaleza del ciclo de los ATC, no puede haber un flujo neto de carbonos entre acetato o su equivalente (p. ej., butirato o acetoacetato) desde los aminoácidos cetogénicos a glucosa a través de la gluconeogénesis (v. cap. 13). Varios aminoácidos, sobre todo los que poseen estructuras más complejas o aromáticas, pueden generar fragmentos tanto glucogénicos como cetogénicos (v. fig. 19.9). Sólo los aminoácidos leucina y lisina se consideran exclusivamente cetogénicos y, dado su complejo metabolismo y la falta de capacidad de experimentar transaminación, algunos autores no consideran que la lisina sea exclusivamente cetogénica. Esta clasificación puede resumirse como sigue: ■ Aminoácidos glucogénicos: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, metionina, prolina, serina, valina. Fig.9 Metabolismo de los aminoácidos y vías metabólicas centrales. Esta figura re sume las interacciones entre el metabolismo de los aminoácidos y las vías metabólicas centrales. Los aminoácidos marcados con un asterisco son sólo cetogénicos. PEP, fosfoenolpiruvato. CONCEPTOS CLÍNICOS HOMOCISTINURIA Un hombre de 21 años ingresó en el hospital tras un episodio de pérdida del habla y debilidad acusada en el lado derecho. Se diagnos ticó de ictus isquémico y se le trató con terapia anticoagulante y mejoró su estado. Los resultados de los análisis indicaban concen traciones sustancialmente elevadas de homocisteína en sangre. El paciente mostró una recuperación significativa y se le dio de alta con una dieta modificada junto con suplementos de vitamina B6, ácido fólico y vitamina B12- Comentario. La homocistinuria es una afección autosómica recesiva relativamente infrecuente (1 de cada 200.000 nacimientos) que da lugar a diversos síntomas, entre ellos retraso mental, problemas visuales e ictus trombótico y coronariopatía a una edad temprana. Esta afección está causada por la falta de una enzima que cataliza la transferencia de sulfuro de la homocisteína a la serina a través de la formación de un intermediario cistationina. Algunos de estos pacientes mejoran con suplementos vitamínicos. ■ Las concentraciones moderadamente elevadas de homocisteína en plasma están implicadas en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y los episodios isquémicos vasculares cerebrales (ictus). Los estudios de prevalencia y retrospectivos sugieren que incluso concentraciones moderadamente elevadas de homocis teína pueden correlacionarse con un aumento en la incidencia de cardiopatía e ictus, pero aún no se ha determinado si la dis minución de las concentraciones de homocisteína puede reducir el desarrollo de estas enfermedades graves. ■ Aminoácidos cetogénicos: leucina, lisina. ■ Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos: isoleucina, fenilalanina, treonina, triptófano, tirosina. Metabolismo del esqueleto carbonado de aminoácidos específicos Los 2 0 aminoácidos son metabolizados por vías complejas a varios productos intermediarios en el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos La alanina, el aspartato y el glutamato son ejemplos de aminoá cidos glucogénicos. En cada caso, ya sea mediante transamina ción o desaminación oxidativa, el a-cetoácido resultante es un precursor directo del oxaloacetato a través de vías metabólicas centrales. El oxaloacetato puede convertirse en fosfoenolpiruvato y posteriormente en glucosa por vía de la gluconeogénesis. Otros aminoácidos glucogénicos alcanzan el ciclo de los ATC o los inter mediarios metabólicos relacionados a través de diferentes pasos, tras la eliminación de los grupos amino (fig. 19.10). La leucina es un ejemplo de aminoácido cetogénico. Su ca tabolismo empieza con la transaminación para producir 2 -ce- toisocaproato. El metabolismo del 2-cetoisocaproato requiere la descarboxilación oxidativa por un complejo deshidrogenasa para generar isovaleril-CoA. El posterior metabolismo del isovaleril- CoA conduce a la formación de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, un precursor tanto del acetil-CoA como de los cuerpos cetónicos. El metabolismo de la leucina y de los otros aminoácidos ramificados se resume en la figura 19.10. El propionil-CoA derivado tanto de la degradación de los aminoácidos como del metabolismo de los ácidos grasos de cadena impar, acaba convirtiéndose en succinil- CoA .El triptófano es un buen ejemplo de un aminoácido que genera tanto precursores glucogénicos como cetogénicos. Después de la división de su anillo heterocíclico y de una compleja serie de reacciones, el núcleo de la estructura del aminoácido se libera como alanina (un precursor glucogénico), mientras que el resto de carbonos se convierten finalmente en glutaril-CoA (un precursor cetogénico). La figura 11 resume los puntos clave del catabolismo de los aminoácidos aromáticos. Transaminación Glutamato I [g-cetoisoval^ato ] [ a-ceto-p-n t̂ilvalerato ] [a-cetdsocaproato ] Descarboxiladón oxidativa a-cetoácido deshidrogenasas* [ Isobutiril-CoA ] [ oc-metilbutiril-CoA ] ( Isovaleril-CoA z r ____\ t NADH+H+] Deshidrogenación, etc. similar a la [i-oxidación de los ácic i r [ Propionil-CoA ] [ Acetil-CoA ] T T ^Propionil-CoA ' Succinil-CoA (en el ciclo de los ATC) CONCEPTOS CLÍNICOS HISTAMINA, ANTIHISTAMÍNICOS Y ALERGIA Un niño de 8 años fue enviado a la clínica de alergias por brotes repetidos de eccema con prurito intenso, sin otros problemas de salud. El tratamiento previo había consistido en antihistamínicos que le aliviaban un poco, pero que no impedían la recurrencia del problema. Después de someterlo a numerosas pruebas, se observó que presentaba una reacción alérgica marginalmente positiva a la caspa de perros y gatos y a los ácaros, siendo fuertemente positiva frente a los tomates. Al examinar su dieta (sobre todo a base de pizza y espaguetis con salsa de tomate) se observó una correlación entre sus brotes de eccema con el consumo de productos que contenían tomate. Se instauró una modificación de la dieta para evitar es tos productos e inmediatamente se apreció una disminución de la frecuencia de sus síntomas, los cuales fueron controlados mejor con antihistamínicos por vía oral junto con el uso ocasional de cremas de corticoides tópicas. Este es un buen ejemplo de la importancia de larealización de pruebas de alergia apropiadas y la de los antihistamínicos en el tra tamiento de las reacciones alérgicas. Esta clase de medicación (de la que hay numerosos productos disponibles) actúa interfiriendo la interacción de la histamina con su receptor o inhibiendo la producción de histamina a partir de su precursor, el aminoácido histidina. Fig. 19.10 Degradación de los aminoácidos de cadena ramificada. El metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada produce acetil-CoA y acetoacetato. En el caso de la valina y la isoleucina, el propionil-CoA se produce y se metaboliza en dos pasos hasta succinil- CoA (v. fig. 15.5). *Las deshidrogenasas de los aminoácidos de cadena ramificada se relacionan estructuralmente con la piruvato deshidrogenasa y la a-cetoglutarato deshidrogenasa y utilizan los cofactores: pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, FAD, NAD+ y CoA. BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS La evolución ha dejado a nuestra especie sin la capacidad de sintetizar casi la mitad de los aminoácidos requeridos para la síntesis de proteínas y de otras biomoléculas Los seres humanos utilizan 20 aminoácidos para construir pépti dos y proteínas esenciales para muchas funciones de sus células. La biosíntesis de los aminoácidos implica la síntesis de esqueletos carbonados de los correspondientes a-cetoácidos, seguida de la adición del grupo amino mediante transaminación. Sin embargo, los seres humanos son capaces de llevar a cabo la biosíntesis de esqueletos carbonados de sólo la mitad aproximadamente de es tos a-cetoácidos. Los aminoácidos que no podemos sintetizar se denominan am inoácidos esenciales y deben estar en la dieta. Mientras que casi todos los aminoácidos pueden clasificarse como claramente esenciales o no esenciales, unos pocos requieren una calificación adicional. Por ejemplo, aunque la cisterna general mente no se considera un aminoácido esencial porque puede de rivarse del aminoácido no esencial serina, su azufre debe proceder del aminoácido esencial o requerido metionina. De forma similar, el aminoácido tirosina no es necesario en la dieta, dado que puede derivarse de un aminoácido esencial, la fenilalanina. Esta relación entre la fenilalanina y la tirosina se comenta después al considerar la enfermedad hereditaria fenilcetonuria. Las tablas 5 y 6 enumeran los aminoácidos esenciales y no esenciales y el origen del esqueleto carbonado en el caso de los que no se requieren en la dieta. Los aminoácidos son precursores de numerosos compuestos esenciales Además de su papel como unidades estructurales para los péptidos y las proteínas, los aminoácidos son precursores esenciales de una serie de neurotransmisores, hormonas, mediadores de la inflamación y moléculas transportadoras y efectoras (tabla 19.7). La histidina puede servir de ejemplo, ya que sirve como precursora de la histamina (mediador de la inflamación liberado desde los mastocitos y los linfocitos), así como el glutamato, la glicina y el as partato, que actúan directamente como neurotransmisores. Otros ejemplos son el ácido 'y-aminobutírico (GABA), que procede del glutamato, y la tirosina, que deriva de la fenilalanina. La tirosina, por lo tanto, es el precursor de los neurotransmisores 1,3-dihi- droxifenilalanina (DOPA), dopamina, adrenalina, las hormonas tiroideas triyodotironina y tiroxina, y la melanina. / coo- r i f COO" , \ Triptófano 1 1 Fenilalanina [ A/-form¡l-L̂ uinureína~~] Fig 11 Catabolismo de los ami noácidos arom áticos. Esta figura resume el catabolismo de los amino ácidos aromáticos e ilustra las vías que dan lugar a precursores cetogénicos y glucogénicos derivados de la tirosina y el triptófano. *EI piruvato y el fumarato pueden dar lugar a la síntesis neta de glucosa. Constituyen las porciones glu coneogénicas del metabolismo de estos aminoácidos. Tabla 5 Orígenes de los aminoácidos no esenciales Aminoácido Origen en el metabolismo, etc. Alanina A partir del piruvato vía transaminación Ácido aspártico, asparagina, arginina, ácido glutámico, glutamina, prolina A partir de intermediarios del ciclo del ácido cítrico Serina A partir del 3 -fosf og I i ce rato (glucólisis) Glicina A partir de la serina Cisteína* A partir de la serina; requiere azufre derivado de la metionina Tirosina* Derivada de la fenilalanina por hidroxilación * Estos son ejemplos de aminoácidos no esenciales que dependen de unas cantidades adecuadas de un aminoácido esencial. ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Además de las deficiencias en el ciclo de la urea, los defectos especí ficos en el metabolismo de los esqueletos carbonados de diversos aminoácidos estaban entre las primeras enfermedades que se asociaron con patrones simples de herencia. Estas observaciones dieron lugar al concepto de las bases genéticas de las enfermedades metabólicas heredadas, también conocidas como errores innatos del metabolismo. Garrod consideró varias enfermedades que parecían heredarse con un patrón mendeliano y propuso una correlación entre dichas alteraciones y genes específicos en que la enfermedad podía ser dominante o recesiva. En la actualidad se han descrito docenas de errores innatos del metabolismo y para muchos de ellos se ha identificado el defecto molecular. Aquí se comentan con algún detalle tres errores congénitos clásicos del metabolismo. Fenilcetonuria La forma común de la fenilcetonuria es el resultado de la deficien cia de fenilalanina hidroxilasa. La hidroxilación de la fenilalanina es un paso necesario para la degradación normal del esqueleto carbonado de este aminoácido y también en la síntesis de tirosina (fig. 12). Cuando no se trata, este defecto metabólico da lugar a una excreción urinaria excesiva de fenilpiruvato y fenilactato, y produce retraso mental profundo. Además, los individuos con fenilcetonuria tienden a mostrar una pigmentación cutánea muy clara, una marcha, bipedestación y sedestación no habituales y una elevada frecuencia de epilepsia. En EE.UU. este defecto auto- sómico recesivo se da en aproximadamente 1 de cada 30 .000 na cidos vivos. A causa de su frecuencia y por la posibilidad de prevenir las consecuencias más graves del defecto con una dieta baja en fenilalanina, en los recién nacidos de la mayoría de los Tabla 6 Aminoácidos esenciales de la dieta Nemotecnia Aminoácido* Notas o comentarios P Fenilalanina Requerida en la dieta también como precursor de la tirosina V Valina Uno de los tres aminoácidos de cadena ramificada T Treonina Metabolizada como un aminoácido de cadena ramificada T Triptófano Su cadena lateral heterocídica compleja no puede ser sintetizada por los seres humanos I Isoleucina Uno de los tres aminoácidos de cadena ramificada M Metionina Proporciona el azufre para la cisteína y participa como donante de metilo en el metabolismo; la homocisteína es reciclada H Histidina Su cadena lateral heterocídica no puede ser sintetizada por los seres humanos A Arginina Mientras que la arginina puede derivar de la ornitina en el ciclo de la urea en cantidades suficientes como para satisfacer la necesidades de los adultos, los animales en fase de crecimiento la necesitan en la dieta L Leucina Un aminoácido cetogénico puro L Lisina No experimenta transaminación directa *La regla nemotécnica PVT TIM HALL es útil para recordar los nombres de los aminoácidos esenciales. H -C-O H Tabla 7 Ejemplos de aminoácidos como moléculas efectoras o precursoras Aminoácido Molécula efectora o grupo prostético Arginina Precursor inmediato de la urea, precursor del óxido nítrico Aspartato Neurotransmisor excitador Glicina Neurotransmisor inhibidor; precursor del hemo Glutamato Neurotransmisor excitador; precursor del 7 -aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor Histidina Precursor de la histamina, un mediador de la inflamación y un neurotransmisor Triptófano Precursor de la serotonina, un potente estimulador de la contracción del músculoliso; precursor de la melatonina, un regulador del ritmo circadiano Tirosina Precursor de hormonas y neurotransmisores, catecolaminas, dopamina, adrenalina y noradrenalina, tiroxina Fig. 12 Degradación de la fenilalanina. Para entraren el metabolis mo normal, la fenilalanina debe hidrolizarse mediante la fenilalanina hidroxilasa. Un defecto en esta enzima da lugar a fenilcetonuria (PKU). La tirosina es un precursor del acetil-CoA y fumarato, de las hormonas catecolaminas, del neurotransmisor dopamina y del pigmento melanina. DOPA, dihidroxifenilalanina. países desarrollados se mide de forma habitual la concentra ción sanguínea de fenilalanina. Afortunadamente, con la detección precoz y siguiendo una dieta restringida en fenilalanina, pero com plementada con tirosina, se puede evitar la mayor parte del retraso mental. Las madres homocigotas para este defecto tienen una probabilidad muy elevada de tener niños con defectos congénitos y retraso mental, a menos que su concentración sanguínea de fenilalanina pueda controlarse con dieta. El feto en desarrollo es muy sensible a los efectos tóxicos de las concentraciones elevadas de fenilalanina y fenilcetonas relacionadas. No todas las hiperfe- nilalaninemias son consecuencia de un defecto en la fenilalanina hidroxilasa. En algunos casos, hay un defecto en la biosíntesis o una reducción de un cofactor tetrahidrobiopterina necesario. Alcaptonuria (enfermedad de la orina oscura) El segundo defecto hereditario en la vía de la fenilalanina-tirosina implica una deficiencia de la enzima que cataliza la oxidación del ácido homogentísico, un intermediario en el catabolismo de la tirosina y de la fenilalanina. En esta enfermedad, que se CONCEPTOS CLÍNICOS ALBINISMO Un lactante a término, nacido de una madre y un padre sanos, mos traba una acusada falta de pigmentación. El lactante, que por otra parte parecía sano, tenía los ojos azules y el pelo muy rubio, casi blanco. Se confirmó que la falta de pigmentación era un albinismo clásico en base a los antecedentes familiares y a la detección de la carencia de la enzima tirosinasa, responsable de la hidroxilación en dos pasos de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA) y una oxidación subsiguiente adicional a una quinona, precursora de melanina en los melanocitos. Comentario. La causa principal del albinismo es un defecto homo- cigótico en la tirosinasa o en una proteína P accesoria. Una enzima distinta productora de DOPA, la tirosina hidroxilasa, interviene en la biosíntesis de las catecolaminas neurotransmisoras, de manera que los albinos no parecen tener alteraciones neurológicas. Sin embargo, como resultado de su falta de pigmentación, son muy sensibles al daño por la luz solar, y deben tomar precauciones contra la radia ción ultravioleta del sol. Los albinos suelen ser muy sensibles a la luz brillante. A pesar de la falta de pigmentación, tienen una vista normal, ya que los pigmentos retinianos proceden de los carotenos (vitamina A), y no de la tirosina. presenta en 1 de cada 1 .000 .0 0 0 de recién nacidos vivos, se acumula ácido homogentísico que es excretado en la orina. Este compuesto se oxida a alcaptona en presencia o al ser tratado con álcalis, lo que ocasiona un oscurecimiento de la orina. Los individuos con alcaptonuria finalmente presentan un depósito de pigmento oscuro (color ocre) en el tejido cartilaginoso, con una lesión tisular posterior que conduce a una artritis grave. Los síntomas se inician en la tercera a la cuarta década de la vida. Esta enfermedad autosómica recesiva fue la primera de las que Garrod consideró al proponer su hipótesis inicial sobre los errores congénitos del metabolismo. Aunque la alcaptonuria es relativamente benigna en comparación con la fenilcetonuria, existen pocos recursos de tratamiento, aparte del alivio de los síntomas. Enfermedad de la orina de jarabe de arce El metabolismo normal de los aminoácidos ramificados, leucina, isoleucina y valina, implica la pérdida del grupo a-amino, seguida por la descarboxilación oxidativa del a-cetoácido resultante. Este paso de descarboxilación está catalizado por una descarboxilasa de cetoácido de cadena ramificada, un complejo multienzimático asociado con la membrana interna de la mitocondria. En apro ximadamente 1 de cada 3 0 0 .0 0 0 nacidos vivos, un defecto en esta enzima da lugar a la acumulación en la sangre de cetoácidos correspondientes a los aminoácidos de cadena ramificada, y des pués a la cetoaciduria de cadena ramificada. Cuando no se trata, esta afección puede causar retraso físico y mental en los recién nacidos y producir un característico olor a jarabe de arce de la orina. En general, este defecto puede tratarse parcialmente con CONCEPTOS AVANZADOS SELENOCISTEÍNA Además de los 20 aminoácidos comunes que se encuentran en las proteínas, se ha descubierto recientemente un aminoácido 21 y se ha demostrado que es un aminoácido activo en el centro activo de varias enzimas, incluida la enzima antioxidante glutatión peroxidasa (v. cap. 37) y las 5'-desyodasas (fig. 39.8) (importantes en el metabolis mo de las hormonas tiroideas). La selenocisteína deriva de la serina y tiene propiedades químicas singulares. Debido a esta necesidad de selenocisteína se requieren cantidades mínimas de selenio en la dieta. Es preciso señalar que mientras la selenocisteína se incorpora per se en las enzimas en las que actúa, en algunas proteínas pueden observarse una serie de otros aminoácidos inusuales debido a mo dificaciones postraduccionales. Pueden verse ejemplos de esto en los colágenos y en las proteínas del tejido conjuntivo que contienen formas hidroxiladas de prolina y lisina, que se forman después de la incorporación de prolina y lisina en el polipéptido proteico (v. cap. 29). CONCEPTOS CLÍNICOS CISTINURIA Un hombre de 21 años acudió a urgencias con dolor intenso en el costado derecho y la espalda. Las pruebas complementarias revelaban un cálculo renal y concentraciones elevadas de cistina, arginina y lisina en la orina. El paciente mostraba los síntomas característicos de cistinuria. Comentario. La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo de la absorción intestinal y de la reabsorción tubular proximal de amino ácidos dibásicos; no es el resultado de un defecto en el metabolismo de la propia cisteína. A causa de la deficiencia del transporte, la cis teína, que se reabsorbe normalmente en el túbulo renal proximal, permanece en la orina. La cisteína se oxida de forma espontánea a su forma disulfuro, la cistina. Como la cistina tiene una solubilidad muy limitada, tiende a precipitar en el tracto urinario, formando cálculos renales. Por lo general, la afección se trata restringiendo la ingesta de metionina en la dieta (un precursor biosintético de la cis teína), fomentando la ingestión de muchos líquidos para mantener la orina diluida y, más recientemente, con varios fármacos que pueden convertir la cisteína urinaria en un compuesto más soluble que no precipita. una dieta baja en proteínas o modificada, aunque no en todos los casos. En algunos de ellos ha resultado útil el suplemento con dosis altas de pirofosfato de tiamina, un cofactor de este complejo enzimático. RESUMEN En este capítulo hemos visto que el metabolismo de los aminoá cidos está relacionado íntegramente con la corriente principal del metabolismo. El catabolismo de los aminoácidos generalmente se inicia con la eliminación del grupo a-am ino, que se transfiere a a-cetogl uta rato y oxaloacetato y, finalm ente, se excreta en forma de urea. Los esqueletos carbonados resultantes se convierten en intermediarios que entran en el metabolismo central en diversos puntos. Como los esqueletos carbonados correspondientes a diversos aminoácidos pueden derivarse de o incorporarse a la vía glucolítica, el ciclo de los ATC, la biosíntesis de ácidos grasos y la gluconeogénesis, el metabolismo de los aminoácidos no debería considerarse una vía aislada.Aunque los aminoácidos no se almacenan como la glucosa (glucógeno) o los ácidos grasos (triglicéridos), desempeñan un papel importante y dinámico, no sólo suministrando los elementos estructurales para la síntesis y recambio de proteínas, sino también en el metabolismo energético normal, proporcionando una fuente de carbono para la gluconeogénesis cuando se necesita y una fuente de energía de último recurso en la inanición. Además, los aminoácidos proporcionan precursores para la biosíntesis de diferentes pequeñas moléculas de señalización, incluidas hormonas y neurotransmisores. Las consecuencias graves de enfermedades hereditarias como la fenilcetonuria y la enfermedad de la orina de jarabe de arce ilustran las consecuencias de un metabolismo de los aminoácidos anormal.
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