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1 Clase N°3 Fisiología de la transmisión sináptica y unión neuromuscular Contenidos Se desarrollarán los siguientes conceptos: ● Sinapsis. ● Placa neuromuscular o placa motriz. ● Tipos musculares: liso y estriado (esquelético y cardíaco). Composición y funciones generales de cada tipo muscular. Proteínas regulatorias y contráctiles. ● Acoplamiento excito-contráctil. ● Mecanismos moleculares de la contracción. Objetivos El alumno deberá ser capaz de: ● Describir los principios básicos de la fisiología de la sinapsis. ● Identificar el tipo de sinapsis presente en la unión neuromuscular, describir sus componentes y explicar los eventos que se producen en la neurotransmisión. ● Comprender las diferencias estructurales y funcionales que existen entre los distintos tipos musculares. ● Describir la estructura y función de los distintos tipos de músculo. ● Diferenciar en tiempo y en espacio, el acoplamiento excitocontráctil de cada tipo muscular. Conocimientos que los alumnos deben tener para asistir a seminarios y se trabajaron en clases teóricas Sinapsis. Sumación espacial y temporal. Generalidades de neurotransmisión. Fisiología contracción muscular. Tipos musculares: liso y estriado (esquelético y cardíaco). Composición y funciones generales de cada tipo muscular. 2 Guía de estudio para rendir exámenes regulatorios, promocionales y finales 1) Fisiología de la sinapsis y la neurotransmisión a) Defina el concepto de sinapsis. b) Complete en el siguiente cuadro las diferencias entre una sinapsis eléctrica y una sinapsis química. Discuta las implicaciones fisiológicas. Sinapsis Eléctricas Sinapsis Químicas Comunicación entre membrana pre y postsináptica Dirección Retardo Fatiga Neurotransmisor Inhibición Fenómenos postsinápticos Ejemplos c) Indique en el siguiente esquema la secuencia de acontecimientos involucrados en la transmisión en una sinapsis química típica. Dar ejemplos de estas sinapsis. 3 I. Indique cuales son los mecanismos que ponen fin a la transmisión de la señal nerviosa. II. Identifique 1 fenómeno necesario y suficiente y 1 fenómeno necesario, pero no suficiente para la exocitosis de un neurotransmisor. III. Describa los fenómenos postsinápticos en la neurotransmisión química. d) Defina y describa las estructuras que forman parte de la placa motora. Describa la secuencia de eventos que permiten que se produzca la correcta sinapsis química en esta estructura. 2) Complete el siguiente cuadro, comparando las principales diferencias entre los distintos tipos de tejidos musculares. Músculo Esquelético Músculo Cardíaco Músculo Liso Función Regulación nerviosa Regulación Humoral Composición del aparato contráctil Sarcolema y Túbulos T Retículo sarcoplásmico Acoplamiento excitocontráctil Fuente de calcio Mecanismo de relajación Modulación de la fuerza de contracción 3) Realice un análisis secuencial del acoplamiento excitocontráctil para el músculo liso, esquelético y cardíaco. a) Analice la secuencia de eventos que se ponen en juego durante el proceso de contracción muscular. Para cada caso, identifique los receptores, canales y/o transportadores que intervienen en este proceso y responda las siguientes preguntas: b) ¿Cuál es el estímulo que inicia la contracción? 4 c) ¿De qué forma se acopla el estímulo a nivel del sarcolema con el aumento del calcio citoplasmático? (Para el músculo liso analice el acoplamiento electromecánico y farmacomecánico). d) Analice el origen del calcio que participa en el proceso de contracción muscular en el músculo liso, esquelético y cardíaco. ¿De dónde proviene este ión: del espacio extracelular, de algún reservorio intracelular o de ambos? e) ¿Cuál es el papel del calcio en la contracción muscular? f) ¿Cómo se produce el deslizamiento de los filamentos delgados sobre los gruesos? ¿Cuál es el papel del ATP? g) ¿Cómo se produce la relajación muscular? h) Indique las principales diferencias en el acoplamiento excitocontráctil de los tres tipos musculares. Bibliografía ● Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. Editorial Elsevier 2017. ● Ganong, Fisiología Médica 23ª edición. McGraw-Hill Interamericana 2010. ● Guyton, Fisiología Médica 12ª edición. Editorial Elsevier 2011. ● Tresguerres, Fisiología Humana. 4ª edición. Editorial Mc Graw Hill 2010. ● Purves, Neurociencia. 5ª edición. Editorial Panamericana 2016. 5 Actividades 1) Sinapsis a) ¿Cómo define el término sinapsis? b) Analizando las imágenes que se muestran a continuación, indique cómo se clasifican las sinapsis y enumere las principales características de cada una. ¿Cuáles son las principales diferencias entre los tipos de sinapsis? Imagen A Extraído y adaptado de Purves, Neurociencia 5ª edición. Imagen B Imagen C Extraído y adaptado de Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. 6 c) Mencione ejemplos de cada uno de los tipos de sinapsis analizados en las imágenes. d) Analicen la siguiente figura e identifiquen el tipo de sinapsis representada, justificando su respuesta. Figura 1 Extraído y adaptado de Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. e) Considerando los conceptos previamente vistos de potencial graduado y potencial de acción, observe la Figura 1 y responda las siguientes preguntas: i. ¿Qué ocurre a nivel de la zona de gatillo? ¿Qué características presenta esta zona? ii. Dado que los potenciales de acción son la base de la transferencia de información en el sistema nervioso, luego de generarse a nivel de la zona de gatillo, ¿cómo se propagan a lo largo del axón hacia el terminal nervioso, donde se producirá la sinapsis? Indique cómo se denomina este proceso y de qué factores depende. Observando la neurona presentada en la Figura 1, identifique al menos una estructura relacionada con el incremento de la velocidad de dicho proceso. iii. ¿De qué manera afecta al desarrollo de potenciales de acción en la neurona presináptica la intensidad del estímulo? Observando la figura 1, compare los ejemplos que se muestran en la misma. 7 iv. Analice la siguiente imagen. Identifique y explique los mecanismos que ponen fin a la transmisión de la señal nerviosa. Extraído de Silverthorn, Fisiología humana: un enfoque integrado 8ª edición, Editorial Médica Panamericana 2) Placa neuromuscular o placa motora a) Explique a qué se denomina unión neuromuscular o placa motora b) Completen el siguiente esquema, analizando: i. Las estructuras que forman parte de la placa motora ii. La secuencia de eventos que permiten que se produzca la correcta sinapsis entre el terminal de una fibra nerviosa y una fibra muscular esquelética. ¿Qué tipo de sinapsis se produce a este nivel? iii. ¿Qué tipo de potenciales postsinápticos se producen en la célula efectora? 8 b) En un experimento realizado en una sinapsis química aislada, se buscó evaluar la correlación entre la intensidad del estímulo aplicado a la neurona presináptica y la liberación de neurotransmisor a nivel de la terminal axónica. Partiendo de un estímulo umbral, se aumentó luego progresivamente la intensidad de los estímulos, cuantificando y registrando en cada caso la liberación del neurotransmisor. i. Considerando lo analizado previamente, expliquen qué resultados se esperaría obtener del experimento realizado y justifiquen. ii. En un nuevo experimento, la sinapsis se realizó en un medio similar al medio extracelular pero con ausencia de calcio. Se desencadenaron luego artificialmente potencialesde acción en la neurona presináptica, los cuales alcanzaron la terminal axónica, ¿qué respuesta observa en la neurona postsináptica? ¿Qué conclusión se puede obtener de este experimento? Justifiquen. 9 c) Teniendo en cuenta lo analizado en puntos anteriores, observen y analicen la cronología de los eventos que conducen al desarrollo de una contracción en el músculo esquelético. Extraído y adaptado de Silverthorn, Fisiología Humana Un enfoque integrado, 6ª edición. 10 3) Fisiología de la contracción muscular: acoplamiento excitocontráctil a) Analice los siguientes esquemas e identifique cual corresponde al acoplamiento excitocontráctil del músculo esquelético, músculo cardíaco y músculo liso. Esquema 1 Adaptado de Guyton, Tratado de Fisiología Médica 13ª edición Esquema 2 Extraído y adaptado de Guyton, Tratado de Fisiología Médica 13ª edición 11 Esquema 3 Extraído y adaptado de Guyton, Tratado de Fisiología Médica 13ª edición b) Analizando las imágenes y teniendo en cuenta las características generales de cada tipo muscular, discuta y fundamente: i) Cuál/cuáles de los siguientes enunciados es/son correcto/s: A) Todas las células musculares se contraen al mismo tiempo como una unidad funcional en los tres tipos de músculo (cardíaco, esquelético y liso). B) Los tres tipos de músculo están inervados y modulados por el sistema nervioso autónomo. C) El músculo liso y el músculo esquelético poseen la misma composición de proteínas regulatorias pero difieren en sus proteínas contráctiles. D) Si bien el acoplamiento excitocontráctil del músculo esquelético y del músculo cardíaco dependen del desarrollo de un potencial de acción en la membrana, en el músculo liso no es siempre necesario un potencial de acción para desencadenar la actividad contráctil. E) La estructura de los túbulos T es la misma en los tres tipos musculares. ii) Con el fin de analizar el mecanismo molecular de contracción en el músculo esquelético, se realiza un experimento en el cual se utilizan fibras aisladas del psoas de conejo, conservadas en glicerina al 50% a temperaturas inferiores a 0º C. Para llevar a cabo el experimento se procede a trabajar con un segmento de fibras aisladas glicerinadas de aproximadamente 2 cm, las cuales se colocan durante 30 minutos en un vidrio de reloj conteniendo glicerina al 25%. Seguidamente se lava el preparado varias veces con medio salino (Ringer sapo) y luego se separan las fibras en dos grupos. Uno de ellos se deja 30 minutos en un vidrio de reloj con medio normal (A) y el otro con un medio que contenga una sal de mercurio (B). Luego, sobre ambos preparados, se agrega una gota de solución de ATP 0,25 %. 12 Indique cuál/cuáles de los siguientes enunciados es/son correcto/s: A) La conservación de las fibras en glicerina al 50% a temperaturas inferiores a 0º C, favorece la destrucción de estructuras membranosas de las células musculares, la extracción de gran parte de las sustancias solubles, quedando preservada las proteínas contráctiles y su función B) En las fibras del grupo A no se evidencia el proceso de contracción luego del agregado de ATP, ya que no se encuentra el calcio disponible en el medio C) La sal de mercurio impide la unión de la troponina C al calcio, impidiendo entonces que la troponina I libere el sitio de unión de la actina a la miosina y evitando, de esta forma, el desarrollo de contracción en las fibras musculares D) En las fibras del grupo A se evidencia el proceso de contracción luego del agregado de ATP, mientras que en las fibras del grupo B no se observa actividad contráctil E) La realización de este experimento en fibras de músculo liso no permitiría observar resultados, ya que la sal de mercurio no podría cumplir su efecto en las mismas iii) Cuál/cuáles de los siguientes enunciados acerca de la contracción del músculo esquelético es/son correcto/s: A) La unión de la acetilcolina al receptor nicotínico presente en la placa motora genera un potencial de placa que, si presenta una magnitud suficiente para alcanzar el umbral, inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo del sarcolema. B) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción del músculo esquelético. C) Los antagonistas o bloqueantes de los receptores de dihidropiridina aumentan la fuerza de la contracción. D) Las interacciones coordinadas de la troponina, la tropomiosina y la actina permiten que la unión de la actina y la miosina esté regulada por los cambios en la concentración intracelular de calcio. E) Una deficiencia en la producción celular de ATP afectará el desarrollo de la contracción muscular pero no de la relajación. iv) Cuál de las afirmaciones acerca de la contracción del músculo cardiaco es correcta: A) El fenómeno eléctrico que inicia el acoplamiento excitocontráctil en el músculo cardíaco se origina en la placa motora. B) El bloqueo de los canales de calcio tipo L no afectará el desarrollo de la contracción. C) La fuerza de contracción se correlaciona con el grado de fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina, que se produce por la activación de la enzima cinasa de la cadena ligera o liviana de la miosina (MLCK). D) La fosforilación de la proteína fosfolamban aumenta la velocidad de relajación de los miocitos cardíacos. E) El intercambiador Na+/Ca2+ solo participa en el proceso de relajación del músculo cardiaco. 13 v) Cuál es la opción correcta para el siguiente caso: Se está ensayando un fármaco experimental como un posible tratamiento contra el asma. Los estudios preclínicos han revelado que este fármaco induce la relajación de células cultivadas de músculo liso traqueal. ¿Cuál de los siguientes mecanismos de acción inducirá más probablemente este efecto? A) Reducción de la afinidad de la troponina C por el calcio. B) Reducción de la permeabilidad al K+ de la membrana plasmática. C) Aumento de la permeabilidad al Na+ de la membrana plasmática. D) Inhibición de la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico. E) Estimulación de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP). 1 Clase N°4 Fisiología de la Contracción Muscular Contenidos Se definirán y aplicarán los siguientes conceptos: ● Estimulación umbral ● Reclutamiento de fibras y principio de tamaño ● Adición latente ● Tétanos ● Fatiga ● Tensión pasiva y activa. Relación longitud tensión ● Tipos de contracción: isotónica e isométrica ● Relación velocidad de contracción/carga Objetivos El alumno deberá ser capaz de: ● Explicar y aplicar los conceptos de estímulo umbral, reclutamiento de fibras y principio de tamaño, adición latente, tétanos, fatiga muscular, tensión pasiva y activa, relación longitud tensión, tipos de contracción muscular: isotónica e isométrica, relación velocidad de contracción/carga Guía de estudio para rendir exámenes regulatorios, promocionales y finales 1) Observe la siguiente figura: Extraído y adaptado de Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. a) Indique a qué se denomina umbral de estimulación, contracción simple, sumación temporal, tétanos y fatiga. Identifique estos conceptos en la figura. b) Explique el concepto de adición latente. ¿En qué se diferencia este fenómeno de la sumación temporal analizada en el ítem i? c) Defina unidad motora. Explique el fenómeno denominado como reclutamiento de fibras y principio de tamaño. ¿Podría producirse dicho fenómeno en el músculo cardiaco? Justifique su respuesta. 2 2) a) Analice el gráfico de fuerza/tensión en función de la longitud del músculo. Defina tensión activa y pasiva analizando los parámetros de los que depende cada una de ellas. b) Observe la siguiente figura y analice los cambios que se producen a nivel del sarcómero a medida que aumentala longitud del mismo ¿Cómo impactan estos cambios sobre el desarrollo de tensión activa en el músculo? Explique las diferencias observadas entre el músculo esquelético y el músculo cardiaco. Extraído y adaptado de Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. 3) En el siguiente gráfico se muestran la fuerza y la longitud del músculo al contraerse en función del tiempo y al agregar distintas pesas (A, B y C). 3 Extraído y adaptado de Rhoades & Bell, Fisiologia medica: fundamentos de medicina clínica 5ª edición. a) Analice los distintos tipos de contracción observados al agregar las pesas. b) Explique cómo se modifican la fuerza y la longitud del músculo en cada tipo de contracción. c) ¿En qué situación la tensión desarrollada por el músculo será máxima? d) Cite ejemplos para cada una de las situaciones analizadas. 4) Analice la curva de velocidad de acortamiento del músculo esquelético en función de la carga, obtenida a partir del registro de la fuerza y el acortamiento del músculo durante la contracción, frente a cuatro cargas distintas (A > B > C > D). ¿Qué información se obtiene a partir de: a) la intersección de la curva en el eje Y? b) la intersección de la curva en el eje X? 4 Extraído y adaptado de Rhoades & Bell, Fisiologia medica: fundamentos de medicina clinica 5ª edición. 5) El gráfico que figura a continuación corresponde a la fuerza desarrollada por el músculo cardíaco frente a distintas concentraciones de calcio extracelular. ¿Cómo se modificaría la fuerza desarrollada por el músculo esquelético si se lo expone a las mismas variaciones de concentración de calcio del medio extracelular? Justifique su respuesta. Bibliografía • Boron & Boulpaep, Fisiología médica 3ª edición. Editorial Elsevier 2017. • Ganong, Fisiología Médica 23ª edición. McGraw-Hill Interamericana 2010. • Guyton, Fisiología Médica 12ª edición. Editorial Elsevier 2011. • Tresguerres, Fisiología Humana. 4ª edición. Editorial Mc Graw Hill 201 5 Actividades 1) Fisiología del músculo esquelético Cuando se aísla un músculo esquelético de un animal experimental y se coloca sobre un transductor de fuerza, se pueden obtener contracciones musculares mediante la estimulación eléctrica, imitando el desarrollo de trabajo muscular en el organismo. Durante el trabajo práctico, mediante la utilización del simulador PhysioEx 6.0, se analizarán diferentes aspectos relacionados con la función mecánica del músculo esquelético. Para ello, durante la simulación se utilizará el músculo gastrocnemio disecado de la pata de una rana. Mediante el empleo de un estimulador eléctrico, que permite modificar el voltaje y el tiempo de estimulación deseados, se estimulará eléctricamente el músculo mediante una serie de electrodos situados sobre el mismo. La medición de la fuerza o tensión desarrollada por el músculo se realizará mediante un transductor de fuerza que se encuentra incluido en el soporte de montaje. El osciloscopio muestra la contracción del músculo aislado. En cada uno de los puntos a desarrollar analice y complete el siguiente gráfico en función del tiempo: a) Efecto de la intensidad del estímulo sobre la fuerza desarrollada por el músculo esquelético aislado. i) Inicialmente se determinará el estímulo umbral, que es el voltaje mínimo necesario para generar una fuerza activa. Para ello, aumentará gradualmente el voltaje de estimulación en 0,2 voltios hasta que pueda registrar el desarrollo de fuerza. Una vez hallado el voltaje umbral para este experimento, regístrelo. ii) A continuación, se analizará el efecto producido por el incremento gradual de la intensidad de los estímulos eléctricos supraumbrales aplicados en el músculo esquelético aislado, sobre la fuerza de contracción desarrollada. Se registrará el voltaje aplicado y la fuerza generada en cada caso. Para ello, incrementará gradualmente el voltaje aplicado sobre el músculo, comenzando desde el voltaje umbral e incrementando en 1 voltio cada estímulo, hasta llegar a 10 voltios. 6 Observe el trazado que resulta y registre la fuerza desarrollada para cada voltaje aplicado. ✓ ¿Cómo afecta el incremento del voltaje de estimulación a la fuerza desarrollada por el músculo esquelético? ✓ ¿Cómo se denomina el fenómeno observado? ✓ ¿Cómo se consigue este efecto “in vivo”? b) Efecto de la frecuencia de estimulación en la contracción del músculo esquelético: Tetanización y fatiga de un músculo esquelético aislado i) Teniendo en cuenta el umbral de estimulación determinado en el punto anterior, ✓ ¿Qué efecto esperaría observar al aplicar estímulos subumbrales separados por un intervalo de tiempo muy breve? ✓ ¿Cómo se denomina el fenómeno observado? ii) A continuación, se analizarán los efectos producidos al estimular al músculo con estímulos supraumbrales con una frecuencia de estimulación alta. Para ello, se estimulará al músculo empleando un voltaje de 8,5 voltios. Se incrementará gradualmente la frecuencia de estimulación aplicando consecutivamente 1 pulso/seg, 10 pulsos/seg, 25 pulsos/seg, 50 pulsos/seg; 75 pulsos/seg; 100 pulsos/seg, 125 pulsos/seg y 150 pulsos/seg. Se registrarán y analizarán los efectos observados sobre la tensión del músculo con cada estímulo sucesivo. ✓ ¿Qué efecto observa? Compare la magnitud de la fuerza desarrollada durante una contracción aislada con la obtenida en cada situación. ✓ ¿Cómo explica dicho fenómeno analizando la duración del potencial de acción y de la respuesta mecánica del músculo esquelético? ✓ Indique si este fenómeno se produce en el músculo cardiaco y en el músculo liso. Justifique su respuesta. iii) Empleando un voltaje de 8,5 voltios y una frecuencia de estimulación de 120 pulsos/seg, se analizará el efecto producido por la estimulación repetida y prolongada del músculo esquelético. Observe los efectos producidos sobre el trazado que representa la fuerza de la contracción en el osciloscopio. ✓ Explique a qué se debe el fenómeno observado y cómo se denomina. ✓ ¿Qué probables mecanismos explican la aparición de fatiga? c) Relación longitud-tensión en el músculo esquelético Considere ahora que el sistema le permite modificar la longitud del músculo, subiendo o bajando la posición de un gancho insertado en el tendón inferior del músculo. Empleando un voltaje de estimulación de 8,5 voltios, analice el efecto producido por el aumento gradual de la longitud del músculo, registrando la fuerza de contracción para cada longitud: 50, 60, 70, 75, 80, 90 y 100 mm. 7 En cada caso, específicamente analice los datos de la fuerza activa, fuerza pasiva y fuerza total generada durante la contracción (el cuadro amarillo representa la fuerza total, el punto rojo dentro del cuadro amarillo representa la fuerza activa y el cuadrado verde representa la fuerza pasiva). Registre los datos obtenidos en la siguiente tabla: Longitud (mm) Fuerza activa (g) Fuerza pasiva (g) Fuerza total (g) 50 60 70 75 80 90 100 ✓ Observando los gráficos obtenidos analice como se modifica la tensión activa, pasiva y total variando la longitud del musculo e indique de que parámetros depende cada una de ellas. d) Relación velocidad-carga Empleando un voltaje de estimulación de 8,5 voltios, analice el efecto producido por el agregado de diferentes pesas en el extremo libre del músculo sobre la velocidad y la fuerza de contracción del músculo esquelético. Utilice las pesas de 0.5, 1, 1.5 y 2 g. i) Registre los datos obtenidos en la siguiente tabla: Peso (g) Velocidad (mm/seg) Fuerza desarrollada (g) 0,5 1 1,5 2 8 ii) Realice un gráfico de velocidad de contracción en función de la carga utilizando los datosobtenidos. ✓ Al aumentar la carga, ¿qué ocurre con la velocidad de contracción? 2) Influencia de los electrolitos sobre la función contráctil del músculo cardíaco. El gráfico que figura a continuación muestra el registro corresponde a la fuerza desarrollada por el músculo cardíaco frente a distintas condiciones en función del tiempo: a) Incremento de la concentración de Ca2+ del medio b) reemplazo del medio salino normal por un medio salino sin Ca2+ c) reemplazo del medio salino normal por un medio salino pobre en Na+. Explique las modificaciones observadas en el registro para cada condición, considerando el acoplamiento excitocontráctil de este tipo de músculo. Los asteriscos (*) indican el restablecimiento del medio normal.
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