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Hipersensibilidad La inmunidad es el protector del organismo. Pero a veces, el SI no se comporta como un protector, por lo tanto es capaz de producir daños y lesiones en nuestros tejidos e incluso llevar al desarrollo de ciertas patologías o enfermedades por hipersensibilidad. Enfermedades (o reacciones) por hipersensibilidad Son los trastornos (lesiones tisulares y enfermedades) causados por las respuestas inmunitarias y esto se debe a la definición de la inmunidad como “sensibilidad” porque un sujeto que se expone a un antígeno es “sensible” a encuentros posteriores con ese antígeno. La reacción se llama hipersensibilidad porque es una respuesta inmunitaria adaptativa (es decir, hay sensibilidad a un antígeno y están involucradas la producción de Acs) excesiva o inadecuada (por lo tanto es dañina). Las EH desde el punto de vista clínico representan un grupo de enfermedades heterogéneas o de diferentes sintomatologías. Factores que originan las enfermedades por hipersensibilidad: •AUTOINMUNIDAD: Son aquellas respuestas inmunitarias contra las células y tejidos propios y estas se deben al fracaso de los mecanismos de tolerancia frente a lo propio. -Tolerancia: es la propiedad del sistema inmunitario que garantiza que en condiciones normales, los individuos no respondan a sus propios antígenos. •REACCIONES FRENTE A MICROORGANISMOS: Respuesta descontrolada o excesiva contra Ags microbianos o si los microorganismos son anormalmente persistentes. Ejm. TBC, inflamaciones crónicas, granulomas, fibrosis. Las respuestas inmunitarias contra los antígenos microbianos pueden causar enfermedad por: Reacciones excesivas frente a microbios persistentes: Ej: en aquellas infecciones por microbios intracelulares que se resisten a ser erradicados por fagocitos y anticuerpos. Esto puede originar una inflamación acentuada y se pueden formar granulomas. En este tipo de reacciones intervienen los linfocitos T. Producción de anticuerpos contra antígenos microbianos: los Acs se unen a los antígenos y juntos forman los inmunocomplejos, estos inmunocomplejos se depositan en los tejidos y producen la inflamación. Reacción cruzada: cuando los anticuerpos o los linfocitos T contra un microbio reaccionan a su vez contra tejidos propios (debido a la similitud que puede existir en las moléculas de ambos) Respuestas contra bacterias comensales inocuas: Ej: las respuestas inmunitarias contra bacterias comensales que residen en el intestino y que no provocan ningún daño ocasionando enfermedades inflamatorias intestinales •REACCIONES FRENTE A ANTÍGENOS AMBIENTALES: Casi el 43% de la población mundial muestra una “respuesta anormal” frente a las sustancias ambientales. Las reacciones frente a estas sustancias pueden estar producidas por reacciones de hipersensibilidad inmediata o retardada. Ej: personas alérgicas al polen, abejas o a ciertos alimentos. Clasificación de la Hipersensibilidad (Coombs Gell): Se definió en base al: Mecanismo efector responsable de la lesión celular y tisular. Tipo de respuesta inmunitaria que desencadenara (Humoral o Celular) Clasificación de las enfermedades por hipersensibilidad: -Mecanismo Inmunopatológico: mecanismo por el cual esa reacción desencadena daño celular o tisular es también diferente en cada tipo de hipersensibilidad Hipersensibilidad inmediata (tipo I): intervienen linfocitos TH2, IgE y los mastocitos. Las enfermedades se llaman con frecuencia trastornos alérgicos o atópicos y son causadas por la activación del subgrupo TH2 de linfocitos T cooperadores, los cuales van a estimular la producción de anticuerpos IgE que son específicos frente a antígenos ambientales y que posteriormente van a desencadenar la inflamación mediante la activación del mastocito (Ej: asma bronquial). Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II): intervienen los anticuerpos IgG e IgM que pueden provocar lesiones a los tejidos mediante la activación del complemento, reclutando y activando células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos) o interfiriendo con las funciones celulares normales (Ej: anemia hemolítica autoinmune, miastenia grave, enfermedad de Graves, diabetes mellitus tipo I). Hipersensibilidad mediada por inmuncomplejos (tipo III): intervienen los inmunocomplejos formados por antígenos circulantes y anticuerpos IgG e IgM, que se depositan en los tejidos y producen lesiones (Ej: LES, glomerulonefritis postestreptocócica, enfermedad del suero). Hipersensibilidad mediada por linfocitos T (tipo IV): la lesión tisular se debe a linfocitos T que promueven la inflamación o aquellos que matan directamente a las células diana. Se debe a la activación de linfocitos TH1 o TH17, los cuales secretan citocinas que promueven la inflamación (es decir, el reclutamiento y activación de leucocitos, que en este caso son sobre todo neutrófilos y macrófagos) y la lesión tisular se debe a los leucocitos reclutados (Ej: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miocarditis autoinmune). Características generales de las reacciones inmunitarias dependientes de IgE •La activación de los linfocitos Th2 y producción de anticuerpos IgE: los sujetos atópicos (alérgicos) tienen fuertes respuestas LTh2 y producen IgE al exponerse frente a antígenos ambientales frecuentes, cosa que no pasa en los sujetos sanos que no responden o tienen respuestas inocuas frente a estos antígenos. La secuencia típica lo que ocurre en la hipersensibilidad inmediata es: Exposición a un antígeno activación de los LTh2 y los LB específicos frente al antígeno producción de IgE unión de la IgE a receptores para el Fc de los mastocitos activación de los mastocitos por la reexposicion al antígeno liberación de los mediadores de los mastocitos con la posterior reacción patológica. La unión de la IgE al mastocito se llama sensibilización porque los mastocitos cubiertos de la IgE están listos para activarse por el encuentro con el antígeno (son sensibles al antígeno) •Hay una fuerte predisposición génica para el desarrollo de la atopia •Los antígenos que originan la hipersensibilidad inmediata (alérgenos) por lo general son sustancias químicas ambientales que pueden modificar las proteínas. •Las citocinas producidas por los TH2 son responsables de muchas de las características de la hipersensibilidad inmediata. Es decir, este tipo de trastorno es mediado por los LTh2. •Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la hipersensibilidad inmediata luego de la exposición repetida al alérgeno consisten en: Varias reacciones vasculares y del musculo liso que aparecen rápidamente y que corresponden a lo que se denomina reacción inmediata Una reacción inflamatoria tardía que corresponde a lo que se denomina reacción de fase tardía Todo esto puede desencadenarlo la activación del mastocito mediada por la IgE pero diferentes mediadores son responsables de una u otra reacción. Como los mastocitos están en los tejidos conjuntivos y debajo del epitelio, estos tejidos son los lugares más frecuentes de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Algunas reacciones pueden desencadenarlas estímulos que no son inmunitarios, como el ejercicio y la exposición al frio. Tales estímulos provocan la desgranulación del mastocito sin la exposición al antígeno ni la producción de IgE, por ende tales reacciones no son atópicas. •Las reacciones de hipersensibilidad inmediata se manifiestan de diferentes formas, dependiendo de los tejidos afectados, como los exantemas, la congestión sinusal, la constricción bronquial, el dolor abdominal, la diarrea y el shock sistémico. La forma sistémica más extrema es la anafilaxia (se designó este término porque los anticuerpos IgE podían dar lo opuesto a la protección [profilaxis]). HipersensibilidadInmediata (Tipo I) -Es de rápida aparición y se desencadena después del segundo contacto con el Ag. Se le denomina comúnmente alergias. -Es una reacción de hipersensibilidad por una sustancia o partícula que se puede inhalar, digerir o tocar y se desencadenan una serie de síntomas que son características de este tipo reacción. -Los anticuerpos predominantes son los de la clase IgE que son específicos de los antígenos y se unen a los receptores Fc de los mastocitos y basófilos e incluso eosinófilos. Cuando estos Acs fijados a las células son entrecruzados por el Ag, las células se activan y liberan con gran rapidez diversos mediadores (sustancias vasoactivas) que en conjunto provocan un aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del musculo liso bronquial y visceral e inflamación local. Atopia: refiere a la predisposición genética que tienen ciertas personas a desarrollar reacciones de hipersensibilidad inmediata contra Ags ambientales ordinarios. Secuencias de acontecimientos durante la Hipersensibilidad tipo I 1. 2. 3. 4. 5. VIDEOS/Hipersensibilidad_Tipo_I.wmv Antígenos que desencadenan las reacciones de hipersensibilidad tipo I con base a su naturaleza y la evolución natural de la exposición a estos antígenos Alérgeno: Es un antígeno de naturaleza en su mayoría de tipo proteica o sustancias químicas unidas a proteínas. Ej: Proteínas del polen, ácaros del polvo doméstico, caspas de animales, alimentos y productos químicos como el antibiótico penicilina. Dos características importantesson: Los sujetos se exponen a estos antígenos de forma repetida Estos antígenos no estimulan la respuesta por parte de la inmunidad innata, la cual se necesita para la secreción por parte del macrófago y las CD de citocinas que inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en TH1 y TH17. Esta activación crónica y repetida sin inmunidad innata lleva a la diferenciación de los CD4+ en TH2 porque los propios linfocitos producen IL-4, la principal citocina inductora de TH2 Se necesita la exposición repetida a un antígeno particular para el desarrollo de una reacción alérgica frente a ese antígeno porque el cambio al isotipo IgE y la sensibilización de los mastocitos con la IgE deben producirse antes de que ocurra la reacción de hipersensibilidad a un antígeno. -Se cree que las células dendríticas de los epitelios a través de los cuales ingresan estos alérgenos, capturan a estos Ags y los transportan a los ganglios, en donde son procesados y se los presentan como péptidos a los LT vírgenes. -Estos se diferencian en diferentes subpoblaciones como los Th2 porque son los que van a empezar a estimular a los LB a través de secreciones de citocinas (IL-4 e IL-13) para que los LB se diferencien en células plasmáticas secretoras de IgE. Estas IgE comienzan a unirse a los receptores Fc que se encuentran a nivel celular principalmente a los mastocitos y basófilos. -Luego que los LB, por la expresión de las IL4 y IL13 producidas por las células Th2, estos comienzan a inducirlos para que se produzca IgE y así sensibilizar a los mastocitos, eosinófilo y basófilos. Las personas alérgicas cuando se le hace una determinación de Inmunoglobulinas, nos damos cuenta que tienen una concentración más elevadas de IgE que las personas normales (Personas no alérgicas), entonces la hipersecreción de IgE se comienzan a unir a receptores específicos que están en los mastocitos, basófilos e incluso en los eosinófilos. Esta unión de IgE a los mastocitos se le llama sensibilización y eso ocurre con la primera exposición al Ag. Una segunda exposición al mismo alérgeno es lo que va a producir el reconocimiento por parte de las IgE que ya están sensibilizando a las células. Existe un entrecruzamiento de los receptores a nivel celular y es lo que empieza a activar las alarmas de todas las células para que los gránulos cargados de sustancias vasoactivas o químicas se empiecen a liberar para poder matar a ese alérgeno de una manera muy agresiva. La activación de los mastocitos o los basófilos van a empezar a expresar mediadores, cuando por ejemplo las famosas aminas vasoactivas (Histaminas), mediadores lipídicos (Leucotrienos) que son los responsables de que ocurra la reacción de hipersensibilidad inmediata (empieza a ocurrir minutos después de la nueva exposición al alérgeno). También ocurre una liberación de citocinas liberadas por los mastocitos los cuales van a hacer las responsables de que más tarde haya una reacción tardía, la cual va a ocurrir 2-4 horas después de la nueva exposición al alérgeno). En condiciones normales la concentración de la IgE es inferior a 1ugr/ml. En situaciones patológicas como en las infecciones por helmintos o la atopia grave, esta cifra puede aumentar hasta más de 1000 ugr/ml. Factores que inducen la activación de los linfocitos T y su diferenciación a TH2 en los individuos atópicos Presentación de los péptidos alergénicos a los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfáticos de drenaje por parte de las CD epiteliales Los principales factores que dirigen la diferenciación de los linfocitos TH2 son las citocinas, especialmente la IL-4, que producen varios tipos celulares. Además la citocina llamada linfopoyetina estromal timica secretada por las células epiteliales de la piel, el intestino y los pulmones, que potencia la capacidad de las CD de promover la diferenciación TH2 Factores que determinan el cambio a IgE durante las reacciones alérgicas Los linfocitos B específicos frente al alérgeno son activados por los linfocitos TH2. Bajo la influencia del CD40L y de las citocinas producidas por los linfocitos TH2, especialmente la IL-4, los linfocitos B sufren un cambio de isotipo de cadena pesada y producen IgE. Células efectoras de la hipersensibilidad inmediata y de las enfermedades alérgicas: Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son las células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de las enfermedades alérgicas. Los tres contienen gránulos citoplásmicos que contienen los principales mediadores de las reacciones alérgicas y los tres producen mediadores lipídicos y citocinas que inducen la inflamación. Propiedades de los mastocitos o células cebadas: -Todos los mastocitos proceden de progenitores localizados en la médula ósea. En condiciones normales no existen mastocitos circulantes. -Los progenitores migran a los tejidos en forma de células inmaduras y se diferencian in situ (tejidos). -Los mastocitos maduros se encuentran por todo el cuerpo, sobre todo cerca de los vasos sanguíneos y los nervios, y por debajo del epitelio. También están presentes en los órganos linfáticos. Cuando son activados secretan sustancias que son mediadoras de las manifestaciones de las reacciones alérgicas. Parte de estas sustancias se almacenan en los gránulos y se liberan rápidamente tras la activación, y la otra parte se sintetizan después de la activación. -El principal factor de crecimiento para los mastocitos es la IL-3. Imagen: se ve el mastocito en reposo recubierto por IgE que esta sensibilizado, y otro mastocito activado por la segunda exposición al Ag, entonces los receptores sensibilizados IgE reconocen al alérgeno y este reconocimiento produce el entrecruzamiento entre los receptores y empiezan a liberarse la histamina, mediadores lipídicos que llevan a una respuesta vascular/muscular lisa dando una reacción inmediata y hay liberación de citosinas que va a llevar a una inflamación con una reacción tardía. Basófilos: -Derivan de la M.O. y circulan en la sangre. Representan <1% de los leucocitos. -Son granulocitos sanguíneos con similitudes estructurales y funcionales con los mastocitos.-En condiciones normales no están en los tejidos pero pueden reclutarse en algunas zonas inflamatorias junto con los eosinófilos. -Contienen gránulos y pueden sintetizar muchos de los mediadores que se encuentran en los mastocitos. -Expresan el receptor FcERI que reconocen a las IgE Eosinófilos: -Proceden de la M.O. y son abundantes en los infiltrados inflamatorios de las reacciones tardías. Las citocinas producidas (IL- 5) por los LTH2 estimulan la activación de los eosinófilos y su atracción hacia los focos de inflamación de fase tardía. Las proteínas liberadas de los gránulos son tóxicas para los parásitos y pueden dañar los tejidos normales. Las personas alérgicas y con infecciones parasitarias pueden tener concentraciones elevadas en sangre. Entre estas proteínas figura la proteína básica mayor o principal y la proteína catiónica eosinófila. Los gránulos también contienen la enzima peroxidasa eosinófila Activación de los mastocitos Se activan cuando dos o más moléculas de IgE fijadas a la célula interaccionan con el Ag multivalente que indujo su producción. Esto produce el entrecruzamiento de los receptores FcERI. Mediante la activación del mastocito ocurre: Secreción del contenido almacenado en los gránulos citoplasmáticos mediante un proceso regulado de exocitosis (mediadores preformados o aminas vasoactivas) Síntesis de novo y secreción de mediadores lipídicos no preformados ni almacenados en los gránulos (mediadores no preformados) Síntesis de novo y secreción de citocinas no preformadas ni almacenadas en los gránulos (mediadores no preformados) Efectos Biológicos de los mediadores de HI Las aminas biogenas (histamina) o los mediadores lipídicos que se empiezan a sintetizar de novo (Leucotrienos y Prostaglandinas) van a generar una fuga vascular, broncoconstricción e hipermotilidad intestinal Las funciones efectoras de los mastocitos van a depender de la liberación de las moléculas solubles a partir de las células cuando estas se activan, estos mediadores pueden estas preformados y almacenados como las aminas biogenas, y también puede haber síntesis de novo de mediadores lipídicos y las citosinas. Mediadores preformados derivados de mastocitos y basófilos y sus efectos biológicos 1) Aminas biógenas: Se almacenan en los gránulos citoplásmicos y se liberan a partir de ellos. La principal es la histamina, la cual actúa uniéndose a receptores en las células diana. Sus acciones duran poco tiempo porque es eliminada rápidamente del ambiente extracelular. La unión de la histamina al endotelio provoca la contracción de las células endoteliales, lo que ocasiona un aumento de los espacios interendoteliales, un aumento de la permeabilidad vascular y la salida del plasma a los tejidos. Además, la histamina estimula a las células Subpoblaciones de Mastocitos Característic a Mastocitos del tejido conjuntivo Mastocitos de las mucosas Localización Piel y submucosa intestinal Espacios alveolares y mucosa intestinal Su presencia depende de los LT Enfermedad por HI Intervienen en las enfermedades de la piel (urticaria, eccema) Participan en enfermedades que afectan a las vías respiratorias (asma bronquial, rinitis, sinusitis) Contenido de los gránulos Proteasas neutras principales: triptasa, quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G -Altas cantidades de histamina Proteasa neutra principal: triptasa -Bajas cantidades de histamina endoteliales para que produzcan relajantes de la célula muscular lisa como el óxido nítrico y la prostaciclina (PGI2), que causan una vasodilatación. Estas acciones de la histamina ocasionan el clásico habón y eritema de la hipersensibilidad inmediata. También la histamina constriñe el musculo liso intestinal y bronquial, contribuyendo al aumento del peristaltismo intestinal y al broncoespasmo asociados a los alérgenos ingeridos e inhalados. 2) Enzimas y proteoglucanos del gránulo: a) Enzimas: La triptasa degrada el fibrinógeno y activa la colagenasa por lo que causa lesiones tisuares, mientras que la quimasa convierte la angiotensina I en angiotensina II, degrada la membrana basal de la epidermis y estimulan la secreción de moco. b) Proteoglucanos: heparina y sulfato de condroitina. Impiden el acceso de las aminas y las proteasas al resto del mastocito. Mediadores de nueva síntesis derivados de mastocitos y basófilos y sus efectos biológicos principales Los mediadores lipídicos más importantes son los metabolitos del ácido araquidónico formados a través de las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa Por la vía de la ciclooxigenasa: -Prostaglandina D2 (PGD2): Se une a receptores situados en las células musculares lisas y actúa como vasodilatador y broncoconstrictor; también promueve la quimiotaxia del neutrófilo y su acumulación en las zonas inflamatorias. Por la vía de la lipooxigenasa: -Leucotrienos: especialmente el LTC4. Se unen a receptores en las células musculares lisas y causan una broncoconstricción prolongada. Se cree que son mediadores de la bronconconstricción asmática. -Factor activador de plaquetas (PAF): tiene acciones broncoconstrictoras directas y también provoca la retracción de las células endoteliales y puede relajar el musculo liso vascular. Sin embargo, es destruido rápidamente, lo que limita sus acciones biológicas. Citocinas: los mastocitos y los basófilos producen muchas citocinas diferentes que contribuyen a la inflamación alérgica (la reacción de fase tardía). Estas citocinas son el TNF, la IL-1, la IL-4, IL- 5, IL-6, IL-13 y el factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). Estas citocinas son las responsables principalmente de la reacción tardía. El TNF activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión y junto con las quimiocinas es responsable de los infiltrados de neutrófilos y monocitos. Papel de los eosinófilos en las enfermedades por hipersensibilidad de tipo I o inmediata Las citocinas producidas por los linfocitos TH2 promueven la activación de los eosinofilos y su reclatamiento en las zonas que sufren una reacción inflamatoria en fase tardía. La IL-5 es una potente citocina activadora del eosinófilo, que potencia la capacidad de los eosinófilos de liberar el contenido de sus gránulos. También aumenta la maduración de los precursores eosinófilos en la médula ósea. Los eosinófilos se reclutan en las zonas de reacción en fase tardía, así como en las zonas de infección helmíntica, y su reclutamiento esta mediado por la interacción entre moléculas de adhesión y quimiocinas. La IL-4 producida por los linfocitos TH2 puede aumentar la expresión de moléculas de adhesión para los eosinófilos. Además, el C5a, el PAF y el LTB4, que producen los mastocitos, también funcionan como sustancias quimiotácticas para los eosinófilos. Los eosinófilos liberan proteínas de los gránulos que son tóxicas para los microorganismos parásitos y pueden dañar el tejido normal. Los eosinófilos expresan receptores para el Fc de la IgG, la IgA y la IgE, y probablemente sean capaces de responder al entrecruzamiento de estos receptores por la unión del antígeno a los anticuerpos asociados al receptor. Los contenidos de los granulos de los eosinófilos son tóxicos para los helmintos, los protozoos y las células del anfitrión. Los eosinófilos activados también producen y liberan mediadores lipídicos como el PAF, las prostaglandinas y los leucotrienos y diversas citocinas. Todo esto puede contribuir a los procesos patológicos de las enfermedades alérgicas. Reacción de HI (Reacción inmediata y tardía) Reacción inmediata: predomina las respuestas de los vasos, de los músculos lisos y los mediadores, aparece pocos minutos después de la exposición al alérgeno de un pacientepreviamente sensibilizado, Reacción tardía: aparece de 2-4 horas después y se caracteriza por una migración de leucocitos e inflamación. Esta inflamación va alcanzar su grado máximo en 24 horas y después empieza a ceder de manera gradual. -A nivel celular se observa que la reacción inmediata (B) a nivel de microscopía se visualiza una vasodilatación, congestión vascular, edema. La reacción tardía (C) se observa la infiltración celular de eosinófilos, neutrófilos y basófilos e incluso LTh2, los eosinófilos son los protagonistas en la fase tardía de este tipo de sensibilidad. Pregunta de Examen: Que se ve en la fase tardía: Grandes cúmulos de abundantes eosinófilos y células polinucleares como neutrófilos, basófilos y LTh2. Ejemplos de enfermedades (o reacciones) por hipersensibilidad de tipo I o inmediata Asma bronquial Rinitis alérgica (Secreción de moco, estornudos y dificultad respiratoria) Manifestaciones en piel como urticaria (Tumefacción blanda por extravasación de plasma (habón) y eritema de piel) Dermatitis atópica o eccema (reacción inflamatoria de la piel) Anafilaxia sistémica Alergias a los alimentos (alérgenos presentes en los alimentos ingeridos) (suelen producir diarreas y vómitos) Shock anafiláctico y cuáles son los factores que los desencadenan La anafilaxia es una reacción sistémica de hipersensibilidad inmediata caracterizada por el edema de muchos tejidos y una reducción de la presión arterial, secundaria a una vasodilatación. Esto se debe a la presencia sistémica del antígeno introducido por inyección, picadura de insectos o absorción a través de una superficie epitelial como la piel o la mucosa intestinal. El alérgeno activa los mastocitos en muchos tejidos (debido a la presencia sistémica del mismo), lo que ocasiona la liberación de mediadores que acceden a los lechos vasculares de todo el cuerpo. La reducción del tono vascular y la fuga de plasma causadas por los mediadores liberados pueden provocar una reducción de la presión arterial o un shock, lo que se llama shock anafiláctico, que es a menudo mortal. Los efectos cardiovasculares se acompañan de una constricción de la vía área, un edema laríngeo, una hipermotilidsd intestinal, la producción de moco en el intestino y la vía respiratoria, y lesiones urticariales (habones) en la piel. HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS, INMUNOCOMPLEJOS Y LINFOCITOS T ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD PRODUCIDAS POR ACS IGG O IGM (HS TIPO II Y III) En tipos II y III intervienen Acs (anticuerpos) IgG o IgM, 1. Se deben a Acs que se unen a Ags en células o tejidos extracelulares (tipo II) NOTA (inmunoaprende): Se producen por la unión de igG o igM a la superficie de células huésped, que a continuación son destruidas por mecanimos mediados por complementos . 2.Se deben a complejos Ag/Ac o inmunocomplejos que se forman en la circulación y se depositan en las paredes de los vasos, glomérulos o articulaciones (tipo III) NOTA (inmunoaprende): Complejos de antígenos-anticuerpos depositados sobre células huésped inducen fijación de complemento y una respuesta infamatoria resultante En la hipersensibilidad tipo II Los Acs pueden unirse de forma específica a Ags de los tejidos, esto trae como consecuencia atracción y activación de células inflamatorias mediadas por el complemento y el receptor para el Fc. En la hipersensibilidad tipo III Los complejos Ag-Ac pueden depositarse en los vasos sanguíneos causando una inflamación que origina la lesión del tejido o vasculitis. ENFERMEDADES POR HS PRODUCIDAS POR ACS (HS TIPO II) (Inmunoaprende): involucran destrucción celular mediada por anticuerpos por clases de inmunoglobulinas de cadena pesadas que NO son IgE En la mayoría de los casos se producen las reacciones es por la presencia de autoanticuerpos A veces se sintetizan Acs contra un Ag extraño que reacciona en forma cruzada con un componente propio de los tejidos Los Acs unido a un Ags de superficie celular pueden inducir muerte a la célula unida a un anticuerpo y causar enfermedades, esto se realiza mediante tres mecanismos : 1. NOTA: ( Inmunoaprende) Opsonización, lo cual permite que las células fagociticas con receptores Fc o C3b se unan a la célula cubierta con anticuerpos y fagociten. -Opsonización y fagocitosis. Los autoanticuerpos pueden opsonizar las células y activar el sistema de complemento, induciendo la formación de proteínas del complemento (C3b, C4b) que opsonizan las células. Estas células son fagocitadas y destruidas por los fagocitos que expresan receptores para las porciones Fc de los Acs y receptores para las proteínas del complemento. Se trata del mecanismo más importante de destrucción celular en la anemia hemolítica autoinmune, la púrpura trombocitopénica autoinmunitaria y la hemólisis en las reacciones transfuncionales. Ej: Anemia hemolítica autoinmune, Púrpura trombocitopénica autoinmune, Hemólisis transfusionales. 2. NOTA (inmunoaprende) ACTIVACION DEL COMPLEMENTO, con la consecuente creación de poros en la membrana de la célula extraña. Inflamación mediada por el complemento y el receptor Fc. Los Acs depositados en los tejidos atraen neutrófilos y macrófagos que se unen a los Acs o las proteínas del complemento mediante sus receptores del Fc y del complemento. Estos leucocitos se activan y sus productos originan lesiones en los tejidos. Es el mecanismo de lesión de la glomerulonefritis mediada por Acs y de la fiebre reumática aguda (secuela producida por infecciones por estreptococo beta hemolítico del grupo A) donde un Ag de la pared celular del estroptococo induce la formación de Acs que reaccionan cruzadamente con un Ag del miocardio. Ej: Fiebre reumática aguda (Ag de la pared celular del estreptococo; el Ac reacciona cruzadamente con un Ag del miocardio) VIDEOS/Hipersensibilidad Citotóxica tipo II.wmv 3. NOTA (Inmunoaprende): Destrucción celular por citotoxicidad, mediadas por células dependientes de anticuerpos (ADCC), en el cual células citotóxicas que portan receptores Fc se unen a la región Fc de anticuerpos sobre células blanco y promueven la muerte de las células. Respuesta fisiológica anómala sin lesión celular o hística. Se producen autoAcs que se unen a receptores de células normales, esto trae como consecuencia que se puede alterar las funciones de tales receptores y provocar una enfermedad en la que no existe una lesión hística real. Las anomalías funcionales mediadas por Acs son la causa de la enfermedad de Graves donde se produce hipertiroidismo y de la miastenia grave donde el Ac inhibe la unión de la acetilcolina a su receptor en el músculo. Ej: enfermedad de Graves donde se produce hipertiroidismo y de la miastenia grave donde el Ac inhibe la unión de la acetilcolina a su receptor en el músculo. OJO: EN INMUNO APRENDE SALE 1.ACIVACIÓN DEL COMPLEMENTO 2. DESTRUCCIÓN CELULAR POR CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDIENTES DE ANTICUERPOS 3. OPSONIZACIÓN REACCIONES DE TRANSFUSIÓN (inmunaprende) Los tipos de sangre se denomian A, B u O y los antígenos que se asocian con los tipos sanguíneos se identifican como A, B y H, respectivamente. Debido a que el antígeno H es el precursor de los antígenos del grupo sanguíneo ABO, si n se produce, tampoco se producen los antígenos del grupo sanguíneo ABO. Los anticuerpos dirigidos contra antígenos ABH que el individuo no expresa se denomina isohemaglutininas (son en su mayoría de tipo IgM). Por ejemplo, si un individuo de tipo A recibe transfusión con sangre que contiene células tipo B, ocurre una reacción de transfusión. Los grupos AB y O -Grupo sanguíneo O, solo expresa antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona (DONADOR UNIVERSAL), tienen anticuerpos que reaccionan con sangre tanto tipo A, como tipo B. - Grupo sanguíneo AB expresa antígenos tantoA como B, por lo que ha creado TOLERANCIA hacia ambos tipos de antígeno y no produce anticuerpos contra elos. Es cosiderado como RECEPTOR UNIVERSAL, pero genera reacción en los grupos A, B y O. Los isohemaglutinas anti B preexistentes se unen a las células sanguíneas B e inducen su destrucción por medio de lisis mediada por complemento. Manifestaciones clínicas: Se producen por hemolisis intravascular masiva de los eritrocitos trasfundidos. Pueden der inmediatas o tardías, Reacciones inmediatas: Se asocian más comúnmente con incompatibilidades de grupo saguíneo ABO, que llevan a lisis mediadas por complementos desencadenada por las isohemagutaninas igM. Los signos y síntomas más comunes incluyen fiebre, escalofríos, urticaria y picazón. En horas: se observa Hb libre en lasma, es filtrado por los riñones, que da origen a hemoglobinuria. Conforme la hemoglobina es degradada el componente porfirina es metabolizado hacia bilirrubina, que a cifras atas es tóxica para el organismo. Bilirrubinemia; Fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación intravascular, Dolor en la región lumbar y Hemoglobina en la orina. Reacciones tardías: Anticuerpos contra el factor Rh pueden producirse por transfusiones de sangre repetidas. Estos por lo general son de la clase IgG. Aparecen entre 2-6 días después de la transfusión. La lisis de los eritrocitos es incompleta, por lo tanto, no se detecta hemoglogina libre en el lasma o la orina. Fiebre, bilirrubina aumentada, ictericia leve y anemia. Factor Rh: Es el segundo tipo de grupo sanguíneo más importante (después de ABO) en el campo de la medicina transfusional. Rh +, cuando presenta un antígeno D. Rh – no presenta antígeno. Los atigenos Rh, son altamente inmunogénicos y la mayoría de los anticuerpos Rh debe considerarse como posibles causas de reacciones transfusionales hemolíticas. ENFERMEDADES HEMOLÍTICAS DEL RECIÉN NACIDO (INMUNOAPRENDE) Enfermedad provocada cuando anticuerpos IgG maternos específicos para antígenos del grupo sanguíneo fetal cruzan la placenta y destruyen eritrocitos del feto. También conocida como eritroblastosis fetal: aparece más comúnmente cuando la madre y el feto expresan alelos diferentes del antígeno Rh (los individuos que portan el alelo D del antígeno Rh: se denominan Rh+) PROCESO DE REACCIÓN: 1. Durante el embarazo los eritrocitos fetales, están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta llama trofoblastos. 2. En el primer embarazo común feto Rh+, una mujer Rh- por lo general no queda expuesta a suficientes eritrocitos fetales como para activar las células B específicas para Rh de ella. 3. En el momento del parto, la separación entre la placenta y la pared del útero permite que cantidades mayores de sangre fetal de cordón umbilical entren a la circulación materna. 4. Después de la exposición materna a sangre RhD positiva, se establecen clones de linfocitos B que reconocen el antígeno. La respuesta inmunitaria materna primaria es la producción de isotipo IgM. 5. Estos anticuerpos eliminan los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero dejan células de memoria IgG que reaccionaran a la exposición repetida a tan solo 0.03 m de células Rh positivas. Dado que a IGM no es capaz dea travesar la barrera hematoplacentaria, esta solo causará reacción en la madre. Contrario a esta, la IgG si tiene esta capacidad y es la protagonista de la enfermedad. Los Ab maternos anti-D (igG) atraviesan la placenta y se unen a los antígenos Rh en los glóbulos rojos fetales. La destrucción ocurre por lisis de los GR (recubiertos de Ab por enzimas lisosomales de macrófagos). Manifestaciones clínicas: La principal manifestación clínica es el aumento leve de a bilirrubina, con ictericia. Anemia leve HEMOLISIS INDUCIDO POR FÁRMACOS (INMUNOAPRENDE) Destrucción de los eritrocitos provocada por la adsorción inespecíficas de ciertos fármacos a las proteínas de la membrana eritrocitaria. Como por ejemplo: 1-Penicilina, Cefalosporinas, Estreptomisina, Ibuprofeno, Naproxeno. 2-Adsorción a la membrana eritrocitaria. 3-Formación de un complejo fármaco-proteina. 4-Inducción de la formación de anticuerpos. 5-Union de los Ab al fármaco que está en la membrana. 6-Lisis mediada por anticuerpos. Cuadro clínico y laboratorio Anemia normocítica normocrómica. Presencia de hemoglobinuria. Hiperreticulocitosis Hiperbilirrubinemia Disminucion de la haptoglobina Astenia, Fatiga, taquicardia, palidez, disnea, fiebre, escalofríos, dolor torácico y lumbar, ictericia, coluria, vómito, diarrea, dolor abdominal y compromiso de estado mental. ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS (CLASE: DIAPOS) Las respuestas anómalas Se deben a que los Acs interaccionan con receptores hormonales presentes en células normales. Los Acs citados ocasionan alteraciones en las funciones de las células y provocan enfermedad por estimulación crónica (hiperactividad) Ej: Enfermedad de Graves o “Tirotoxicosis”. En condiciones normales la TSH se une a receptores celulares para estimular la célula tiroidea. Los pacientes que presentan Acs estimulantes causan hiperactividad de la glándula tiroidea (hipertiroidismo o tiroiditis) O pueden interaccionar los Acs con receptores en la superficie celular, como en el músculo. (no van a hiperestimular) Bloquean la unión del ligando (neurotransmisor) a su receptor. Ejemplo: Miastenia grave NOTA: Pueden hiperestimular o bloquear EJEMPLOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II ENFERMEDADES POR HS MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (HS TIPO III) 1. La reacción antígeno-anticuerpo genera normalmente un INMUNOCOMPLEJO 2. Posteriormente, sigue e reconocimiento por fagocitos. 3. Destrucción y lisis mediadas por complemento. Sin embargo, en algunos casos la presencia de grandes números y redes de inmunocomplejos puede llevar a reacciones de hipersensibilidad tipo III que dañan tejido. Siempre que un Ac se encuentra con el Ag se forman inmunocomplejos (IC), que generalmente son eliminados por el sistema fagocítico mononuclear (especialmente en hígado y bazo) -En algunas ocasiones los IC (Inmunocomplejos) persisten y se depositan en diversos tejidos u órganos -Los IC se depositan principalmente en la membrana basal y superficie epitelial del glomérulo renal, en el tejido sinovial y en las paredes de los vasos sanguíneos (en ocasiones en la piel y los pulmones) -Cuando esto ocurre se pueden producir efectos nocivos mediados - por el complemento y por células efectoras (glomerulonefritis, artritis y vasculitis). Los fenómenos patológicos asociados se denominan reacciones de hipersensibilidad tipo III o enfermedades por inmunocomplejos (EIC). NOTA: DEPOSITOS DE INMUNOCOMPLEJOS (Inmunoaprende) 1. En ciertas circunstancias, los inmunocomplejos son eliminados de manera ineficiente y pueden depositarse en los vasos sanguíneos o en tejidos. Debido a: - Afinidad alta por tejidos particulares - Antígenos altamente cargados - Entramados extensos de inmunocomplejos - Sistema fagocitico alterado 2. Fijación y activación del complemento C3a y C5a 3. Atracción y activación de neutrófilos y macrófagos 4. Secreción de quimiocinas y citosinas prostaglandinas y proteasas proinflamatorias Algunos pueden presentarse por la persistencia del Ag en las infecciones prolongadas o en las enfermedades autoinmunitarias puede dar lugar a EIC Cuando esto ocurre se pueden producir efectos nocivos mediados por el complemento y por células efectoras (glomerulonefritis, artritis y vasculitis). Enfermedad inflamatoria causada por el depósito de complejos Ag/Ac (IC) en las paredes de los vasos sanguíneos que provoca la activación local del complemento y la migración de fagocitos Los IC pueden formarse por persistencia del Ag (Dengue hemorrágico) o debido a la producción de autoanticuerpos en las enfermedadesautoinmunitarias (Ej: Lupus eritematoso sistémico) Los inmunocomplejos que causan enfermedad pueden estar formados con Ags propios o extraños. Los Acs involucrados son de la clase IgG o IgM. Estas enfermedades tienden a ser sistémicas Los IC de mayor tamaño fijan complemento con mas eficacia, por lo que se unen mejor a los eritrocitos (además son mas fácilmente eliminados por fagocitos que expresan receptores para el Fc de la IgG) Los IC se depositan con mayor frecuencia en lugares donde hay una alta presión sanguínea (en los capilares glomerulares la presión sanguínea es casi 4 veces mayor que en la de los otros capilares). FACTORES VINCULADOS A LA PERSISTENCIA Y DEPOSICIÓN DE LOS INMUNOCOMPLEJOS: Cuando existen grandes cantidades de IC, el sistema fagocítico puede quedar desbordado, con el consiguiente aumento de la concentración de IC circulantes y el depósito de los mismos En general, los IC de mayor tamaño son eliminados en el hígado rápidamente, mientras que los más pequeños circulan durante períodos más prolongados favoreciendo el posterior depósito de éstos en los tejidos Los inmunocomplejos que NO puedan ser fagocitados, Los Inmunocomplejos (IC) interaccionan con el complemento y dan lugar a la formación de C3a y C5a, que a su vez estimulan la liberación de aminas vasoactivas por los basófilos y las plaquetas. Las aminas liberadas (por ej. histamina) provocan la retracción de las células endoteliales, con aumento de la permeabilidad vascular El aumento de la permeabilidad vascular permite a los inmunocomplejos depositarse sobre la pared del vaso sanguíneo. Esto induce la agregación de las plaquetas y la activación del complemento. Las plaquetas agregadas forman microtrombos sobre el colágeno que queda al descubierto en la membrana basal del endotelio. La liberación de citosinas y Habra quimiotaxis de Los neutrófilos son atraídos hacia la zona por determinados productos del complemento, pero no son capaces de ingerir los inmunocomplejos. A esto se le llama fagocitosis frustrada y estas células liberan sus enzimas lisosómicas mediante exocitosis y dañan aún más la pared del vaso sanguíneo, produciendo vasculitis. Enfermedades por HS mediada por Linfocitos T (HS tipo IV) (Inmunoaprende) Se producen por activación inapropiada de células También llamadas de tipo retardos. Es la única categoría de hipersensibilidad que esta puramente mediada por células más que con anticuerpos Los linfocitos T dañan los tejidos porque desencadenan la inflaacióno matan directamente a las células dianas Mecanismo de acción: La lesión tisular se debe a los productos de los neutrófilos y macrofagos reclutados y activados, como las enzimas isosómicas, las especies reactivas del oxígeno, el óxido nítrico y citosinas proinflamatorias. Inmunidad celular Los LT producen lesiones en los tejidos bien sea mediante reacciones de HSR (hipersensibilidad retardada) (CD4+) como por lisis directa de las células diana por parte de los LT CD8 + Activación 1. Ambos tipos celulares secretan citocinas que activan los macrófagos (IFN-) e inducen inflamación (FNT) 2. La lesión tisular es consecuencia de los productos secretados por los macrófagos activados (ej., Enzimas lisosómicas, intermediarios reactivos del oxígeno, óxido nítrico Y citocinas proinflamatorias) 3. Las reacciones de HSR crónicas suelen producir fibrosis tisular y formación de granulomas, debido a la secreción de citocinas y factores de crecimiento por los macrófagos activados (interfieren en la función del tejido sano). VIDEOS/Hipersensibilidad tipo IV.wmv Este tipo de hipersensibilidad es responsable de la mayoría de los exantemas virales (sarampión, viruela entre otras) y de las lesiones del Herpes Simple. Las bacterias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis estimulan respuestas macrofágicas y de LT intensas que causan inflamación granulomatosa y fibrosis con alteración funcional de los pulmones Distintas enfermedades cutáneas secundarias a la exposición tópica a Ags químicos y ambientales, denominadas dermatitis o sensibilidad por contacto, se deben a reacciones de HSR dirigidas contra neoantígenos formados por la unión de sustancias químicas (ej., cromo, niquel) (haptenos) con proteínas propias Prueba de sensibilidad a la tuberculina (INMUNOAPRENDE) Se considera tardía porque suele aparecer 24-48hrs después de la exposion al antígeno, al contrario de las reacciones de hipersensibilidad inmediata FASES DE LA REACCIÓN: 1. Sensibilización, el cuerpo se expone de forma pprimaria al M. tuberculosis ya sea por infección o vacunación. 2. Provocacion, se le inyecta al individuo expuesto un derivado proteínico purificado (PPD), un antígeno proteínico de Mycobacterium tuberculosis 4 horas: se acumulan neutrófilos alrededor de las vénulas poscapilares en el lugar de inyección 12 horas: Infiltración de LT y monocitos, células endoteliales, aumentan de tamaño y se hacen permeables a las macromoléculas plasmáticas. El fibrinógeno se escapa de los vasos sanguíneos hacia los tejidos que los rodean, donde se convierte en fibrina. Tuberculosis: -Si los microbios se localizan en una pequeña zona (alveolos), la reacción produce nódulos de tejido inflamatorio, llamados granulomas. -Los macrófagos activados sufren cambios en respuestas a las señales citocinicas persistentes. -Adoptan una forma epiteloide, y a veces se fusionan para formar células gigantes multinucleadas. -Liberar concentraciones altasde enzimas líticas, que destruyen tejido circundante
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