PREPARADOS DARLIN DELGADO

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CAPÍTULO 6. REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS 
 
Dr. Luis Rubén Peñafiel Rodríguez 
 
 
 
CONCEPTOS GENERALES Y TERMINOLOGÍA 
 
En todos los medicamentos usados para tratar, prevenir o mitigar las enfermedades humanas en la actualidad, se describen reacciones adversas que pueden afectar tanto al paciente y/o a la sociedad. En el tratamiento de una afección puede llegar a producirse una variedad de efectos, de los cuales una o algunas son las terapéuticas o el objetivo principal; el resto de efectos que pueden producirse son las reacciones adversas. 
 
La incidencia de reacciones adversas a medicamentos determinadas en diferentes estudios es variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias surgen de las distintas metodologías empleadas para detectar y evaluar las RAM, las diferentes poblaciones estudiadas, estilos diferentes de prescripción de medicamentos y los criterios de inclusión y exclusión utilizados. En medios hospitalarios, aproximadamente el 5% de los ingresos son debidos a reacciones adversas. El 1020% de los pacientes hospitalizados presentan 1 o más RAM, 7% graves y 0,32% mortales. Sin embargo el consumo del 90% de los medicamentos se produce en asistencia preçimaria, se estima que el 2,5% de las consultas son por RAM y el 40% de los pacientes presenta como mínimo un efecto adverso durante el consumo de medicamentos. 
 
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas». 
 
Se debe considerar algunas definiciones respecto a los efectos no deseados de los medicamentos los cuales pueden generar algunas confusiones en la terminología, que según la O.M.S. son las siguientes: 
 
Efecto secundario: se produce por la acción primaria o fundamental del fármaco, como por ejemplo la disbacteriosis causada por antibióticos de amplio espectro o la hipopotasemia que se produce por el uso de diuréticos. 
 
Efecto colateral: forma parte del mecanismo de acción del medicamento, resulta indeseable como la antiagregación plaquetaria de la aspirina que es un efecto no deseado en algunos pacientes, pero en otros es un efecto terapéutico. 
 
Toxicidad: es un efecto a dosis elevadas del fármaco, el cual puede causar daño celular. Todos los medicamentos pueden ser tóxicos sobre dosificados, sin embargo en pacientes con insuficiencia renal, hepática o en los intolerantes las dosis usuales pueden causar toxicidad. Como ejemplo la depresión respiratoria provocado por la morfina. 
 
El límite exacto entre las anteriores definiciones no son claras ya que los dos primeros se presentan a dosis usuales y el tercero a dosis elevadas pero que no es más que la extensión de las dos primeras. 
 
Reacción alérgica: es de carácter inmunológico, se debe a la sensibilización previa a un fármaco o su metabolito que actúan como antígeno (en el caso de los fármacos de bajo peso molecular actúan como apteno uniéndose a una proteína para tener la capacidad antigénica). Se debe tener un contacto previo que sensibilice al sistema inmunológico con el fármaco (otro de estructura similar, reacción cruzada), que posteriormente se vuelve a tener contacto desencadenante provocando la alergia. 
 
Reacción idiosincrásica: respuesta determinada por factores genéticos, caracterizada por ser anormal y cualitativamente o cuantitativamente diferente al efecto farmacológico esperado. Es una forma de susceptibilidad individual sin que participe mecanismo inmune alguno. Pueden deberse a polimorfismos genéticos que producen diferencias individuales tanto en la farmacocinética como farmacodinamia o a la variabilidad en la expresión de la actividad enzimática. Por ejemplo la anemia aplásica provocado por el cloranfenicol o la anemia hemolítica grave provocada por la primaquina en personas de raza negra. 
 
Reacción adversa: cualquier efecto indeseable, nocivo que se presenta en una persona durante el tratamiento, profilaxis, diagnóstico de una enfermedad y que responde a la disminución de la dosis o la suspensión del fármaco. 
 
Índice terapéutico: es la relación que existe entre la Dosis letal media DT50 y la dosis efectiva media DE50. En sí, es la relación entre la dosis tóxica y la dosis terapéutica. Dicho índice terapéutico cuantifica la seguridad relativa del fármaco. Cuanto más alto el índice, tanto más seguro el fármaco. Los fármacos con índice terapéutico bajo se deben administrar con precaución como el caso de la digoxina. En cambio los fármacos con índice terapéutico elevado o alto son seguros y se pueden elevar las dosis para alcanzar una respuesta adecuada, como el caso de las penicilinas. 
Enfermedad Iatrogénica: es un síndrome clínico provocado involuntariamente por el médico o personal de salud, durante la atención del paciente. Como ejemplo puede ser la producción síndrome ulceropéptico por el uso de AINEs. 
 
Evento adverso: es cualquier suceso medico desfavorable que puede aparecer durante el tratamiento con un producto farmacéutico pero que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento denominadas también como “reacciones coincidentes”, como ejemplo podemos tomar a un paciente que está tomando ASA, y presenta una apendicitis. En este evento no existe relación de causalidad entre el medicamento y el daño que experimenta el paciente 
 
MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIÓN 
 
Aproximadamente, el 70-80% de las reacciones adversas que aparecen en la práctica clínica son dosis dependientes o tipo A y reflejan las consecuencias exageradas de la interacción el fármaco con sus dianas específicas. Pero los fármacos por sí mismos, o a través de sus metabolitos activos dotados de alta reactividad, también pueden entrar en interacción covalente con macromoléculas endógenas y desencadenar una cascada de reacciones que termina en algún acontecimiento lesivo. Esta cascada se inicia cuando el producto reactivo alcanza una determinada concentración umbral. Lógicamente, los propios mecanismos endógenos desintoxicantes (nuevas metabolizaciones, procesos de conjugación) tratan de limitar su acumulación y consiguiente acción lesiva. El resultado final, si es tóxico, puede ser variado en su expresión: lesión con o sin muerte celular, reacciones alérgicas, procesos de carcinogénesis y de teratogenia. 
 
En la patogenia de una reacción adversa se pueden distinguir varios mecanismos: 
a) Es consecuencia inseparable de la acción del fármaco; ocurrirá con dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis. 
 
b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. En general, se debe a un exceso de concentración por modificaciones farmacocinéticas no previstas, en ocasiones de origen farmacogenético, o por interacción entre fármacos. 
c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad creciente según la dosis suministrada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas, en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gravedad aumentan con la dosis. 
d) No guardan relación con la dosis; aparecen en casos esporádicos y dependen de características peculiares de los pacientes. Se trata, en ocasiones, de reacciones de carácter inmunológico que se manifiestan como respuestas de tipo alérgico. En otros casos, existe un factor farmacogenético, que origina un incremento en la respuesta normal o una modificación de la respuesta habitual. 
e) Aparecen cuando la administración del fármaco coincide con la existencia de una infección vírica. 
f) Surgen como consecuencia de un contacto prolongado, aunque sea con dosis terapéuticas. Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de mecanismos celulares de rebote o de acumulación especifica en algún tejido particular. 
g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento. Se trata de interacciones con elementos celulares que originan modificaciones de evolución más o menos lenta; es el caso de la carcinogénesisy la teratogénesis. 
h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura directamente en la célula por causa del propio fármaco o de alguno de sus metabolitos. Se trata de una interacción de la molécula exógena con otra u otras endógenas, cuya modificación entraña una grave perturbación de la vida de la célula. 
 
CALSIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM) 
 
Esta clasificación se centra en el mecanismo de generación de las reacciones adversas a los medicamentos (Cuadro 6.1) 
 	 
Cuadro 6.1. Clasificación y Características de las Reacciones Adversas a Medicamentos 
 
	Tipos de Reacción 
	Terminología 
	Características 
	A 
	Dosis dependiente 
	Aumentada (Augmented) 
	1. Común, alta incidencia 
2. Relacionada con la farmacodinamia del fármaco 
3. Predecible 
4. Baja mortalidad 
	B 
	Dosis independiente 
	Bizarras (Bizarre) 
	1. Infrecuente, baja incidencia 
2. No tiene relación con la farmacodinamia del medicamento. 3. Impredecible 
4. Alta mortalidad 
	C 
	Dosis y tiempo dependientes 
	Crónica (Chronic) 
	1. Infrecuente, baja incidencia 
2. Se relaciona con la acumulación del fármaco 
	D 
	Tiempo dependientes 
	Retrasada (Delayed) 
	1. Infrecuente, baja incidencia 
2. Usualmente dosis dependiente 
3. Se manifiesta después de cierto tiempo de la utilización de medicamento 
	E 
	Suspensión y abstinencia 
	Finalización de uso 
(End of use) 
	1. Infrecuente, baja incidencia 
2. Se presenta inmediatamente o poco después de la suspensión del medicamento 
	F 
	Falla terapéutica 
	Falla (Failure) 
	1. Común, alta incidencia 
2. Dosis dependiente 
3. Por lo general está causada por problemas de calidad o por interacciones farmacológicas 
 
RAM DE TIPO A (Augmented) 
 
Son las reacciones que tienen que ver con el mecanismo de acción del medicamento y normalmente son reacciones dosis-dependiente. Las cuales suelen ser reacciones bastante frecuentes y que son reproducibles en estudios de experimentación. Habitualmente se identifican antes de comercializarlos. Como ejemplo la boca seca inducida por antidepresivos tricíclicos (efecto colateral), destrucción de la flora bacteriana por antibióticos (efecto secundario), hipoglucemia por antidiabéticos orales o insulina (sobredosis), hemorragias por asociación por anticoagulantes más AINES (interacción). Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: 
 
 
	- 	RAM por sobredosis o toxicidad 
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc. 
	- 	RAM por efecto colateral 
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con ASA, la sequedad de la boca que dan lugar los anticolinérgicos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc. 
 
	- 	RAM por efecto secundario 
Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son: 
 
	- 	Modificaciones farmacocinéticas 
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la hipoalbuminemia, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco. 
 
	- 	Modificaciones farmacodinámicas 
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes. 
 
RAM DE TIPO B (Bizarre) 
 
Generalmente estas no están relacionadas con el mecanismo de acción. Estas suelen ser reacciones adversas de tipo inmunológico, intolerancia o de idiosincrasias. 
Existen 4 tipos de reacciones por hipersensibilidad o inmunológico según la clasificación de Gell y Coombs. 
	- 	Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE 
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida. 
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos: 
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción. 
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada). 
5. No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros. 
 
	- 	Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos 
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad. 
Destacan dos tipos de reacciones: 
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, 
leucopenias, agranulocitosis). 
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, 
eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria. 
 
- Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento 
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son: 
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desdeun cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica. 
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar 
presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones: 
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme. 
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones. 
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos. 
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona. 
 
- Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T) 
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística. 
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro. También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano. Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc. 
 
	- 	Reacciones por idiosincrasia 
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. 
 
	- 	Alteraciones farmacocinéticas 
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes: 
 
· Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas. 
 
· Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 % de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo. 
 
· Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos. Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida. 
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento. 
 
	- 	Alteraciones farmacodinámicas 
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas: 
 
· Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc. 
 
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina. 
· Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante. 
 
· Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona. 
 
	- 	Reacciones de intolerancia o hipesusceptibilidad 
Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características: 
 
· Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D. 
 
· Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas. 
 
· Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no. 
Son inesperadas o impredecibles, graves y de frecuencia de aparición baja. Por ende, son difícilmente identificables en un estudio experimental previo a su comercialización. Generalmente requieren un periodo de inducción de varios días excepto reacciones de hipersensibilidad inmediata. 
RAM DE TIPO C (Chronic) 
 
Aparecen cuando se consume de forma continuada el fármaco. Por ejemplo en la nefrotoxicidad crónica por analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos, retinopatía pigmentaria por neurolépticos, siendo de esta manera bastante predecibles. Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. 
 
RAM DE TIPO D (Delayed) 
 
Son retardadas, no aparecen en el periodo inicial, se dan por la exposición de un tiempo prolongado. Los ejemplos son: carcinogénesis por anticonceptivos orales, carcinomas de endometrio, mama por estrógenos y efectos teratógenos como la talidomida. 
 
Carcinogénesis 
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquiercaso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras. 
 
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas. Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia. 
 
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos. 
 
Teratogénesis 
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento. 
 
RAM DE TIPO E (End of Use) 
 
Estas son reacciones debidas a la suspensión abrupta de un medicamento como por ejemplo la aparición de un infarto de miocardio por la suspensión abrupta de betabloqueantes en un paciente con enfermedad coronaria. 
 
RAM DE TIPO F (Failure) 
 
En estas reacciones incluyen el fallo inesperado de una terapia. Son frecuentes y muchas veces dependen de la dosificación inadecuada o de la existencia de interacciones con otros fármacos como por ejemplo puede llegar a ocurrir un embarazo cuando un anticonceptivo se utiliza en dosis inadecuadas o simultáneamente con otros fármacos inductores enzimáticos. 
 
Diagnóstico de las reacciones adversas 
 
Las reacciones adversas producen signos y síntomas indistinguibles de los signos y síntomas causados por las propias enfermedades que se tratan o que el paciente padeciera sin ninguna causa que lo justifique, incluso en la actualidad, algunas enfermedades iatrogénicas pueden permanecer todavía sin descubrirse. Cuanto más retraso exista entre la toma del fármaco y la aparición del efecto adverso, más difícil es establecer su relación. Existen pocas pruebas para confirmar la presencia de un efecto adverso. Las pruebas bioquímicas muchas veces son similares a las de una enfermedad siendo más útiles las pruebas histológicas aunque más complejas. La monitorización de los fármacos es de vital importancia para establecer una relación tanto de la eficacia como de la seguridad de ciertos fármacos ya que esta monitorización puede relacionar a la aparición de una reacción con el comienzo de su administración. 
 
Uso de medicamentos en el embarazo 
 
Por norma general el uso de cualquier fármaco durante el embarazo indica un riesgo potencial para el producto, por lo cual se deben prescribir cuando se considera el riesgo/beneficio. Según lo establecido por la FDA los fármacos que se indican durante el embarazo se clasifican en 5 categorias según su riesgo para el producto: 
 
· Categoría A (Inocuo): estudios adecuados y bien controlados realizados en diferentes gestantes no han demostrado ningún riesgo para el producto en el primer trimestre del embarazo y no existe evidencia de riesgo en los trimestres posteriores, estos pueden ser administrados en todo el transcurso de la gestación con normalidad. 
 
· Categoría B (Cautelosos): Estudios de reproducción realizados en animales no han demostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Pueden administrase en el transcurso del embarazo teniendo alguna precaución. 
 
· Categoría C (Riesgosos): Estudios de reproducción realizados en animales han demostrado efectos adversos para el feto y no se han realizado estudios bien controlados en seres humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en mujeres embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Solo deben administrarse si el beneficio a la madre supera el riesgo potencial sobre el feto. 
 
· Categoría D: Existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano basada en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencia o estudios en humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar el uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos potenciales. 
 
· Categoría X: En los diferentes estudios realizados en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales con evidencia positiva de riesgo para el feto, basada en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias o estudios en humanos, los riesgos implicados en el uso del fármaco superan claramente los beneficios potenciales. Están contraindicados en mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. Algunas solo pueden manejarse bajo estricta monitorización y control de especialistas. 
 
FARMACOVIGILANCIA 
 
Esta es la actividad de salud pública destinada a identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los riesgos asociados al uso de los medicamentos. 
Esta actividad es necesaria a pesar de la estricta regulación a la que se ve sometida la investigación del uso de los medicamentos y a pesar de la estricta regulación a la que se ve sometida la investigación del uso de los medicamentos y a pesar de que, antes de que se apruebe la comercialización de un medicamento, este ha tenido que demostrar: 
 
· Eficacia: que es la capacidad que tiene un fármaco de conseguir un efecto beneficioso en condiciones ideales de uso. Se estudia mediante la realización de ensayos clínicos controlados aleatorizados. 
 
· Seguridad: en esta su utilización en las condiciones aprobadas no produce efectos tóxicos o adversos desproporcionados en relación con el beneficio que procura 
 
· Calidad: esta tiene que alcanzar requisitos mínimos de calidad y pureza que están establecidos. 
 
El fin primordial de la farmacovigilancia es proporcionar, de forma continuada, la mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos, para asi permitir que se adopten las medidas más oportunas que aseguren que los medicamentos disponibles en el mercado presentan una relación beneficio-riesgo favorables, en las condiciones de uso autorizadas. 
 
La farmacoepidemiología es la disciplina que estudia el uso y los efectos del os medicamentos en la población. Emplea los principios y métodos de la epidemiologia para estudiar la frecuencia, los condicionantes y los resultados del tratamiento farmacológico. 
 
Se excluyen de su ámbito los efectos adversos y beneficiosos de los medicamentos, los patrones de utilización de fármacos, los efectos de estos sobre la calidad de vida y el impacto económico del tratamiento farmacológico. 
 
Notificación espontanea 
 
Las notificaciones de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, así como la reunión de series de pacientes que presentan una patología y una exposición farmacológica previa comunes, suelen ser los medios más rápidos para generar hipótesis de relaciones causales entre la administración de un fármaco y la aparición de un determinado efecto adverso. Un primer paso para confirmar las señales generadas por la notificación de casos aislados y por series de casos es la comparaciónde las experiencias acumuladas en un país con las registradas en otros. 
Los siguientes con los pasos para realizar una notificación espontanea: 
1) identificación del paciente (sexo, edad); 
2) descripción de la reacción adversa, según una terminología consensuada por los países participantes y compilados en el Diccionario de Reacciones Adversas de la OMS; 
3) información sobre los medicamentos administrados, con mención de sus dosis y pauta de administración, así como fechas de inicio y final de la toma e indicación que motivó su toma, y 
4) otros datos básicos (por ejemplo, información sobre reexposición, si la hubo, desenlace de la reacción, complicaciones) y comentarios del centro nacional. 
 
Estudios de cohortes 
 
Otro procedimiento utilizado a menudo es la recolección sistemática de la información prospectiva o retrospectiva sobre tratamiento y efectos adversos ocurridos en individuos con unas características determinadas (orientadas al paciente) o que reciben un fármaco en particular (orientadas al fármaco). Este sistema permite la recogida de información tanto del número de pacientes con reacción adversa (expuestos) como de los que han recibido dicho fármaco 
(controles). 
Este procedimiento se ha aplicado frecuentemente en los pacientes hospitalizados, en este se recoge información sociodemográfica sobre las características clínicas de los pacientes y sobre los fármacos administrados, para posteriormente analizarlos y establecer, entre otros, cuál era el fármaco que tenía más probabilidad de causar la reacción adversa, su frecuencia de aparición, la frecuencia de diversos tipos de reacciones adversas y los factores de riesgo para su desarrollo. 
 
Estudios de casos y controles 
 
Estos estudios son muy útiles, ya que sugieren una relación causa-efecto entre los fármacos y las reacciones adversas. La estrategia consiste en identificar a los pacientes con una sospecha de reacción adversa (caso) y comparar la frecuencia al factor de exposición, que en este caso sería el fármaco sospechoso, con un grupo de individuos de similares características que no han desarrollado la reacción adversa (control). Este método fue el que se utilizó para establecer la relación entre la talidomida y la focomelia. Entre los inconvenientes de estos estudios destacan que no detectan efectos que no se estén monitorizando o que no se sospechen, son de poca utilidad para medicamentos de bajo consumo, posen limitada utilidad en medicamentos de reciente introducción, salvo que sean rápidamente consumidos y están sujetos a numerosos sesgos (selección, información, etc). 
 
 
 
CAPÍTULO 6. REACCIONES ADVERSAS A LOS 
MEDICAMENTOS 
 
 
 
Dr. Luis Rubén Peñafiel Rodríguez 
 
 
 
 
 
 
 
CONCEPTOS GENERALES Y TERMINOLOGÍA 
 
 
 
En todos los medicamentos usados para tratar, prevenir o 
mitigar las enfermedades humanas en la actualidad, se 
describen reacciones adversas que pueden afectar tanto al 
paciente y/o a la sociedad. En el tratamiento de una afección 
puede llegar a producirse
 
una variedad de efectos, de los cuales 
una o algunas son las terapéuticas o el objetivo principal; el 
resto de efectos que pueden producirse son las reacciones 
adversas. 
 
 
 
La incidencia de reacciones adversas a medicamentos 
determinadas en diferentes est
udios es variable, entre el 1 y 
30%. Estas diferencias surgen de las distintas metodologías 
empleadas para detectar y evaluar las RAM, las diferentes 
poblaciones estudiadas, estilos diferentes de prescripción de 
medicamentos y los criterios de inclusión y 
exclusión utilizados. 
En medios hospitalarios, aproximadamente el 5% de los 
ingresos son debidos a reacciones adversas. El 1020% de los 
pacientes hospitalizados presentan 1 o más RAM, 7% graves y 
0,32% mortales. Sin embargo el consumo del 90% de los 
medica
mentos se produce en asistencia preçimaria, se estima 
que el 2,5% de las consultas son por RAM y el 40% de los 
pacientes presenta como mínimo un efecto adverso durante el 
consumo de medicamentos. 
 
 
 
CAPÍTULO 6. REACCIONES ADVERSAS A LOS 
MEDICAMENTOS 
 
Dr. Luis Rubén Peñafiel Rodríguez 
 
 
 
CONCEPTOS GENERALES Y TERMINOLOGÍA 
 
En todos los medicamentos usados para tratar, prevenir o 
mitigar las enfermedades humanas en la actualidad, se 
describen reacciones adversas que pueden afectar tanto al 
paciente y/o a la sociedad. En el tratamiento de una afección 
puede llegar a producirse una variedad de efectos, de los cuales 
una o algunas son las terapéuticas o el objetivo principal; el 
resto de efectos que pueden producirse son las reacciones 
adversas. 
 
La incidencia de reacciones adversas a medicamentos 
determinadas en diferentes estudios es variable, entre el 1 y 
30%. Estas diferencias surgen de las distintas metodologías 
empleadas para detectar y evaluar las RAM, las diferentes 
poblaciones estudiadas, estilos diferentes de prescripción de 
medicamentos y los criterios de inclusión y exclusión utilizados. 
En medios hospitalarios, aproximadamente el 5% de los 
ingresos son debidos a reacciones adversas. El 1020% de los 
pacientes hospitalizados presentan 1 o más RAM, 7% graves y 
0,32% mortales. Sin embargo el consumo del 90% de los 
medicamentos se produce en asistencia preçimaria, se estima 
que el 2,5% de las consultas son por RAM y el 40% de los 
pacientes presenta como mínimo un efecto adverso durante el 
consumo de medicamentos.