Farmacologia_de_los_antibacterianos

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Santiago Cuéllar Rodríguez
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1. Introducción
2. Antibacterianos betalactámicos
3. Quinolonas
4. Macrólidos
5. Lincosamidas
6. Tetraciclinas
7. Aminoglucósidos
8. Peptídicos
9. Otros antibacterianos
10. Antibióticos de uso tópico
11. Antimicobacterianos
12. Resumen final
13. Bibliografía
Farmacología de los antibacterianos
Santiago Cuéllar Rodríguez3
50
Este capítulo debe ser referenciado como: Cuéllar Rodríguez S. Farmacología de los antibacterianos. En: Trastornos infecciosos y parasitarios. Madrid: Consejo General de 
Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2016. p. 49-120.
SIGLARIO
AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
AFSSAPS: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AINE: Antiinflamatorios no esteroideos
AUC: Área bajo la curva
BLEE: Betalactamasas de amplio espectro
CMI: Concentración mínima inhibitoria
EMA: Agencia Europea de Medicamentos
FDA: Food and Drug Administration
GABA: Ácido gamma-aminobutírico
IMAO: Inhibidor de la monoamino oxidasa
INR: International normalized ratio
NET: Necrolisis epidérmica tóxica
PABA: Ácido para-aminobenzoico
PAS: Ácido para-aminosalicílico
PBP: Proteínas fijadoras de penicilinas (penicillin binding proteins)
PNSP: Streptococcus pneumoniae no sensible a penicilina
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina
SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina
SSJ: Síndrome de Stevens-Johnson
UDP: Uridina fosfato
Santiago Cuéllar Rodríguez
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1. Introducción
Los antibacterianos constituyen un amplio grupo de fár-
macos con características químicas y farmacológicas muy 
diversas, capaces de destruir o frenar el crecimiento o la 
multiplicación de bacterias, lo que permite su uso para el 
tratamiento de las infecciones locales o generalizadas pro-
vocadas por estas últimas. Tradicionalmente, se han agru-
pado en distintas familias en función de su estructura quí-
mica (Tabla 1), estrechamente vinculada a su mecanismo 
de acción, a su perfil toxicológico y a su espectro de acti-
vidad antibacteriana.
El término antibacteriano es el preferido para desig-
nar a este tipo de medicamentos, sustituyendo al de an-
tibióticos (entendidos como antibacterianos de origen 
natural o semisintético) o quimioterápicos (totalmente 
sintéticos). Actualmente, la distinción entre antibióticos y 
quimioterápicos carece de importancia y puede inducir a 
equívocos conceptuales.
Obviamente, el número de componentes y la relevan-
cia clínica de cada uno de los grupos de antibacterianos es 
muy diferente. Además, el desarrollo de nuevos fármacos 
y la evolución clínica de la práctica antibacteriana han he-
cho que el uso de algunos de los productos más antiguos 
–y de algunos otros más modernos– haya sido progresiva-
mente abandonado. Todo ello hace que estemos ante uno 
de los grupos más heterogéneos y dinámicos de todo el 
ámbito de la farmacología, a pesar de lo cual merece la 
pena realizar un esfuerzo de sistematización para facilitar 
el conocimiento y, con ello, la utilización clínica de esta 
área trascendental de la terapéutica farmacológica.
1.1. Objetivos
Este amplio capítulo tiene como objetivo recordar los as-
pectos farmacológicos básicos determinantes para el uso 
clínico de los antibacterianos.
2. Antibacterianos betalactámicos
El elemento característico de este amplio grupo de anti-
bacterianos es la presencia de un núcleo químico común 
–el betalactámico– que es responsable de un mismo me-
canismo de acción. A pesar de los 70 años que llevan uti-
lizándose en clínica, los antibacterianos betalactámicos 
muestran un potencial terapéutico extraordinario. De he-
cho, es el grupo de antibacterianos más empleado en Espa-
ña y en la Unión Europea, con una cuota de mercado que 
oscila entre el 55% y el 65%.
2.1. Aspectos estructurales
El anillo betalactámico es una amida cíclica que provie-
ne de la condensación de un grupo carboxilo y otro ami-
no engarzados en la misma cadena hidrocarbonada (lac-
tama), mientras que el prefijo beta (β) indica que se trata 
de un anillo de 4 miembros o, lo que es lo mismo, que los 
grupos amino y carboxílico estaban separados por 2 áto-
mos de carbono (C) antes de condensarse. Al ser un anillo 
con tan reducido número de miembros, presenta una no-
table tensión estructural, con tendencia a romperse, lo que 
TABLA 1. PRINCIPALES FAMILIAS DE ANTIBACTERIANOS Y SU MECANISMO DE ACCIÓN
FAMILIA MECANISMO DE ACCIÓN
Betalactámicos Inhiben los procesos de síntesis y reparación de la pared celular bacteriana
Fluoroquinolonas y quinolonas Interfieren la replicación del ADN bacteriano
Macrólidos Inhiben la síntesis proteica bacteriana
Lincosamidas Inhiben la síntesis proteica bacteriana
Tetraciclinas Inhiben la síntesis proteica bacteriana
Aminoglucósidos Inducen anomalías en la síntesis proteica bacteriana
Oxazolidinonas Inhiben el inicio de la síntesis proteica bacteriana
Glucopéptidos Interfieren en los procesos de síntesis y reparación de la pared bacteriana, más concretamente sobre el peptidoglicano
Polipeptídicos Polimixinas: efecto surfactante sobre los lípidos de membrana
Nitroimidazoles En microorganismos productores de nitrorreductasa dan lugar a productos citotóxicos de vida media corta que se unen al ADN 
provocando alteraciones en su estructura e impidiendo su función
Nitrofuranos Similar a los nitroimidazoles y además parecen interferir en procesos enzimáticos implicados en la respiración celular (óxido-
reducción), el metabolismo glucídico y la síntesis de la pared bacteriana
Sulfamidas Actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa
Diaminopirimidinas Inhiben la dihidrofolato reductasa, implicada en la activación biológica del ácido fólico o, lo que es lo mismo, la formación de ácido 
folínico (tetrahidrofólico). El ácido tetrahidrofólico es transformado en ácido 9,10-metilenotetrahidrofólico, que se comporta como 
un dador de grupos metilo, indispensable en la síntesis de timidina
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
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 implica una relativa inestabilidad química. Esto último 
es muy importante, ya que de ello depende por comple-
to la utilidad terapéutica de los antibióticos betalactá-
micos. En efecto, esta tensión estructural del anillo con-
duce a una escisión del enlace amida (–CO-N–), cuando 
la molécula se sitúa en un entorno químico adecuado, for-
mando un acilderivado estable. Ello suele suponer la inac-
tivación tanto del antibiótico como de la molécula biológi-
ca a la que se ha unido.
Las penicilinas derivan de una estructura de dipéptido 
formada por la condensación de los aminoácidos cisteína 
y valina, como se aprecia en la Figura 1. Esta estructura se 
asemeja en gran medida a la del resto de D-ala-D-ala del 
pentapéptido, constituyente básico de la pared bacteriana.
El núcleo básico de las penicilinas está formado por la 
condensación de un anillo de 4 miembros (betalactama) y 
otro de 5 (tiazolidina). Este núcleo se denomina penama o 
núcleo penámico (Figura 2).
Las cefalosporinas se diferencian de las penicilinas en 
que el segundo anillo es de 6 miembros (tiazina), por ex-
pansión del anillo de tiazolidina, a costa de uno de los dos 
grupos metilos laterales de las penicilinas. Esto implica, 
además, la formación de un doble enlace dentro de este 
anillo tiazínico. De esta manera, surge el núcleo de las ce-
femas (cefémico). A partir de estos 2 núcleos básicos se ha 
obtenido, por métodos sintéticos o semisintéticos, una am-
plia gama de betalactamas, como se recoge en la Figura 2.
A partir del núcleo penámico se desarrollan las oxa-
penamas (ácido clavulánico). La sustitución del átomo de 
azufre (S) por otro de C y la subsiguiente pérdida de los 
grupo metilo (–CH
3
), con formación de un doble enla-
ce, dan lugar a las carbapenemas (doripenem, ertapenem, 
imipenem, meropenem).
A partir del núcleo cefémico se puede evolucionar a 
las oxacefemas u oxacefalosporinas (latamoxef, retirado 
del mercado). En éstas últimas,la sustitución del átomo de 
S por otro de oxígeno (O) provoca una mayor reactividad 
química del grupo betalactámico. La sustitución del átomo 
de S por otro de C conduce a las carbacefemas (loracarbef, 
no registrado en España). Finalmente, existe un grupo un 
tanto especial, conocido como monobactamas, en el que el 
anillo betalactámico no está condensado con ningún otro, 
sino que tan sólo está ligado a grupos funcionales aislados 
o restos acíclicos (aztreonam).
Casi todos los antibióticos betalactámicos presentan una 
disposición espacial de tipo CIS, es decir, con los 2 átomos 
de hidrógeno (H) en el mismo lado del plano del anillo beta-
lactámico. La única excepción la constituyen las carbapene-
mas, que tienen una configuración TRANS (Figura 3). Esta 
diferencia parece ser la responsable principal de la elevada 
resistencia del grupo a la acción hidrolítica de las betalacta-
masas de numerosas especies bacterianas.
2.2. Mecanismo de acción
Los antibacterianos betalactámicos actúan inhibiendo los 
procesos de síntesis y reparación de la pared celular bac-
teriana, provocando la aparición de erosiones o agujeros 
en la red polimérica de peptidoglicano de la pared y per-
mitiendo así el contacto directo entre el citoplasma bacte-
riano y el agresivo entorno químico externo, generalmente 
Figura 1. Estructura básica de las penicilinas.
Figura 2. Estructuras básicas de las distintas familias de antibióticos 
betalactámicos.
Cisteína
Valina
Penicilinas (penamas)
Carbapenemas
Oxapenamas
Celofalosporinas (cefemas)
Carbacefemas
Oxacefemas
Monobactamas
Santiago Cuéllar Rodríguez
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hipotónico con respecto al interno bacteriano. La pérdida 
de la pared bacteriana conduce a la formación de proto-
plastos y, tras la ruptura de la membrana correspondiente, 
a la muerte de la célula bacteriana.
La cubierta de las bacterias varía sustancialmente de 
una especie a otra, pero colectivamente se aprecian dife-
rencias cualitativas entre bacterias Gram positivas y Gram 
negativas (Figura 4). Las Gram negativas disponen de una 
membrana citoplásmica similar a la de las células euca-
riotas. Rodeando a esta membrana existe lo que se cono-
ce como espacio periplásmico, que a su vez está encerra-
do por una red de peptidoglicano y, finalmente, por una 
membrana exterior.
Por el contrario, la cubierta de las bacterias Gram posi-
tivas es más simple, pero contiene una red mucho más tu-
pida de peptidoglicano que la de las Gram negativas.
El peptidoglicano se divide en 2 regiones. Por un lado, 
un polímero de aminoazúcares orientado en sentido 
transversal, compuesto por la unión cíclica y repetitiva de 
un dímero de N-acetilglucosamina (NacGlc) y ácido N-
acetilmurámico (NacMur), mediado por uniones ß1-4; por 
otro, una fracción peptídica formada por un pentapéptido 
que se encuentra unido covalentemente a la molécula del 
NacMur y que está constituido básicamente por L-alanina 
(L-ala)-D-ácido glutámico (D-glu)-ácido mesodiaminopi-
mélico (mDAP) en bacilos Gram negativos o por L-lisina 
(L-lys) en Gram positivos y un dipéptido terminal D-ala-
nil-D-alanina (D-ala-D-ala). Es importante tener en cuen-
ta que la D-alanina es un aminoácido que no está presen-
te en ningún animal superior (vertebrado), lo cual lo hace 
único como potencial diana de antibacterianos.
El entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano 
en bacilos Gram negativos se realiza mayoritariamente en-
tre la D-ala ubicada en la posición 4 y el mDAP, mientras 
que los Gram positivos utilizan un pentapéptido de glici-
na, para unir D-ala a L-lys. La biosíntesis del peptidogli-
cano se divide en 3 fases consecutivas (Figura 5):
Intracitoplasmática: es dependiente de ATP, en la 
que se generan el precursor, NacGlc-NacMur pentapépti-
do unido a UDP (uridina difosfato). La incorporación de 
alanina a la célula bacteriana se produce a través de pori-
nas específicas para dicho aminoácido, que permiten el in-
greso tanto de las formas D- como L-alanina. Una vez en 
el interior de la célula, una racemasa convierte parte de las 
Figura 3. Diferencias en la configuración espacial de los principales betalactámicos.
Figura 4. Cubierta externa de bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Membrana
citoplasmática
Espacio
periplasmático
Membrana
externa
Liposacárido
Betalactamasa
PBP
Peptidoglicano
Porina
Gram negativas Gram positivas
Pared
celular
Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemas
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
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formas L en D y, finalmente, una ligasa específica produce 
los dipéptidos D-ala-D-ala que completan el pentapéptido. 
Una vez sintetizado el UDP-Nac-Mur como producto de-
rivado de la reducción del UDP-Nac-Glc, comienza la fase 
del ensamblaje del componente peptídico. Esto se produ-
ce mediante uniones secuenciales y consecutivas, media-
das por ligasas, que van agregando la L-alanina, luego el 
D-glutámico y, como tercer paso, el ácido mesodiamino-
pimélico o la L-lisina, respectivamente, si se trata de Gram 
negativos o Gram positivos. El último dipéptido (D-ala-
nil-D-alanina) se introduce ya preformado. Este dipéptido 
es esencial en el proceso, ya que es el que interactúa con 
las transpeptidasas. El compuesto (UDP-Nac-Mur-penta-
péptido), que es hidrosoluble, se une a la cara interna de la 
membrana citoplasmática y, mediante un proceso depen-
diente de energía mediada por una translocasa I, se liga al 
lípido transportador (bactoprenol), dando comienzo a la 
etapa transmembrana o intramembranal.
Intramembranal: implica la unión, mediante un enla-
ce de pirofosfato del precursor, a un lípido transportador 
(bactoprenol) y la transposición hacia el espacio periplás-
mico. De esta manera, se genera el lípido I, formado por 
la unión del bactoprenol a través de un enlace de pirofos-
fato al Nac-Mur-pentapéptido; con esta unión se consigue 
paliar la hidrosolubilidad del peptidoglicano, de manera 
que pueda atravesar la bicapa lipídica. La translocasa II, 
una transferasa, es responsable del agregado del Nac-Glc, 
constituyéndose así el lípido II, cuya trasposición promue-
ve el giro del transportador y la colocación del precursor 
del peptidoglicano, ahora apuntando hacia el espacio pe-
riplásmico.
Periplásmica: consiste básicamente en la elongación 
del peptidoglicano preexistente y el entrecruzamiento de 
las cadenas peptídicas. En la etapa periplásmica se pro-
ducen fundamentalmente 3 pasos, la transglicosilación, la 
separación del lípido transportador y el entrecruzamiento 
Figura 5. Esquema de la biosíntesis de peptidoglicano. Diferencias entre Gram positivos y Gram negativos. D-Ala: D-alanina; 
DAP: ácido mesodiaminopimélico; D-Glu: ácido D glutámico; G: N-acetilglucosamina; L-Ala: L-alanina; L-Lis: L-lisina; M: ácido N-acetilmurámico; 
PBP: penicillin binding proteins.
Intracitoplasmática
Síntesis de precursores solubles
Intramembranal
Transporte de precursores
Periplásmica
Crecimiento de
la capa de 
peptidoglicano
racemasa
ligasa
D-Glu
DAP
L-lis
Translocasa
Bactoprenol
Lípido I
Transferasa
Lípido II
PBP
transglicosilación
PBP
transpeptidación
Pirofosfatasa
separación 
del lípido transportador 
ligasas
Gram positivos
Gram negativos
UDP-NAM-pentapéptido
UDP-Nac-Mur-pentapéptido
entrecruzamiento
L-Ala
L-Ala
D-Ala
M
D-Ala
G
UDP-NAM-pentapéptido
D-Ala
D-Ala
Gram 
negativos
Gram 
positivos
Unión a cadenas 
preexistentes del 
peptidoglicano
Gram 
negativos
Gram 
negativos
Gram 
positivos
Gram 
positivos
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peptídico (transpeptidación). La primera y la última las 
realizan enzimas con actividad transglicosilasa y trans-
peptidasa conocidas como PBP (penicillin binding pro­
teins o proteínas fijadoras de penicilinas), que se encuen-
tran ubicadas en la membrana citoplasmática con su sitio 
activo hacia el espacio periplásmico. Las principales PBP, 
denominadas en general PBP I (1), II (2) y III (3), tienen 
en sus extremos carboxi- y aminoterminal las funciones 
transpeptidasas y transglicosilasas.Sin embargo, sólo la 
función transpeptidasa es inhibible por los antibacte-
rianos betalactámicos. La separación del lípido II se pro-
duce por acción de una pirofosfatasa que rompe el enla-
ce pirofosfato, dejando al bactoprenol libre para comenzar 
otra vez el ciclo. Las transpeptidasas reconocen la estruc-
tura estereoquímica del dipéptido D-ala-D-ala y, mediante 
la eliminación del último resto de D-ala, liberan la energía 
necesaria para realizar el entrecruzamiento con el mDAP 
en Gram negativos o el puente peptídico intermediario de 
los Gram positivos. La regulación de este mecanismo de 
síntesis es de modo tal que la inhibición de la transpepti-
dación inhibe todo el mecanismo de síntesis de pared.
Los antibacterianos betalactámicos actúan sobre la 
pared celular a distintos niveles:
• La inhibición de las transpeptidación por las PBP 
origina una falta de entrecruzamiento de las cadenas de 
peptidoglicano que conduce a una pared bacteriana frá-
gil y soluble, incapaz de proteger a la bacteria de la agre-
sión del entorno químico, conduciendo a la lisis celular y, 
en definitiva, a la muerte bacteriana. Además, la forma-
ción de agujeros o erosiones tiene lugar habitualmente en 
las zonas de crecimiento de la pared celular; si tales des-
perfectos son lo suficientemente importantes, el protoplas-
to podrá salir a través de ellos, a modo de protrusión, con 
el efecto ya indicado.
• Adicionalmente, los antibióticos betalactámicos son 
susceptibles de actuar en algunas especies mediante la ac-
tivación de una autolisina endógena bacteriana, capaz 
de destruir el peptidoglicano. Esta autolisina permite, me-
diante la rotura del peptidoglicano en un área, la inserción 
de más peptidoglicano para permitir el crecimiento del 
microorganismo. Este mecanismo aparece generalmente 
cuando las concentraciones de antibiótico betalactámico 
superan al menos en 4 veces la concentración mínima in-
hibitoria (CMI) para una bacteria determinada. En el caso 
de las especies no productoras de autolisina, las bacterias 
son inhibidas pero no destruidas, constituyendo lo que se 
conoce como tolerancia y que se define como el fenóme-
no por el que se requiere una concentración al menos 32 
veces mayor que la CMI para que un antibacteriano des-
truya una determinada cepa bacteriana.
Hay una serie de parámetros a tener en cuenta para 
establecer la eficacia bactericida de un betalactámico:
– Para poder actuar sobre las PBP es preciso que los 
antibióticos betalactámicos accedan al lugar donde se en-
cuentras aquellas, normalmente en la superficie exterior de 
la membrana citoplásmica, por debajo de la pared, próxi-
mo al espacio periplásmico. Esta capacidad de penetra-
ción se conoce como cripticidad y es específica para cada 
antibiótico (dependiente de su estereoquímica y lipofilia) 
y especie bacteriana (o incluso para cada cepa).
– La relación entre las características farmacocinéti-
cas y la actividad farmacodinámica (análisis PK/PD) no 
es lineal en los antibióticos betalactámicos, pero en gene-
ral éstos tienen una actividad bactericida más bien lenta y 
relativamente independiente de la concentración sanguí-
nea, siempre y cuando ésta supere a la CMI para la bacte-
ria patógena. El parámetro farmacocinético aparentemen-
te mejor relacionado con la actividad bactericida y con la 
eficacia clínica es el tiempo durante el cual la concen-
tración plasmática excede la CMI
90
 (concentración mí-
nima inhibitoria para el 90% de los aislados). En este sen-
tido, se considera generalmente que este tiempo debería 
ser al menos de un 40% del periodo comprendido entre 
2 administraciones consecutivas; no obstante, en determi-
nadas indicaciones o pacientes (neutropenia, meningitis, 
etc.), lo ideal es que en ningún momento la concentración 
plasmática descienda por debajo de la CMI
90
.
– El efecto postantibiótico –consistente en la acción 
residual que ejerce el antibiótico sobre el germen patóge-
no en concentraciones sanguíneas y tisulares inferiores a 
la CMI de los betalactámicos– es breve, con la excepción 
de los derivados carbapenémicos.
– Otro parámetro relevante a la hora de establecer la 
eficacia bactericida de este grupo es el tamaño del inócu-
lo, es decir, el número de bacterias causantes de la infec-
ción primaria, ya que, debido a su relativa lentitud bacteri-
cida, puede requerir la asociación con otros antibióticos en 
cuadros clínicos con un gran inóculo, tal como ocurre en 
la neumonía nosocomial (hospitalaria) provocada por bac-
terias Gram negativas.
NOTA
Consecuencias del bloqueo de proteínas 
fijadoras de penicilinas (PBP)
Cada especie bacteriana presenta una combinación y 
tipología específica de PBP. Incluso puede haber cepas 
mutantes con variaciones tipológicas en una misma especie. 
Así, por ejemplo, el bloqueo de PBP1a y PBP1b provoca la 
lisis celular en bacterias de la especie Escherichia coli (pero 
no cuando se bloquea sólo uno de los subtipos).
El de las PBP2 provoca el cese del crecimiento de la pared 
bacteriana, promoviendo formas esferoidales, mucho más 
inestables que las bacilares. Por su parte, el bloqueo de las 
PBP3 impide la formación del septo, en la división celular, 
dando lugar a formas filamentosas. Parece que las restantes 
PBP tienen menos importancia, desde el punto de vista de 
los antibióticos betalactámicos.
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
56
2.3. Mecanismos de resistencia a los 
antibacterianos betalactámicos
Son diversos los mecanismos mediante los que las bacte-
rias adaptan su bioquímica para evitar la acción letal de los 
agentes betalactámicos. Los principales pueden sintetizar-
se básicamente en 3:
• Disminución de la concentración del antimicrobiano 
en el interior de la bacteria.
• Modificaciones genéticamente transmisibles en la es-
tructura y la función de las PBP.
• Producción de 1 o más tipos de betalactamasas.
Dos son los mecanismos por los que puede producir-
se disminución de la concentración intracelular del an-
tibacteriano, ya sea por bloquear su acceso al citoplasma 
o por disponer de mecanismos que facilitan su expulsión. 
En general, las bacterias Gram negativas son resistentes a 
un mayor número de antimicrobianos que las Gram positi-
vas debido a la presencia en las primeras de la membrana 
externa, que constituye una eficiente barrera de permea-
bilidad. Los canales proteicos o porinas limitan la pene-
tración de moléculas hidrofílicas, como es el caso de los 
antibacterianos betalactámicos. Sin embargo, la permeabi-
lidad a través de las porinas depende de la especie y de la 
cepa bacteriana tanto como del tamaño y la carga eléctrica 
del agente betalactámico.
En general, la resistencia se produce cuando estas po-
rinas sufren cambios estructurales, alterando la permeabi-
lidad a diferentes betalactámicos y disminuyendo su con-
centración en el espacio periplásmico, hasta el punto de 
impedir la actividad antibacteriana del betalactámico, ya 
que éste no puede alcanzar a las PBP, sus dianas farma-
cológicas.
Este mecanismo es relevante, por ejemplo, en Entero­
bacter cloacae, hasta el punto de que el germen es resis-
tente a la ceftriaxona pero no al imipenem. En Pseudomo­
nas aeruginosa, el paso de antibióticos betalactámicos es 
menor a través de la membrana externa que en E. coli y se 
ha descrito resistencia en P. aeruginosa al imipenem debi-
do a la disminución de la entrada del antimicrobiano.
Los mecanismos de eflujo o expulsión de antimicro-
bianos suelen complementar al mecanismo anterior de re-
sistencia. Se han descrito 2 formas de bombas de eflujo. 
La primera cumpliría la función de transportar el fármaco 
al espacio periplásmico, de escasa relevancia generalmen-
te. La segunda es más compleja y consta de 3 subunidades: 
una proteína transportadora en la membrana citoplasmáti-
ca, un canal en la membrana externa y una proteína liga-
dora localizada en el espacio periplásmico, que conecta 
los 2 anteriores. Estas bombas se han relacionado con re-
sistencia de E. coli, P. aeruginosay N. gonorrhoeae a di-
ferentes betalactámicos, entre los que se encuentran cefe-
pima, carbapenemas, ticarcilina y carbenicilina, así como 
a otros antimicrobianos no betalactámicos.
Por otro lado, las variaciones estructurales de las PBP, 
que sí se transmiten genéticamente, también pueden ser 
responsables de la pérdida o reducción de la actividad anti-
bacteriana de las betalactamas y pueden llegar a tener cier-
ta trascendencia clínica. Este mecanismo parece ser común-
mente el responsable de la resistencia en bacterias Gram 
positivas, que producen PBP estructuralmente alteradas con 
baja afinidad para betalactamas. Entre los patógenos que 
utilizan este sistema de resistencia se incluyen especies de 
Streptococcus, Enterococcus y Staphylococcus.
En el caso de los gérmenes Gram negativos, la disminu-
ción de afinidad de las PBP no es un mecanismo de resisten-
cia importante, aunque se ha documentado su existencia en 
N. gonorrhoeae y Haemophilus influenzae. Asimismo, se 
ha relacionado con la aparición de resistencia en P. aerugi­
nosa debido a la modificación de sus PBP2 y PBP3.
Sin embargo, la forma de resistencia bacteriana más co-
mún a los antibióticos betalactámicos se basa en la pro-
ducción de betalactamasas, un grupo de enzimas de tipo 
amidohidrolasa que actúan como falsas dianas para el anti-
biótico betalactámico, comportándose químicamente como 
si fueran auténticas PBP. De esta manera, son capaces de 
formar enlaces covalentes estables con el antibiótico, pro-
vocando la apertura del anillo betalactámico y, consecuen-
temente, la inactivación biológica del antibacteriano. La 
hidrolisis del complejo formado libera el betalactámico in-
activado, mientras que se regenera la betalactamasa.
Las betalactamasas se clasifican en 3 grandes grupos:
• El primero está formado por las enzimas que actúan 
preferentemente sobre penicilinas; de ahí que reciban el 
nombre de penicilinasas.
• Otro grupo está formado por betalactamasas más se-
lectivas frente a las cefalosporinas (cefalosporinasas).
NOTA
Para potenciar el efecto de los antibióticos 
betalactámicos, se desarrollaron inhibidores “suicidas” (no 
regenerables) de betalactamasas. Fruto de esta línea son 
varias moléculas, como el ácido clavulánico, el sulbactam y 
el tazobactam.
IDEAS CLAVE
Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los 
betalactámicos
• Disminución de la concentración intracelular del 
antibacteriano en el microorganismo, dificultando su acceso 
o facilitando su expulsión.
• Modificación de la estructura de las PBP genéticamente 
transmisible.
• Producción de betalactamasas.
Santiago Cuéllar Rodríguez
57
• Finalmente, las betalactamasas de amplio espectro 
(BLEE) actúan, como su nombre indica, tanto sobre peni-
cilinas como sobre cefalosporinas y otros antibióticos be-
talactámicos.
Entre las betalactamasas con mayores implicaciones 
clínicas dentro de las bacterias Gram positivas es preciso 
citar a las estafilocócicas, muy extendidas en todo el mun-
do. Su trascendencia es tal que ha provocado el desarrollo 
de penicilinas específicamente antiestafilocócicas (isoxa-
zolilpenicilinas).
Las betalactamasas se pueden clasificar de diferentes 
formas. La clasificación de Bush se basa en la especificidad 
de sustrato y en la susceptibilidad a la inhibición por el áci-
do clavulánico, y distingue 4 grupos (Tabla 2).
Sobre todo, constituyen un problema de orden terapéu-
tico las pertenecientes a los grupos 1, 3 y 4, las cuales no 
son inactivadas por los inhibidores de betalactamasas ac-
tualmente usados.
Muchos de los genes que codifican betalactamasas en 
bacterias patógenas y que normalmente estaban limitados 
a la transmisión cromosómica de resistencia podrían movi-
lizarse como plásmidos e integrones –elementos genéticos 
dinámicos en los que, por un mecanismo de recombinación 
específico, se acumula una combinación de genes estructu-
rales organizados como un operón–, ampliando así la difu-
sión de la resistencia bacteriana hacia carbapenemas y cefa-
micinas. Incluso, en algunas enterobacteriáceas, la pérdida 
concomitante de las porinas actúa conjuntamente con estos 
genes transmisibles de betalactamasas, confiriendo resis-
tencia a los antibióticos betalactámicos más potentes, inclu-
yendo combinaciones con inhibidores de betalactamasas.
2.4. Espectro antibacteriano
2.4.1. Penicilinas
Los diferentes grupos en que pueden ser encuadradas las 
penicilinas actualmente disponibles presentan unos espec-
TABLA 2. CLASIFICACIÓN DE BUSH DE LAS BETALACTAMASAS
GRUPO ESPECIFICIDAD DE SUSTRATO MICROORGANISMOS
INACTIVADAS POR 
ÁCIDO CLAVULÁNICO
1 (cep-n) Cefalosporinasas Bacilos Gram negativos como enterobacterias, no 
fermentadores y Bacteroides spp.
Noa
2a (PEN-Y) Penicilinasas (betalactamasas TEM-1, TEM-2, ROB-1 y 
otras)
Gram positivas (Staphylococcus spp.) y Gram negativas 
(Citrobacter, P. aeruginosa)
Sí
2b (BDS-Y) BLEE (penicilinasas y cefalosporinasas) Enterobacterias, H. influenzae, Burkholderia cepacia y otras Sí
2b’ (EBS-Y) BLEE que inactivan betalactámicos de amplio espectrob
(TEM-3 –o CTX-1– y la TEM-5 –o CAZ-1–)
Klebsiella pneumoniae Sí
2c (CAR-Y) Penicilinasas capaces de hidrolizar la carbenicilina P. aeruginosa (PSE-1, PSE-3 y PSE-4). A este grupo 
pertenecen AER-1, demostrada en Aeromonas hydrophila, 
BRO-1, de Moraxella catarrhalis y Proteus mirabilis, CARB-3 y 
CARB-4, de P. aeruginosa, y SAR-1, en V. cholerae
Sí
2d (CLX-Y) Penicilinasas capaces de hidrolizar la cloxacilina OXA-1 hasta la OXA-7, descritas en bacilos Gram negativos 
(enterobacterias y P. aeruginosa), y la PSE-2, identificada en 
P. aeruginosa
Sí
2e (CEPY) Cefalosporinasas Proteus vulgaris, P. penneri, E. coli, Citrobacter diversus, 
Stenotrophomonas maltophilia y Bacteroides fragilis
Sí
3 (MLT-N) Metalo-betalactamasas Bacillus cereus, S. maltophilia, Legionella gormanii y 
Flavobacterium odoratum
No
4 (PEN-N) Penicilinasas B. cepacia, P. aeruginosa, Clostridium butyricum, B. fragilis y 
Alcaligenes faecalis
No
a Algunas pueden ser inactivadas por tazobactam; b cefotaxima, ceftazidima y aztreonam
NOTA
La resistencia puede propagarse rápidamente y la difusión de 
genes bacterianos de resistencia detectados recientemente puede 
acabar generalizándose mucho antes de lo esperado. Un ejemplo 
de ello es el gen NMD-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase), 
que confiere resistencia a numerosos antibióticos betalactámicos, 
incluyendo carbapenemas. La metalobetalactamasa codificada 
por este gen fue identificada por primera vez en diciembre de 
2009 en un paciente sueco hospitalizado en Nueva Delhi (India) 
infectado por Klebsiella pneumoniae, pero tan sólo a mediados de 
2011 ya se habían identificado pacientes infectados por bacterias 
que contenían el gen NDM-1 en todos los continentes, salvo 
América Central y del Sur.
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
58
tros antibacterianos bastante diferentes entre sí. Esto que-
da claramente constatado en la Tabla 3.
2.4.1.1. Penicilinas sensibles a betalactamasas
Son las penicilinas más antiguas, aunque siguen siendo 
perfectamente válidas en infecciones provocadas por gér-
menes susceptibles (Tabla 4). Son activas frente a Gram 
positivos no productores de penicilinasa y ciertos Gram 
negativos, sobre todo Neisseria, pero no frente a entero-
bacteriáceas, Pseudomonas y la mayoría de las bacterias 
Gram negativas. Mantienen una buena actividad de for-
ma uniforme frente a Streptococcus pyogenes, Clostri­
dium perfringens y Treponema pallidum. En 2014, la tasa 
de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina 
(SARM) era en España del 22%; asimismo, la de Strepto­
coccus pneumoniae a penicilinas era del 21%.
La bencilpenicilina se emplea exclusivamente por vía 
parenteral porque se destruye por la acción del ácido del 
estómago. Las sales de procaína o benzatina consiguen 
acción más prolongada en administración intramuscular 
(i.m.). La fenoximetilpenicilina es más resistente a la hi-
drolisis ácida que la bencilpenicilinay se utiliza como al-
ternativa de ésta por vía oral. Sin embargo, la actividad an-
tibacteriana es algo menor.
Desde el punto de vista estructural (Figura 6), la intro-
ducción de un sustituyente electroatrayente en la cadena 
lateral, como un átomo de O, como en la fenoximetilpeni-
cilina, o de nitrógeno (N), como en las aminopenicilinas, 
estabiliza la molécula en medio ácido y, consecuentemen-
te, mejora la absorción oral.
2.4.1.2. Isoxazolilpenicilinas
Son penicilinas de espectro reducido hacia Gram positi-
vas, pero menos activas que las bencilpenicilinas. Sin em-
bargo, presentan la peculiaridad de no ser degradadas por 
las penicilinasas de S. aureus. Su principal aplicación son 
NOTA
Uso de antibacterianos en medicina humana 
y emergencia de resistencia
La experiencia adquirida en algunos países europeos 
muestra que la disminución de la prescripción de 
antibacterianos a los pacientes ambulatorios se 
ha acompañado de una reducción simultánea de la 
resistencia. Entre el 80 y el 90% de todas las recetas 
de antibacterianos se extienden en las consultas de 
atención primaria, sobre todo, a pacientes con infecciones 
respiratorias, a pesar de que hay datos que demuestran 
que en muchas infecciones respiratorias no se necesitan 
antibióticos y que el sistema inmunitario del paciente tiene 
capacidad suficiente para combatir infecciones leves.
España se sitúa en una posición intermedia en cuanto 
a consumo de antibacterianos de uso sistémico en 
la comunidad dentro de la Unión Europea (21,7 DDD 
frente al 21,6 de la media ponderada de la Unión 
Europea). En general, el consumo más bajo se produjo 
en el norte de Europa (países escandinavos y bálticos), 
mientras que la tasa de mayor consumo fue en el sur 
de Europa, particularmente Grecia y Rumanía. También 
es interesante comparar el consumo ambulatorio de 
antibióticos en función del número de envases, lo que 
orienta acerca de la racionalización del contenido de 
los envases. En este sentido, el consumo en España, 
considerando este parámetro, está claramente por 
debajo de la media europea y a mucha distancia de 
Francia o Italia.
Analizando el tipo de antibióticos prescrito en los 
diferentes países de la Unión Europea, se observa que los 
países que tienen una mayor prescripción de antibióticos 
de amplio espectro tienen tasas más elevadas de 
resistencia a neumococos. Por ejemplo, Gran Bretaña, 
con un consumo global en el ámbito comunitario similar al 
de España, presenta tasas de resistencia a neumococos y 
estafilococos sustancialmente menores a las observadas 
en España, donde se prescriben casi 50 veces más 
antibióticos de amplio espectro.
Otros países con bajas tasas relativas de resistencia 
antimicrobiana presentan también proporciones 
relativamente bajas de prescripción de antibióticos de 
amplio espectro, por ejemplo Suecia (0,37) o Dinamarca 
(0,63).
En el ámbito hospitalario es donde se detecta un 
mayor número de cepas bacterianas resistentes. Los 
especialistas consideran desde hace tiempo que el mal 
uso de los antibióticos en los hospitales es uno de los 
factores que más favorecen la resistencia bacteriana a 
los mismos (Lepper, 2002), especialmente porque los 
pacientes hospitalizados tienen una probabilidad elevada 
de recibir un antibiótico y, como apuntan algunos autores 
(Willemsen, 2007), el 50% de todos los antibióticos 
utilizados en los hospitales podrían ser inadecuados; 
por otro lado, entre el 20 y el 30% de las infecciones 
hospitalarias se consideren prevenibles por higiene 
intensiva y programas de control (ECDC, 2015).
Figura 6. Estructura química de las bencilpenicilinas.
Bencilpenicilinas
Antibiótico
Bencilpenicilina (G)
Fenoxilmetilpenicilina (V)
–CH
2
–
–O–CH
2
–
X
Santiago Cuéllar Rodríguez
59
TABLA 3. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS PENICILINAS
ORGANISMO
BENCILPENICILINA 
(G)
FENOXIMETIL-
PENICILINA (V)
CLOXACILINA
AMOXICILINA/
AMPICILINA
AMOXICILINA/
CLAVULÁNICO
AMPICILINA/
SULBACTAM
PIPERACILINA/
TAZOBACTAM
Gram positivos
Corynebacterium jeikeium – – – – – – –
Enterococcus faecalis ++ ++ – ++ ++ ++ ++
Enterococcus faecium + + – ++ ++ ++ +
Listeria monocytogenes ++ – ++ ++ ++ ++
Staphylococcus aureus (SM) – – ++ – ++ ++ ++
S. aureus (SR) – – – – – – –
Staphylococcus epidermidis – – + + ++ ++ ++
Streptococcus, grupos A, B, C y G ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Streptococcus pneumoniae ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Streptococcus grupo viridans + + + + + + +
Streptococcus milleri ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Gran negativos
Acinetobacter spp. – – – – – ++ ++
Aeromonas spp. – – – – ++ ++ ++
Burkholderia cepaciaa – – – – – –
Citrobacter spp. – – – – – – ++
Enterobacter spp. – – – – – – ++
Escherichia coli – – – + ++ ++ ++
Haemophilus ducreyi ++ – – ++ ++
Haemophilus influenzae – – – + ++ ++ ++
Klebsiella spp. – – – – ++ ++ ++
Legionella spp. – – – – – – –
Moraxella catarrhalis – – – – ++ ++ ++
Morganella spp. – – – – + ++ ++
Neisseria gonorrhoeae – – – – ++ ++ ++
Neisseria meningitidis ++ – – ++ ++ ++ ++
Pasteurella multocida ++ ++ – ++ ++ ++ ++
Proteus mirabilis – – – ++ ++ ++ ++
Proteus vulgaris – – – – ++ ++ ++
Providencia spp. – – – – ++ ++ ++
Pseudomonas aeruginosa – – – – – – ++
Salmonella spp. – – – + ++ ++ ++
Serratia spp. – – – – – – ++
Shigella spp. – – – + ++ ++ ++
Stenotrophomonas maltophiliab – – – – – – +
Yersinia enterocolitica – – – – + + ++
Anaerobios
Actinomyces spp. ++ + – ++ ++ ++ ++
Bacteroides fragilis – + – – ++ ++ ++
Clostridium difficile + +
Clostridium spp. (no difficile) ++ ++ ++ ++ ++ ++
Peptostreptococcus spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Prevotella melaninogenicac ++ – – ++ ++ ++ ++
(–): actividad nula o muy limitada (< 30% cepas susceptibles); (+): actividad moderada (30-60% cepas susceptibles); (++): actividad elevada (> 60% cepas 
susceptibles); ( ): datos no disponibles
SM: sensible a meticilina; SR: resistente a meticilina
a Anteriormente Pseudomonas cepacia; b anteriormente Xanthomonas; c anteriormente Bacteroides melaninogenicus
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
60
las infecciones por estreptococos y estafilococos resisten-
tes a las penicilinas convencionales, pero no al SARM. Se 
han usado también como inhibidores de penicilinasa, aso-
ciadas a penicilinas de amplio espectro y dejando a éstas 
el papel antibiótico principal. En esta aplicación han sido 
sustituidas por las asociaciones del tipo amoxicilina/cla-
vulánico.
Estructuralmente (Figura 7), la sustitución del anillo 
bencénico por un heterociclo y la inclusión en éste de áto-
mos desactivantes, como flúor (F) o cloro (Cl), también 
estabiliza la molécula frente a los ácidos y, además, pro-
porciona un importante grado de resistencia frente a algu-
nas betalactamasas del S. aureus, aunque a costa de perder 
actividad sobre Enterococcus y varias especies anaerobias.
Actualmente, sólo está comercializada en España la 
cloxacilina (EFG, Anaclosil®, Orbenin®), aunque el gru-
po estuvo formado en el pasado, además, por dicloxacili-
na, flucloxacilina y oxacilina.
2.4.1.3. Aminopenicilinas
Son eficaces frente a bacterias Gram positivas y Gram 
negativas, aunque algunas especies de este último gru-
po (especialmente P. aeruginosa) son resistentes. Mantie-
nen la sensibilidad el meningococo y la Listeria, así como 
 algunas cepas de Haemophylus influenzae no productoras 
de betalactamasas; el Streptococcus viridans presenta re-
sistencia variable. En general, son sensibles a las penici-
linasas. En 2014, las tasas de aislados clínicos resistentes 
a aminopenicilinas en España registradas en el European 
Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) fue-
ron del 1% para Enterococcus faecalis, del 83% para 
E. faecium y el 65% para E. coli.
Ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. 
Su inconveniente es que su absorción oral es baja. Amoxi-
cilina es probablemente el mejor antibiótico de este grupo, 
con mejores características farmacocinéticas que la ampici-
lina, tanto por vía oral como parenteral (Tabla 5).
El grupo amino (–NH
2
) en posiciónα con respecto 
al grupo carboxamida (Figura 8) estabiliza la molécula en 
medio ácido. Además, la inclusión del grupo amino hace 
que el conjunto sea un análogo estructural de nutrientes de 
tipo tripéptido, para los cuales existe un sistema biológico 
de transporte activo a través del epitelio digestivo, lo que 
facilita la absorción digestiva de este grupo de penicilinas.
La introducción de un grupo hidroxilo (–OH) en po-
sición 4’ (amoxicilina) mejora la absorción digestiva, en 
relación con la ampicilina. El motivo, probablemente, es 
una alteración de la distribución molecular de la carga, 
que afecta al sistema de transporte de oligopéptidos.
2.4.1.4. Acilureidopenicilinas
Son algo menos activas que las anteriores aminopeni-
cilinas frente a la mayoría de las bacterias Gram positi-
vas, pero mucho más efectivas frente a Pseudomonas, 
Figura 7. Estructura química de cloxacilina (isoxazolilpenicilinas). Figura 8. Estructura química de las aminopenicilinas.
TABLA 5. AMINOPENICILINAS COMERCIALIZADAS 
EN ESPAÑA
ANTIBIÓTICO MEDICAMENTOS®
Amoxicilina EFG, Amitron, Clamoxyl
Ampicilina Britapen, Gobemicina
TABLA 4. BENCILPENICILINAS COMERCIALIZADAS 
EN ESPAÑA
ANTIBIÓTICO MEDICAMENTOS®
Bencilpenicilina Penibiot, Penilevel, Sodiopen
Bencilpenicilina benzatina Benzetacil
Bencilpenicilina procaína Farmaproina
Fenoximetilpenicilina Penilevel oral
Fenoximetilpenicilina benzatina Benoral
Bencilpenicilina benzatina
Fenoximetilpenicilina cálcica
Bencilpenicilina sódica
Penilevel Retard
Bencilpenicilina sódica
Bencilpenicilina benzatina
Bencilpenicilina procaína
Benzetacil compuesta
Aminopenicilinas
Antibiótico R
1
R
2
Amoxicilina
Ampicilina
–OH
–H
–H
–H
Santiago Cuéllar Rodríguez
61
 Bacteroides, Serratia o Klebsiella. Son de uso exclusi-
vamente parenteral. El grupo estuvo compuesto por azlo-
cilina, mezlocilina y piperacilina, pero actualmente sólo 
permanece ésta última y asociada a un inhibidor de beta-
lactamasas, el tazobactam (EFG). Esta combinación es ac-
tiva frente a cocos Gram positivos (excepto SARM), en-
terobacterias, meningococo, Haemophilus y anaerobios; 
también presenta cierta actividad frente a P. aeruginosa.
Químicamente (Figura 9) constituyen un caso especial 
de las aminopenicilinas. La amidificación del grupo amino 
hace perder por completo la capacidad de ser absorbidas 
en el tracto digestivo. A cambio, provoca un importante 
aumento de la actividad frente a bacterias Gram negativas, 
especialmente enterobacteriáceas (E. coli, Klebsiella, Ci­
trobacter, Enterobacter, etc.) y P. aeruginosa. La estruc-
tura ureídica también se utiliza en algunas cefalosporinas 
de amplio espectro, como la ceftriaxona.
2.4.2. Inhibidores de betalactamasas
Los inhibidores de betalactamasas son análogos estructu-
rales de las penicilinas cuyo objetivo es actuar como sus-
tratos suicidas (irrecuperables) de diversos tipos de beta-
lactamasas, es decir, a diferencia de las penicilinas y las 
cefalosporinas, la unión enzima-sustrato no es lábil y el re-
sultado es la inactivación de la betalactamasa. Por sí mis-
mos carecen de actividad antibacteriana, pero asociados a 
antibióticos betalactámicos son capaces de ampliar sensi-
blemente el espectro antibacteriano de éstos últimos.
Los inhibidores de betalactamasas comercializados 
hasta ahora tienen una estructura penámica, si bien un áto-
mo de S es sustituido por O o está oxidado en forma de 
sulfona (SO
2
) (Figura 10). Esto produce una mayor reac-
tividad del anillo betalactámico, con la zona activa de la 
enzima.
El proceso de inactivación enzimático no es tan evi-
dente como a primera vista pudiera parecer. En primer lu-
gar, parece formarse un complejo inhibidor-enzima, de 
tipo no covalente y, por ello, fácilmente disociable. Este 
ligando actúa como sustrato de otra molécula de enzima 
(betalactamasa), abriéndose entonces el anillo betalactá-
mico del inhibidor. Esto conduce a la formación de un en-
lace éster con el grupo hidroxilo (–OH) de la serina, del 
centro activo enzimático, inactivándolo, pero incluso esta 
unión podría destruirse mediante hidrolisis, liberando de 
nuevo la enzima. Sin embargo, en el caso del ácido clavu-
lánico, la molécula experimenta un proceso de reorganiza-
ción molecular, produciendo una cadena de dobles enlaces 
conjugados, químicamente muy estable.
Puesto que la producción de betalactamasas es el prin-
cipal mecanismo de resistencia microbiana a los anti-
bióticos betalactámicos y particularmente a las penicili-
nas, la adición de un inhibidor de penicilinasas aumenta 
significativamente el espectro de acción de dichos antibió-
ticos. Se añaden así ahora a los organismos que son na-
turalmente susceptibles los que inicialmente lo eran pero 
han dejado de serlo por la difusión de cepas productoras 
de penicilinasas (como el S. aureus) e incluso a especies 
como Klebsiella y B. fragilis, donde la producción de pe-
nicilinasas es tan natural que tradicionalmente se habían 
considerado fuera del espectro de las penicilinas.
La principal limitación está en que los medicamentos 
actualmente disponibles inhiben la mayoría de las peni-
cilinasas, pero no todas. Como se ha comentado, consti-
tuyen un problema de orden terapéutico las pertenecien-
tes a los grupos 1, 3 y 4, las cuales no son inactivadas por 
los inhibidores de betalactamasas actualmente usados. 
Figura 9. Estructura química de la piperacilina (acilureidopenicilina). Figura 10. Estructura química de los inhibidores de betalactamasas.
Inhibidores de betalactamasas
Inhibidor X R
1
R
2
Ácido clavulánico
Sulbactam
Tazobactam
–O–
–SO
2
–
–SO
2
–
–CH
3
–CH
3
–CH
3
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
62
Tampoco son sensibles las cepas de estafilococos metici-
lina-resistentes ni en general las bacterias cuya resisten-
cia se debe a que la penicilina no penetra la pared bac-
teriana.
Hay 3 inhibidores de penicilinasas en el mercado. El 
ácido clavulánico es una sustancia natural producida por 
Streptomyces clavuligerus; por el contrario, sulbactam y 
tazobactam son sintéticos. Tienen un similar espectro an-
tibetalactamasas, especialmente el ácido clavulánico y el 
tazobactam, mientras que el sulbactam es algo menos acti-
vo. El ácido clavulánico se usa en antibioterapia oral y los 
otros 2 son inyectables, con interés especial en infeccio-
nes donde pueda haber bacterias Gram negativas produc-
toras de penicilinasa de tipo I, ya que, aunque no la inhi-
ben, al menos no inducen su producción, como ocurre con 
el ácido clavulánico.
Hace algún tiempo estuvo comercializado un éster de 
sulbactam y ampicilina (sultamicilina), que se absorbía 
bien por vía oral, pero actualmente no está disponible.
Dado que estos productos sólo se usan en asociación, 
las diferencias que pueda haber entre ellos aisladamente 
apenas tienen interés práctico. Los medicamentos que se 
manejan son siempre combinaciones con una penicilina 
de amplio espectro, que es la que en definitiva va a deter-
minar la aplicación terapéutica. Una de las más emplea-
das, no siempre acertadamente, es la asociación amoxici-
lina-ácido clavulánico (EFG, Augmentine®, Augmentine 
Plus®, Duonasa®). Sulbactam se comercializa en solitario 
(Betamaz®), para su asociación con antibióticos betalactá-
micos, como bencilpenicilina, ampicilina, piperacilina y 
cefotaxima, entre otros, con los que presenta efectos si-
nérgicos frente a S. aureus, enterobacterias, Haemophilus, 
Neisseria y Bacteroides.
La asociación piperacilina-tazobactam (EFG), en 
virtud de las propiedades específicas de la piperacilina, 
tiene un espectro de acción más amplio que las anteriores 
y mayor actividad frente a Gram negativos, incluyendo las 
cepas de P. aeruginosa no productoras de penicilinasa de 
tipo Y. En 2014, la tasa de resistencias por esta bacteria en 
España era del 8%. Es un medicamento de uso exclusiva-
mente inyectable. El tazobactam también se asocia a cef-
tolozano, como se verá en el siguiente epígrafe.
2.4.3. Cefalosporinas
El grupo de las cefalosporinasse superpone prácticamente 
con el de las penicilinas por tener una estructura química 
muy parecida e idéntico mecanismo de acción. Por lo ge-
neral, no hay razones terapéuticas de peso para elegir en-
tre penicilinas y cefalosporinas.
Las aminocefalosporinas constituyen la “versión ce-
falosporínica” de la ampicilina y congéneres (aminopeni-
cilinas). En general, la absorción digestiva es mejor que 
la de éstas últimas, así como la acción frente a bacterias 
Gram positivas.
Cefaclor contiene (Figura 11) un átomo de Cl en po-
sición 3, sustituyendo al típico metilo (–CH
3
). Aunque 
esto perjudica algo la absorción digestiva, le confiere 
una notable resistencia frente a las betalactamasas del 
H. influenzae.
Las arilmetilcefalosporinas son la versión correspon-
diente a la bencilpenicilina y congéneres (Figura 12), si 
bien disponen de mayor actividad que estas últimas frente 
a enterobacteriáceas. El único representante del grupo que 
permanece es la cefazolina, que presenta una cierta resis-
tencia a betalactamasas de Gram positivas y anaerobios, 
debido al resto de tiadiazoliltiometilo en 3. No es absorbi-
ble por vía oral.
Las cefamicinas (Figura 13) son análogos de las aril-
metilcefalosporinas, pero con la importante peculiaridad 
química de disponer en posición 7α de un resto metoxilo 
(–OCH
3
), que provoca un notable incremento de la resis-
tencia a las betalactamasas de numerosas bacterias, muy 
especialmente de ciertas especies anaeróbicas (Bacteroi­
des) y enterobacteriáceas.
Las metoxiiminocefalosporinas disponen de un res-
to metoxiimino (=N-OCH
3
), a veces sustituido, en cade-
na lateral. Esta sustitución proporciona estabilidad fren-
te a las betalactamasas de los Gram negativos. El aumento 
del tamaño de este radical suele redundar en una mayor 
actividad anti-Gram negativa, pero a costa de mermar la 
actividad frente a los Gram positivos. Existen 2 subgru-
pos diferenciados: los derivados furánicos (Figura 14) y los 
aminotiazólicos (Figura 15). Entre los primeros, el único 
disponible en España es la cefuroxima (y su derivado oral, 
Figura 11. Estructura química de las aminocefalosporinas.
Aminocefalosporinas
Antibiótico R
1
R
2
R
3
Cefaclor
Cefadroxilo
Cefalexina
–H
–OH
–H
–H
–H
–H
–Cl
–CH
3
–CH
3
Santiago Cuéllar Rodríguez
63
la cefuroxima-axetilo), con un espectro antibacteriano in-
termedio, aunque más volcado hacia los Gram negativos.
Mucho más importante (a tenor del número de antibió-
ticos registrados comercialmente) son los derivados ami-
notiazólicos. Este núcleo confiere una notable actividad 
frente a enterobacteriáceas, con una significativa resisten-
cia a diversos tipos de betalactamasas. Algunas sustitucio-
nes en posición 3 proporcionan, además, un efecto anti-
Pseudomonas clínicamente útil, como en la ceftriaxona y, 
especialmente, ceftazidima, cefpiroma y cefepima. En és-
tas últimas, la existencia de un zwiterión (una sal interna, 
formada por un átomo de nitrógeno cargado positivamen-
te o amonio, N+, y un grupo carboxilato, COO– con car-
ga negativa) parece ser el responsable del potente efecto 
bactericida sobre Pseudomonas, como consecuencia de su 
mejor distribución en el espacio periplásmico bacteriano.
Figura 13. Estructura química de las cefamicinas.
Figura 12. Estructura química de cefazolina (arilmetilcefalosporina).
Figura 14. Estructura química de las furilmetoxiiminocefalosporinas.
Figura 15. Estructura química de las 
aminotiazolilmetoxiiminocefalosporinas.
CH
3
Cefamicinas
Furilmetoximinas
Aminotiazolilcefalosporinas
Antibiótico
Antibiótico
R
1
R
1
R
2
R
2
R
3
Cefuroxima
Cefuroxima 
(axetilo)
Cefoxitina
Cefminox
Cefalosporina R
1
R
2
R
3
Cefixima –CH
2
COOH
–CH
2
OCOCH
3
–CH
2
OCH
3
–CH–CH
2
–CH(CH
3
)OCOOCH(CH
3
)
2
–CH
2
OCH
2
OOCC(CH
3
)
3
–H
–H
–H –H
–H
–C(CH
3
)
2
COOH
–COOH
–CH
3
–CH
3
–CH
3
–CH
3
–CH
3
–CH
3
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefepima
Ceftazidima
Cefpiroma
*En el ceftibuteno el grupo [=N–O–] está sustituido por [=CH–CH
2
–]
Ceftibuteno*
Cefpodoxima 
(proxetilo)
Cefditoren 
(pivoxilo)
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
64
Es frecuente encontrar a las cefalosporinas en la lite-
ratura científica clasificadas en generaciones, en función 
de su actividad sobre gérmenes Gram negativos, progre-
sivamente mayor para cada generación. Esta clasificación 
no es la más idónea porque induce a confusión, dado que 
las características de los miembros de cada generación no 
son homogéneas y el grado de innovación terapéutica de 
las sucesivas cefalosporinas es menor de lo que la palabra 
“generación” sugiere. En la Tabla 6 se muestra el espectro 
antibacteriano de las cefalosporinas.
En esta ocasión vamos a considerar diferentes grupos 
atendiendo al tipo y la amplitud de su espectro de acción y 
su vía de administración.
2.4.3.1. Cefalosporinas orales de acción 
preferente contra Gram positivos
Se incluyen en este grupo cefaclor, cefadroxilo y cefale-
xina. Son muy activas frente a Gram positivos y bastan-
te menos frente a Gram negativos, siendo Neisseria espe-
cialmente sensible. El cefaclor es también efectivo frente 
a H. influenzae y P. mirabilis. La cefalexina es el medica-
mento más antiguo del grupo y el más experimentado clí-
nicamente. Por su parte, el cefadroxilo tiene una semivida 
más prolongada y la comodidad de 2 tomas diarias, en lu-
gar de 4 (Tabla 7).
2.4.3.2. Cefalosporinas inyectables de acción 
preferente frente a Gram positivos
El único miembro del grupo que se mantiene es la cefazo-
lina (EFG), que alcanza niveles sanguíneos más altos que 
los más antiguos, es poco irritante local y poco nefrotóxi-
ca. Es más activa que las orales frente a Gram negativos.
2.4.3.3. Cefalosporinas orales de acción 
preferente sobre Gram negativos
Integran este grupo cefixima, ceftibuteno, cefpodoxima 
proxetilo y cefditoren pivoxilo. Son especialmente acti-
vas sobre Gram negativos, aunque algunas tienen también 
actividad muy alta frente a Gram positivos. En cualquier 
caso, en infecciones por Gram positivos se gana poco clí-
nicamente usando estos medicamentos en lugar de los gru-
pos antes comentados. En general, son poco activas frente 
a Pseudomonas, Proteus o anaerobios. Cefixima, ceftibu-
teno y cefpodoxima proxetilo son los más activos fren-
te a Gram negativos. En términos de potencia y ampli-
tud de espectro, cefpodoxima proxetilo es probablemente 
el mejor antibiótico de los 3. La cefixima y el ceftibute-
no son igual de eficaces frente a Gram negativos, pero no 
son fiables frente a estafilococos. La cefixima tiene la li-
gera ventaja farmacocinética de administrarse 1 vez al día, 
mientras que el resto requiere 2 tomas diarias. El cefdito-
ren pivoxilo es un profármaco de absorción digestiva, que 
es rápidamente hidrolizado por las esterasas plasmáticas 
tras su absorción digestiva, dando lugar a cefditoren. Su 
espectro antibacteriano es relativamente amplio, incluyen-
do especies tanto Gram positivas (entre las que destacan 
S. pneumoniae, S. pyogenes y cepas susceptibles a metici-
lina de S. aureus) como Gram negativas (entre las que es 
especialmente relevante su actividad frente a H. influenzae 
y M. catarrhalis, incluyendo cepas productoras de beta-
lactamasas de ambas. Carece, con el resto de los miem-
bros del grupo, de actividad significativa frente a Pseudo­
monas, Acinetobacter y bacterias atípicas (Micoplasma, 
Chlamydia, Legionella) (Tabla 8).
2.4.3.4. Cefalosporinas inyectables de acción 
preferente sobre Gram negativos
En este grupo encontramos diversos compuestos (Tabla 9) 
con importantes diferencias en cuanto a su espectro de ac-
ción (incluye cefalosporinas de diferentes generaciones 
que, como ya se ha dicho, incrementan progresivamente su 
espectro). La actividad frente a Gram positivos es inferior 
(o, en cualquier caso, no superior) a la de la cefazolina, pero 
son mucho más activos que ésta frente a Gram negativos.
La cefuroxima (incluyendo su éster hidrolizable para 
administración oral: cefuroxima-axetilo)alcanza buenas 
concentraciones tisulares. Este fármaco se integra en las ce-
falosporinas denominadas de segunda generación. La cefu-
roxima es relativamente estable frente a betalactamasas y 
tiene un espectro relativamente amplio; la penetración en el 
líquido cefalorraquídeo (LCR) es muy buena y es una de las 
cefalosporinas preferidas en el tratamiento de la meningitis.
Cefotaxima y ceftriaxona, que se consideran cefa-
losporinas de tercera generación, presentan los espec-
tros de acción más amplios entre las cefalosporinas. Tie-
nen mayor actividad que los anteriores frente a Serratia, 
P. vulgaris, Providencia y meningococos. Tienen también 
 características adecuadas para ser usados en meningitis. 
La cefotaxima es el referente del grupo, mientras que la 
ceftriaxona tiene una semivida muy larga que permite la 
administración 1 vez al día, buena distribución tisular y 
eliminación equilibrada renal y hepática.
La ceftazidima ocupa un lugar intermedio entre las 
cefalosporinas de 3.ª y 4.ª generación, ya que, aunque for-
malmente se la suele incluir entre las de 3.ª, su potente 
actividad anti-Pseudomonas sugiere una clara diferencia 
respecto a la mayoría de las incluidas en ese grupo.
Las tasas de cepas resistentes en España en 2014 para 
las cefalosporinas de 3.ª generación eran del 6% para E. 
coli y del 18% para K. pneumoniae. En el caso específico 
de la ceftazidima, la tasa de resistencias para P. aerugino­
sa era del 10%.
Finalmente, cefepima, que se considera de 4.ª gene-
ración, tiene un espectro equivalente al de los anteriores, 
pero con 2 características adicionales, su mayor actividad 
frente a P. aeruginosa y su mayor resistencia a betalacta-
masas. Todo ello la hace eficaz sobre cepas resistentes a 
las demás cefalosporinas.
Santiago Cuéllar Rodríguez
65
TABLA 6. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS CEFALOSPORINAS
ORGANISMO
CE
FA
LE
XI
N
A
CE
FA
D
RO
XI
LO
CE
FA
ZO
LI
N
A
CE
FA
CL
O
R
CE
FO
XI
TI
N
A
CE
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RO
XI
M
A
CE
FD
IT
O
RE
N
CE
FP
O
D
OX
IM
A
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XI
M
A
CE
FO
TA
XI
M
A
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FT
AZ
ID
IM
A
CE
FT
IB
UT
EN
O
CE
FT
RI
AX
O
N
A
CE
FE
PI
M
A
CE
FT
O
LO
ZA
N
O
/
TA
ZO
BA
CT
AM
Gram positivos
Corynebacterium jeikeium – – – – – – – – – – –
Enterococcus faecalis – – – – – – – – – – – – – -
Listeria monocytogenes – – – – – – – – – – – – –
Staphylococcus aureus (SM) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ – ++ + – ++ ++ -
Staphylococcus aureus (SR) – – – – – – – – – – – – –
Staphylococcus epidermidis + + + + + + + – + + – + +
Streptococcus, grupos A, B, 
C y G
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Streptococcus pneumoniae ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++
Streptococcus, grupo viridans ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + – ++ ++
Gram negativos
Acinetobacter spp. – – – – – – – ++ ++ – ++ + +
Aeromonas spp. – + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Burkholderia cepacia – – – – – – – + ++ ++ + +
Citrobacter freundii – – – – – – – – – – – ++
Citrobacter diversus – – – + + ++ ++ ++ ++ ++
Citrobacter spp. – – + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Enterobacter spp. – – – – – + – – ++ ++ + ++ ++ ++
Escherichia coli ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Haemophilus ducreyi – ++ ++ ++ ++ ++
Haemophilus influenzae – ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Klebsiella spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Legionella spp. – – – – – – – – – – – –
Moraxella catarrhalis – – + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Morganella spp. – – – – ++ + – – ++ ++ – ++ ++
Neisseria gonorrhoeae – – ++ + + + ++ ++ + + + ++ ++ ++
Neisseria meningitidis – – – + + ++ + ++ + + ++ ++
Pasteurella multocida – – ++ ++ ++
Proteus mirabilis ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Proteus vulgaris – – – – ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++
Providencia spp. – – – – ++ – ++ ++ ++ ++ ++ ++
Pseudomonas aeruginosa – – – – – – – – + ++ – + ++ +
Salmonella spp. – ++ ++
Serratia spp. – – – – – – – + ++ ++ + ++ ++ +
Shigella spp. –
Stenotrophomonas maltophilia – – – – – – – – + – – –
Yersinia enterocolitica – + + ++ ++ + ++ ++ ++
Anaerobios
Actinomyces spp. ++
Bacteroides fragilis – – – ++ – – – – – – – +
Clostridium difficile – – –
Clostridium spp. (no difficile) ++ ++ – ++ ++ ++
Peptostreptococcus spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Prevotella melaninogenica ++ ++ ++ ++ ++ ++ + –
(–): actividad nula o limitada (> 30% cepas susceptibles); (+): actividad moderada (30-60% cepas susceptibles); (++): actividad elevada (> 60% 
cepas susceptibles; ( ): datos no disponibles; SM: sensible a meticilina; SR: resistente a meticilina
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
66
2.4.3.4. Cefalosporinas activas sobre anaerobios
Este grupo incluye actualmente 2 fármacos, cefoxiti-
na (EFG) y cefminox (Tencef®), que pueden considerar-
se equivalentes. Tienen una actividad relativamente alta 
sobre anaerobios, tanto Gram positivos como Gram ne-
gativos, y una acción más modesta sobre Gram negativos 
aerobios. Por su menor coste, cefoxitina (EFG) es la ce-
falosporina que se utiliza usualmente en infecciones por 
anaerobios. Puede resolver cuadros leves a moderados, 
pero no suele considerarse tratamiento adecuado de ca-
sos graves.
2.4.3.5. Cefalosporinas especiales
Además de las cefalosporinas mencionadas en los aparta-
dos anteriores, se han ido incorporando algunas otras que 
no encajan en los grupos previamente descritos. Se trata 
de la ceftarolina fosamil y de la combinación de ceftolo-
zano y tazobactam.
La ceftarolina fosamil (Zinforo®, no comercializa-
da aún en España) ha sido autorizada para el tratamien-
to en adultos de infecciones complicadas de la piel y te-
jidos blandos, y neumonía adquirida en la comunidad. Es 
capaz de inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana 
en SARM y Streptococcus pneumoniae no sensible a pe-
nicilina (PNSP) debido a que mantiene la afinidad por las 
PBP alteradas en estos patógenos. Sin embargo, no es ac-
tiva frente a cepas de Enterobacteriaceae que produzcan 
BLEE de las familias TEM, SHV o CTX-M, serina carba-
penemasas (como KPC), metalobetalactamasas de clase B 
o cefalosporinasas de clase C (AmpC).
Estructuralmente, la ceftarolina fosamil puede relacio-
narse con las aminotiazolilcefalosporinas (Figura 16), prin-
cipalmente con ceftriaxona y ceftazidima. En estudios clí-
nicos se ha demostrado eficacia frente a los siguientes 
patógenos: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resis-
tentes a meticilina), Streptococcus pyogenes, Strepto coccus 
agalactiae, grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. 
anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococ­
cus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumo­
niae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Haemo­
philus influenzae y H. parainfluenzae. Por el contrario, no 
son sensibles a ceftarolina Chlamydophila spp., Legionella 
spp., Mycoplasma spp., Proteus spp. y Pseudomonas aeru­
ginosa.
La combinación de 
cef tolozano/tazobactam 
(Zerbaxa®) se presenta en 
una proporción 2:1 (1.000 
mg de ceftolozano y 500 
mg de tazobactam). Por 
lo que respecta al compo-
nente cefalosporínico (cef-
tolozano), también guarda 
una gran relación estructu-
ral con otras aminotiazolil-
cefalosporinas (Figura 17), 
especialmente la cefepima 
y la ceftazidima, ambas de 
muy amplio espectro anti-
TABLA 9. CEFALOSPORINAS INYECTABLES DE 
ACCIÓN PREFERENTE SOBRE GRAM 
NEGATIVOS
CEFALOSPORINA MEDICAMENTO®
Cefepima EFG
Cefotaxima EFG
Ceftazidima EFG, Fortam
Ceftriaxona EFG
Cefuroxima EFG
Figura 16. Estructura química de ceftoralina fosamil.
O 
N 
O 
S 
S 
N 
S 
N + 
N 
O 
O O 
N S 
P 
HO 
O 
N 
HO 
NH 
NH 
- 
CH
3
 
CH
3
 
TABLA 7. CEFALOSPORINAS ORALES DE ACCIÓN 
PREFERENTE CONTRA GRAM POSITIVOS
CEFALOSPORINA MEDICAMENTO®
Cefaclor Ceclor
Cefadroxilo EFG, Duracef
Cefalexina EFG, Kefloridina forte
TABLA 8. CEFALOSPORINAS ORALES DE ACCIÓN 
PREFERENTE SOBRE GRAM NEGATIVOS
CEFALOSPORINA MEDICAMENTO®
Cefditoren pivoxilo Meiact,Spectracef, Telo
Cefixima EFG, Denvar
Cefpodoxima proxetilo EFG
Ceftibuteno Cedax
Cefuroxima proxetilo EFG, Zinnat
Santiago Cuéllar Rodríguez
67
bacteriano, aunque en términos estrictamente químicos, el 
ceftolozano incluye un anillo de tiadiazol, un isóstero del 
aminotiazol.
La asociación ceftolozano/tazobactam está indica-
da para el tratamiento de infecciones intraabdominales 
complicadas, pielonefritis aguda e infecciones del trac-
to urinario complicadas. Es activa frente Enterobacter 
cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsie­
lla pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeru­
ginosa, Streptococcus anginosus, Streptococcus conste­
llatus y Streptococcus salivarius. No es activa frente a 
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Entero­
coccus faecium.
Los mecanismos de resistencia bacteriana a cefto-
lozano/tazobactam incluyen la producción de betalac-
tamasas que pueden hidrolizar a cef-
tolozano y que no son inhibidas por 
tazobactam, modificación de las pro-
teínas de unión a las penicilinas, car-
bapenemasas de serina (por ejem-
plo, carbapenemasas de Klebsiella 
pneumoniae –KPC–), metalo-beta-
lactamasas (por ejemplo, metalo-be-
ta-lactamasa New Delhi –NDM–) y 
betalactamasas clase D de Ambler 
(OXA-carbapenemasas).
2.4.4. Monobactamas
El único fármaco comercializado es 
aztreonam (Azactam®, Cayston®). 
Estructuralmente dispone de un solo anillo (el propio be-
talactámico), unido a un resto de ácido sulfónico (Figu-
ra 18). En aztreonam, la cadena lateral en 7β es idéntica 
a la de ceftazidima, motivo por el cual tienen un espec-
tro antibacteriano muy parecido, aunque con menor po-
tencia anti-Pseudomonas y sin ninguna actividad fren-
te a Gram positivos y anaerobios para aztreonam, ya que 
de hecho le falta la otra parte de la molécula de cefta-
zidima. Actúa preferentemente sobre PBP3. Carece de 
resistencia cruzada con el resto de los betalactámicos. 
Tampoco tiene hipersensibilidad cruzada con ellos. Su 
aplicación terapéutica no se corresponde, por tanto, con 
los betalactámicos, sino que tiene las aplicaciones típi-
cas de los aminoglucósidos. En comparación con ellos, 
ofrece la ventaja de no producir ototoxicidad ni nefro-
toxicidad, pero el inconveniente de que la total ausencia 
de acción frente a Gram positivos y anaerobios obliga a 
recurrir con frecuencia a terapias combinadas, cuando se 
sospecha mezcla de patógenos o posibilidad de superin-
fecciones (Tabla 10).
Figura 17. Estructura química de ceftolozano.
H
3
C
CH
3
H
2
N
N
NS
N
O
O
O
OH
NH S
N
O O-
N+ N
CH
3
NH
2
HN
HN
O
NH
2
NOTA
La presencia en ceftolozano, ceftarolina, cefepima, cefpiroma 
y ceftazidima de una sal interna, ion bipolar o zwiterión, 
formada por el átomo de nitrógeno cuaternario (N+) y el 
grupo carboxilato (COO), confiere unas propiedades químicas 
especiales que imponen a este tipo de cefalosporinas algunas 
características que las diferencia del resto de las cefalosporinas, 
al proporcionarles una gran capacidad para atravesar los 
canales porínicos de las bacterias Gram negativas, alcanzando 
altas concentraciones en el espacio periplásmico y potenciando 
de esta manera su actividad antibacteriana. Esta rapidez de 
penetración posiblemente se debe a que los aniones fijos no 
pueden ejercer en el periplasma ningún efecto de bloqueo sobre 
compuestos iónicos bipolares de este tipo. Por otro lado, las 
características hidrofílicas que tienen estas moléculas facilitan 
su rápida difusión por el espacio periplásmico. Todo ello es 
particularmente importante en el caso de P. aeruginosa, bacteria 
sobre la que tanto ceftolozano, como cefepima y ceftazidima 
ejercen un potente efecto bactericida. Figura 18. Estructura química de aztreonam (en azul, núcleo 
monobactama).
Aztreonam
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
68
2.4.5. Carbapenemas
Las carbapenemas derivan de otra modificación química 
del anillo betalactámico, en el que un átomo de S ha sido 
sustituido por otro de C (Figura 19). Hay 3 comercializa-
dos: imipenem (EFG, Tienam®, asociado a cilastatina), 
meropenem (EFG) y ertapenem (Invanz®).
Sus múltiples peculiaridades químicas hacen que este 
grupo tenga uno de los espectros antibacterianos más am-
plios que se conocen, sólo comparable (y aun así favora-
blemente) con las más potentes fluoroquinolonas. Buena 
parte de ello se debe a la resistencia frente a las betalac-
tamasas de tipo A (penicilinasas) y C (cefalosporinasas), 
consecuencia directa de la disposición espacial en TRANS 
de las carbapenemas, frente a la CIS de penicilinas y ce-
falosporinas. De hecho, se cuentan entre los antibióticos 
de mayor espectro de acción disponibles, siendo efectivos 
contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, tanto 
aerobias como anaerobias (Tabla 10). Sin embargo, las acti-
vidades antibacterianas in vitro no son plenamente super-
ponibles para los derivados comercializados. En 2014, la 
tasa de aislados clínicos resistentes en España a carbape-
némicos era del 0,1% para E. coli, del 2,3% para K. pneu­
moniae y del 19% para P. aeruginosa.
Los inconvenientes principales de las carbapenemas 
son:
• Una farmacocinética desfavorable, que obliga al uso 
por vía intravenosa (i.v.). Imipenem debe administrarse en 
combinación con cilastatina, un inhibidor de las proteasas 
renales que impide que el antibiótico sea inactivado rápi-
damente en el riñón. Esto no es necesario para meropenem 
–más resistente–, pero por lo demás sus propiedades far-
macocinéticas son muy parecidas.
• Son potentes inductores de betalactamasas, incluso si 
son insensibles a las mismas, por lo que inducen resisten-
cias (especialmente frecuentes con P. aeruginosa) no sólo 
a ellas mismas sino a otros antibióticos.
Las aplicaciones usuales son las infecciones graves de 
etiología múltiple o desconocida, tales como septicemia, 
sepsis abdominal, osteomielitis, neumonía, etc.
2.5. Farmacocinética 
de los betalactámicos
La absorción digestiva de los antibióticos betalactámicos 
no es uniforme. Entre las penicilinas, sólo tiene un gra-
do elevado de absorción oral la amoxicilina (además del 
ácido clavulánico) y, en menor medida, la fenoximetilpe-
nicilina, la ampicilina y la cloxacilina. Entre las cefalos-
porinas, los derivados orales con acción preferente sobre 
Gram positivos son cefaclor y cefalexina, mientras que, 
entre aquellos derivados de absorción oral con acción pre-
ferente sobre Gram negativos, los fármacos disponibles en 
España son cefixima y ceftibuteno, junto con derivados 
específicamente diseñados para su absorción oral (el anti-
biótico de referencia no era absorbible por esta vía), como 
cefpodoxima proxetilo. Estos últimos derivados son éste-
res que hacen más lipófila la molécula, permitiendo la ab-
sorción a través de la mucosa digestiva, pero que sufren 
inmediatamente un proceso de hidrolisis mediante las es-
terasas plasmáticas tras alcanzar la circulación sanguínea, 
liberando el antibiótico en su forma activa.
Por otro lado, existen formas de absorción retardada, 
en este caso por vía i.m. Concretamente, se trata de los 
complejos de bencilpenicilina con benzatina y procaína. 
Estas formas son insolubles y forman dentro del músculo 
depósitos temporales a partir de los cuales se va liberan-
do la bencilpenicilina de forma lenta, pasando a la circu-
lación sanguínea, donde mantiene concentraciones bajas 
pero prolongadas.
Debido a la presencia de un grupo carboxílico en todos 
los antibióticos betalactámicos, éstos tienen un carácter áci-
do débil. En estado de equilibrio plasmático y como con-
secuencia de un efecto de trampa iónica, estos compuestos 
tienden a alcanzar mayores concentraciones en entornos bá-
sicos (como la sangre), donde se encuentran más ionizados 
(lo que dificulta la difusión a través de membranas biológi-
cas). Su carácter ionizable es también responsable de la ele-
vada hidrosolubilidad de sus sales sódicas y potásicas.
Muchos de los antibióticos betalactámicos son sustra-
tos del sistemade transporte orgánico de aniones, presen-
te en los túbulos renales y el plexo coroideo. Esto supone Figura 19. Estructura química de las carbapenemas.
Derivados R
1
R
2
Imipenem –H
Meropenem –CH
3
Ertapenem –CH
3
Santiago Cuéllar Rodríguez
69
TABLA 10. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE MONOBACTAMAS Y CARBAPENEMAS
ORGANISMO ERTAPENEM IMIPENEM MEROPENEM AZTREONAM
Gram positivos
Corynebacterium jeikeium – – – –
Enterococcus faecalis + ++ + –
Enterococcus faecium – + – –
Listeria monocytogenes ++ ++ ++ –
Staphylococcus aureus (SM) ++ ++ ++ –
Staphylococcus aureus (SR) – – – –
Staphylococcus epidermidis ++ ++ ++ –
Streptococcus, grupos A, B, C y G ++ ++ ++ –
Streptococcus pneumoniae ++ ++ ++ –
Streptococcus, grupo viridans ++ ++ ++ –
Streptococcus milleri ++ ++ ++ –
Gram negativos
Acinetobacter spp. + ++ ++ –
Aeromonas spp. ++ ++ ++ ++
Burkholderia cepaciaa – – ++ –
Citrobacter spp. ++ ++ ++ ++
Enterobacter spp. ++ ++ ++ ++
Escherichia coli ++ ++ ++ ++
Haemophilus influenzae ++ ++ ++ +
Klebsiella spp. ++ ++ ++ ++
Legionella spp. – – – –
Moraxella catarrhalis ++ ++ ++ +
Morganella spp. ++ ++ ++ ++
Neisseria gonorrhoeae ++ ++ ++ ++
Neisseria meningitidis ++ ++ ++ ++
Pasteurella multocida ++ ++ ++
Proteus mirabilis ++ ++ ++ ++
Proteus vulgaris ++ ++ ++ ++
Providencia spp. ++ ++ ++ ++
Pseudomonas aeruginosa + ++ ++ ++
Salmonella spp. ++ ++ ++ ++
Serratia spp. ++ ++ ++ ++
Shigella spp. ++ ++ ++ ++
Stenotrophomonas maltophiliab – – – –
Yersinia enterocolitica ++ ++
Anaerobios
Actinomyces spp. ++ ++ –
Bacteroides fragilis ++ ++ ++ –
Clostridium difficile ++ ++ ++ –
Clostridium spp. (no difficile) ++ ++ ++ –
Peptostreptococcus spp. ++ ++ ++ –
Prevotella melaninogenicac ++ ++ ++ –
(–): actividad nula o muy limitada (< 30% cepas susceptibles); (+): actividad moderada (30-60% cepas susceptibles); (++): actividad elevada (> 60% cepas 
susceptibles); ( ): datos no disponibles
SM: sensible a meticilina; SR: resistente a meticilina
a anteriormente Pseudomonas cepacia; b anteriormente Xanthomonas; c anteriormente Bacteroides melanogenicus
03 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIBACTERIANOS
70
que la forma de eliminación principal para la mayoría de 
los miembros del grupo es mediante secreción tubular ac-
tiva en la orina. Por su parte, el sistema de transporte del 
plexo coroideo se encarga de eliminar a los antibióticos 
betalactámicos del líquido cefalorraquídeo. Dado que este 
sistema de transporte es muy activo en ambas localizacio-
nes orgánicas, la mayoría de los betalactámicos tienen una 
semivida de eliminación (t
½
) bastante corta (entre 30 mi-
nutos y 2 horas para la mayor parte de ellos), producien-
do bajas concentraciones en el sistema nervioso central. 
Sin embargo, pueden alcanzarse concentraciones terapéu-
ticamente útiles en condiciones en las que aumente la pe-
netración, tal como ocurre en cuadros de inflamación me-
níngea (meningitis), siempre usando dosis elevadas. En 
general, la penetración de la barrera hematoencefálica en 
estas condiciones alcanza el 10-30% e incluso más en el 
caso de la cloxacilina.
Los antibióticos betalactámicos tienen una distribu-
ción básicamente extracelular, alcanzándose concentra-
ciones intracelulares que suponen tan sólo un 25-50% de 
las extracelulares.
Puesto que el mecanismo de eliminación renal emplea 
un transportador molecular, el sistema puede verse satura-
do por el empleo de dosis muy altas o por el uso de agen-
tes capaces de competir con la betalactama por ese meca-
nismo. Esto último ocurre con ácidos orgánicos débiles 
(como los antiinflamatorios de tipo ácido arilpropiónico: 
naproxeno, etc.), que pueden provocar interacciones clíni-
camente significativas pero eventualmente útiles, con au-
mento de la concentración y de la permanencia del anti-
biótico en el organismo.
En la Tabla 11 se resumen las principales caracterís-
ticas farmacocinéticas de los antibióticos betalactámicos, 
en función de la dosis y la vía de administración.
Dado que el parámetro farmacocinético que aparente-
mente mejor se relaciona con la actividad bactericida y 
con la eficacia clínica de los antibióticos betalactámicos es 
el tiempo durante el cual la concentración plasmática ex-
cede la CMI, la rapidez de eliminación de estos antibióti-
cos es un factor claramente negativo. Esto ha determinado 
el desarrollo de formas de acción prolongada (complejos 
de benzatina y procaína), que permiten mantener niveles 
plasmáticos relativamente estables.
2.6. Interacciones
Este tipo de fármacos presentan un escaso riesgo de pro-
vocar interacciones clínicamente importantes con otros 
medicamentos. Una de las más conocidas (aunque fre-
cuentemente sobrevalorada) es el desarrollo de antago-
nismo con antibacterianos de tipo bacteriostático (cloran-
fenicol, sulfamidas, tetraciclinas, etc.). Teóricamente, la 
inhibición de la proliferación bacteriana reduce el efecto 
de los betalactámicos, que actúan especialmente duran-
te los procesos de multiplicación, en los que es precisa la 
síntesis de nuevas cadenas de peptidoglicano para incor-
porar a la pared bacteriana. En la práctica, tal efecto sólo 
ha sido observado de forma muy aislada. Sin embargo, 
este antagonismo también ha sido observado entre agen-
tes teóricamente bactericidas; un ejemplo significativo de 
ello es el observado in vivo por piperacilina y cefoxitina 
frente a Pseudomonas.
Más interés tienen las interacciones con el metotrexa-
to y otros fármacos que comparten el mecanismo de trans-
porte tubular activo renal de ácidos orgánicos, ya que per-
miten incrementar las concentraciones de estos últimos en 
sangre, hasta el punto de convertirlas en interacciones po-
tencialmente peligrosas.
El alopurinol es capaz de facilitar la formación de 
complejos moleculares de ampicilina y amoxicilina, fa-
voreciendo la aparición de haptenos y, consecuentemente, 
la incidencia de cuadros de hipersensibilidad. Aunque los 
datos clínicos disponibles sólo parecen mostrar un aumen-
to de la incidencia de erupciones cutáneas entre los pa-
cientes, conviene informarlos de este riesgo, manteniendo 
la observación clínica pertinente.
Entre las cefalosporinas, la presencia de un grupo te-
trazoliltiometilo, como ocurre con cefminox, ha sido aso-
ciada con algunos casos de reacciones de tipo “antabús” 
(sofocos, rubefacción, rigidez en la nuca, etc.) en pacien-
tes que ingirieron bebidas alcohólicas.
Por último, debe recordarse que los alimentos pueden 
retrasar o incluso reducir la absorción digestiva de cier-
tos antibióticos betalactámicos. Es el caso de la fenoxime-
tilpenicilina y el cefaclor (aunque la forma oral retardada 
puede mejorar su absorción con alimentos). En el caso de 
la ampicilina y la amoxicilina, el efecto es leve y tiende a 
retrasar sólo la absorción digestiva del antibiótico, pero 
sin afectar significativamente a la cantidad total absorbida.
2.7. Efectos adversos
Los antibióticos betalactámicos se caracterizan por un 
margen de seguridad muy amplio, que permite la utiliza-
ción de dosis extremadamente elevadas, sin riesgos sus-
tanciales. La infrecuencia y la práctica ausencia de rele-
vancia clínica parecen ser consecuencia directa del hecho 
NOTA
Concepto de trampa iónica
Las sustancias de carácter ácido tienden a estar ionizadas 
en entornos alcalinos (y viceversa). En este estado ionizado 
son incapaces de difundir libremente a través de las barreras 
orgánicas, limitando con ello su distribución fuera del 
compartimento donde se encuentran y permitiendo alcanzar 
dentro del mismo elevadas concentraciones.
Santiago Cuéllar Rodríguez
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TABLA 11. FARMACOCINÉTICA DE LOS BETALACTÁMICOS
ANTIBIÓTICO
ABSORCIÓN 
ORAL (%)
C
máx
 (μg/mL)
PARA UNA 
DOSIS* DE...
UNIÓN A PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS (%)
Vd (L/kg)
ELIMINACIÓN 
RENAL (%)
EXCRECIÓN 
BILIAR
t
½
 (h)
Penicilinas
Amoxicilina 75 7,5 1 g 20 0,4 94 Sí 1,2
Ampicilina 40 40 1 g (i.v.) 18-22 0,3 90 Sí 1,2
Bencilpenicilina – 20 1,25 g (i.v.) 65 0,4 92 Sí 0,7
Bencilpenicilina 
benzatina
– 0,09