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INMUNOLOGIA TUMORALINMUNOLOGIA TUMORAL Inmunología Clínica 2010 Desarrollo tumoralDesarrollo tumoral Cáncer es el resultado de un crecimiento descontrolado, acompañado de invasión de los tejidos circundantes y dispersión de las células a sitios distantes. ¿ Que papel juega el Sistema inmune? ¿ Que papel juega el Sistema inmune? �Mayor frecuencia de cancer en ancianos y neonatos �Mayor incidencia de neoplasias en pacientes transplantados, con inmunodeficiencia primaria, SIDA, etc. �Regresión espontanea. �Regresión de MTTS después de remover el tumor primario. �Regresión post-quimioterapia. Evidencias de la acción del sistema inmune en relación con el desarrollo de tumores Evidencias de la acción del sistema inmune en relación con el desarrollo de tumores � Infiltración de tumores con linfocitos y macrófagos. � Proliferación de linfocitos en ganglios linfáticos drenantes. La existencia de una RI contra el tumor permitiría controlar el crecimiento tumoral. Inmunovigilancia Las “tres E” de la inmunoediciónLas “tres E” de la inmunoedición Nature Immunol 2002; 3:991. Nature Med.1999,874-875 Fase Inmunovigilancia Fase Inmunovigilancia Antígenos Tumorales Respuesta Inmunológica Mecanismo de Evasión tumoral Inmunoterapia Los tumores expresan Ags?Los tumores expresan Ags? Célula tumoral MHC TSA TAA Antigenos Específicos del Tumor • No estan presentes en células normales • Generan respuesta inmune • Estan presentes en células normales • No generan respuesta inmune Antigenos Asociados al Tumor Antígenos Tumorales Célula tumoral infectada con virus Célula Normal Antígenos Virales TSA: Antígenos específicos del tumor � Proteínas modificadas ( p53, k-Ras) � Proteínas de Genes silentes (MAGE, BAGE, GAGE ) � Antígenos Víricos (HPV, EBV, CMV) Antigenos Específicos del Tumor • No estan presentes en células normales • Generan respuesta inmune • Estan presentes en células normales • No generan respuesta inmune Antigenos Asociados al Tumor • Diagnóstico - Marcadores Tumorales - InmunoHistoquimica - Diagnóstico por imagen • Tratamiento ( Inmunoterapia Pasiva con Anticuerpos) Antigenos Asociados al Tumor T CD8+ Respuesta inmune antitumoral NK IKDC CD TRAIL, ON, perforina/ granzima KIR, NCR Células tumorales Cuerpo apoptótico HSP70-peptido CD36, CD91 T gd Respuesta Inmune en Tumores Células Natural Killer Reconocen las células tumorales por: - falta de expresión de moléculas de MHC clase I de las células tumorales. - expresión de “MICA” en algunas células tumorales - otros mecanismos aún no conocidos NK Célula Normal Célula Tumoral MICA MHC- I LTgd Anticuerpos Naturales Reconocen hidratos de carbono alterados (neoantigenos, xenoantígenos) Activan el complemento. Migración de neutrófilos: inflamación Señales de daño: HSP, fibronectina Son los únicos componentes de la Inmunidad Innata ? IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ Sitio del Tumor Lugares poco accesibles a las células efectoras y/o CPA Edición de la célula tumoral Modificación de la célula tumoral Como una célula tumoral escapa al reconocimiento inmune? 1- PERDIDA DE LA INMUNOGENICIDAD -Mutación (variación antigénica) -Pérdida de antígenos tumorales ( liberación) Edición tumoral • Factores Bloqueantes: el complejo Ag-Ac soluble pueden actuar como factores bloqueantes ( FcR de NK ). • Modulación Antigenica: se une el Ac a Ag superficiales y el complejos Ag-Ac es endocitado. • Enmascaramiento de Ag: ácido sialico , mucina, unión a fibrina. Tumor Edición tumoral 2- DEFICIENCIA EN EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA Expresión reducida de MHC-I Ausencia total de MHC-I / péptido (defecto en la sintesis de B-microglobulina, TAP, LMP, MHC, calnexina, etc.) Perdida de haplotipo, locus, alelo. Expresión Aberrante de MHC-I no clásico Célula Normal Célula Tumoral Edición Tumoral 3-Alteración de las señales coestimulatorias Los tumores escapan de la acción de los LTc por expresar B7-H4 IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ 4- Defecto en la funcionalidad de CD (MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresión de IDO IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ 4- Defecto en la funcionalidad de CD (MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresión de IDO 5- Generan células supresoras (CD4 CD25) IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ 6-Generan células NKT2 y células supresoras (CD4 CD25) 7- Secretan moléculas inmunosupresoras. Ej: prostaglandinas, factor transformante de crecimiento beta (TGF- b), IL-10, etc. IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ Apoptosoma: Apaf-1, Cit-c, pro-caspasa 9 FasL Fas CMH TCR PI9/SPI-6 Perforinas Granzimas Célula Tumoral LTc Caspasa 8 activa TRAIL R TRAIL 88-- ExpresiExpresióón de Proteinas antin de Proteinas anti--apoptoticasapoptoticas MBPMBPMBPMBP sFas BID Caspase 9 IAP/SurvivinaIAP/Survivina APOPTOSISAPOPTOSIS HIPOTESIS DEL CONTRAHIPOTESIS DEL CONTRA--ATAQUE TUMORALATAQUE TUMORAL DisfunciDisfuncióón de linfocitos infiltrantesn de linfocitos infiltrantes TCR MHC Linfocito T Célula tumoral FasLFas ?? RCAS1 B7-H1/PDL-1 IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ 9- Expresan proteinas reguladoras del complemento (factor H, CD46, C4bp, CD55, CD59) o proteinas que las fijan (sialoproteina del hueso o osteopontina) IFN-γγγγ, perforinas, granzimas/ Fas T CD8+ macrófago Lisis Tumoral Células estromales DC MHC B7 CD40 Tumor primario Th1 CD4+ Th2 CD4+ IL-5 Eosinófilos B IL-4 Anticuerpos IFN-γγγγ Respuesta inmune antitumoral CD NK NKT IFN-γγγγ Galectinas y respuesta inmune anti-tumoral Inmunoterapia Activa Pasiva Inespecífica Específica Vacunas Celular Anticuerpos LAK TIL citocinas • Inespecíficas: �BCG (Bacillus Calmette-Guerin) Micobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga �Corynebacterium parvum (C. parvum) �Muramil dipeptidasa Normal Mφφφφ Tumor Activated Mφφφφ Tumor lisis �Anticuerpos Anti-CD3 – activación policlonal de LT CD3 TCR TumorLT LT Tumor CD3 TCR Ag tumoral MHCMHC Ag tumoral Anti-CD3 LT Activación INMUNOTERAPIA CON CITOCINAS IL-2 ---- IIIImportante en la respuesta inmune - Producida por Th1 y NK - Activa Th y NK Th1 IL-2NK B Activación de Monocitos Activación y diferenciación de LB Activación de NK Activación y división de LT CTLActivación de LTc Terapia sistémica con citoquinas CitoquinaRechazo al desafío in vivo Ensayos clínicos Toxicidad IL-2 Si Melanoma, cáncer renal, cáncer de colon Shock, edema pulmonar TNF Solo en administración local Sarcoma, Melanoma Síndrome de shock séptico IL-12 Variable Melanoma (Toxicidad) Hepática IL-6 Sólo melanoma Cáncer renal Fiebre, hipotensión, alt. hepática GM-CSF No Uso para recomponer el nivel de PMN Malestares óseos Inmunoterapia Activa Pasiva Inespecífica Específica Vacunas Celular Anticuerpos LAK TIL citocinas Vacunas Proteínas recombinantes Proteinas purificadas péptidos (1) V. de célula tumoral (2) V. de Ag Tumorales (3) V. de Péptidos Células alogenicas Células autólogas (4) Vacuna de Células Dendríticas - péptidos sintéticos - lisado de células tumorales - células apoptóticas - fusión célula tumoral/CD Inmunoterapia génica Inducir una respuesta inmune anti-tumoral 1. Modificar células tumorales ex vivo con el gen terapéutico, seguido por la 2. re-incorporación de las células modificadas en el paciente (luego de haber irradiado las células para prevenir posteriores divisiones celulares) Generamos una respuesta inmune inflamatoria Manipular la forma en que los antígenos de células tumorales son presentados al sistema inmune Genes terapéuticos: IL-1, IL-2, IL- 4, IL-6, IL-7, IL-12 Gen terapéutico: B7 Terapia génica Inmunoterapia Activa Pasiva Inespecífica Específica Vacunas Celular Anticuerpos LAK TIL citocinas Inmunoterapia Adoptiva 1. Células asesinas activadas por linfocinas(LAK): PBL + alta dosis de IL-2 NK LAK 2. Linfocitos infiltrantes del tumor (TIL): Dentro y alrededor de tumores sólidos NK y LTc activados Inmunoterapia Activa Pasiva Inespecífica Específica Vacunas Celular Anticuerpos LAK TIL citocinas Inmunoterapia con Mabs • Efectos �Citotoxicidad celular dependiente de Ac. (CCDA) �Citólisis mediada por complemento � Inducción de Apoptosis �Bloqueo de receptores de crecimiento Inmunoterapia con Anticuerpos Célula Tumoral Anticuerpo conjugado con toxina Ricina/difteria/toxina de Pseudomonas. Anticuerpo conjugado con radioisotopo Anticuerpo conjugado con droga Citotoxica Anticuerpo conjugado con citocina Inmunoterapia pasiva con anticuerpos � Generan Anticuerpos � Variación de los antígenos � Penetración � Baja especificidad � Unión inespecífica a FcR HUMANIZADOS COMBINADOS UN DOMINIO BIFUNCIONAL FRACCION Mabs utilizados en tratamientos oncológico Especificidad de Mab Forma del Ac. Utilizado Ensayo clínico Her-2Neu Humanizado Cáncer de mama CD20 (LB) Humanizado Linfoma B CD10 Humanizado Inmunotoxina Linfoma B CEA Humanizado Cáncer gastrointestinal Cáncer pulmón CA-125 Monoclonal ratón Cáncer de ovario GD3 (gangliósido) Humanizado Melanoma
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