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40. Fisiología hepática Norberto C. Chávez Tapia Nahum Méndez-Sánchez Misael Uribe 41. Pruebas de funcionamiento hepático Nahum Méndez-Sánchez Cecilia Aguilar Luis Guevara Gonzáles Misael Uribe 42. Hígado graso no alcohólico Nahum Méndez-Sánchez Norberto C. Chávez Tapia Misael Uribe 43. Hepatitis virales Nahum Méndez-Sánchez 44. Cirrosis hepática Nahum Méndez-Sánchez 45. Enfermedades colestásicas del hígado Nahum Méndez-Sánchez Norberto C. Chávez Tapia Misael Uribe Hígado Sección IX 391 Capítulo 40 El hígado, además de recibir sangre venosa del intestino, capta sangre arterial a través de la arteria hepática. Las láminas hepáticas se disponen en unidades funcionales que se denominan lobulillos hepáticos. En el centro de cada lobu- lillo hay ramas de la vena porta hepática y de la arteria hepática que se abren a los sinusoides localizados entre las láminas hepá- ticas. La sangre arterial y la sangre venosa portal, que contiene moléculas absorbidas en el tubo digestivo, se mezclan cuando la sangre fl uye por los sinusoides desde la periferia del lobulillo a la vena central. Las venas centrales de los diferentes lobulillos hepáticos convergen para formar la vena hepática, la cual trans- porta la sangre desde el hígado a la vena cava inferior.1 La bilis se produce en los hepatocitos y se segrega a los cana- lículos biliares, unos fi nos conductos que se ubican en el interior de cada lámina hepática. Éstos drenan en la periferia de cada lo- bulillo a los conductos biliares, los cuales descargan a su vez en los conductos hepáticos que conducen la bilis fuera del hígado. Pues- Principios básicos y generalidades El hígado es el órgano sólido más grande del cuerpo humano, con un peso que va de 1.4 a 1.8 kg. El diafragma y los órga- nos correlacionados lo moldean y toma forma semejante a una cuña con la apariencia de un molde de la cavidad donde crece. Aunque su forma de cuña implica tres superfi cies principales, es más fácil considerarlo de dos, la diafragmática y la visceral. El borde inferior separa la superfi cie diafragmática de la super- fi cie visceral; se observa afi lado por la parte anterior y menos marcado, redondeado y poco defi nido en la parte posterior. El borde anterior afi lado es el que palpa el clínico. En la superfi - cie visceral del hígado, el plano de separación entre los lóbulos izquierdo y derecho pasa, por debajo, a través del lecho de la vesícula biliar y, por arriba, por la fosa de la vena cava inferior.1 Al lóbulo derecho lo dividen, asimismo, líneas imaginarias en los segmentos anterior y posterior. Cuando está presente la fi - sura intersegmentaria, indica la separación. Cada uno de estos segmentos puede subdividirse a su vez (fi g. 40-1). La vena hepática media ocupa el plano que separa los ló- bulos izquierdo y derecho verdaderos sin seguir las ramas del árbol biliar.1 Los productos de la digestión que se absorben en los capi- lares sanguíneos del intestino van al hígado antes de pasar a la circulación general. Los capilares del tubo digestivo descargan en la vena porta, la cual lleva la sangre a los capilares del hígado; después de pasar a través de este segundo lecho capilar es cuan- do entran en la circulación general a través de la vena hepática, en la que descarga el hígado.1 El término sistema portal se em- plea para describir este patrón singular de circulación: capilares → vena → capilares → vena Contenido Principios básicos y generalidades • Elementos celulares del hígado • Producción y secreción de bilis • Metabolismo de los carbohidratos • Metabolismo de las proteínas • Metabolismo de los lípidos Fisiología hepática Norberto C. Chávez Tapia, Nahum Méndez-Sánchez, Misael Uribe VII VIII IVa VI V IVb I II III Figura 40-1. Segmentación hepática. el hígado es capaz de “limpiar” la sangre de determinados com- puestos al retirarlos y excretarlos al intestino con la bilis. Las mo- léculas separadas de la sangre por secreción a la bilis se eliminan a través de las heces; esto es igual a la depuración renal de la sangre a través de la excreción en la orina. Las funciones del hígado son muy diversas y se pueden observar en el cuadro 40-2.1 to que la sangre fl uye por los sinusoides y la bilis transcurre en di- rección contraria en el interior de las láminas hepáticas, la sangre y la bilis permanecen separadas en los lobulillos hepáticos. Además de los componentes normales de la bilis, el hígado segrega a los conductos biliares una extensa variedad de compues- tos exógenos como los fármacos (cuadro 40-1). De este modo, Cuadro 40-1. Compuestos que excreta el hígado a los conductos biliares Tipo Compuesto Comentarios Endógenos naturales Sales biliares Urobilinógeno Colesterol Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática* Lecitina Pequeño porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática Bilirrubina Sin circulación enterohepática Exógenos (fármacos) Ampicilina, estreptomicina, tetraciclina Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática Sulfamidas, penicilina Pequeño porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática * Los compuestos con circulación enterohepática se absorben hasta cierto punto en el intestino y regresan al hígado por la vena porta. Cuadro 40-2. Principales tipos de funciones hepáticas Tipo funcional Acciones Destoxifi cación de la sangre Fagocitosis por las células de Kupffer Modifi cación química de moléculas con actividad biológica (hormonas y fármacos) Producción de urea, ácido úrico, y otras moléculas menos tóxicas que los compuestos iniciales Excreción de moléculas a la bilis Metabolismo de los carbohidratos Conversión de la glucosa sanguínea en glucógeno y grasa Producción de glucosa a partir del glucógeno hepático y de otras moléculas (aminoáci- dos, ácido láctico) por gluconeogénesis Secreción de glucosa a la sangre Metabolismo lipídico Síntesis de triglicéridos y colesterol Excreción de colesterol en la bilis Producción de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos Metabolismo proteínico Producción de albúmina Producción de proteínas plasmáticas de transporte Producción de factores de la coagulación (fi brinógeno, protrombina y otras) Secreción de bilis Síntesis de sales biliares Conjugación y excreción de bilirrubina 392 Sección IX Hígado Los hepatocitos se organizan en hojas o cordones por medio de uniones comunicantes, uniones apretadas y uniones ancladas. El papel de las uniones apretadas es permitir la diferencia de con- centración de solutos; las uniones comunicantes tienen subdomi- nios que constituyen 3% de la superfi cie de membrana y parti- cipan en el intercambio de nutrimentos, la sincronización de los procesos celulares y la conducción de impulsos eléctricos. El citoesqueleto del hepatocito da soporte a los organelos subcelulares; su confi guración consiste en una serie de micro- fi lamentos, microtúbulos, fi lamentos intermedios y proteínas relacionadas con el citoesqueleto. El núcleo de los hepatocitos es grande y con nucleolo promi- nente. Redes de fi lamentos intermedios estabilizan a las membra- nas nucleares concéntricas. Estas últimas tienen poros a través de los cuales las moléculas transportan de forma selectiva elementos de y para el citoplasma. El retículo endoplásmico tiene una participación activa en la síntesis de proteínas, la biosíntesis de lípidos, los procesos de detoxifi cación y la regulación del calcio. El aparato de Golgi participa en el transporte de proteínas diversas. Las mitocondrias constituyen 20% del volumen citoplas- mático de los hepatocitos y se encargan de la respiración celular; contienen enzimas que participan en el ciclo de los ácidos tri- carboxílicos, la oxidación de ácidos grasos y la fosforilación oxi- dativa. La mitocondria conserva la energía que se genera debido a la oxidación de sustratos como el ATP. En las mitocondrias se llevan a cabo, además, ciertos pasos del ciclo de la urea, la gluconeogénesis,la síntesis de ácidos grasos, la regulación de las concentraciones intracelulares de calcio y la síntesis del hemo, y desempeñan un papel primordial en la apoptosis. Algunos de los compuestos que se liberan con la bilis al intes- tino se pueden absorber a través del intestino delgado y penetrar en la sangre portal hepática. Estas moléculas, en consecuencia, vuelven a transportarse al hígado, donde otra vez los hepatoci- tos las segregan a los conductos biliares. Los compuestos que recirculan entre el hígado y el intestino tienen una circulación enterohepática.1 Elementos celulares del hígado Las células hepáticas se clasifi can en tres grandes grupos: del parénquima, de los sinusoides y perisinusoidales (fi g. 40-2). Células del parénquima: hepatocitos Los hepatocitos son células poliédricas de 20 a 30 μm. En su membrana plasmática existen tres dominios: la superfi cie si- nusoidal (basolateral), la superfi cie canalicular (apical) y la su- perfi cie contigua (lateral). El espacio de Disse se localiza entre el endotelio y las vellosidades sinusoidales. En la membrana sinusoidal existe un intercambio bidireccional de líquidos y solutos entre el plasma y los hepatocitos, a diferencia de los ca- nalículos biliares. Las uniones apretadas, que se conocen como desmosomas, sellan los dominios canaliculares adyacentes a dos hepatocitos en la periferia. La membrana plasmática de los hepatocitos tiene diversas funciones de acuerdo con la región (interna o externa). Las pro- teínas de membrana tienen funciones de receptores, enzimáti- cas y de transporte. La concentración específi ca de las proteínas de membrana se mantiene debido a un delicado balance entre síntesis y degradación. Unión apretada Hepatocito Membrana basolateral Canalículo biliar Espacio de Disse Célula estelar Célula de Kupffer Sinusoide Célula endotelial sinusoidal Figura 40-2. Tipos celulares del hígado y sus relaciones. Capítulo 40 Fisiología hepática 393 intestino, donde las bacterias la convierten en otro pigmento (el urobilinógeno), cuyos derivados le confi eren el color ma- rrón a las heces. Pero el intestino absorbe alrededor de 30 a 50% del urobilinógeno y penetra en la vena porta. Del urobi- linógeno que se introduce en los sinusoides hepáticos, parte se segrega a la bilis y se devuelve al intestino a modo de circula- ción enterohepática; el resto entra en la circulación general. El urobilinógeno del plasma, a diferencia de la bilirrubina libre, está separado de la albúmina y en consecuencia los riñones lo fi ltran con facilidad a la orina, en donde sus derivados le imprimen el típico color ámbar.1 Los ácidos biliares son derivados del colesterol que poseen en cada molécula entre dos y cuatro grupos polares. Los prin- cipales ácidos biliares en los seres humanos son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, que se conjugan con glicina o taurina para originar las sales biliares. En soluciones acuosas estas moléculas se apilan para formar agregados que se cono- cen como micelas. Las partes apolares se ubican en la región central de la micela (alejadas del agua), mientras que los gru- pos polares se orientan hacia el agua en torno a la periferia de la micela. Los fosfolípidos, el colesterol y otros lípidos del intestino delgado penetran en estas micelas, donde la natu- raleza dual de las sales biliares (polares-apolares) les permite emulsionar la grasa.1 La producción hepática de ácidos biliares a partir del co- lesterol es la principal vía de degradación del colesterol en el cuerpo. Esto supone la conversión diaria de alrededor de 1 g de colesterol en ácidos biliares. Con ello es sufi ciente, porque el íleon absorbe cerca de 95% de los ácidos biliares que los trans- portadores específi cos liberan al duodeno, de modo que tienen una circulación enterohepática. Concentraciones elevadas de bilirrubina libre o conjugada producen la ictericia o tinte amarillo de los tejidos. La ictericia secundaria a concentraciones elevadas de bilirrubina conjugada en los adultos puede aparecer cuando los cálculos biliares blo- quean la excreción de bilis. Como la bilirrubina libre procede del grupo hemo, la ictericia en relación con concentraciones elevadas de bilirrubina libre en sangre suele obedecer a una tasa excesiva de destrucción de glóbulos rojos; es el caso de los lac- tantes que padecen eritroblastosis fetal. La ictericia fi siológica del recién nacido se debe a las con- centraciones elevadas de bilirrubina libre en neonatos por lo demás sanos. Es posible que la causa de este tipo de ictericia sea la rápida caída de las concentraciones sanguíneas de hemoglobi- na que se producen de manera normal al nacer. En prematuros quizá su aparición obedezca al número insufi ciente de enzimas hepáticas que se necesitan para conjugar la bilirrubina, de modo que pueda excretarse en la bilis. El tratamiento usual para los recién nacidos con ictericia es exponerlos a la luz azul de una longitud de onda de entre 400 y 500 nm. Esta luz provoca la conversión de la bilirrubina en una forma más polar que se puede disolver en el plasma sin necesi- dad de conjugarse con ácido glucurónico, un fotoisómero más hidrosoluble de la bilirrubina que se puede excretar después en la bilis y la orina.1 Células del parénquima: epitelio biliar Las células epiteliales de los conductos biliares o colangiocitos constituyen un conjunto grande de subpoblaciones celulares que regulan el diámetro de los conductos biliares intrahepáti- cos. Además de drenar la bilis, los conductos biliares cumplen importantes funciones en la secreción y absorción de los com- ponentes biliares y en la regulación de los componentes de la matriz extracelular. Células sinusoidales: células endoteliales Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos presentan la característica de carecer de membrana basal y presentar fenes- traciones que permiten el paso del plasma al espacio de Disse, donde entra en contacto con las superfi cies sinusoidales de los hepatocitos. Componentes del citoesqueleto que contienen ac- tina y que responden al entorno químico controlan el diámetro de estas fenestraciones. Células del parénquima: células de Kupffer Estas células son macrófagos tisulares especializados que se deri- van de la médula ósea y tienen un papel muy activo en la elimi- nación de partículas, tóxicos y sustancias extrañas de la sangre portal. Las células de Kupff er se localizan en la luz de los si- nusoides y están en contacto directo con las células endoteliales. Células perisinusoidales: células estelares Las células estelares o células de Ito pertenecen a la familia del sistema de células estelares que incluye al páncreas, pulmón, riñón e intestino. Las células estelares se localizan entre la línea de células endoteliales y los hepatocitos. Estas células tienen un papel primordial en las funciones paracrinas, autocrinas y qui- miotácticas que mantienen el microentorno del sinusoide hepá- tico. En los casos en que existe daño crónico, las células estelares se activan e incrementan la regulación de los componentes de la matriz extracelular, como colágena, proteoglucanos y glucopro- teínas de adhesión; estos fenómenos son de vital importancia en el proceso de la fi brosis hepática. Producción y secreción de bilis El hígado produce y segrega de 250 a 1 500 ml de bilis por día. Los componentes principales de la bilis son pigmento biliar (bilirrubina), sales biliares, fosfolípidos (en particular lecitina), colesterol y iones inorgánicos. La bilirrubina se produce en el bazo, el hígado y la médula ósea procedente de los grupos hemo –con excepción del hie- rro– de la hemoglobina. La bilirrubina libre es poco hidroso- luble y, por tanto, en su mayor parte circula en la sangre unida a proteínas; es imposible que los riñones la fi ltren a la orina o que el hígado la excrete de manera directa a la bilis. El hígado puede captar parte de la bilirrubina libre de la sangre y con- jugarla (combinarla) con ácido glucurónico.Esta bilirrubina conjugada es hidrosoluble y puede segregarse a la bilis. Una vez en la bilis, la bilirrubina conjugada puede penetrar en el 394 Sección IX Hígado En condiciones anaeróbicas, la glucólisis transforma el piruvato en lactato debido a la acción de la deshidrogenasa láctica, con el NADH como paso limitante. Se estima que la glucólisis par- ticipa en la producción de 100 a 200 g de lactato por día.6 En condiciones aeróbicas, el hígado obtiene su fuente de energía a partir de los ácidos grasos, y la tasa glucolítica es baja. En el hígado, la glucólisis tiene una relación estrecha con la acumulación de glucógeno, lipogenésis y gluconeogénesis. Como por lo general la glucólisis y la gluconeogénesis ocurren de forma simultánea, estos procesos se pueden dar por separado en las zonas perivenosa y periportal, respectivamente. Gluconeogénesis La producción de glucosa a partir de aminoácidos y lactato se lleva a cabo en el hígado (zona periportal) y en la corteza del riñón, aunque en el primero la producción es hasta nueve veces más alta. Mediante la gluconeogénesis el hígado produce 240 g de glucosa por día, sufi ciente para el aporte al sistema nervioso. Como los eritrocitos en la médula renal producen altas tasas de lactato, el hígado dispone de un sustrato constante para la gluconeogénesis; otros sustratos son aminoácidos (excepto leu- cina), glicerol y propionil-CoA. La gluconeogénesis es un proceso que consume energía y en su transcurso ocurre una reducción. Por cada dos moléculas de piruvato que se requieren para la formación de una molécula de glucosa, se necesita cuando menos la energía de seis puentes pirofosfato. Se estima que una persona de 70 kg demanda 17 kcal/día para la conversión de lactato más glicerol en glucosa.7 La mayor parte de la energía necesaria para la gluconeogénesis proviene de la oxidación de los ácidos grasos en los hepatocitos. La carboxilasa de piruvato lleva a cabo el control de la gluconeo- génesis; tanto el glucagon como los glucocorticoides promue- ven la inducción de esta enzima, y la insulina realiza la acción antagónica. Otro factor que interviene en la gluconeogénesis es la reacción que controla la deshidrogenasa de piruvato.8 Ciclo de la pentosa fosfato Este ciclo, conocido también como vía de la hexosa monofosfato, consta de dos vías que cumplen diferentes funciones en el me- tabolismo. La primera es la vía oxidativa y consiste en catalizar dos procesos de deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato en que interviene NADPH, de lo que resulta ribulosa 5-fosfato (véase más adelante) y en el cual comienza la siguiente vía: una serie de conversiones y reordenamientos en que la función principal se basa en la producción de ribosa 5-fosfato, útil en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos; en este ciclo también se produce glucosa 6-fosfato. Las enzimas necesarias para que se realice este proceso complejo se encuentran en sufi ciente cantidad en el hí- gado, sobre todo en el hepatocito.9 La deshidrogenasa de gluco- sa 6-fosfato controla todas estas reacciones en que la lactonasa es el paso limitante. Con el producto fi nal glucosa 6-fosfato, en el hígado, se siguen diversos caminos: síntesis de glucógeno, glucólisis y gluconeogénesis. Metabolismo de los carbohidratos Los principales carbohidratos que provienen de la dieta son glu- cosa, fructosa y, durante la infancia, galactosa. La conducción de la glucosa y otras hexosas la efectúan transportadores específi cos que se localizan en la membrana del hepatocito, en particular el receptor GLUT-2. Éste se sitúa en la membrana sinusoidal y tiene la característica de ser insensible a la acción de la insulina.2 Se demostró también la presencia de GLUT-1 en pequeñas can- tidades, cuya expresión se incrementa después del consumo de carbohidratos. (Al cabo de una comida rica en carbohidratos, la concentración de glucosa en la sangre portal es de alrededor de 5 mM.) Una vez en el interior del hepatocito, la glucosa sigue dos caminos: la glucólisis o la síntesis de glucógeno. En consecuen- cia, mecanismos distintos al transportador GLUT-2 realizan el transporte hacia fuera del hepatocito. Una cinasa fosforila a cada dextrosa en el interior del hepatocito. En los seres humanos la hexocinasa IV es una de las más importantes, modifi ca su acti- vidad de acuerdo con la concentración de glucosa y se inhibe ante la presencia de glucosa 6-fosfato sólo en muy altas con- centraciones, aunque también ante la fructosa 1-fosfato. Esto es importante si se considera que la fructosa es una de las señales más signifi cativas para que el hígado estimule la captación de glucosa, así como para favorecer su metabolismo por medio de la glucólisis y es un excelente sustrato para la lipogénesis hepática.3 A diferencia de la insensibilidad del transportador GLUT-2, la insulina induce la expresión del gen de la glucocinasa,4 la cual interviene también en la síntesis de glucógeno. Metabolismo de la galactosa El consumo en grandes cantidades de galactosa, cuya fuente principal es la leche humana y bovina, se utiliza para la síntesis de glucoproteínas y galactolípidos mediada por el metabolismo hepático, al transformarse en glucosa 6-fosfato y participar así en la vía glucolítica. El piruvato obtenido se oxida para pro- ducir acetil-CoA y puede seguir la ruta del ciclo de los ácidos tricarboxílicos o el de la biosíntesis de ácidos grasos. Metabolismo de la fructosa A diferencia de la fosforilación que ocurre de forma extrahepática al intervenir una hexocinasa general que resulta en la producción de fructosa 6-fosfato, una fructocinasa específi ca, la cetohexoci- nasa, da origen a la fosforilación hepática, cuyo producto es fruc- tosa 1-fosfato, la cual produce fructosa 1,6-bifosfato en presen- cia de la aldolasa de fructosa 1-fosfato, y sólo de este modo entra en la vía glucolítica.5 La aldolasa de fructosa 1-fosfato participa también en la conversión de fructosa 1-fosfato en dihidroxiace- tona, gliceraldehído que produce GTP por medio de la cinasa de gliceraldehído. Glucólisis La glucólisis es el único proceso capaz de oxidar la glucosa de forma anaeróbica para producir ATP. Debido a que el hígado trabaja en condiciones muy anaeróbicas, la producción de ATP por fosforilación oxidativa se reduce y la glucolítica aumenta. Capítulo 40 Fisiología hepática 395 La síntesis hepática de proteínas es la causa de alrededor de 15% de la producción corporal; éstas se utilizan como proteí- nas estructurales y enzimas citoplasmáticas, pero la mayoría de las proteínas que se sintetizan en el hígado son productos de secreción. Factores de la coagulación dependientes de la vitamina K Las proteínas producidas en el hígado que intervienen en la cascada de la coagulación incluyen los factores siguientes: II (protrombina), VII, IX y X, así como las proteínas C y S. La vitamina K determina las modifi caciones en la estructura de las proteínas y que conserven una actividad normal. Estas proteí- nas se secretan al suero como proenzimas que después se activan y forman proteasas de serina.17 Antitripsina alfa 1 Esta glucoproteína que secreta el hígado forma parte de la fa- milia de inhibidores de la proteasa de serina. De forma opuesta a su designación, su objetivo primario es la elastasa derivada de los macrófagos, de la cual su principal objetivo es la elastina pulmonar, la catepsina y la proteinasa.3 Más de 95% de la an- titripsina alfa 1 se sintetiza en el hígado; se producen isoformas que se distinguen por realizar actividades diferentes. Cuando algún proceso patológico favorece su acumulación en el hígado, hay probabilidad de daño hepatocelular.17 Ceruloplasmina Ésta es otra proteína de fase aguda determinante en el diagnós- tico de la enfermedad de Wilson. En el suero esta proteína tiene un peso de 132 kD y se encuentra unida a seis moléculas de cobre; su reservorio es de alrededor de 95% del cobre sérico. Su producción defi ciente, sobre todo como apo-aceruloplasmina,ocasiona un cambio en la captación del cobre.17 Albúmina sérica La albúmina sérica es la principal proteína de unión, y se mide con frecuencia para valorar la función de síntesis del hígado. El nivel sérico absoluto de albúmina, además de refl ejar su síntesis hepática, incluye el volumen de distribución, la disponibilidad de aminoácidos precursores y las pérdidas urinarias a través de peritoneo, cavidades pleurales, tubo digestivo y piel. En pre- sencia de hipertensión portal y ascitis, se observa un incremen- to en el volumen de distribución, lo que ocasiona disminución de los niveles séricos, a pesar de un incremento en su síntesis. La albúmina funciona como un acarreador inespecífi co que se une a los ácidos grasos y biliares, así como a diversos compues- tos endógenos y exógenos. Otra de sus funciones es mantener la presión oncótica que se opone a la presión hidrostática, por lo que en pacientes que muestran elevación de inmunoglo- bulinas hay una disminución en la síntesis de albúmina para compensar el exceso de presión oncótica. La producción diaria normal de albúmina es de 11 a 14 g y su vida media es de 20 a 26 días.18 Metabolismo del glucógeno El precursor que dona el grupo glucosilo a la cadena en crecimiento de glucógeno es el uridindifosfato (UDP)-glucosa. Un residuo de tirosina recibe, por medio de la glucogenina, un residuo glucosilo que proviene del UDP-glucosa dirigido por la glucosiltransferasa de tirosina. La cadena se extiende más al agregarse siete residuos del UDP-glucosa debido a la acción autocatalítica de la glucoge- nina, que actúa como una transferasa. La sintetasa de glucógeno elonga después el molde ya glucosilado, el cual forma un complejo que funciona con la glucogenina. Una vez que el UDP-glucosa dona el residuo glucosilo para la síntesis de glucógeno, se forma glucosa 1-fosfato que, por acción de la fosfoglucomutasa, da lugar a glucosa 6-fosfato, la cual provoca la formación de glucosa en los hepatocitos. Fructosa y galactosa son otros carbohidratos simples útiles para formar glucógeno. La insulina y los glucocorticoides favorecen la formación de glucógeno;10,11 otro mecanismo regula- dor es la propia glucosa. Por su parte, las enzimas que catalizan la glucogenólisis fosforilan el glucógeno por fosfatasas inactivas que llevan a cabo su función por medio de cAMP y, como resultado, distintos elementos reguladores de la producción de cAMP con- trolan la glucogenólisis, sobre todo el glucagon. Otras moléculas llevan a cabo también la regulación de la glucogenólisis: el sistema de calmodulina, la vía de fosfatidilinositol, vasopresina, adrenali- na, angiotensina II y oxitocina.12 Metabolismo de las proteínas El hígado es el sitio principal donde se realiza la síntesis y mo- difi cación de los aminoácidos no esenciales, la reaminación de la mayoría de los aminoácidos esenciales y la liberación de ami- noácidos para su empleo por los tejidos periféricos.13 El recam- bio diario de aminoácidos es muy alto en individuos normales (250 a 300 g/día). La gran mayoría se relaciona con la degrada- ción de proteínas y su reutilización. Sin embargo, cerca de 30 g/ día se catabolizan de forma irreversible y es preciso sustituirlos a través de la dieta. El nitrógeno que se libera a partir del catabo- lismo de los aminoácidos se puede remover por distintas rutas, aunque la principal es la síntesis y excreción de urea.14 Es factible aprovechar el amonio, de manera habitual, para la síntesis de otros compuestos nitrogenados, pero es muy tóxi- co y el hígado es el órgano que realiza su eliminación. Otras fuentes endógenas de amonio incluyen a las purinas y pirimidi- nas a partir de ácidos nucleicos y aminas como noradrenalina; hasta 25% proviene del sistema porta a partir del metabolismo bacteriano en la luz intestinal. Aunque existe metabolismo por vía renal, el ciclo de la urea ocurre sólo en el hígado, y las dos en- zimas clave que participan en este proceso son carbamilsintetasa I y transcarbamilasa de ornitina, las cuales se expresan de forma abundante en los hepatocitos.15 Los niveles intrahepáticos de N- acetilglutamato y los factores hormonales en que intervienen el glucagon y los glucocorticoides regulan la síntesis de urea. Otra de las vías por las que el amonio se elimina es la producción de glutamina; a diferencia del ciclo de la urea, la enzima necesaria para la producción de glutamina, la sintetasa de glutamina, se halla sólo en las células hepáticas perivenulares.16 396 Sección IX Hígado (600 mg/día), al colesterol que utilizan las células (85 mg/día) y al colesterol que se usa para la síntesis de hormonas tiroideas (50 mg/día); por ello, debe existir un equilibrio entre ingresos y egresos de colesterol. Otra vía de descarga se debe a la formación y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de las cuales el colesterol forma parte. Como integrante de estas molé- culas, el colesterol transcurre por el plasma y sufre un intercambio en los tejidos; sin embargo, la mayor parte se regresa al hígado, sobre todo en forma de LDL. Por tanto, en la regulación del me- tabolismo del colesterol intervienen sistemas de retroalimentación que incluyen receptores de lipoproteínas (LDL y HDL), enzimas limitantes para la síntesis de colesterol y biosíntesis de ácidos bilia- res (reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, 7-alfahidroxilasa y 27-hidroxilasa), aciltransferasa de acil-CoA-colesterol, esterhi- drolasa de colesterilo y otros transportadores que participan en la secreción biliar de lípidos (fi g. 40-3).20 Metabolismo de las lipoproteínas En el hígado se sintetizan diversos lípidos y lipoproteínas como las que se derivan de lípidos (triglicéridos, colesterol y fosfolípi- dos), apoproteínas (A-I, A-II, B, C-I, C-II, C-III, E), lipopro- teínas (VLDL, precursores de HDL) y enzimas (lipasa hepática de triglicéridos, proteínas transportadoras de lípidos, aciltrans- ferasa de lecitinacolesterol); asimismo, participa en procesos ca- tabólicos de los mismos compuestos (quilomicrones, remanen- tes de VLDL, LDL, HDL) y en procesos de excreción biliar, en particular de colesterol y fosfolípidos. Las lipoproteínas o apoproteínas son estructuras comple- jas con un perfi l físico-químico muy particular que se observa mediante ultracentrifugación y que se encuentran en constante síntesis, degradación y remoción a partir del plasma. Síntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad Las VLDL son las lipoproteínas más ricas en triglicéridos. A la observación en el microscopio electrónico tienen un diámetro Fetoproteína alfa La fetoproteína alfa y la albúmina tienen un origen ontológico común. La fetoproteína alfa cumple con funciones similares en el organismo en desarrollo a las de la albúmina en el adulto. Conforme avanza la edad se sustituye toda la fetoproteína alfa por albúmina al término del primer año de edad. Los niveles de fetoproteína alfa se incrementan durante la regeneración hepá- tica, aunque valores superiores a 400 ng/ml predominan en el carcinoma hepatocelular.17 Metabolismo de los lípidos Metabolismo del colesterol En condiciones fi siológicas el hígado regula de forma precisa la homeostasis del colesterol. Las vías de entrada incluyen la capta- ción de lipoproteínas de colesterol a partir de los remanentes de quilomicrones, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteí- nas de alta densidad (HDL) y síntesis de novo a partir de acetato. El paso limitante para la síntesis de novo de colesterol com- prende a la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Puesto que el colesterol se encuentra en el hígado en forma libre y es- terifi cada, el intercambio de éstos ocurre por medio de la acil- transferasa de acil-CoA-colesterol, la enzima microsómica que esterifi ca el colesterol, y mediante la esterhidrolasa de colesteri- lo, la enzima que hidroliza los ésteres de colesterol. El colesterol libre es de gran utilidad para la formación de ácidos biliares y la secreción biliar de colesterol.19La conversión de los ácidos biliares primarios y la secreción biliar de colesterol en el canalículo favorecen las vías de salida del colesterol. El colesterol libre es el sustrato para la biosíntesis de ácidos biliares a través de la vía clásica (neutral) y la vía alternativa (ácida). Se estima que la biosíntesis endógena de colesterol diaria es de 600 a 900 mg/día y la proveniente de la dieta es de 300 a 500 mg. Así, el colesterol que se elimina corresponde al que se convierte en ácidos biliares (500 mg/día), a la secreción biliar de colesterol Remanentes de quilomicrones LDL Receptor de LDL HDL Receptor ¡basurero! clase B tipo I Reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA Hermana de la glucoproteína P Sales biliares ? Colesterol FosfatidilcolinaGlucoproteína P de resistencia a múltiples fármacos Acetato COLESTEROL LIBRE Mevalonato Ésteres de colesterol Hidrometilglutaril-CoA Ésteres de colesterol hidrolizados en lisosomas Aciltransferasa de colesterol: acil-CoA Hidroxilasa 27 Hidroxilasa alfa-7 Proteína acarreadora de esteroles Hidrolasa de ésteres de colesterilo Lipoproteínas VLDL, HDL Membrana basolateral Membrana canalicular Figura 40-3. Esquema que muestra las diversas enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol en el hepatocito. Capítulo 40 Fisiología hepática 397 bolizan a partículas de densidad intermedia que más tarde se enriquecen con ésteres de colesterol y formar HDL. La relación entre las concentraciones de apo-E:apo-C-III-I regula la capta- ción de triglicéridos provenientes de los quilomicrones, puesto que los receptores específi cos que se localizan en los quilomi- crones (proteína relacionada con el receptor de lipoproteína) participan en la depuración de las lipoproteínas.27 Catabolismo de LDL Por medio de la apo-B (apo-B-100) ocurre un proceso de unión, internalización y degradación subsecuente de la partícula.28 Catabolismo de HDL Sus mecanismos son muy complejos porque en el catabolismo de estas partículas participan, además del hígado, fi broblastos, células del músculo liso vascular y células endoteliales vascu- lares. La importancia del hígado para degradar las HDL aún es indeterminada, pues al parecer en este proceso está ausente el receptor de LDL, aunque sí participa una subfracción de la HDL que contiene apo-E.29 Metabolismo xenobiótico La mayor parte de los fármacos y compuestos xenobióticos re- lacionados son de tipo lipófi lo, propiedad que les permite su entrada a las células blanco. Las principales vías de excreción de los xenobióticos son la biliar o la urinaria, pero para que ello suceda se deben modifi car sus propiedades fi sicoquímicas con el fi n de que se conviertan en hidrófi los. Esta biotransformación ocurre en dos fases distintas:30 • Reacciones de fase I: se forma una molécula de mayor polaridad mediante mecanismos de oxidación, reduc- ción o hidrólisis. Para muchos compuestos esto resulta insufi ciente y requieren las reacciones de fase II. • Reacciones de fase II: implican sobre todo procesos de conjugación. El metabolismo de los fármacos suele permitir la generación de compuestos inactivos pero reactivos con productos intermedios muy tóxicos, lo que explica la hepatotoxicidad de distintos agentes terapéuticos.31 Las enzimas hepáticas que participan en el metabolismo xeno- biótico son las siguientes: Reacciones de fase I: • Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocro- mo P-450. • Monooxigenasa que contiene fl avina microsómica. • Sintetasa de endoperóxido de prostaglandinas. • Esterasas. • Epoxidohidrolasas. • Deshidrogenasas. de 280 a 800 Å. Su formación comienza con la síntesis de trigli- céridos que provienen de los ácidos grasos y las apoproteínas,21 con la participación del retículo endoplásmico rugoso, que se encarga de ensamblar los dominios lipídicos; a partir de este organelo y mediante mecanismos aún indeterminados, las li- poproteínas migran hacia el aparato de Golgi, donde sufren procesos fi nales de ensamblaje.22 A partir de la superfi cie lisa de las vesículas secretoras que contienen partículas de VLDL, abandonan las zonas de Golgi, regresan al citoplasma y emergen por el plasmalema lateral del hepatocito, con lo que se secretan partículas de VLDL al espacio de Disse por exocitosis.23 Las VLDL se componen de triglicéridos (60%), fosfolípidos (20%) y colesterol (17%); el contenido de proteína representa de 10 a 13% del peso de la partícula, y las concentraciones intra- celulares de ácidos grasos en el hepatocito regulan su secreción. En general, los ácidos grasos libres se pueden reesterifi car para formar triglicéridos, u oxidar para generar dióxido de carbo- no y cuerpos cetónicos. La síntesis de triglicéridos o cetonas es función del estadio nutricional y del predominio de hormonas. El ayuno, la falta de insulina, el glucagon, el cAMP y el cGMP aceleran la cetogénesis; por otro lado, el consumo de alimentos y la terapia con insulina y estrógenos favorecen la formación de triglicéridos y la secreción de VLDL.24 Secreción de LDL Se sabe que las LDL se forman a partir del catabolismo de las VLDL hepáticas y que se sintetizan en condiciones de alto con- sumo de colesterol. Así, en ausencia de secreción de VLDL, hay ausencia de LDL (abetaliproteinemia). El catabolismo de las partículas intestinales ricas en triglicéridos (quilomicrones) es inútil para la formación de LDL, al contrario de los remanentes de quilomicrones, que el hígado cataboliza con rapidez.25 Secreción de HDL En la formación de las partículas de HDL intervienen proce- sos lipolíticos o secretorios. En los primeros, partículas ricas en triglicéridos son capaces de generar las HDL mediante la parti- cipación, sobre todo, de la lipasa de lipoproteína; las partículas de HDL toman después su forma esférica debido a procesos de remodelamiento donde ocurre formación de ésteres de co- lesterol. Tanto el intestino como el hígado pueden secretar las HDL.26 Las partículas de apo-E y de apo-A-I propician la sín- tesis de novo de apoproteínas de HDL; el estado fi siológico del individuo determina las diferencias en la composición de las apoproteínas. En cuanto a su morfología, las HDL son partícu- las en forma de disco con alto contenido de fosfolípidos y esca- sos ésteres de colesterol. Sin embargo, hay evidencia de que las partículas de HDL que secretan el hígado y el intestino sufren procesos de modifi cación en el plasma, ya que estas partículas captan con avidez partículas de colesterol no esterifi cado. Catabolismo de quilomicrones y VLDL Debido a la acción de la lipasa de lipoproteína en relación con los triglicéridos y la apo-C-II, las partículas de VLDL se cata- 398 Sección IX Hígado microsómico. Los polimorfi smos de éstos en los genes del cito- cromo P-450 modifi can su actividad y explican la susceptibili- dad individual a diversos medicamentos.32 Mientras el metabolismo oxidativo de fase I puede gene- rar metabolitos más reactivos que el componente primario, los conjugados que produce el metabolismo fase II no son reactivos y muchos de estos procesos de conjugación depen- den del UDP. La S-transferasa de glutatión es otra familia de proteínas que interviene en las reacciones de fase II; éstas actúan unién- dose a proteínas intracelulares y son de predominio citosólico. Se identifi caron grupos distintos determinados por su punto isoeléctrico en alfa, mu y pi. Reacciones de fase II: • UDP-glucuronosiltransferasas. • UDP-glucosiltransferasas. • S-transferasas de glutatión. • Metiltransferasas. • Acetiltransferasas. • Sulfotransferasas. Sin embargo, uno de los mecanismos de oxidación más impor- tantes es el de la superfamilia del citocromo P-450, los cuales se clasifi can de acuerdo con su estructura molecular; existen 70 distintos tipos que se agrupan en familias y subfamilias. Los citocromos P-450 se encuentran dentro del retículo endoplás- mico liso de los hepatocitos, en el denominado compartimiento REFERENCIAS 1. Méndez-SánchezN, Uribe M. Conceptos actuales en hepatología. 1a ed. México: Masson-Doyma 2003. 2. Th orens B. 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Capítulo 40 Fisiología hepática 399 << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /All /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Warning /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize false /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true 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