Gutiérrez Cerrajero, Carlos

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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA 
FACULTAD DE MEDICINA 
DEPARTAMENTO DE MEDICINA 
TESIS DOCTORAL 
ESTUDIO MOLECULAR DE LA ICTIOSIS EN 
PACIENTES DE DIFÍCIL DIAGNÓSTICO 
CARLOS GUTIÉRREZ CERRAJERO 
2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
El Prof. Dr. Rogelio González Sarmiento, Catedrático del Departamento de Medicina de la 
Universidad de Salamanca, la Dra. Ana Belén Herrero Hernández, Profesora Contratada Doctora 
del Departamento de Medicina de Salamanca y la Dra. Ángela Hernández Martín, especialista 
en dermatología del Hospital Niño Jesús de Madrid. 
CERTIFICAN: 
Que el trabajo titulado “Estudio molecular de la ictiosis en pacientes de difícil diagnóstico” 
que presenta el graduado en Biotecnología D. Carlos Gutiérrez Cerrajero, ha sido realizado bajo 
su dirección en el Departamento de Medicina y reúne, a su juicio, todos los requisitos necesarios 
para ser presentado ante el tribunal correspondiente, a fin de optar al Grado de Doctor por la 
Universidad de Salamanca. Y para que así conste y a los efectos oportunos, se expide el presente 
certificado 
En Salamanca, a 29 de mayo de 2023. 
 
 
 
 
Dr. Rogelio 
González Sarmiento 
Dra. Ana Belén 
Herrero Hernández 
Dra. Ángela 
Hernández Martín 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III mediante los 
proyectos FIS PI16/01920 y PI20/01569 cofinanciados por el Fondo Europeo de Desarrollo 
Regional (FEDER). 
El doctorando fue beneficiario de un contrato predoctoral de la Universidad de Salamanca 
cofinanciado por el Banco de Santander (Programa III: Ayudas para contratos predoctorales). 
 
 
 
 
 
Agradecimientos 
En primer lugar, me gustaría agradecer al Dr. Rogelio González Sarmiento todo el apoyo, 
consejo y confianza recibidas, especialmente ante los inevitables baches en cualquier proyecto 
de investigación, por enseñarme no sólo a superarlos sino a ver las oportunidades que pueden 
brindar. También agradecer a la Dra. Ana Belén Herrero Hernández por transmitirme tu 
experiencia a la hora de planificar y desarrollar experimentos, con atención al detalle pero la 
vista siempre puesta en cómo integrar el significado de los resultados con el proyecto en 
desarrollo. Por supuesto, también agradecer a la Dra. Ángela Hernández Martín, no sólo por tu 
amplia experiencia en el aspecto clínico de estas enfermedades, sino por ser la mejor coautora, 
correctora y compañera de desesperaciones en todo lo que hemos escrito y nos queda por 
escribir. No habría podido pedir mejor equipo. 
Mi siguiente agradecimiento es para todos mis compañeros de la Unidad de Medicina 
Molecular y del Laboratorio 14 del Centro de Investigación del Cáncer. Muchas gracias a todos 
los que han pasado por aquí y a los que todavía siguen, por todos los consejos, risas, viajes, cenas 
y momentos de descanso. Sin ningún un orden en particular: a Nerea, María y Pamela, no quiero 
pensar en cómo habría sido trabajar los primeros años sin el apoyo mutuo, tanto profesional 
como personal, del grupo que formamos los que acabábamos de llegar, donde acabéis 
trabajando y viviendo, vuestros jefes, compañeros, alumnos y amigos tendrán suerte de contar 
con vosotras. A Paula, ha sido un placer colaborar contigo en los problemas tan interesantes y 
frustrantes que encuentras. A Nuria, Diego, Sergio, Daniel y David, ha sido un placer veros crecer 
en el laboratorio, compartir tiempo fuera de él y lidiar con toda la alegría, energía y caos que 
traéis, estoy seguro que Rogelio opina lo mismo, especialmente sobre esto último. A todos los 
estudiantes de prácticas, TFG y TFM, especialmente a Lucía, María e Ibone: vuestra curiosidad e 
incansable afán de trabajo son dignos de los mejores científicos, y por sumarse a la alegría y al 
caos tan bien en tan poco tiempo. A Nieves, Isabel, Estrella, Teresa, Marian, Mónica, Jessi y Eva, 
por estar siempre ahí. 
Agradecer también a todas las personas que me han ayudado durante este tiempo, 
especialmente al servicio de Microscopía y Citometría del Centro de Investigación del Cáncer 
(Ana y Ángel), al Servicio de Dermatología del Complejo Asistencia Universitario de Salamanca 
(especialmente a Ángel), al Servicio de Microscopía de la Universidad de Salamanca (Marta y 
Jenifer). Y a los doctores Eli Sprecher, Amy S. Paller, Masashi Akiyama y Juliette Mazereeuw-
Hautier, aprendí más sobre ictiosis durante las conversaciones que mantuvimos que en cinco 
meses de estudiar por mi cuenta. 
 
Por supuesto, no podía olvidarme de agradecer a todos mis amigos, especialmente a David e 
Irene, por todos los momentos pasados desde el instituto, habéis sido una constante en mi vida 
cuya presencia me ha ayudado más veces de las que recuerdo, con consejos, risas y hobbies. 
Gracias de todo corazón a mi familia por su amor, su apoyo, por estar conmigo en todo 
momento y por animarme a perseguir los objetivos que parecían tan lejanos cuando empecé y 
los que todavía lo siguen pareciendo. 
Finalmente, gracias a todos los pacientes y familiares por dotar de sentido este trabajo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Índices 
 
 
Índices 
1 
Índice 
Índice de figuras ............................................................................................................. 3 
Índice de tablas ............................................................................................................... 4 
Glosario .......................................................................................................................... 5 
Abreviaturas ........................................................................................................................ 5 
Enfermedades ..................................................................................................................... 6 
Genes .................................................................................................................................. 9 
Síntomas............................................................................................................................ 13 
1. Introducción ....................................................................................................... 14 
1.1. Epidemiología .......................................................................................................... 17 
1.1.1. Ictiosis hereditarias ..................................................................................... 17 
1.1.2. Ictiosis adquiridas ........................................................................................ 19 
1.2. Mecanismos/patofisiología ..................................................................................... 19 
1.2.1. Mecanismos cutáneos ................................................................................. 19 
1.2.2. Mecanismos de afectación extracutánea ................................................... 24 
1.3. Clasificación, diagnóstico, cribado y prevención..................................................... 25 
1.3.1. Clasificación ................................................................................................. 25 
1.3.2. Diagnóstico .................................................................................................. 28 
1.3.2.1. Ictiosis heredadas....................................................................................... 28 
1.3.2.2. Ictiosis adquiridas ....................................................................................... 31 
1.3.3. Cribado y prevención .................................................................................. 32 
1.4. Tratamiento ............................................................................................................. 32 
1.4.1. Tratamiento tópico ...................................................................................... 33 
1.4.1.1. Emolientes..................................................................................................33 
1.4.1.2. Queratolíticos ............................................................................................. 33 
1.4.1.3. Retinoides .................................................................................................. 34 
1.4.1.4. Baños diarios y exfoliación mecánica ........................................................ 35 
1.4.1.5. Cuidado capilar .......................................................................................... 35 
1.4.2. Tratamiento sistémico ................................................................................. 35 
1.4.3. Terapias dirigidas ......................................................................................... 37 
1.4.4. Aspectos especiales del tratamiento .......................................................... 38 
1.4.4.1. Prurito ........................................................................................................ 39 
1.4.4.2. Hipohidrosis ............................................................................................... 39 
1.4.4.3. Complicaciones oculares ............................................................................ 40 
1.4.4.4. Complicaciones auditivas ........................................................................... 40 
1.4.4.5. Problemas nutricionales y crecimiento ...................................................... 40 
1.4.4.6. Infecciones cutáneas recurrentes .............................................................. 40 
1.5. Calidad de vida ........................................................................................................ 41 
2. Hipótesis y objetivos ........................................................................................... 43 
3. Pacientes y métodos ........................................................................................... 44 
3.1. Pacientes ................................................................................................................. 44 
3.2. Análisis de DNA ....................................................................................................... 49 
3.2.1. Extracción de DNA ....................................................................................... 49 
3.2.2. Secuenciación de exoma completo ............................................................. 50 
3.2.3. Secuenciación Sanger .................................................................................. 51 
3.3. Cultivos celulares ..................................................................................................... 52 
3.3.1. Líneas celulares y mantenimiento ............................................................... 52 
3.3.2. Extracción de RNA y síntesis de cDNA ......................................................... 53 
3.3.3. Clonación en pGEM-T .................................................................................. 53 
3.3.4. Clonación en el vector lentiviral pLVX-Puro ................................................ 54 
Índices 
 
2 
3.3.5. Producción de lentivirus e infección de queratinocitos .............................. 56 
3.3.6. Cultivo tridimensional ................................................................................. 56 
3.4. Análisis de la expresión de proteínas ...................................................................... 57 
3.4.1. Extracción de proteínas ............................................................................... 57 
3.4.2. Western blot ................................................................................................ 57 
3.5. Análisis histológico .................................................................................................. 59 
3.5.1. Hematoxilina-eosina .................................................................................... 59 
3.5.2. Inmunohistoquímica ................................................................................... 60 
3.6. Microscopía electrónica de transmisión ................................................................. 61 
4. Resultados y discusión ........................................................................................ 62 
4.1. Análisis del exoma de un paciente con reversiones Blaschkoides .......................... 62 
4.2. Identificación de una mutación en el gen SDR9C7 en un paciente con ictiosis laminar
 64 
4.3. Identificación de mutaciones de cambio del marco de lectura en el gen KRT10 en 
dos pacientes con ictiosis con confeti............................................................................... 66 
4.4. Identificación de una mutación en CAVIN2 como posible causa de ictiosis ........... 69 
4.4.1. Identificación de la mutación E221G en una paciente con ictiosis ............. 69 
4.4.2. Generación de líneas de queratinocitos portadoras de las formas wild type y 
mutada del gen CAVIN2 ............................................................................................ 72 
4.4.3. La expresión de CAVIN2 E221G afecta a la barrera epidérmica ................. 73 
4.5. Discusión general .................................................................................................... 75 
5. Conclusiones ....................................................................................................... 77 
Bibliografía ................................................................................................................... 78 
Material suplementario ................................................................................................ 93 
Testimonios ....................................................................................................................... 93 
Testimonio de un paciente anónimo con ictiosis laminar ........................................ 93 
Testimonio del cuidador de un paciente con ictiosis ................................................ 94 
Código de Python 3 ........................................................................................................... 95 
Código para análisis por tríos .................................................................................... 95 
Código para seleccionar mutaciones en genes asociados a desórdenes de la 
cornificación .............................................................................................................. 96 
Tablas suplementarias ...................................................................................................... 98 
 
Índices 
3 
Índice de figuras 
Figura 1. Estructura de la epidermis. ..................................................................................... 15 
Figura 2. Ruta de las ceramidas en la epidermis. .................................................................. 21 
Figura 3. Rutas de síntesis de colesterol y dolicol en la epidermis. ....................................... 22 
Figura 4. Presentación sintomática de las ictiosis. ................................................................ 26 
Figura 5. Árbol de decisión para el diagnóstico de ictiosis. ................................................... 29 
Figura 6. Características histológicas de las ictiosis. .............................................................. 31 
Figura 7. Presentación clínica del paciente 1. ........................................................................ 45 
Figura 8. Presentación clínica del paciente 2. ........................................................................ 46 
Figura 9. Presentación clínica de la paciente 3. ..................................................................... 47 
Figura 10. Presentación clínica de la paciente 4. ................................................................... 48 
Figura 11. Presentación clínica de la paciente 5. ................................................................... 49 
Figura 12. Mapa del vector pGEM-T Easy. ............................................................................. 54 
Figura 13.Mapa del vector pLVX-Puro. ................................................................................. 55 
Figura 14. Comprobación de la mutación del paciente 2 (A) y sus padres (B) y (C). ............. 65 
Figura 15. Comprobación de la mutación de la paciente 3 (A) y sus padres (B) y (C). .......... 67 
Figura 16. Hidropatía de la cola de KRT10 con la secuencia wild type (A) y mutada de la 
paciente 3(B). ......................................................................................................................... 68 
Figura 17. Hidropatía de la cola de KRT10 con la secuencia wild type (A) y mutada de la 
paciente 4(B). ......................................................................................................................... 69 
Figura 18. Comprobación de la mutación de la paciente 5 (A) y sus padres (B) y (C). .......... 70 
Figura 19. Inmunohistoquímica contra CAVIN2 en biopsia de piel de un control sano y la 
paciente 5. .............................................................................................................................. 71 
Figura 20. Expresión proteica de CAVIN2 en KerCT. .............................................................. 73 
Figura 21. Equivalentes epidérmicos. .................................................................................... 74 
Figura 22. Microscopía electrónica de transmisión. .............................................................. 75 
 
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Índices 
 
4 
Índice de tablas 
Tabla 1. Incidencia de las formas raras de ictiosis en poblaciones europeas ....................... 18 
Tabla 2. Oligonucleótidos utilizados para amplificar los genes analizados por Sanger ......... 51 
Tabla 3. Programa de amplificación para los genes analizados por Sanger .......................... 51 
Tabla suplementaria 1. Genes y proteínas involucradas en la patogénesis de la ictiosis ..... 98 
Tabla suplementaria 2. Clasificación de las ictiosis no sindrómicas ................................... 102 
Tabla suplementaria 3. Clasificación de las ictiosis sindrómicas ........................................ 105 
Tabla suplementaria 4. Clasificación molecular de las ictiosis ............................................ 108 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Glosario 
 
 
 
 
Glosario 
5 
Glosario 
Abreviaturas 
ACMG: Colegio americano de genética médica 
AMPS: Ammonium persulfate / persulfato de amonio 
Ca2+: Calcio iónico 
cDNA: DNA complementario 
CML: Cadena muy larga 
CV: Calidad de vida 
DEPC: Dietilpirocarbonato 
DLQI: Índice de calidad de vida en dermatología 
DNA: Deoxyribonucleic acid / ácido desoxirribonucleico 
GPI: Glucosilfosfatidilinositol 
H-E: Hematoxilina - eosina 
IHC: Inmunohistoquímica 
RNA: Ribonucleic acid / ácido ribonucleico 
PCR: Polymerase chain reaction / reacción en cadena de la polimerasa 
TBS-T: Tris buffered saline con Tween al 0,5% 
TEMED: Tetrametiletilendiamina 
 
Glosario 
6 
Enfermedades 
ARC: Síndrome de artrogriposis - disfunción renal - colestasis / Arthrogryposis - renal 
dysfunction - cholestasis syndrome 
AREI: Ictiosis epidermolítica autosómica recesiva / Autosomal recessive epidermolytic 
ichthyosis 
BSI: Ictiosis en traje de baño / Bathing suit ichthyosis 
CDG-1F: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1F / Congenital disorder of glycosylation 
type 1F 
CDG-1M: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1M / Congenital disorder of 
glycosylation type 1M 
CDG-1Q: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1Q / Congenital disorder of glycosylation 
type 1Q 
CDPX2: Condrodisplasia punctata tipo 2 / Chondrodysplasia punctata type 2 
CEDNIK: Síndrome de disgenesia cerebral - neuropatía - ictiosis - queratodermia 
palmoplantar / Cerebral dysgenesis - neuropathy - ichthyosis - palmoplantar keratoderma 
syndrome 
CHILD: Hemidisplasia congénita con nevo ictiosiforme y defectos en las extremidades 
CHIME: Síndrome de coloboma - enfermedad cardíaca congénita - dermatosis ictiosiforme - 
discapacidad intelectual - anomalías de las orejas / Coloboma - congenital heart disease - 
ichthyosiform dermatosis - intellectual disability - ear anomalies syndrome 
EI: Ictiosis epidermolítica autosómica dominante / Epidermolytic ichthyosis, autosomal 
dominant 
EIC: Eritrodermia ictiosiforme congénita 
EKC: Síndrome de eritroqueratodermia - miocardiopatía / Erythrokeratodermia - 
cardiomyopathy syndrome 
EKVP: Eritroqueratodermia variable progresiva / Erythrokeratodermia variabilis et 
progressiva 
EN: Nevo epidermolítico / Epidermolytic nevus 
FGD: Enfermedad de Gaucher fetal / Fetal Gaucher disease 
HELIX: Síndrome de hipohidrosis - desequilibrio electrolítico - disfunción lacrimal - ictiosis - 
xerostomía / Hypohidrosis - electrolyte imbalance - lacrimal gland dysfunction - ichthyosis - 
xerostomia syndrome 
IA: Ictiosis arlequín 
ICAR: Ictiosis congénita autosómica recesiva 
Glosario 
7 
ICM: Ictiosis de Curth-Macklin 
IE: Ictiosis epidermolíticas / ictiosis queratinopáticas 
IFAP: Síndrome de ictiosis folicular - alopecia - fotofobia / Ichthyosis follicularis - alopecia -
photophobia syndrome 
IHS: Síndrome de ictiosis - hipotricosis / Ichthyosis - hypotrichosis syndrome 
IL: Ictiosis laminar 
ILVASC: Síndrome de ictiosis - leucocitos vacuolados - alopecia - colangitis esclerosante / 
Ichthyosis - leukocyte vacuoles - alopecia - sclerosing cholangitis 
IPS: Síndrome de ictiosis - prematuridad / Ichthyosis - prematurity syndrome 
IRLX: Ictiosis recesiva ligada al X 
IV: Ictiosis vulgar 
IWC: Ictiosis con confeti / Ichthyosis with confetti 
KHLS: Síndrome de queratodermia - hipotricosis - leuconiquia total / Keratoderma - 
hypotrichosis - leukonychia totalis syndrome 
KID: Síndrome de queratitis - ictiosis - sordera / Keratitis - ichthyosis - deafness syndrome 
KLICK: Síndrome de queratosis linear - ictiosis congénita - queratodermia esclerosante / 
Keratosis linearis - ichthyosis congenita - sclerosing keratoderma syndrome 
LK: Queratodermia loricrina / Loricrin keratoderma 
MEDNIK: Síndrome de discapacidad intelectual - enteropatía - sordera - neuropatía periférica 
- ictiosis - queratodermia / Intellectual disability- enteropathy - deafness - peripheral 
neuropathy - ichthyosis - keratodermia syndrome 
MEND: Trastorno EBP masculino con defectos neurológicos / Male EBP disorder with 
neurological defects 
MSD: Deficiencia múltiple de sulfatasas / Multiple sulfatase deficiency 
NLS: Síndrome de Neu-Laxova / Neu-Laxova syndrome 
NLSDI: Enfermedad por depósito de lípidos con ictiosis / Neutral lipid storage disease with 
ichthyosis 
PLACK: Síndrome de descamación cutánea - leuconiquia - queratosis punctata acral - queilitis 
- almohadillas de nudillo / Peeling skin - leukonychia - acral punctate keratoses - cheilitis - 
knuckle pads syndrome 
PSS: Síndrome de descamación cutánea / Peeling skin syndrome 
SAM: Dermatitis severa - alergias múltiples - desgaste metabólico / Severe dermatitis - 
multiple allergies - metabolic wasting syndrome 
SEI: Ictiosis epidermolítica superficial / Superficial epidermolytic ichthyosis 
SHCB: Bebé colodión automejorativo / Self-healing collodion baby 
Glosario 
8 
SLS: Síndrome de Sjögren-Larsson 
SN: Síndrome de Netherton 
TTD: Tricotiodistrofia 
 
Glosario 
9 
Genes 
AAGAB: Alpha And Gamma Adaptin Binding Protein 
AARS1: Alanyl-TRNA Synthetase 1 
ABCA12: ATP Binding Cassette Subfamily A Member 12 
ABHD5: Abhydrolase Domain Containing 5, Lysophosphatidic Acid Acyltransferase 
ALDH3A2: Aldehyde Dehydrogenase 3 Family Member A2 
ALOX12B: Arachidonate 12-Lipoxygenase, 12R Type 
ALOXE3: Arachidonate Lipoxygenase 3 
AP1B1: Adaptor Related Protein Complex 1 Subunit Beta 1 
AP1S1: Adaptor Related Protein Complex 1 Subunit Sigma 1 
AQP5: Aquaporin 5 
ASPRV1: Aspartic Peptidase Retroviral Like 1 
CARD14: Caspase Recruitment Domain Family Member 14 
CASP14: Caspase 14 
CAST: Calpastatin 
CDSN: Corneodesmosin 
CERS3: Ceramide Synthase 3 
CLDN1: Claudin 1 
CLDN10: Claudin 10 
COG6: Component Of Oligomeric Golgi Complex 6 
CSTA: Cystatin A 
CTSC: Cathepsin C 
CYP4F22: Cytochrome P450 Family 4 Subfamily F Member 22 
DOLK: Dolichol Kinase 
DSG1: Desmoglein 1 
DSP: Desmoplakin 
EBP: EBP Cholestenol Delta-Isomerase 
ELOVL1: ELOVL Fatty Acid Elongase 1 
ELOVL4: ELOVL Fatty Acid Elongase 1 
ENPP1: Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 
ERCC2: ERCC Excision Repair 2, TFIIH Core Complex Helicase Subunit 
ERCC3: ERCC Excision Repair 3, TFIIH Core Complex Helicase Subunit 
FDPS: Farnesyl Diphosphate Synthase 
FLG: Filaggrin 
Glosario 
10 
FLG2: Filaggrin 2 
GBA1: Glucosylceramidase Beta 1 
GJA1: Gap Junction Protein Alpha 1 
GJB2: Gap Junction Protein Beta 2 
GJB3: Gap Junction Protein Beta 3 
GJB4: Gap Junction Protein Beta 4 
GJB6: Gap Junction Protein Beta 6 
GRHL2: Grainyhead Like Transcription Factor 2 
GTF2E2: General Transcription Factor IIE Subunit 2 
GTF2H5: General Transcription Factor IIH Subunit 5 
JUP: Junction Plakoglobin 
KANK2: KN Motif And Ankyrin Repeat Domains 2 
KDSR: 3-Ketodihydrosphingosine Reductase 
KLF4: KLF Transcription Factor 4 
KRT1: Keratin 1 
KRT2: Keratin 2 
KRT6A: Keratin 6A 
KRT6B: Keratin 6B 
KRT6C: Keratin 6C 
KRT9: Keratin 9 
KRT10: Keratin 10 
KRT14: Keratin 14 
KRT16: Keratin 16 
KRT17: Keratin 17 
LIPN: Lipase Family Member N 
LORICRIN: Loricrin Cornified Envelope Precursor Protein 
MARS1: Methionyl-TRNA Synthetase 1 
MBTPS2: Membrane Bound Transcription Factor Peptidase, Site 2 
MPDU1: Mannose-P-Dolichol Utilization Defect 1 
MPLKIP: M-Phase Specific PLK1 Interacting Protein 
MT-TS1: Mitochondrially Encoded TRNA-Ser (UCN) 1 
MVD: Mevalonate Diphosphate Decarboxylase 
MVK: Mevalonate Kinase 
NIPAL4: NIPA Like Domain Containing 4 
NLRP1: NLR Family Pyrin Domain Containing 1 
Glosario 
11 
NSDHL: NAD(P) Dependent Steroid Dehydrogenase-Like 
ORAI1: ORAI Calcium Release-Activated Calcium Modulator 1 
PERP: P53 Apoptosis Effector Related To PMP22 
PEX7: Peroxisomal Biogenesis Factor 7 
PHGDH: Phosphoglycerate Dehydrogenase 
PHYH: Phytanoyl-CoA 2-Hydroxylase 
PIGL: Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class L 
PMVK: Phosphomevalonate Kinase 
PNPLA1: Patatin Like Phospholipase Domain Containing 1 
POMP: Proteasome Maturation Protein 
PSAT1: Phosphoserine Aminotransferase 1 
PSPH: Phosphoserine Phosphatase 
RHBDF2: Rhomboid 5 Homolog 2 
RNF113A: Ring Finger Protein 113A 
RSPO1: R-Spondin 1 
SASH1: SAM And SH3 Domain Containing 1 
SDR9C7: Short Chain Dehydrogenase/Reductase Family 9C Member 7 
SERPINA12: Serpin Family A Member 12 
SERPINB7: Serpin Family B Member 7 
SERPINB8: Serpin Family B Member 8 
SLC17A9: Solute Carrier Family 17 Member 9 
SLC27A4: Solute Carrier Family 27 Member 4 
SLURP1: Secreted LY6/PLAUR Domain Containing 1 
SMARCAD1: SWI/SNF-Related, Matrix-Associated Actin-Dependent Regulator Of Chromatin, 
Subfamily A, Containing DEAD/H Box 1 
SNAP29: Synaptosome Associated Protein 29 
SPINK5: Serine Peptidase Inhibitor Kazal Type 5 
SRD5A3: Steroid 5 Alpha-Reductase 3 
SREBF1: Sterol Regulatory Element Binding Transcription Factor 1 
ST14: ST14 Transmembrane Serine Protease Matriptase 
STIM1: Stromal Interaction Molecule 1 
STS: Steroid Sulfatase 
SULT2B1: Sulfotransferase Family 2B Member 1 
SUMF1: Sulfatase Modifying Factor 1 
TARS1: Threonyl-TRNA Synthetase 1 
Glosario 
12 
TAT: Tyrosine Aminotransferase 
TGM1: Transglutaminase 1 
TGM5: Transglutaminase 5 
TRPM4: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 4 
TRPV3: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 3 
UGCG: UDP-Glucose Ceramide Glucosyltransferase 
VIPAS39: VPS33B Interacting Protein, Apical-Basolateral Polarity Regulator, Spe-39 Homolog 
VPS33B: VPS33B Late Endosome And Lysosome Associated 
WNT10A: Wnt Family Member 10A 
 
Glosario 
13 
Síntomas 
Colangitis esclerosante: Inflamación de los conductos biliares 
Eclabium: Eversión de los labios 
Ectropion: Eversión de los párpados 
Eritema: Rojez 
Eritrodermia: Piel roja con escamas 
Hiperqueratosis: Engrosamiento cutáneo 
Hipertonía: Tono muscular excesivo 
Hipohidrosis: Defectos en la sudoración 
Hipotonía: Tono muscular deficiente 
Hipotricosis: Escasez de pelo 
Onicodistrofia: Afectación de las uñas 
Prurito: Picor 
Queilitis: Inflamación de los labios 
Ungueal: Relativo a las uñas 
Xerostomía: Sequedad bucal 
Xeroftalmia: Sequedad ocular 
Xerosis: Sequedad cutánea 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Introducción 
 
 
 
Introducción 
14 
1. Introducción 
Ictiosis es un término amplio utilizado para agrupar desórdenes dermatológicos 
caracterizados por piel escamosa y eritematosa, acompañada de una disrupción funcional de la 
barrera epidérmica1. Esta disrupción de la barrera, que se localiza en la parte superficial de la 
epidermis2,3, interfiere con las funciones de la misma, como son: proteger al organismo frente a 
agresiones químicas y entrada de patógenos, restringir la absorción de líquidos y solutos y 
prevenir la desecación limitando la pérdida de agua al medio4. 
A nivel celular, la epidermis está compuesta principalmente por queratinocitos5, los cuales 
se generan por división de las células madre del estrato basal en la capa más profunda de la 
epidermis. Las células madre experimentan un proceso de diferenciación y van adquiriendo 
diferentes fenotipos a medida que migran hacia la superficie de la piel6,7. Estos cambios 
fenotípicos generan las capas epidérmicas observables mediante microscopía (Figura 1A)6,7 y 
conllevan la reorganización del citoesqueleto de los queratinocitos, secreción de lípidos al 
espacio extracelular, establecimiento de uniones intercelulares y, en última instancia, la 
diferenciación terminal de queratinocitos a corneocitos8,9. Esta diferenciación culmina en la 
formación del estrato corneo, una estructura formada por cuatro capas concéntricas: una matriz 
extracelular lipídica compuesta de ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres; una envoltura 
interna rica en ceramidas (la envoltura lipídica del corneocito)unida covalentemente a una capa 
proteica que sustituye a la membrana plasmática de los corneocitos (la envoltura cornificada10) 
y el citoplasma de los corneocitos, carente de orgánulos y saturado por proteínas estructurales11 
(Figura 1B). Esta estructura tan organizada del estrato córneo es la base de la barrera epidérmica 
y su disrupción da lugar a ictiosis9. 
Introducción 
15 
En función de la causa de la alteración de la barrera epidérmica, las ictiosis pueden ser 
adquiridas o hereditarias. Las ictiosis adquiridas suelen venir caracterizadas por una aparición 
tardía y una cínica similar a la de la ictiosis vulgar, aunque se han observado una amplia variedad 
de manifestaciones desde xerosis leve a descamación severa12. La ictiosis adquirida puede 
deberse a distintas causas como son las neoplasias, enfermedades infecciosas y carencias 
nutricionales. 
Ente los cánceres que más suelen verse asociados con ictiosis, los más comunes son los 
síndromes linfoproliferativos, incluyendo la enfermedad de Hodgkin y el mieloma múltiple13,14. 
Figura 1. Estructura de la epidermis. 
(A) La epidermis se divide en capas que reflejan los estadios de diferenciación de los queratinocitos, el tipo celular 
más común en la epidermis. Las células madre del estrato basal (llamadas células basales) se dividen asimétricamente 
y algunas de las células migran hacia la superficie de la piel, pasando a través del estrato espinoso y el estrato 
granuloso, diferenciándose por el camino. El resultado de este proceso es el estrato corneo, una capa formada por 
los queratinocitos terminalmente diferenciados y enucleados (llamados corneocitos) embebidos en una matriz 
extracelular lipídica. La mayoría de estas capas son constantes en toda la piel, pero el estrato lúcido es exclusivo de 
áreas de piel engrosada, como los de las palmas de las manos y suelas de los pies. (B) En el estrato corneo, la mayoría 
del citoplasma de los corneocitos está ocupado por macrofibrillas de queratina y filagrina. Estos “ladrillos” están 
recubiertos por la envoltura cornificada, con su capa de lípidos unidos covalentemente (la envoltura lipídica del 
corneocito). Esta estructura se encuentra embebida en los lípidos lamelares intercelulares, que actúa como 
“cemento”. (C) Las uniones gap facilitan la comunicación intercelular y las uniones ocluyentes restringen la difusión 
extracelular de solutos. (D) Los corneodesmosomas son desmosomas especializados exclusivos del estrato córneo 
que le confieren su resistencia mecánica. Las mutaciones en los genes marcados causan formas específicas de ictiosis. 
Introducción 
16 
En el contexto de linfomas, la ictiosis puede ocurrir como signo paraneoplástico o ser una 
manifestación de un linfoma de células T cutáneo15. La ictiosis adquirida también puede darse 
en presencia de tumores sólidos y poco frecuentemente en sarcoma de Kaposi. El tratamiento 
exitoso del cáncer suele mejorar la ictiosis y la recurrencia de esta predice la del tumor16. 
La ictiosis adquirida también se ha descrito asociada a fallo renal, enfermedades endocrinas, 
como la diabetes y el hiperparatiroidismo, así como a enfermedades inflamatorias, como el 
lupus eritematoso y la dermatomiositis17. La ictiosis adquirida se ha descrito en gran variedad 
de enfermedades infecciosas, como la lepra, las infecciones por micobacterias y el VIH18. 
Finalmente, las carencias nutricionales más comúnmente asociadas a ictiosis adquiridas 
suelen estar relacionadas con el metabolismo lipídico y los niveles de vitaminas19. Las carencias 
nutricionales pueden venir causadas por mala absorción, debida a enfermedades intestinales 
como la enfermedad de Crohn o la celiaca20, o ser secundarias a la medicación, incluyendo 
agentes que reducen el colesterol21, alopurinol, inhibidores de EGFR y BRAF y acitretina22. 
Un patrón especial de ictiosis adquirida, conocido como pitiriasis rotunda23, presenta un 
parche circular claramente definido con escamas ictiosiformes sin cambios inflamatorios. Este 
subtipo es relativamente común en el Extremo Oriente, especialmente en Japón, donde 
representa el 0,2% de todas las enfermedades dermatológicas. En Sudáfrica se observó en el 
16% de una serie de pacientes con carcinoma hepatocelular y en casi 5% de pacientes con 
tuberculosis24. 
Las ictiosis hereditarias siguen patrones de herencia Mendeliana y cada forma se asocia a 
una mutación en un gen que codifica una proteína involucrada en la síntesis o el metabolismo 
de proteínas o lípidos importantes en la diferenciación de los queratinocitos, lo que causa las 
anomalías fenotípicas, histológicas y moleculares observadas25. Estas anomalías fenotípicas se 
manifiestan como escamas de grosor variable, a menudo acompañadas de eritema25 y 
problemas psicológicos debido a la visibilidad de la piel afectada y el estigma asociado26,27. En 
casos graves, la piel está tirante, lo que causa ectropion y eclabium (exposición de la superficie 
interna de párpados y labios respectivamente) y a la formación de fisuras que aumentan el 
riesgo de infección25. El exceso de piel se desescama y puede bloquear las glándulas sudoríparas, 
lacrimales y el canal auditivo, lo que causa hipohidrosis (defectos en la sudoración) con 
intolerancia al calor, xeroftalmia (sequedad ocular) y pérdida de audición potencialmente 
irreversible25–27. Al mismo tiempo, la disrupción de la barrera cutánea aumenta la pérdida de 
agua con el consiguiente aumento de las necesidades calóricas, que puede causar un retraso en 
el desarrollo de los recién nacidos26–28. También es común la afectación de las uñas (alteraciones 
Introducción 
17 
ungueales)25. En algunas formas de ictiosis, llamadas ictiosis sindrómicas, el gen causal da lugar 
a alguna proteína con funciones fuera de la piel, lo que puede causar diversas manifestaciones 
extracutáneas en el pelo, sistema genitourinario, tracto gastrointestinal y sistema nervioso25. 
El estudio de los genes afectados en pacientes con ictiosis no sólo permite realizar consejo 
genético y diagnóstico prenatal para familias con riesgo de desarrollar la enfermedad29, sino que 
también ha sido esencial para entender los fundamentos de la biología de la piel. 
1.1. Epidemiología 
1.1.1. Ictiosis hereditarias 
Varios factores dificultan la estimación de la prevalencia de la ictiosis. En primer lugar, las 
ictiosis son un grupo heterogéneo de enfermedades, cada una con su propia prevalencia, así que 
una estimación en conjunto sesgaría los datos hacia las formas más comunes. En segundo lugar, 
hay más de 50 ictiosis diferentes y la mayoría se consideran enfermedades raras (<1 paciente 
por cada 2000 habitantes30), por lo que no hay datos epidemiológicos precisos de todas ellas. 
Finalmente, la mayoría de los datos disponibles provienen de poblaciones específicas y no está 
claro cómo de generalizables son. 
La ictiosis vulgar (IV) es la forma más común de ictiosis hereditaria y su prevalencia varía 
entre estudios y poblaciones. Esta fue de 1 en 79,2 (n = 792) en una cohorte de estudiantes en 
Inglaterra31 y de 1 en 5025 (n = 497 460) en una cohorte de Rusia occidental32. Se estimó una 
prevalencia de 1 en 17 372 a partir de los registros hospitalarios de la población judía de Israel33. 
La IV también es la forma más común de ictiosis en Asia. En Japón, se estima que un 11.1% 
de la población es portadora de una mutación inactivante en el gen de la filagrina (FLG), causante 
de IV34. Sin embargo, la prevalencia de diferentes mutaciones en el gen FLG varía entre 
poblaciones asiáticas y europeas. En Europa, dos mutaciones fundadoras (p.R501X y c.2282del4) 
constituyen el 80% del espectro mutacional del gen FLG35, mientras que en poblaciones asiáticas 
existen más de 30 mutaciones de baja penetrancia en el gen FLG35–38. Estas mutaciones varían 
considerablemente entre distintos grupos étnicos asiáticos, incluyendo poblaciones chinas, 
japonesas, taiwanesas, coreanas,malayas e indias35–38. 
La segunda forma más común de ictiosis hereditarias es la ictiosis recesiva ligada al X no 
sindrómica (IRLX), que afecta casi exclusivamente a varones39. Su prevalencia fue de 1 en 1500 
varones (n = 777 088) en una cohorte de Estados Unidos40, 1 en 5034 varones (n = 75 653) en 
una cohorte del sur de Italia y 1 en 6190 varones en una cohorte inglesa41. A partir de registros 
hospitalarios, se estimaron prevalencias de 1 en 4152 varones en la provincia de Salamanca42, 1 
Introducción 
18 
en 5250 varones en la población judía de Israel33, 1 en 9855 en una provincia japonesa43. No se 
encontraron diferencias raciales entre los pacientes de un estudio estadounidense40. 
El resto de las ictiosis son extremadamente raras, con prevalencias por debajo de 1 en 
100 000 habitantes. Se estimó una prevalencia combinada para todas ellas de 6,7 en 100 000 
basada en registros de seguros de salud en Estados unidos44, 1,62 en 100 000 basada en registros 
hospitalarios en España45, 1,3 basada en registros hospitalarios en Francia46 y 0,17 en 100 000 
en Japón47. La Tabla 1 muestra las prevalencias de varias formas de ictiosis. 
Tabla 1. Prevalencia de las formas raras de ictiosis en poblaciones europeas 
Enfermedad 
Prevalencia (casos por cada 
100 000 habitantes) 
Ictiosis no sindrómicas 
Ictiosis comunes 
Ictiosis vulgar (IV) 126,26334 
Ictiosis recesiva ligada al X (IRLX no sindrómica) 24,08542 
Ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) 
Ictiosis laminar (IL) 0,44745 
Eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC) 0,21845 
Ictiosis arlequín (IA) 0,00545 
Ictiosis en traje de baño (BSI) 0,01045 
Bebé colodión automejorativo (SHCB) 0,03045 
Bebé colodión automejorativo acral (SHCB acral) 0,00545 
Otras 
Ictiosis epidermolíticas (IE) 0,11046 
Eritroqueratodermia variable progresiva (EKVP) 0,04646 
Síndrome de descamación cutánea (PSS) 0,01146 
Síndrome de queratosis linear - ictiosis congénita - queratodermia 
esclerosante (KLICK) 
0,02346 
Ictiosis sindrómicas 
Ictiosis recesiva ligada al X sindrómica (IRLX sindrómica) 0,01146 
Condrodisplasia punctata tipo 2 (CDPX2) 0,02346 
Síndrome de Netherton (SN) 0,08046 
Tricotiodistrofia (TTD) 0,02346 
Síndrome de Sjögren-Larsson (SLS) 0,01146 
Síndrome de queratitis - ictiosis - sordera (KID) 0,03446 
Enfermedad por depósito de lípidos con ictiosis (NLSDI) 0,01146 
ND, no disponible 
Introducción 
19 
1.1.2. Ictiosis adquiridas 
La ictiosis adquirida es una enfermedad poco común. Los datos relativos a su prevalencia son 
poco fiables debido a una falta de consenso en cuanto a cómo definirla entre distintos estudios 
y a que a menudo se confunde con xerosis (sequedad cutánea)48. Su prevalencia parece 
depender de la causa subyacente: afecta a un 30% de pacientes con SIDA49, 22% de pacientes 
con diabetes mellitus50 y hasta a un 50% de personas HTLV-1 positivas51. Es muy rara en 
pacientes con cáncer, pero cuando se observa suele ser en pacientes con linfoma de Hodgkin52. 
1.2. Mecanismos/patofisiología 
1.2.1. Mecanismos cutáneos 
Todas las ictiosis se caracterizan por disrupciones de la barrera epidérmica, una estructura 
única establecida por los queratinocitos diferenciados. Esta estructura se organiza como una 
serie de capas concéntricas con los corneocitos terminalmente diferenciados en el centro y el 
espacio extracelular rodeándolos en lo que a veces recibe el nombre de “modelo de ladrillos y 
cemento”11 (Figura 1B)53. Según este modelo, el citoplasma de los corneocitos, rico en filagrina 
y queratinas, y la envoltura cornificada, rica en loricrina, constituirían los ladrillos proteicos que 
confieren la resistencia mecánica de la barrera11. Los lípidos, que se unen covalentemente a la 
envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica del corneocito, y los lípidos lamelares 
intercelulares forman el cemento que sella la barrera, impidiendo la difusión de líquidos y 
solutos a través de ella11. 
La mayoría de genes asociados con las ictiosis hereditarias codifican proteínas que están 
involucradas en la síntesis o metabolismo de otras proteínas y lípidos que forman la barrera 
epidérmica (Tabla suplementaria 1) y su mutación causa una disrupción de la función epitelial 
normal. Por tanto, las ictiosis se pueden clasificar en función de la variante génica responsable, 
además de fenotípicamente54. 
Algunos de los productos de estos genes mantienen la red de proteínas estructurales 
intracelulares que confieren resistencia mecánica a los queratinocitos y corneocitos (Figura 
1A)55. Las queratinas son una familia de más de 54 proteínas con patrones de expresión muy 
bien regulados, que son específicos de tejido y estadio de diferenciación55. Las queratinas 1, 2 y 
10 (codificadas por los genes KRT1, KRT2 y KRT10) son los principales componentes del 
citoesqueleto de filamentos intermedios de los queratinocitos56,57. La filagrina (codificada por el 
gen FLG58) se traduce inicialmente como una preproteína59 y es procesada por proteasas como 
caspasa 14 (codificada por el gen CASP1460), matriptasa (codificada por el gen ST1461) y 
peptidasa aspártica (codificada por el gen ASPRV162) para agregar los filamentos de queratina. 
Introducción 
20 
La filagrina finalmente se degrada por el proteasoma (ensamblado por chaperonas como la 
proteína codificada por el gen POMP63) a sus aminoácidos constituyentes que actúan como 
factores hidratantes59. Loricrina (codificada por LORICRIN) es el principal componente de la 
envoltura cornificada10. Enzimas como las transglutaminasas 1 y 5 (codificadas por los genes 
TGM1 y TGM5) entrecruzan las proteínas de la envoltura cornificada entre sí y a los filamentos 
intermedios de queratina64. 
Otros genes asociados con las ictiosis están involucrados en la biosíntesis, metabolismo y 
transporte de los lípidos que establecen la impermeabilidad de la barrera cutánea. Las 
ceramidas, compuestas de una molécula de esfingosina y uno o dos ácidos grasos de cadena 
larga, se entrecruzan a la envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica del corneocito 
y también son uno de los componentes de los lípidos lamelares del espacio extracelular65. La 
ruta implicada en la biosíntesis de ceramidas se muestra en la Figura 2. La proteína codificada 
por el gen ALDH3A2 oxida aldehídos y alcoholes grasos a ácidos grasos66. Las proteínas 
codificadas por los genes ELOVL167y ELOVL468 son enzimas involucradas en las síntesis de ácidos 
grasos de cadena muy larga (CML). El producto del gen CYP4F2269,70 cataliza la -hidroxilación 
de ácidos grasos CML. El gen SLC27A471,72 codifica la acil-CoA sintetasa que sintetiza -hidroxi 
ácidos grasos-CML-CoA71; los genes PHYH73,74 y PEX775 codifican proteínas con funciones mal 
definidas en la síntesis peroxisómica de ácidos grasos. Las enzimas codificadas por los genes 
PHGDH, PSAT1 y PSPH catalizan la biosíntesis de novo de serina76–78, que se utiliza para la 
biosíntesis de dihidroesfingosina mediada por la 3-cetdihidroesfingosina reductasa (codificada 
por el gen KDSR)79. Posteriormente, el -hidroxi ácido graso-CML-CoA y la dihidroesfingosina se 
utilizan para para sintetizar -hidroxi-ceramida-CML por el producto del gen CERS380–82. La 
función de las proteínas codificadas por los genes NIPAL483,84 y LIPN85 todavía no está clara. El 
gen ABHD586 codifica una proteína accesoria responsable del reclutamiento de una transacilasa 
codificada por el gen PNPLA187,88, que utiliza ácido linoleico para catalizar la conversión de -
hidroxi-ceramidas-CML a ceramidas-CML89. Las ceramidas-CML se glicosilan a acil-
glucosilceramidas-CML por la ceramida glucosiltransferasa (codificada por el gen UGCG)90 y se 
transportan a vesículas secretorias especializadas llamadas cuerpos lamelares mediante un 
transportador codificado por el gen ABCA1291. En este punto de la ruta, la glucocerebrosidasa 
(codificada por el gen GBA192) rompe el enlace al residuo glucosídico, permitiendola secreción 
de la ceramida como lípido libre93. Alternativamente, los genes ALOX12B94, ALOXE394 y SDR9C795 
codifican tres enzimas que esterifican las acil-glucosilceramidas-CML previo a su 
entrecruzamiento a las proteínas de la envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica 
Introducción 
21 
del corneocito93, un proceso poco entendido que puede que esté mediado por la proteína 
codificada por el gen TGM196–99. 
El colesterol es otro componente lipídico de la barrera epidérmica que se localiza en el 
espacio extracelular65 (Figura 3). El gen MBTPS2 codifica una zinc metaloproteasa que activa 
proteínas de señalización de la síntesis de colesterol y dolicol100. El gen SREBF1 codifica un factor 
de transcripción que regula proteínas de la ruta de síntesis de colesterol y dolicol101. Los genes 
NSDHL y EBP codifican enzimas de la ruta de síntesis de colesterol102,103. El gen SULT2B1104 
codifica una colesterol sulfotransferasa que sulfona colesterol a colesterol sulfato y se ha visto 
que inhibe el entrecruzamiento de ceramida mediado por transglutaminasa 1105 y la degradación 
de uniones intercelulares mediada por proteasas54. STS106 codifica una sulfatasa que convierte 
colesterol sulfato a colesterol y se activa por el factor modificador de sulfatasas (codificado por 
SUMF1)107,108. Estos lípidos se secretan al espacio extracelular por lípidos lamelares. Mutaciones 
en genes todos estos genes y también en otros, cuyos productos median eventos de fusión de 
cuerpos lamelares (SNAP29109, VIPAS39110 y VPS33B111) causan ictiosis. 
Figura 2. Ruta de las ceramidas en la epidermis. 
Las ceramidas son importantes en la formación de la envoltura lipídica del corneocito en la capa superior de la 
epidermis y como lípidos libres en el espacio extracelular. Una serie de reacciones llevan desde la síntesis de ceramida 
a partir de una base esfingoide (azul) y ácido graso (verde) a ceramida libre (amarillo) o unida a proteína (naranja). 
Defectos en los genes mostrados causan ictiosis (los genes en rojo presentan síntomas extracutáneos). 
Introducción 
22 
Otros lípidos funcionan como intermediarios de la modificación postraduccional de 
proteínas. Los dolicoles son un grupo de lípidos insaturados de cadena larga necesarios para la 
N-glicosilación y O-manosilación, además de la formación de anclajes de glucosilfosfatidilinositol 
(GPI) 112. Los dolicoles comparten el principio de su ruta biosintética con el colesterol y divergen 
con la síntesis de poliprenol en vez de esqualeno112. Los genes SRD5A3113, DOLK114 y MPDU1115 
codifican una serie de enzimas que catalizan reacciones secuenciales que forman dolicol fosfato 
manosa, que se utiliza como donador de manosa para N-glicosilación, O-manosilación y síntesis 
de anclajes GPI. La N-acetilglucosaminil-fosfatidilinositol de-N acetilasa (codificada por el gen 
PIGL)116 es necesaria para la síntesis de anclajes GPI. 
Las uniones intercelulares conectan queratinocitos y corneocitos (Figura 1C y D) 
garantizando la adhesión del estrato córneo, facilitando la comunicación intercelular y 
restringiendo la difusión extracelular de solutos117. Las claudinas codificadas por los genes 
CLDN1118 y CLDN10119 son componentes de las uniones estrechas que controlan la 
permeabilidad paracelular de solutos119. Los genes GJA1120, GJB2121, GJB3122, GJB4123 y GJB6124 
Figura 3. Rutas de síntesis de colesterol y dolicol en la epidermis. 
El colesterol y el dolicol se sintetizan a partir de un precursor común (verde) antes de divergir hacia las reacciones 
específicas de colesterol (azul) y dolicol (amarillo). El colesterol libre es un componente importante de los lípidos 
lamelares del espacio extracelular en la capa más superficial de la epidermis, mientras que el colesterol sulfato inhibe 
el entrecruzamiento de las ceramidas a la envoltura cornificada. El dolicol es necesario para la N-glicosilación y O-
manosilación de proteínas, así como para la síntesis de anclajes de Glucosilfosfatidilinositol a la membrana plasmática 
(naranja). Defectos en los genes mostrados causan ictiosis (los genes en rojo presentan síntomas extracutáneos). 
Introducción 
23 
codifican las conexinas 43, 26, 31, 30.3 y 30, que forman las uniones gap que permiten la 
comunicación intercelular124. Desmogleína 1 y desmoplaquina (codificadas por los genes DSG1 
y DSP) son componentes de los desmosomas y median adhesión intercelular125,126. La 
corneodesmosina (codificada por el gen CDSN127) está presente sólo en los corneodesmosomas, 
las uniones especializadas que conectan a los corneocitos, y el efector de apoptosis de p53 
relacionado con PMP-22 (codificado por el gen PERP) es un componente de los desmosomas y 
un mediador de apoptosis128. Las uniones se degradan por proteasas como parte del proceso de 
descamación. El gen ST14 codifica una serina proteasa que ha sido asociada con la degradación 
de corneodesmosomas y de filagrina129. Los genes SERPINB8130 y SPINK5131,132 codifican 
inhibidores de serina proteasas, y los genes CAST133 y CSTA134 codifican inhibidores de cisteína 
proteasas. Filagrina 2 (codificada por el gen FLG2135) es necesaria para prevenir la degradación 
de la corneodesmosina, manteniendo la adhesión intercelular de las capas más superficiales de 
la epidermis136. 
Algunas mutaciones en pacientes con ictiosis afectan a la transcripción y traducción. Los 
genes ERCC2137, ERCC3138 y GTF2H5139 codifican diferentes elementos del complejo proteico 
TFIIH, que regula la unión de la DNA polimerasa II al DNA y se asocia a la reparación de DNA por 
escisión de nucleótidos y a la regulación de la transcripción génica139. El gen GTF2E2 codifica 
parte del complejo TFIIE que recluta TFIIH140 y también regula la unión de la DNA polimerasa II 
al DNA. El gen RNF113A141 codifica una proteína de dedo de zinc que media el procesamiento 
del pre RNA mensajero142 y actúa como E3 ubiquitina ligasa143. Los genes AARS1144, MARS1144 y 
TARS1145 codifican, respectivamente, las alanil-, metionil- y treonil-RNA de transferencia 
sintetasas que están involucradas en transcripción139. Este grupo de genes tiene un patrón 
amplio de expresión y juega un papel crucial en todos los tejidos. Dado que algunos de estos 
genes pueden causar otras enfermedades además de ictiosis146–148, el fenotipo puede que sea 
específico de cada mutación, pero su mecanismo exacto en la piel es desconocido. 
Finalmente, algunos genes asociados a ictiosis no pertenecen a ninguno de los otros grupos. 
Los genes AP1B1 y AP1S1 codifican componentes del complejo adaptador de las vesículas 
recubiertas de clatrina AP1149,150. El gen TRPM4 codifica un canal de iones activado por Ca2+ que 
se ha asociado a la regulación de la proliferación151 y la proteína específica de fase M que 
interactúa con PLK1 (codificada con MPLKIP)152 se cree que interactúa con la quinasa 
dependiente de ciclina 1 y polo quinasa 1, manteniendo la integridad del ciclo celular153. 
Defectos en todos los genes descritos en este apartado causan el fenotipo de piel escamosa 
que caracteriza a las ictiosis54. En la mayoría de los casos, la hiperproliferación de queratinocitos, 
Introducción 
24 
acumulación de corneocitos y aumento de la biosíntesis de lípidos es una respuesta fisiológica 
que intenta mitigar las consecuencias de la disrupción de la barrera epidérmica154. En las ictiosis 
causadas por genes involucrados en uniones intercelulares y sus proteasas, se ve alterada la 
adhesión célula-célula, lo que causa el engrosamiento del estrato córneo54. Estos dos 
mecanismos pueden explicar el desarrollo de la mayoría de las formas de ictiosis. El amplio 
espectro de genes causantes de ictiosis explica su heterogeneidad y a menudocomplica la 
interpretación de las correlaciones genotipo-fenotipo. 
1.2.2. Mecanismos de afectación extracutánea 
La heterogeneidad fenotípica es incluso mayor en formas sindrómicas que presentan ciertas 
manifestaciones extracutáneas,dependiendo de los genes afectados. El metabolismo del 
colesterol es importante en la retina (donde se ha asociado a la función de los bastones)155 y en 
el desarrollo embrionario156; consecuentemente, defectos en su síntesis causan alteraciones 
epiteliales que causan úlceras, aumento de la vascularización, abrasiones corneales progresivas 
y fotofobia100, así como defectos en el sistema esquelético y en la formación de órganos102,103. 
Las ceramidas son otra familia de lípidos con funciones fuera de la epidermis, ya que sirven 
también como precursores de la esfingomielina157. Así, mutaciones en la mayoría de genes cuyos 
productos están involucrados en la síntesis de ceramidas causan síntomas neurológicos como 
convulsiones68, paraplejia espástica67, neuropatía74, y discapacidad intelectual68. Algunos de 
estos genes codifican proteínas involucradas en reacciones de este proceso de especial 
importancia para el correcto funcionamiento celular, como la síntesis de L-serina77 y la secreción 
de ceramida92 y sus mutaciones causan muerte fetal92. Algunas proteínas utilizan lípidos, 
especialmente dolicol, como mediadores en la glicosilación y síntesis de anclajes GPI. 
Mutaciones en los genes que las codifican causan desórdenes de la glicosilación, caracterizados 
por tono muscular aumentado (hipertonía)115 o disminuido (hipotonía)114 y discapacidad 
intelectual113. 
Las uniones intercelulares y sus proteasas también pueden tener funciones extracutáneas y 
sus alteraciones pueden dar lugar, por tanto, a formas sindrómicas de ictiosis. Los desmosomas 
son cruciales en el mantenimiento de la integridad del músculo cardiaco158 y su mutación puede 
causar cardiomiopatía159. Las uniones ocluyentes controlan la permeabilidad paracelular en 
conductos secretores y su mutación causa colangitis esclerosante (inflamación de los conductos 
biliares)118, xerostomía (sequedad bucal)119, xeroftalmia119 y pérdida renal de electrolitos119. 
Todos estos genes de uniones intercelulares, junto con los que codifican para proteasas y sus 
inhibidores, están involucrados en el mantenimiento de la integridad del folículo piloso160 y sus 
mutaciones cursan con escasez de pelo (hipotricosis)118,125,129,131. Las uniones gap forman redes 
Introducción 
25 
que permiten la transducción del sonido en la cóclea161 y su alteración causa sordera 
sensorineural121. Las vesículas recubiertas de clatrina median endocitosis en la mayoría de 
tejidos, incluyendo la cóclea162 y están asociadas a la mielinización neuronal163, por lo tanto, 
mutaciones en su complejo adaptador causan sordera sensorineural149 y neuropatía 
periférica149. Los genes involucrados en transcripción y traducción son cruciales en muchos 
tejidos, con mutaciones que causan fragilidad de pelo y uñas, fotosensibilidad, neuropatía 
progresiva y envejecimiento acelerado 144. 
Adicionalmente, la mayoría de pacientes con ictiosis muestra una respuesta inflamatoria 
hiperactiva, caracterizada por una proliferación de linfocitos Th17164,165, probablemente como 
respuesta a los defectos en la barrera y alteraciones en el microbioma cutáneo. Estas 
alteraciones microbianas se caracterizan por un incremento de Staphylococcus aureus, 
Staphylococcus capitis y corinebacterias y una reducción de cutibacterias y especies de 
Malassezia, que son colonizadores lípido-dependientes que no pueden sobrevivir en un medio 
más seco166. Sin embargo, la inflamación mediada por Th17/IL23 probablemente tenga alguna 
función en la patogénesis de algunas formas de ictiosis, dada la buena respuesta a tratamientos 
biológicos dirigidos contra esta ruta. 
1.3. Clasificación, diagnóstico, cribado y prevención 
1.3.1. Clasificación 
El amplio espectro de genes con mutaciones causantes de ictiosis y la bien conocida 
heterogeneidad clínica que caracteriza a estas condiciones (Figura 4) dificultan su diagnóstico. 
A pesar de que la presencia generalizada de escamas, típicamente congénita o con aparición 
poco tiempo después del nacimiento85, es claramente indicativa de ictiosis, precisar el subtipo 
concreto es difícil debido a la gran cantidad de genes asociados con ictiosis y suele requerir una 
caracterización fenotípica exhaustiva y diagnóstico genético54. Sin embargo, un diagnóstico 
preciso es crucial para predecir el pronóstico, optimizar tratamientos y revisiones y para la 
planificación familiar a través de consejo genético y diagnóstico prenatal. 
Introducción 
26 
Las variantes genéticas, junto con las características clínicas de cada subtipo, se pueden 
utilizar para agrupas las ictiosis hereditarias. La clasificación clínica vigente fue creada en la 
conferencia internacional de Sorèze “First Ichthyosis Consensus” en 20092. Esta clasificación ha 
sido ajustada para añadir los descubrimientos genéticos realizados desde entonces, así como los 
subtipos de ictiosis que no están tan bien caracterizados1. 
Los pacientes con ictiosis muestran variabilidad en el grado de hiperqueratosis 
(engrosamiento cutáneo), descamación, eritema y gravedad fenotípica, que puede ser diferente 
entre individuos con el mismo genotipo o incluso en el mismo paciente, a lo largo del curso de 
la enfermedad. Los fenotipos en pieles más oscuras pueden tener una presentación clínica un 
poco diferente. La descamación en pacientes con fototipos oscuros es ligeramente más oscura 
Figura 4. Presentación sintomática de las ictiosis. 
(A) Ictiosis recesiva ligada al X con escamas poligonales oscuras en el aspecto extensor de las piernas. (B) Ictiosis 
congénita autosómica recesiva (ICAR) (ictiosis laminar) en un paciente de origen norteafricano con escamas grandes 
y ásperas de tono marrón oscuro en el tronco anterior. (C) ICAR (eritrodermia ictiosiforme congénita) con escamas 
generalizadas y finas en las extremidades superiores y el tronco anterior con eritema moderado subyacente. (D) ICAR 
automejorativa con engrosamiento del dorso de las manos como único signo visible de ictiosis congénita. (E) Ictiosis 
epidermolítica causada por mutaciones en KRT10 con hiperqueratosis pronunciada en las extremidades superiores e 
inferiores y sin afectación palmar. (F) Ictiosis con confeti con eritrodermia ictiosiforme severa y parches de piel normal 
en el tronco superior posterior. (G) Queratodermia loricrina con queratodermia palmar difusa en forma de panal. (H) 
Síndrome de descamación cutánea tipo B con eritrodermia difuso y parches de descamación superficial en la 
extremidad superior izquierda. (I) Síndrome de Netherton con escamas de doble borde (ictiosis lineal circunfleja) en 
el glúteo y el muslo. 
Introducción 
27 
que el resto de la piel. Aunque puede que este también sea el caso en pacientes de piel clara 
con IRLX e ictiosis laminar (dos formas de ictiosis que presentan hiperqueratosis de retención), 
es más pronunciado en pacientes con piel oscura que en fototipos claros. El eritema también 
puede ser más difícil de observar en fototipos oscuros. 
Los grupos más generales en los que se dividen las ictiosis son: no sindrómicas, si la expresión 
fenotípica afecta exclusivamente a la piel, y sindrómicas, si afecta a la piel y a otros órganos2. 
Las ictiosis no sindrómicas se pueden subclasificar en ictiosis comunes (IV e IRLX), ictiosis 
congénitas autosómicas recesivas (ICAR) e ictiosis queratinopáticas. Las ictiosis comunes tienen 
una incidencia mucho mayor que la del resto y suelen ser menos graves; a diferencia del resto 
de ictiosis, las escamas pueden aparecer semanas o meses después del nacimiento de estos 
pacientes58. Los pacientes con ICAR suelen nacer como bebés colodiones, envueltos en una 
membrana brillante, traslúcida y tirante para posteriormente desarrollar un fenotipo de 
escamas generalizadas con eritema pronunciado (eritrodermia ictiosiforme congénito, EIC) o 
escamas poligonales grandes (ictiosis laminar, IL)91. La ictiosis arlequín (IA) es una forma 
particularmente grave, y a veces letal, deICAR (con una supervivencia global de entre el 56% y 
el 81,3%)167,168. Las ictiosis queratinopáticas se caracterizan por ampollas y erosiones 
generalizadas en el nacimiento (ictiosis epidermolítica, IE) que se curan y dan paso a 
hiperqueratosis difusa con diferentes grados de fragilidad cutánea (tendencia a sufrir erosiones 
de la piel en respuesta a traumatismos leves)56. 
Las ictiosis sindrómicas se agrupan de acuerdo a su modo de herencia. Los síndromes ligados 
al X afectan a genes localizados en el cromosoma X y sus síntomas extracutáneos afectan sobre 
todo a la retina y al sistema esquelético, debido a defectos en la síntesis de colesterol169. Los 
síndromes autosómicos se subdividen en aquellos con afectación del pelo, como el síndrome de 
Netherton (SN), que también se asocia a alergia131, y la tricotiodistrofia (TTD)137; aquellos con 
síntomas neurológicos como la enfermedad de Refsum73 y el síndrome de Sjögren-Larsson 
(SLS)66 y aquellos con otros síntomas sistémicos como anomalías oculares o hepáticas116. 
La Tabla suplementaria 2 y Tabla suplementaria 3 resumen la clasificación clínica propuesta 
para las ictiosis no sindrómicas y sindrómicas respectivamente. La Tabla suplementaria 4 
muestra otra clasificación alternativa centrada en los mecanismos moleculares subyacentes 
para cada enfermedad1, lo que puede ser también de interés clínico, ya que puede guiar el 
diagnóstico molecular y las terapias dirigidas. Sin embargo, a pesar de que la caracterización 
molecular es indudablemente útil, el diagnóstico genético no está disponible en todo el mundo 
y no siempre permite un diagnóstico definitivo en todos los casos, siendo incapaz de detectar la 
Introducción 
28 
causa molecular en 15% a 20% de los pacientes. Así, las clasificaciones clínica y molecular son 
complementarias y permiten establecer asociaciones entre fenotipo y genotipo, ayudando a 
médicos, investigadores y pacientes con el diagnóstico y el desarrollo de futuras terapias de 
precisión. 
1.3.2. Diagnóstico 
1.3.2.1. Ictiosis heredadas 
La alteración generalizada de la barrera cutánea en pacientes con ictiosis hereditarias está 
presente desde el nacimiento o los primeros meses de vida, lo que facilita el diagnóstico clínico. 
Sin embargo, la baja correlación entre el fenotipo y el genotipo dificulta un diagnóstico más 
preciso en muchos casos. Aun así, los bebés colodión suelen tener ICAR y son extremadamente 
raros en SN o IRLX2. Igualmente, el fenotipo de IL de las ICAR está causado por mutaciones en el 
gen TGM1170 en la mayoría de los casos y las IE causadas por mutaciones en el gen KRT10 no 
presentan queratodermia (engrosamiento) de las palmas y plantas, a diferencia de las causadas 
por mutaciones en el gen KRT12. 
Si se sospecha una ictiosis hereditaria, es necesario obtener una historia familiar detallada 
de la enfermedad, incluyendo posible consanguinidad parental, y llevar a cabo un examen físico 
exhaustivo más allá de la evaluación cutánea (Figura 5). Se debe prestar especial atención a la 
presencia de ampollas y erosiones (roturas de la capa más superficial de la epidermis dejando 
superficies desnudas), anomalías capilares y dentales, signos de afectación sistémica como 
retraso en el desarrollo, disfunción hepática, sordera sensorineural o afectación pulmonar, así 
como posibles complicaciones (por ejemplo, deshidratación hipernatrémica, fallo de medro o 
sepsis recurrente) que pueden causar la muerte. Todos estos hallazgos son importantes, no sólo 
para guiar el diagnóstico clínico, sino para detectar posibles complicaciones tempranas 
derivadas del tratamiento. 
Introducción 
29 
Las analíticas, incluyendo recuento de glóbulos rojos, funciones hepática y renal, niveles de 
electrolitos en sangre, niveles de inmunoglobulinas en suero y frotis de sangre, pueden ayudar 
a excluir formas sindrómicas de ictiosis con sus anomalías asociadas171. Por ejemplo, SN y los 
desórdenes de desmosomas llevan asociado un riesgo de deshidratación hipernatrémica en 
bebés27,125. El síndrome Chanarin-Dorfman presenta gotas lipídicas en granulocitos y monocitos 
en frotis de sangre (la llamada anomalía de Jordan) 172 y el síndrome de artrogriposis - disfunción 
Figura 5. Árbol de decisión para el diagnóstico de ictiosis. 
Representación esquemática del flujo de trabajo utilizado para el diagnóstico diferencia de la ictiosis en un paciente. 
El color de las cajas representa la información obtenida de los tests diagnósticos y las características clínicas: las rojas 
no son concluyentes (descartan pocas enfermedades o apuntan a un grupo amplio de enfermedades), las verdes son 
más concluyentes (apuntan a un grupo pequeño de enfermedades) y las azules apuntan a una sola enfermedad. WES, 
secuenciación de exoma completo; MLPA, ligación multiplex dependiente de amplificación por sonda. *Los análisis 
de sangre incluyen: recuento de células sanguíneas, electrolitos, función hepática, urea, creatinina, inmunoglobulinas 
e inmunofenotipo. 
Introducción 
30 
renal - colestasis puede detectarse por anomalías metabólicas en plasma173. Además, los niveles 
de inmunoglobulinas en suero pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial con 
inmunodeficiencias hereditarias, que también pueden presentar eritema y descamación. Se 
debe considerar referir el paciente a otros especialistas dependiendo de los hallazgos clínicos171. 
Las biopsias para histología de rutina, inmunohistoquímica o, raramente, microscopía 
electrónica pueden ser útiles, dado que se pueden utilizar en el diagnóstico diferencial y pueden 
mostrar hipogranulosis (IV), cambios epidermolíticos o queratinocitos binucleados (IE), núcleos 
retenidos con inclusiones granulares (queratodermia loricrina), acantolisis (desórdenes 
desmosómicos) y muchos otros hallazgos útiles en la clínica174 (Figura 6). Marcaje negativo para 
LEKTI (codificada por el gen SPINK5) puede confirmar un diagnóstico de SN175 y es de especial 
importancia si no se dispone de análisis genético174. El examen de pelo al microscopio óptico es 
una técnica barata y no invasiva que aporta información útil en las ictiosis asociadas a anomalías 
capilares, como la tricorrexis invaginata en SN o la apariencia en “cola de tigre” bajo luz 
polarizada en TTD176. A pesar de que el diagnóstico clínico de las ictiosis puede realizarse 
fácilmente, la correlación fenotipo-genotipo es a menudo difícil de establecer. El análisis 
genético por secuenciación de última generación está ampliamente disponible en países 
desarrollados para confirmar el diagnóstico pero no encuentra anomalías genéticas en un 15% 
a 20% de los pacientes con fenotipo de ictiosis170,177–180. Esto puede deberse a variantes 
patogénicas no detectables o no reportadas, siendo estas últimas las que presentan 
características fenotípicas únicas que permiten realizar más descubrimientos genéticos en 
ictiosis. 
Introducción 
31 
1.3.2.2. Ictiosis adquiridas 
No hay características clínicas o patológicas que sean patognómicas de las ictiosis adquiridas, 
por lo que suelen diagnosticarse por exclusión. La aparición tardía, la existencia de un factor 
causal y la ausencia de historia familiar y de diátesis atópica personal o familiar apoyan un 
Figura 6. Características histológicas de las ictiosis. 
(A) Ictiosis congénita autosómica recesiva; ortohiperqueratosis (engrosamiento compacto del estrato córneo) y 
acantosis (engrosamiento de la epidermis) sin infiltrado inflamatorio en la dermis; marcaje con hematoxilina - eosina 
(H-E) (magnificación 10x). (B) Ictiosis arlequín; ortohiperqueratosis densa y gruesa, acantosis irregular y vasos 
sanguíneos dilatados en dermis subyacente normal; marcaje con H-E (magnificación 20x). (C) Ictiosis epidermolítica; 
hiperqueratosis ortoqueratótica y queratinocitos vacuolados en las capas superiores y medias de la epidermis; 
gránulos de queratohialina llamativos (puntos azules); marcaje con H-E (magnificación40x). (D) Síndrome Chanarin-
Dorfman; frotis de sangre periférica con gotas lipídicas en los granulocitos (anomalía de Jordan) (flecha negra); 
marcaje de Wright (magnificación 100x). (E) Síndrome Netherton; hiperplasia epidérmica psoriasiforme con infiltrado 
inflamatorio moderado en la dermis y vasos sanguíneos dilatados; marcaje con H-E (magnificación 10x). (F) Síndrome 
de Netherton; ausencia de marcaje con LEKTI en el estrato córneo del paciente; marcaje con inmunohistoquímica 
contra LEKTI (magnificación 10x). (G) Muestra de piel sana con marcaje normal de LEKTI en el estrato córneo; marcaje 
con inmunohistoquímica contra LEKTI (magnificación 10x). (H) Síndrome de Netherton; tricorrexis invaginata o “pelo 
en bambú”, invaginación del tallo piloso distal hacia el proximal a microscopía electrónica; sin marcaje (magnificación 
500x). (I) Enfermedad desmosómica; eritroqueratodermia con cardiomiopatía debido a una mutación heterocigota 
en DSP; hiperqueratosis paraqueratótica, hiperplasia epidérmica psoriasiforme y ensanchamiento de los espacios 
intercelulares con hendiduras en las capas suprabasales de la epidermis (acantolisis) (flecha negra); marcaje con H-E 
(magnificación 20x). (J) Tricotiodistrofia; patrón alternante de bandas claras y oscuras bajo luz polarizada (apariencia 
en “cola de tigre”); magnificación 10x. (A, I) Cortesía de la Dr. Isabel Colmenero, Departamento de Patología, Hospital 
Infantil Niño Jesús, Madrid, España. (B) Cortesía del Dr. Takenori Yoshikawa, Departamento de Dermatología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón. (C) Cortesía de Kana Tanahashi, Departamento de Dermatología, 
Facultad de Medicina, Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón. (E, F, G) Cortesía de la Dr. Stephanie Leclerc-Mercier, 
Departamento de Dermatopatología, Hôpital Necker Enfants Malades Paris, Francia. 
Introducción 
32 
diagnóstico de ictiosis adquirida. Clínica e histopatológicamente, muchos de los casos 
reportados se parecen a IV, pero se han descritos excepciones48. 
1.3.3. Cribado y prevención 
Las ictiosis hereditarias siguen patrones de herencia conocidos, lo que permite el consejo 
genético, en el que se facilita información a las familias afectadas (pacientes y familiares) sobre 
los mecanismos moleculares y la probabilidad de transmisión a posibles descendientes. Sin 
embargo, la percepción del riesgo de tener un hijo afectado varía mucho dependiendo de cada 
tipo de ictiosis y un embarazo puede no ser considerado de riesgo por parejas que ya tienen un 
hijo con afectación leve. Por el contrario, los pacientes con formas graves o descensos 
importantes de la calidad de vida pueden pedir consejo genético para evitar riesgos en futuros 
embarazos181. Particularidades regionales, culturales y socioeconómicas también pueden 
afectar al acceso a consejo genético. A pesar de que el resultado del consejo genético no se ha 
estudiado sistemáticamente en ictiosis, hay informes anecdóticos de embarazos interrumpidos 
en casos de IA, una de las formas más graves de ictiosis182,183, y de IRLX184. El diagnóstico prenatal 
de IA se realizaba anteriormente por investigación ultraestructural de biopsias de piel fetal185, 
pero hoy en día se basa en el estudio del DNA. 
El diagnóstico prenatal requiere de la obtención de tejido embriónico o, en algunos casos, se 
puede realizar utilizando técnicas de imagen como la ultrasonografía186. Esto puede ayudar con 
el pronóstico de complicaciones neonatales asociadas a algunas formas de ictiosis y puede 
permitir a los padres decidir si terminar el embarazo186. Bajos niveles de estriol no conjugado y 
variación en número de copias en suero materno (que detecta deleciones en los cromosomas 
sexuales maternos) están estrechamente relacionados con un aumento del riesgo de IRLX en 
fetos varones y puede utilizarse, junto con otras técnicas moleculares, para el diagnóstico 
prenatal 184,187. En cualquier caso, el método de elección para diagnóstico prenatal es el análisis 
genético de variantes patogénicas conocidas en la familia. El diagnóstico preimplantacional 
puede ser utilizado por parejas en riesgo para elegir embriones no afectados antes de la 
fecundación in vitro, aunque muchos países no lo consideran apropiado para ictiosis188. 
1.4. Tratamiento 
Las ictiosis son enfermedades genéticas no curables, para las que la terapia disponible se 
necesitará durante toda la vida y sólo ofrece alivio sintomático. La terapia tópica utiliza 
productos grasientos, como los emolientes, requiere mucho tiempo y a menudo da resultados 
subóptimos, lo que reduce la adherencia al tratamiento. La terapia sistémica con retinoides 
orales puede proporcionar mayores mejoras, especialmente en formas de ictiosis con 
Introducción 
33 
hiperqueratosis pronunciada, pero puede aumentar la fragilidad de la piel y tener efectos 
adversos. Otras estrategias de tratamiento, incluyendo terapias dirigidas con fármacos 
biológicos para reducir la inflamación o las terapias de reemplazamiento de enzimas y 
sustitución de productos génicos defectuosos, son alternativas prometedoras que todavía 
tienen que ser validadas. El tratamiento de los síntomas sistémicos específicos de estos tipos de 
ictiosis, así como de los problemas oculares, auditivos y nutricionales comunes a todos los tipos 
de ictiosis deben ser ajustados a cada paciente29. La mayoría de los pacientes necesitarán terapia 
diaria y crónica, así que los tratamientos no sólo deben ser efectivos, sino también bien 
tolerados y seguros. Sin embargo, los estudios sobre los perfiles de seguridad a largo plazo de 
los tratamientos de ictiosis son escasos189. Además, las guías de atención se basan 
principalmente en las recomendaciones de expertos, experiencias de pacientes y cuidadores e 
intercambios con organizaciones de pacientes26,27. 
1.4.1. Tratamiento tópico 
El tratamiento tópico es un pilar fundamental en todos los tipos de ictiosis. Su objetivo es 
devolver la función de la barrera epidérmica y facilitar el descamado de la piel engrosada para 
mejorar la apariencia cutánea y aliviar los síntomas, como la tirantez y el prurito (picor)190. Dado 
que la eficacia y tolerancia a estos tratamientos es específica de subgrupos e individuos, la 
elección del tratamiento depende de preferencias personales, la experiencia del médico y la 
disponibilidad del fármaco. 
1.4.1.1. Emolientes 
Los emolientes hidratan la barrera cutánea y sellan el estrato corneo, previniendo la pérdida 
de agua. Proporcionan diferentes grados de hidratación, lubricación y oclusión dependiendo de 
su formulación y su contenido lipídico. La vaselina y la parafina son agentes lubricantes seguros 
y baratos, pero su efecto oclusivo puede interferir con la sudoración y ser inaceptables 
cosméticamente, así que los pacientes suelen preferir cremas emolientes menos grasientas 
como el glicerol, la urea (<5%), el propilenglicol (<20%) o el dexpantenol26. La frecuencia de la 
aplicación de agentes hidratantes dependerá de la gravedad de la ictiosis y de los hábitos del 
paciente, pero la mayoría de personas necesitan terapia tópica por lo menos dos veces al día26. 
1.4.1.2. Queratolíticos 
Los queratolíticos (como los alfa-hidroxi y beta-hidroxi ácidos y urea) reducen las escamas y 
el grosor de la piel mediante la degradación proteolítica de las queratinas o la disrupción de 
uniones intercelulares191. La edad del paciente, así como el tipo, severidad, extensión y 
localización de las lesiones guía la selección del agente queratolítico. La frecuencia de aplicación 
Introducción 
34 
es variable y puede reducirse en función de la respuesta clínica. Los efectos adversos suelen ser 
leves e incluyen irritación, ardor e irritación26. La toxicidad sistémica debida a la absorción 
cutánea de ácido salicílico y láctico es un evento raro pero preocupante192. Específicamente, el 
ácido salicílico puede tener efectos secundarios letales, llamados salicilismo,