Influência do Horário na Efetividade do Filgrastim

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Farm Hosp 1997; 21 (3): 133-136ORIGINALES
INFLUENCIA DEL HORARIO DE ADMINISTRACIÓN 
EN LA EFECTIVIDAD DEL FILGRASTIM 
EN PACIENTES ONCOLÓGICOS
Garjón Parra, F. J.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria; 
Martínez Martínez, C.*, Licenciado en Farmacia, Farmacéutico Adjunto; Celaya Lecea, M. C.*, Licenciada 
en Farmacia, Farmacéutica Residente III; López López, R.**, Doctor en Medicina, Jefe de Servicio.
*Servicio de Farmacia. **Servicio de Oncología Médica. Hospital Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz.
Correspondencia: Javier Garjón Parra. Hospital Txago-
rritxu. Servicio de Farmacia. José Achotegui, s/n. 01009
Vitoria-Gasteiz.
Fecha de recepción: 14-1-1997.
Este estudio ha sido en parte financiado con una beca
de Laboratorios Pras-Farma.
Palabras clave:
Filgrastim. Cronofarmacología. G-CSF. Neutrófi-
los. Quimioterapia. Ritmo circadiano.
Resumen:
Algunos autores han descrito ritmos circadianos
en la actividad proliferativa de la médula ósea
que podrían tener importancia en relación con el
uso de factores de crecimiento hematopoyético.
Para detectar posibles diferencias en la efectivi-
dad del filgrastim en pacientes oncológicos en
función del horario de administración realizamos
un estudio cruzado consistente en indicar al pa-
ciente su administración bien a las ocho horas o
a las veinte horas durante diez días tras la qui-
mioterapia. Analizamos los niveles de neutrófilos
que presentaban los pacientes previos al trata-
miento quimioterápico y a los siete, diez y cator-
ce días de finalizado éste. No encontramos dife-
rencias significativas entre ambos horarios de
administración.
Key words:
Filgrastim. Chronopharmacology. G-CSF. Neu-
trophils. Chemotherapy. Circadian rhythm.
Summary: 
Some authors have described circadian rhythms
in the proliferating activity of the bone marrow
which could be important in relation to the use of
hematopoietic growth factors. In order to detect
possible differences in the efficacy of filgrastim
INTRODUCCIÓN
La mielosupresión constituye un importante proble-
ma en los pacientes que reciben tratamiento con qui-
mioterapia citotóxica. El uso de factores de crecimiento
hematopoyético como el filgrastim ha supuesto un va-
lioso avance al reducir la incidencia de neutropenia y
sus complicaciones, evitando retrasos y reducción de la
dosis de quimioterapia que se administra.
La cronofarmacología estudia cómo varían los efec-
tos de los fármacos con el tiempo biológico y las perio-
dicidades endógenas. Se han descrito variaciones circa-
dianas en el efecto y la toxicidad de numerosos fárma-
cos (1-7).
Un grupo de autores han descrito ritmos circadianos
en la actividad proliferativa de la médula ósea tanto en
pacientes sanos como oncológicos (8-13). Estos ritmos
podrían explicar las variaciones circadianas en la toxi-
cidad medular que presentan algunos fármacos antineo-
plásicos (6, 14).
Se ha descrito una mayor síntesis de DNA y número
de unidades formadoras de colonias de granulocitos por
la mañana, con un máximo a mediodía y un mínimo a
medianoche, en sujetos sanos y en pacientes oncológi-
cos con los ritmos biológicos conservados (10-13). Es-
tos autores apuntan que estos ritmos pueden tener im-
in oncological patients according to the adminis-
tering schedule, a cross-study was performed in-
dicating to the patient its administering either at
eight or twenty hours during ten days after che-
motherapy. We analysed the level of neutrophils
which the patients presented before chemothe-
rapy and at seven, ten and fourteen days after it
finished. There were no significant differences
between both administering schedules.
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portancia en relación con el uso de factores de creci-
miento hematopoyético y que se podría incrementar el
efecto de fármacos como el G-CSF y GM-CSF admi-
nistrándolos en el momento de máxima respuesta de la
médula (10-12).
Se han descrito ritmos circadianos en la eficacia del
G-CSF humano «in vitro» sobre células progenitoras
mieloides murinas (15).
En la información facilitada por los laboratorios no
se indica que el filgrastim deba administrarse en nin-
gún momento determinado del día, advirtiendo única-
mente que se dejen pasar un mínimo de veinticuatro
horas tras la quimioterapia (16, 17). En una búsqueda
realizada en el Medline® hasta diciembre de 1995 tam-
poco hemos encontrado ninguna información a este
respecto.
Diseñamos un estudio piloto con el objetivo de de-
tectar si el administrar filgrastim bien por la mañana o
bien por la tarde daría lugar a diferencias clínicas y
analíticas en su efectividad en pacientes oncológicos.
El estudio recibió la conformidad de la Comisión de In-
vestigación del hospital en abril de 1995.
MÉTODO
Pacientes oncológicos tratados por el servicio de on-
cología médica del Hospital Txagorritxu que recibieran
al menos dos ciclos del mismo tratamiento quimioterá-
pico seguido de filgrastim (Neupogén® o Granulokine®)
entre febrero de 1995 y febrero de 1996.
Se administraron dos ciclos de igual tratamiento qui-
mioterápico, que se realizaba aproximadamente a la
misma hora, seguido de administración subcutánea de
filgrastim a dosis de 300 ó 480 µg cada veinticuatro ho-
ras durante diez días. Se realizó una asignación aleato-
ria y cruzada de los pacientes en dos grupos:
— A: en un ciclo se indicó la administración del fil-
grastim a las ocho horas y en el siguiente a las veinte
horas.
— B: en un ciclo se indicó a las veinte horas y en el
siguiente a las ocho horas.
Los pacientes recibían la quimioterapia en el hospital
bien ingresados o bien en el hospital de día. Al finalizar
el tratamiento se les entregaba el filgrastim para que si-
Anexo 1
TXAGORRITXU OSPITALEA
HOSPITAL TXAGORRITXU
Nombre y apellidos:
N.° de historia:
Fecha:
Uno de los efectos secundarios del tratamiento citostático es la disminución del número de neutrófilos en sangre. Si es-
tos niveles bajan por debajo de cierto límite, usted es más vulnerable a infecciones. Para evitar esto se administra el filgrastim
después del tratamiento habitual.
El filgrastim es un medicamento de reciente comercialización. Con el fin de garantizar su máximo de eficacia queremos
evaluar si existe alguna diferencia relacionada con el horario de administración, por lo que le rogamos siga estrictamente las si-
guientes instrucciones:
— Adminístrese el filgrastim todos los días indicados a las ocho horas de la mañana, aproximadamente.
— Anote en los recuadros la hora en que realmente se administra el medicamento.
— En los días que le toque hacerse analítica no se administre el medicamento antes de que le saquen la sangre.
— Acuda al hospital a hacerse analítica los días:
En caso de surgirle alguna duda llame al Hospital Txagorritxu.
Teléfono 24 26 00. Farmacia: ext. 2460. Consulta de oncología: ext. 2900.
Muchas gracias por su colaboración.
1.a 2.a 3.a 4.a 5.a
Día: Día: Día: Día: Día:
Hora: Hora: Hora: Hora: Hora:
6.a 7.a 8.a 9.a 10.a
Día: Día: Día: Día. Día:
Hora: Hora: Hora: Hora: Hora:
000
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Tabla 1. Características de los pacientes Tabla 2. Niveles de neutrófilos, mediana 
guieran el tratamiento de forma domiciliaria o ambula-
toria. Un farmacéutico se entrevistaba previamente con
el paciente, le informaba acerca del estudio y si el pa-
ciente estaba dispuesto a cooperar le indicaba la hora en
que se debía administrar el fármaco entregándole una
hoja informativa (anexo 1) donde debía apuntar las ho-
ras a las que realmente se lo administraba. En el si-
guiente ciclo el farmacéutico volvía a entrevistarse con
el paciente y le entregaba una nueva hoja informativa.
Estas hojas eran devueltas al servicio de farmacia al fi-
nalizar cada ciclo.
Se realizaron hemogramas previos al tratamiento
quimioterápico y a los siete, diez y catorce días de fina-
lizado éste. Las extracciones de sangre se realizaban
entre las ocho y las nueve horas. Si al paciente le toca-
ba por la mañana la administración del filgrastim ésta
se hacía después de la extracciónde sangre.
Comparamos los niveles en sangre periférica de neu-
trófilos de cada paciente en los diferentes días de con-
trol cuando el filgrastim se había administrado por la
mañana con los correspondientes cuando se había he-
cho por la tarde. También se analizaron los niveles de
linfocitos, monocitos, plaquetas y hemoglobina.
Los datos se analizaron usando el test de Wilcoxon
para datos apareados en el programa SPSS para Win-
dows versión 6.0. Se usó un nivel de significación bila-
teral del 95%.
Grupo A Grupo B Total
1
N.° evaluados .............................. 8 9 17
Varones/mujeres .......................... 3/5 4/5 7/10
Edad (mediana, intervalo) .............. 41 (23-69) 42 (28-65)
Diagnóstico:
— Neoplasia de ovario ........... 2 2 14
— Neoplasia de mama ........... 1 2 13
— Neoplasia de pulmón ......... 2 2 14
— Tumor mediastínico ........... — 1 11
— Tumor cervical .................. 1 — 11
— Neoplasia testicular ........... 1 — 11
— Osteosarcoma .................... — 1 11
— Neoplasia de cérvix ............ — 1 11
— Sarcoma sinovial ............... 1 — 11
Tratamiento:
— Epirubicina, ciclofosfamida .. 1 4 15
— Cisplatino, ciclofosfamida .. — 1 11
— Carboplatino, ciclofosfamida 1 — 11
— Ifosfamida, cisplatino ........ 1 1 12
— Paclitaxel, cisplatino .......... — 1 11
— Bleomicina, etopósido, cis-
platino ................................ 1 — 11
— Cisplatino, adriamicina ...... — 1 11
— Carboplatino, etopósido, vin-
cristina................................. 1 1 12
— Carboplatino, etopósido .... 1 — 11
— Paclitaxel ........................... 1 — 11
— Adriamicina, ifosfamida .... 1 — 11
Dosis filgrastim: 
— 300 µg ............................... 7 8 15
— 480 µg ................................ 1 1 12
RESULTADOS
Diecisiete pacientes fueron evaluados (tabla 1); las
horas medias de administración relatadas por los pa-
cientes fueron las 08:35 por la mañana y las 20:01 por la
tarde. Para cada uno de los días siete, diez y catorce no
se pudieron obtener parejas de datos de cuatro pacien-
tes por no haberse realizado las analíticas en el momen-
to adecuado. Para el conjunto de los días se obtuvieron
datos completos de nueve pacientes.
Los niveles de neutrófilos obtenidos y su significa-
ción figuran en la tabla 2. En ningún momento se en-
contraron diferencias significativas en los niveles de
linfocitos, monocitos, plaquetas o hemoglobina.
Los pacientes que presentaban neutropenia moderada
o grave cuando se administraron el fármaco por la mañana
fueron dos el día 7, uno el día 10 y uno el día 14, mientras
que cuando se lo administraron por la tarde fueron cuatro
el día 7, uno el día 10 y ninguno el día 14 (tabla 3).
DISCUSIÓN
Teniendo en cuenta que el máximo previsto de la ac-
tividad proliferativa de la médula ósea ocurre a medio-
día y el mínimo a medianoche, los anteriores horarios
se diseñaron para hacer coincidir a aquellos con el pico
de concentración sérica de filgrastim, que tiene lugar
aproximadamente a las cuatro horas de su administra-
ción subcutánea (18, 19).
e intervalo (×103/mm3)
N.° pacientes Filgrastim por Filgrastim por Diferencias
evaluables la mañana la tarde significativas*
Previos ...... 17 3,5 (1,6-28,1) 3,4 (0,9-12,4) No
Día 7 .......... 13 2,0 (0,1-8,3) 4,5 (0,5-24,6) Sí (p = 0,033)
Día 10 ........ 13 8,2 (0,1-58,3) 12,7 (0,9-34,1) No
Día 14 ........ 13 4,0 (0,6-28,1) 5,2 (1,8-22,7) No
*.Test de Wilcoxon para datos apareados. Nivel de significación del 95%.
Tabla 3. Pacientes por grado de neutropenia
Grado de 
Día 7 Día 10 Día 14
neutropenia* Filgras- Filgras- Filgras- Filgras- Filgras- Filgras-
tim por la tim por tim por la tim por tim por la tim por 
mañana la tarde mañana la tarde mañana la tarde
0 ................ 7 8 12 11 10 12
1 ................ 2 1 — 11 11 11
2 ................ 2 — — — 11 —
3 ................ 1 4 — 11 11 —
4 ................ 1 — 11 — — —
*.Grados de neutropenia según la OMS. Neutrófilos (× 103/mm3). Gra-
do 0 (2,0 o más): no neutropenia. Grado 1 (1,5-1,9): leve. Grado 2 (1,0-1,4):
leve. Grado 3 (0,5-0,9): moderada. Grado 4 (menos de 0,5): grave. Adapta-
do de (20).
000
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La efectividad del filgrastim ha sido similar en am-
bos horarios de administración; las únicas diferencias
estadísticamente significativas han aparecido a los siete
días tras la quimioterapia, pero este dato debe matizarse
teniendo en cuenta que el tiempo transcurrido entre la
administración del fármaco y la extracción de sangre
era diferente: aproximadamente veinticuatro horas si se
lo administraban por la mañana y doce si lo hacían por
la tarde. Desde un punto de vista más clínico, el fárma-
co ha sido eficaz a la hora de evitar la neutropenia en
ambos horarios de administración. La media de neutró-
filos de los pacientes en los días de análisis siempre es-
taba por encima de niveles considerados seguros y la
mayoría de los pacientes no presentaban neutropenia.
Este estudio se ha basado en la práctica clínica habi-
tual, por eso no hemos comprobado si nuestros pacien-
tes presentaban ritmos circadianos en la médula ósea
que se ajustasen a los previstos. La efectividad clínica
del filgrastim, usado a las dosis recomendadas, no se ha
visto significativamente afectada por los ritmos circa-
dianos de la médula ósea.
Concluimos indicando que no hemos encontrado di-
ferencias de efectividad en el filgrastim si es adminis-
trado por la mañana o por la tarde en pacientes oncoló-
gicos y por tanto, a falta de nuevos datos, no podemos
indicar un horario de administración preferente.
AGRADECIMIENTOS
A Felipe Aizpuru (Unidad de Investigación del Área
de Álava), a los laboratorios de bioquímica y hematolo-
gía, al personal de enfermería del servicio de oncología
y a los pacientes que colaboraron en el estudio.
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000
	Indice General
	Sumario Num. 3-97
	INFLUENCIA DEL HORARIO DE ADMINISTRACIÓN EN LA EFECTIVIDAD DEL FILGRASTIM EN PACIENTES ONCOLÓGICOS
	INTRODUCCIÓN
	MÉTODO
	RESULTADOS
	DISCUSIÓN
	AGRADECIMIENTOS
	BIBLIOGRAFÍA