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TEMA I
METABOLISMO
El término metabolismo que literalmente quiere decir “cambio”, se usa para referirse a todas las transformaciones químicas y energéticas que ocurren en el organismo.
Las reacciones químicas que tienen lugar en el seno de los tejidos vivos constituyen en conjunto el llamado METABOLISMO. Se utiliza la denominación METABOLISMO INTERMEDIO para designar las transformaciones que ocurren dentro de las células ,dicho metabolismo intermedio abarca procesos de naturaleza muy variada, muchos de ellos contribuyen a la degradación de sustancias y llevan en su mayoría a la producción final de energía y desechos; mientras que otras reacciones aprovechan esa energía para realizar la síntesis de sustancias utilizadas en la formación de estructuras componentes del organismo, o de los productos necesarios para su funcionamiento. Las reacciones comprendidas en los procesos de digestión y absorción de sustancias en el tracto gastrointestinal, son consideradas ETAPAS PREMETABOLICAS.
CATABOLISMO Y ANABOLISMO
El organismo animal oxida carbohidratos, proteínas y lípidos, produciendo principalmente CO2, H2O y la energía necesaria para los procesos vitales. Cuando los alimentos son combustionados afuera del organismo también se produce CO2 , H2O y energía; sin embargo ,en el cuerpo ,la oxidación no es una reacción semiexplosiva que se realice en un paso, sino un proceso complejo, lento, gradual, llamado CATABOLISMO que libera energía en pequeñas cantidades utilizables. La energía puede ser almacenada en el cuerpo en forma de compuestos fosforados macro energéticos especiales y complejos sintetizados a partir de moléculas más simples (de estos complejos fosforados el mas común es el ATP). La formación de estas sustancias por procesos que consumen energía en lugar de producirla, se llama ANABOLISMO.
Resumiendo: los procesos degradativos corresponden al catabolismo y los procesos de biosíntesis al anabolismo. Agreguemos que en los procesos degradativos del catabolismo, se producen oxidaciones biológicas. En los procesos de biosíntesis o anabolismo se producen reducciones biológicas.
EN LA OXIDACIÓN BIOLÓGICA TENEMOS: 1)INCORPORACIÓN DE O2
2 PÉRDIDA DE H2
3) PÉRDIDA DE ELECTRONES
EN LA REDUCCIÓN BIOLÓGICA TENEMOS: 1)PÉRDIDA DE O2
2) INCORPORACIÓN DE H2
3) INCORPORACIÓN DE ELECTRONES
En las reacciones tanto del catabolismo como en el anabolismo, las que se encargan de capturar estos elementos que entran en el juego de ganancias y pérdidas, son las COENZIMAS. Cierto número de coenzimas sirven como aceptor de hidrógeno. Una forma común de oxidación es la remoción de un H del grupo hidroxilo R- OH para
formar un grupo ceto R= O. En estos casos las coenzimas NAD+ y NADP+ se hidrogenan (reducción) formando NADH y NADPH. Luego el H es transferido (oxidación) a un sistema FLAVOPROTEINA-CITOCROMO que lo incorpora, es decir que las coenzimas primero se hidrogenan (reducción), luego sufren la deshidrogenación (oxidación).
El sistema flavoproteína -citocromo es una cadena enzimática que transfiere el H al O para formar agua. Este proceso ocurre en la mitocondria. Cada enzima de la cadena, es reducida, luego oxidada cuando el H progresa por dicha cadena enzimática. Entonces en el catabolismo o degradación de las sustancias hay una oxidación con transferencia de H del NADH a la flavoproteína. Está asociado con la formación de ATP partiendo del ADP, y la transferencia ulterior a lo largo del sistema flavoproteina- citocromo genera dos moléculas más de ATP por cada par de hidrógenos transferidos. La oxidación de 1 mol de NADH2 provoca la síntesis de 3 moles de ATP.
Durante el catabolismo hay formación de ATP con liberación de energía, es decir que son reacciones EXERGÓNICAS, requieren de ADP para fosforilarse a ATP.
Durante el anabolismo se requiere de NAD+ como aceptor de H y además se requiere de ATP como principal fuente de energía; este ATP se desdobla en ADP más fósforo inorgánico (Pi) perdiendo un enlace de alta energía, esta reacción es ENDERGÓNICA, es decir se consume energía.
En todo ser vivo, existe un equilibrio entre el catabolismo y el anabolismo denominado EQUILIBRIO DINÁMICO. En los jóvenes predomina el anabolismo, en los seniles predomina el catabolismo. En el transcurso de algunas patologías también el equilibrio dinámico se rompe, pasando a predominar el catabolismo o el anabolismo dependiendo del tipo de patología.
VÍAS METABÓLICAS
Generalmente, las transformaciones metabólicas, tanto de degradación como de síntesis, se realizan a través de series de reacciones catalizadas por enzimas y ordenadas en una secuencia definida, cada una de esas series de reacciones que llevan a la conversión de una sustancia en un determinado producto final, corresponde a lo que se denomina una VIA METABÓLICA.
Las vías metabólicas, ya sean de biosíntesis o degradación son muy variadas en la disposición general de la secuencia de reacciones. La sustancia inicial, bajo la acción de una enzima especifica, es convertida en un producto intermedio, el cual sirve de sustrato a otra enzima que cataliza la siguiente reacción y así sucesivamente hasta llegar al producto final.
A: Sustancia inicial
B, C, D: Productos intermedios o metabolitos E: Producto final
a, b, c , d : Enzimas actuantes
Existen vías más complejas, que incluyen puntos de ramificación:
B es el producto de transformación de A, puede seguir dos vías alternativas, en cada una de ellas se obtendrá un producto final diferente.
Si todas las reacciones que integran la vía metabólica son reversibles, existe la posibilidad de recorrer las transformaciones en ambos sentidos. Se dice que la vía es directamente reversible. Partiendo de A se obtiene E, partiendo de E se obtiene A.
Cuando una o más de las reacciones de una vía son prácticamente irreversibles, el camino de vuelta puede ser recorrido por una vía indirecta (desvío).
Para ir de E hacia A, debe hacerse un desvío que requiere la intervención del producto intermedio S, de esa forma la reacción si se transforma en reversible.
Otro tipo de reacción es en forma cíclica, dando lugar a los llamados “ciclos metabólicos”. El ciclo se inicia con la transformación de A en B, para ello A reacciona con S un compuesto que ingresa en un punto del ciclo. El producto B se convierte en C y este en D, el cual se descompone en un producto P que sale del ciclo, y quedando convertido en A nuevamente para reiniciar el ciclo. Las sustancias como S que ingresan, son llamadas “alimentadoras”. El producto P se denomina “producto liberado
“por vuelta de ciclo.
Pueden existir ciclos interconectados, debido a que poseen uno o más metabolitos intermediarios comunes.
Las sustancias X y S son alimentadoras. P e Y son productos de cada ciclo, hay un intermediario común que es C, sin el cual no se cumpliría ninguno de los dos ciclos.
Otro tipo de reacciones siguen una disposición escalonada o en “cascada”. El compuesto B formado en la primera reacción, estimula la conversión de M en N de la segunda reacción, y a su vez N acelera la conversión de X en Y .El proceso de coagulación de la sangre es un ejemplo de este tipo de reacción.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO
En el interior de la célula, se encuentra el compuesto inicial de una vía metabólica y las enzimas o factores necesarios para dar comienzo al conjunto de reacciones que llevan a transformar ese compuesto inicial, en un producto final. La diversidad y complejidad de estas reacciones en el organismo o en la célula, exige una delicada regulación. La oferta o demanda de un determinado compuesto en la célula, puede variar en distintos momentos, por lo tanto el flujo de metabolitos en las vías catabólicas o anabólicas debe ser permanentemente ajustado a las necesidades.
En los organismos superiores se han desarrollado sistemas de control que aseguran la integración de los diferentes órganos y aparatos. Así el sistema nervioso y el endocrino (hormonal), cumplen el papel de asegurar el funcionamiento armónico de la unidad que es el organismo.
La velocidad conque se produce una determinada reacción depende de la cantidad de enzima presente y de la eficacia catalítica de la misma.
REGULACIÓN HORMONAL
Las hormonas son mensajeros químicos, producidas por las glándulas de secreción interna, que son transportadas por el torrente sanguíneo hacia las células donde se regulan los procesos metabólicos.
Esta regulación se realiza por dos mecanismos:
1- Estimulando o atenuando la síntesis de enzimas específicas.
El proceso que utiliza una enzima específica, en determinado momento debe atenuarse o detenerse, estas situaciones crean los mecanismos para frenar la síntesis de dicha enzima. Si por el contrario el proceso debe acelerarse ya que la demanda del producto aumenta, se crean mecanismos que aumentan o estimulan la síntesis de enzimas específicas.
2- Modificando la eficacia catalítica de la enzima específica.
La eficacia catalítica enzimática también se denomina actividad enzimática y expresa la cantidad de sustrato transformado en producto en determinado tiempo. La eficacia catalítica de las enzimas, depende de factores como: la calidad y cantidad de metabolitos, cantidad de enzimas, la temperatura y el pH. Si estos factores aumentan la eficacia, se los denomina “efectores positivos”. Si disminuyen la eficacia, se los denomina “efectores negativos”.
Otros factores que influyen en la eficacia catalítica, son sustancias de bajo peso molecular que se denominan “efectores alostéricos” que tienen la particularidad de fijarse en el sitio alostérico de la enzima (fuera del sitio catalítico o lugar para la transformación del sustrato). Desde este lugar el efector alostérico puede modular o modificar la eficacia de la enzima; si la estimula, será un efector alostérico positivo; si la deprime, será un efector alosterico negativo.
También hay un tipo de regulación llamado de retroalimentación (feedback).
En la transformación del precursor A en producto final D a través de tres etapas catalizadas por las enzimas a, b, c .El producto final D puede actuar como inhibidor alostérico de la enzima a .De este modo cuando se ha producido una cantidad suficiente de D esta sustancia puede detener su propia producción, evitando que nuevas moléculas de A se conviertan en B. Es un ejemplo de retroalimentación negativa.
Las hormonas pueden clasificarse en cinco categorías:
1- Químicamente relacionadas con el ciclo pentanoperhidrofenantreno por Ej.
Glucocorticoides, andrógenos y estrógenos.
2- Aminas y Aminoácidos: que son derivados de los aminoácidos, por ej.
Adrenalina, noradrenalina, tiroxina, etc.
3- Derivadas de los ácidos grasos: por Ej. Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos que se originan de ácidos grasos polinsaturados
4- Péptidicas: Por Ej. Vasopresina, oxitocina, glucagón, etc.
5- Proteínas: como insulina, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, prolactina, etc.
Los tipos de hormonas actúan mediante receptores.
Las hormonas peptídicas no difunden a través de la membrana celular, y en consecuencia interactúan con los receptores ubicados en la superficie externa de la membrana plasmática y transmiten sus mensajes por vía de segundos mensajeros, y tienen efecto a corto plazo, como la activación o inhibición de enzimas.
Las hormonas tiroideas y esteroideas no requieren de segundo mensajeros, tienen efecto a largo plazo, son pequeñas e hidrófobas, pasan a través de las membranas y se unen a receptores intracelulares.
TEMA II
METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS
Los hidratos de carbono y principalmente el almidón representa una proporción importante de la dieta humana es decir, la glucosa es el principal monosacáridos presente en la dieta y luego de la digestión y la absorción, pasa a cumplir distintos roles metabólicos en el organismo.
Otros monosacáridos como la fructosa y la galactosa presentes en la dieta, luego de ser absorbidos son transportados al hígado quien los transforma en glucosa, o los utiliza para formar otros metabolitos con funciones específicas. También existe una conversión de otras sustancias presentes en la dieta como las proteínas constituidas por aminoácidos, algunos de los cuales (los glucogénicos) son transformados en glucosa. El glicerol presente en los triglicéridos, también es transformado en glucosa. Esta transformación de sustancias no glucídicas en glucosa se denomina gluconeogénesis.
DIGESTIÓN DE LOS GLÚCIDOS
La digestión y absorción son las etapas previas o premetabólicas que recorren los productos que ingresan al tracto gastrointestinal para ser incorporados al organismo.
De las sustancias que componen los alimentos habituales, sólo el agua, sales inorgánicas, vitaminas, algunos lípidos y los monosacáridos, pueden ser utilizados como tales por el organismo. El resto de los compuestos que ingresan con la dieta, deben sufrir una “simplificación” de sus estructuras hasta lograr moléculas más pequeñas que el organismo pueda incorporar y utilizar. Estas degradaciones se realizan mediante reacciones de hidrólisis catalizadas por enzimas contenidas en los jugos digestivos. Una vez simplificadas las macromoléculas, las estructuras resultantes, ingresan a la circulación mediante la absorción que se produce en las células constitutivas de la mucosa intestinal.
La digestión de los glúcidos comienza en la boca, los alimentos se impregnan en saliva, que contiene la enzima ALFA- AMILASA también llamada PTIALINA, que puede hidrolizar al glucógeno y al almidón. Esta hidrólisis se produce en las uniones glucosídicas alfa- 1,4 vecinas a las uniones glucosídicas alfa- 1,6 y de este modo se separan oligosacáridos más cortos con carácter de dextrinas, razón por la cual se llama a esta enzima AMILASA DEXTRINOGÉNICA O LICUANTE. Así en la boca se cumple una primera etapa con trituración e impregnación con ptialina. Cuando el bolo alimenticio pasa al estómago, la saliva que lo impregna evita que la acidez penetre en su interior, y durante ese lapso la ptialina puede actuar produciendo dextrinas, maltosa y maltotriosas. Cuando el pH es menor que 6, la acción de la ptialina es muy lenta o nula. En el estómago no hay enzimas hidrolíticasque actúen sobre los hidratos de carbono, solo el ácido clorhídrico hidroliza levemente la sacarosa.
La digestión de los hidratos de carbono continúa en el intestino, actúa la ALFA AMILASA PANCREÁTICA que actúa sobre el almidón y el glucógeno no hidrolizado en etapas anteriores, y sobre las dextrinas y las maltotriosas transformándolas en maltosa. Esta última es finalmente hidrolizada a glucosa por acción de la MALTASA INTESTINAL, que también actúa sobre la sacarosa. La LACTASA INTESTINAL actúa hidrolizando la lactosa. Ambas (MALTASA y LACTASA) son disacaridass.En el jugo entérico existe una enzima, la OLIGO 1,6 GLUCOSIDASA, que hidroliza las uniones
glucosídicas alfa 1,6 que no fueron atacadas por la alfa-amilasa. La acción conjunta de todas estas enzimas conduce a la formación de los monosacáridos glucosa, fructosa y galactosa que son fácilmente absorbidos por las células de la mucosa intestinal.
La celulosa no es atacada por los jugos digestivos del hombre ya que carece de la enzima para romper la unión glucosídica beta -1,4 que sí está presente en algunos animales. En el hombre no constituye un alimento digerible, sólo contribuye a la formación de la materia fecal y aumenta el peristaltismo intestinal.
ABSORCIÓN INTESTINAL
El pasaje de sustancias digeridas en el tubo digestivo al interior del organismo se denomina ABSORCIÓN. Este proceso se realiza principalmente en el intestino delgado y muy poco en el intestino grueso. Gracias a los pliegues de Kerkring y a las vellosidades, se aumenta 600 veces la superficie de contacto en la luz del intestino. Cada vellosidad tiene una red de vasos capilares sanguíneos y linfáticos que constituyen las vías de absorción, estas redes pueden ser utilizadas individualmente o simultáneamente. Los linfáticos constituyen la principal vía de absorción de sustancias como los ácidos grasos de larga cadenas y el colesterol.
Por vía sanguínea a través de capilares permeables, se absorbenmoléculas de pequeño tamaño como las provenientes de la hidrólisis de los hidratos de carbono. La vía sanguínea es más importante cuantitativamente (500 a 1000 veces mayor) que el flujo linfático.
Los mecanismos de absorción de los principales monosacáridos son los siguientes:
GLUCOSA -------------------------------------------TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO GALACTOSA Y FRUCTOSA-----------------------DIFUSIÓN FACILITADA
PENTOSAS 	DIFUSIÓN SIMPLE
MECANISMOS DE ABSORCIÓN PARA LAS DISTINTAS SUSTANCIAS.
Los distintos mecanismos para la absorción de iones y moléculas por parte de las células, desde el medio que las rodea, se realizan a través de la membrana celular. Veamos algunos de esos mecanismos:
· DIFUSION SIMPLE: La difusión es el movimiento de las partículas desde un sitio de mayor concentración hacia otro de menor concentración. Es un proceso pasivo que transcurre espontáneamente sin gasto de energía.
· DIFUSION FACILITADA: Existen sustancias que se mueven desde un sitio de mayor concentración hacia otro de menor concentración, pero lo hacen a una mayor velocidad que en la difusión simple. Este fenómeno se debe a la presencia de portadores que transfieren las sustancias desde un lado de la membrana hacia el otro lado.
Tanto la difusión simple como en la facilitada no hay gasto de energía, son a favor del gradiente de concentración y la diferencia está en que en la facilitada actúa una proteína mediadora o transportadora.
· TRANSPORTE ACTIVO : Cuando el flujo de sustancias se hace en dirección contraria al gradiente de concentración , es decir “cuesta arriba “ solo se logra si se provee energía, también interviene una proteína mediadora o transportadora. Uno de los sistemas de transporte más difundido es el responsable del mantenimiento de la diferencia de concentraciones de los iones Na+ y K+ de los líquidos intra / extracelular y del potencial de membrana, comúnmente llamado “bomba de sodio – potasio “. Por cada mol de ATP que se hidroliza en ADP más Pi, salen del citoplasma 3 moles de Na+, e ingresan al citoplasma 2 moles de K+. La enzima que cataliza la hidrólisis del ATP, es la SODIO-POTASIO ATPasa.
La “bomba de calcio“, es la responsable de mantener la concentración del ión Ca++ en el citoplasma en los niveles bajos respecto del líquido extracelular. Expulsa calcio por medio de la energía que provee el ATP al hidrolizarse por la acción de la enzima CALCIO ATPasa.
La enzima POTASIO-HIDRÓGENO ATPasa se encuentra en las células parietales de la mucosa gástrica. Cataliza la hidrólisis del ATP proveedor de la energía necesaria para expulsar iones H+, e ingresar iones K+ en el citoplasma , el aumento de este potasio en el citoplasma determina la salida de iones Cl- hacia el exterior de la membrana celular, formándose así el ácido clorhídrico (HCl ) del jugo gástrico.
· TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO: Tanto la bomba de sodio-potasio, como la de calcio, son consideradas transporte activo primario, ya que dependen de la hidrólisis del ATP como proveedor de la energía necesaria. En el transporte activo secundario, se utiliza la diferencia de potencial electroquímico (el interior de la célula se hace negativo) a favor del cual los iones Na+ ingresan al citoplasma desde el espacio extracelular, este ingreso del ión sodio al interior de la célula puede impulsar el flujo simultáneo de otros iones o sustancias.
Cuando el sentido del flujo de la otra sustancia o ión “arrastrado “por el Na+ es el mismo que éste (desde afuera hacia adentro de la célula) se habla de COTRANSPORTE; si la marcha es en sentido opuesto se trata de ANTITRANSPORTE.
El ingreso de glucosa y de aminoácidos en las células de la mucosa intestinal y de los túbulos renales, son ejemplos de cotransporte activo secundario dependiente de la bomba de sodio-potasio.
La expulsión del Ca+, y la de H+ hacia el espacio extracelular son ejemplos de antitransporte activo secundario.
ENDOCITOSIS: En la célula penetran también macromoléculas y partículas de gran tamaño, utilizando mecanismos como la endocitosis donde la membrana plasmática rodea la materia que ha de incorporar, forma una vesícula que la contiene y penetra al interior de la célula. Se reconocen otros tipos de endocitosis:
FAGOCITOSIS: La partícula de gran tamaño, se fija a la membrana celular, esta emite prolongaciones que engloban dicha partícula formando una vesícula intracelular.
PINOCITOSIS: La membrana plasmática se invagina para formar la vesícula con la partícula en el interior.
ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTORES: Los receptores son proteínas de la membrana celular que se fijan a la sustancia o partícula junto con una fracción del líquido extracelular .Este conjunto de partícula líquido extracelular se lo denomina “ligando” . Se forma así un complejo proteína-ligando que se va a fijar a la membrana celular, esta va englobando al complejo formando un hoyo, y lo reviste con la proteína llamada CLATRINA. La vesícula ya en el interior del citoplasma sufre la separación del revestimiento que migra junto al receptor nuevamente hacia la membrana para ser usados por nuevos ligandos. Lo que queda de la vesícula original es el ligando rodeado de un endosoma que se fusiona con otra vesícula cargada con enzimas hidroliticas procedente del aparato de Golgi para formar un lisosoma en cuyo interior las hidrolasas producen la separación del ligando liberando la partícula o sustancia.
EXOCITOSIS: El material que la célula debe exportar esta en el citoplasma encerrado en vesículas. Estas se fusionan con la membrana plasmática y se abren al exterior, liberando el contenido.
REPRESENTACION ESQUEMATICA DEL PROCESO DE ABSORCIÓN DE GLUCOSA EN LAS CÉLULAS DE LA MUCOSA INTESTINAL.
GLUCOSA EN SANGRE
La glucosa predomina netamente entre los monosacáridos presentes luego de la digestión de los alimentos comunes. La fructosa puede alcanzar valores significativos si la ingesta es abundante en sacarosa. La galactosa adquiere importancia cuando en los lactantes el disacárido lactosa es el principal glúcido de la dieta.
Después de la absorción, los monosacáridos son transportados hacia el hígado por la circulación portal. Tanto la fructosa como la galactosa son transformadas en glucosa. También pueden ser utilizadas para sintetizar metabolitos con funciones específicas.
La principal función de la glucosa en el organismo es la “energética “, es decir mediante su oxidación se logra obtener la energía en forma de ATP necesario para realizar el trabajo. También es utilizada para sintetizar sustancias vitales para el organismo como las glicoproteínas o glucolípidos. El hígado capta la glucosa, forma una macromolécula polimérica, el Glucógeno, que constituye el material de reserva de moléculas de glucosa, que las células acumulan. Luego de la ingesta, digestión y absorción, el hígado puede no alcanzar a capturar toda la glucosa presente en la circulación para formar el glucógeno. Por tal motivo parte de la glucosa sigue en la circulación.
En la sangre circulante la cantidad de glucosa se denomina GLUCEMIA, cuyos valores en un individuo normal son los siguientes, expresados en dos tipos de unidades:
70 a 110 mg x 100 ml	0,70 a 1,10 gr x l
Por debajo de este valor normal se está en HIPOGLUCEMIA, por encima HIPERGLUCEMIA. Lo que constituye las alteraciones de la glucemia. La hiperglucemia conduce a una patología llamada DIABETES caracterizada por la presencia de glucosa en orina ( GLUCOSURIA) ,y además un complejo de síntomas resultante de un serio desequilibrio metabólico gneral. La glucosa de la sangre pasa por los riñones, es filtrada en los glomérulos y en condiciones normales es totalmente reabsorbida en los túbulos. La orina normal no contiene glucosa en cantidades detectables, es decir con glucemia normal toda la glucosa es reabsorbida y regresa a la circulación general. Cuando la hiperglucemia esta en 170 mgx100 ml se excede la capacidad de absorción y hay GLUCOSURIA.
El hígado es el responsable de mantener los valores normales de la glucemia, cuando se está en hipoglucemia, mediante la reservade glucógeno hepático se restablecen los valores normales. Este proceso se logra gracias a que el glucógeno hepático sufre la hidrólisis o despolimerización de sus moléculas de glucosa, proceso que denominamos GLUCOGENOLISIS HEPÁTICA.
PROCESOS QUE INTERVIENEN EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA.
1- REGULACIÓN POR MEDIO DE LA GLUCOGENOGÉNESIS: Cuando hay
exceso de glucosa en sangre (hiperglucemia), se estimula el almacenamiento de la glucosa en forma de polímero, el glucógeno. Lógicamente esto hace descender los valores de la hiperglucemia en condiciones normales.
2- REGULACIÓN POR MEDIO DE LA GLUCOGENOLISIS: Cuando la glucemia
desciende de los valores normales (hipoglucemia), se estimula la hidrólisis o despolimerización del glucógeno hepático, liberando glucosa a la circulación general,
cosa que favorece el restablecimiento de los valores normales.
3- GLUCÓLISIS: La utilización de la glucosa por parte de las células de los distintos tejidos, es un proceso degradativo con el objetivo de obtener la energía ATP necesario para las funciones celulares.
4- CONVERSIÓN DE GLUCOSA EN OTRO TIPO DE SUSTANCIAS: La
transformación de la glucosa principalmente en grasa, glucolípidos, glucoproteínas, etc. son procesos que tienden a reducir la glucemia.
5- GLUCONEOGENESIS: Es la formación de glucosa a partir de sustancias no glucídicas, como el ácido láctico, los aminoácidos glucogénicos, el glicerol de los triglicéridos, son ejemplos.
6- MAYOR ABSORCIÓN INTESTINAL: Una elevada ingesta y absorción intestinal, provoca aumento de glucosa en sangre.
PRUEBA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA
Esta prueba ha sido utilizada para la detección precoz de la diabetes. En un individuo en ayuno de unas 10 horas, recibe por vía oral un gramo de glucosa por kilogramo de peso corporal. Se extraen muestras de sangre cada media hora desde el comienzo de la prueba tiempo cero, hasta 2 o 4 horas después, personas normales tienen una glucemia en ayunas menor a 110mg x100 ml. El valor máximo no excede de los 200 mg x 100 ml y se alcanza media hora después de la ingesta de glucosa. A las dos horas la glucemia está por debajo de 110mg x 100ml.
En el diabético en ayunas excede los 140mg x 100ml y al menos las dos determinaciones ulteriores dan valores superiores a 200mg x 100ml.
La elevación de la glucemia en el diabético se mantiene por mucho más tiempo.
HORMONAS REGULADORAS DE LA GLUCEMIA
INSULINA: Hormona secretada por el páncreas, activa todas las vías de utilización de la glucosa en los tejidos que la pueden utilizar. Estimula la glucogenogénesis, la glucólisis, estimula la formación de glucolípidos y de glicoproteínas. Por otro lado reprime aquellos procesos que aumentan la glucemia como la glucogenolisis hepática, o la gluconeogénesis. Es conocida como la hormona hipoglucemiante.
ADRENALINA Y GLUCAGÓN: Tienen efecto opuesto a la insulina. Activan los mecanismos que favorecen el aumento de glucosa en sangre, como son la glucogenolisis hepática o la gluconeogénesis. Son hormonas hiperglucemiantes.
SOMATOTROFINA (hormona del crecimiento): Disminuye la utilización de glucosa. También favorece la gluconeogénesis hepática. Es una hormona hiperglucemiante.
GLUCOCORTICOIDES (cortisol): Son esteroides que deprimen las vías de utilización de la glucosa y aumentan la gluconeogénesis. Son hiperglucemiantes.
EN RESUMEN:
Insulina 	HIPOGLUCEMIANTE Adrenalina, Glucagón, Somatotrofina, Corticoides	HIPERGLUCEMIANTE
GLUCOGENOGÉNESIS
La formación de glucógeno a partir de glucosa puede realizarse en muchos tejidos del organismo, por la cantidad sintetizada los más importantes son el hígado y el tejido muscular esquelético. En el hígado el glucógeno representa aproximadamente el 5 % de su peso. En el músculo esquelético representa alrededor del 1 % del peso total. Esto se debe a que el glucógeno hepático cumple una doble función, provee la glucosa necesaria para obtener la energía requerida por las células hepáticas; la otra función es proveer la glucosa para restablecer los valores normales de la glucemia.
En el resto de los tejidos incluido el músculo esquelético, la función del glucógeno es reserva de moléculas de glucosa para ser degradadas, obteniendo la energía necesaria para el metabolismo celular.
Para la glucogenogénesis es necesario:
1- HIPERGLUCEMIA MODERADA
2- PRESENCIA NORMAL DE INSULINA
3- PROVISIÓN NORMAL DE OXÍGENO
4- ITAMINAS DEL GRUPO B (actúan como coenzima)
Para la utilización de la glucosa como el resto de los monosacáridos, cualquiera sea el destino o vía de utilización, la primer transformación que sufre es la FOSFORILACION. La glucosa se fosforila mediante la esterificación con ortofosfato formando GLUCOSA-6-FOSFATO, esta reacción es catalizada por la enzima
HEXOQUINASA presente en todas las células Las membranas celulares son impermeables a la glucosa-6-fosfato lo que le impide salir al medio extracelular. Es decir que la glucosa fosforilada queda atrapada dentro de la célula y debe seguir las distintas alternativas metabólicas que allí se ofrecen. Dentro de la célula, esta fosforilación de la glucosa hace que baje la concentración intracelular y se mantenga un bajo gradiente de concentración, favoreciendo el ingreso de mayor cantidad de glucosa para seguir fosforilandose.
ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO: GLUCOGENOGÉNESIS.
1- FOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA: por acción de la enzima HEXOQUINASA o GLUCOQUINASA, se fosforila la glucosa en su carbono 6, se requiere iones Mg++ y ATP. Así se forma la GLUCOSA-6-FOSFATO.
2- FORMACIÓN DE GLUCOSA-1-FOSFATO: una enzima transferasa llamada FOSFOGLUCO-MUTASA cataliza la transferencia intramolecular del grupo fosfato desde el carbono 6 hacia el carbono 1, se requiere la presencia de iones Mg++ como cofactor.
3- ACTIVACIÓN DE LA GLUCOSA: la glucosa-1-fosfato reacciona con el nucleótido de alta energía URIDÍN-TRIFOSFATO (UTP), se forma URIDIN- DIFOSFATO-GLUCOSA (UDPG) más pirofosfato (PPi). La reacción es catalizada por la enzima UDPG-PIROFOSFORILASA.
De esta manera se logra desprender la glucosa del fosfato (Pi) del carbono 1, formando el complejo UDP-GLUCOSA; se dice que la glucosa se ha “activado” por su unión al UDP.
4- ADICIÓN DE LA GLUCOSA	A LA ESTRUCTURA POLIMÉRICA: en esta
etapa, la glucosa activada del complejo UDP-GLUCOSA, es separada del UDP y transferida a restos de glucógeno preexistentes; en esta reacción interviene la enzima GLUCOGENO-SINTETASA. Las moléculas a medida que se van separando se van sumando a la cadena de glucógeno preexistente mediante uniones glucosídicas alfa - 1,4.
5- FORMACIÓN DE RAMIFICACIONES: cuando por acción de la glucogeno- sintetasa la cadena se ha alargado hasta 10 o más residuos de glucosa, interviene otra enzima que se denomina RAMIFICANTE, provocando uniones entre el carbono 1 de la glucosa terminal de una de las cadenas, con el carbono 6 de una glucosa intermedia de otra cadena, formando uniones alfa-1,6 que son como “ramificaciones”, que se producen a intervalos de seis moléculas de glucosa aproximadamente. De esta forma la estructura del glucógeno se va modelando con la acción conjunta de las enzimas glucógeno-sintetasa y ramificante, constituyendo las uniones alfa-1,4 y alfa- 1,6.
ESTE PROCESO ES EL MISMO PARA EL TEJIDO HEPÁTICO Y PARA EL RESTO DE LOS TEJIDOS.
GLUCOGENOLISIS
La glucogenolisis no es simplemente el proceso inverso de la glucogenogénesis, ya que en esta última hay etapas irreversibles, la degradación del glucógeno debe usar en determinados pasos del proceso, enzimas distintas de la glucogenogénesis.
ETAPAS DE LA GLUCOGENOLISIS
1- FOSFORILACIÓN DEL GLUCÓGENO: actúa la enzima FOSFORILASA que
cataliza la ruptura de las uniones alfa-1,4, insertando fosfatos en el carbono N°1 de los restos de glucosa. Se utiliza ortofosfato (Pi) del medio, y no hay gasto de energía (ATP). Así se van desprendiendo glucosa-1-fosfato de las cadenas, cuando quedan cuatro restos de glucosas previas a la unión alfa-1,6 (sitio de la ramificación), la acción de la fosforilasa se detiene y pasa a intervenir la enzima OLIGO-(alfa-1,4)(alfa-1,4) GLUCANOTRANSFERASA que desprende tres de los cuatro restos , y los transfiere para unirlos a una cadena vecina con uniones alfa-1,4; de esta forma queda un solo resto ( de los cuatro originales) con unión alfa-1,6.
2- HIDRÓLISIS DE LAS UNIONES ALFA-1,6: cuando queda un solo resto de glucosa con la unión alfa-1,6 actúa una enzima DESRAMIFICANTE, que es la AMILO-ALFA-1,6-GLUCOSIDASA que libera la glucosa.
La acción conjunta de las enzimas
· FOSFORILASA
· OLIGO-(alfa-1,4) (alfa-1,4) GLUCANOTRANSFERASA
· AMILO-ALFA-1,6-GLUCOSIDASA
van transformando el glucógeno en GLUCOSA-1-FOSFATO y algunas pocas glucosas libres.
3- FORMACIÓN DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO: la glucosa-1-fosfato es convertida en GLUCOSA-6-FOSFATO por la acción de la enzima FOSFOGLUCO- MUTASA ; en este paso sí se da lo inverso a la glucogenogénesis.
4- FORMACIÓN DE GLUCOSA LIBRE: es la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato, dando glucosa y fosfato inorgánico (Pi) y es catalizada por la enzima GLUCOSA-6- FOSFATASA.
La primera de las etapas de la glucogenogénesis y la última de la glucogenolisis son procesos inversos donde intervienen distintas enzimas.
ESTE PROCESO ES EL QUE SE PRODUCE FUNDAMENTALMENTE EN EL HÍGADO, PERO TAMBIÉN EN RIÑÓN E INTESTINO.
VÍAS DE SÍNTESIS (GLUCOGENOGENESIS) Y DEGRADACIÓN (GLUCOGENOLISIS) EN EL HÍGADO.
REITERAMOS: EL GLUCÓGENO HEPÁTICO TIENE UNA DOBLE FUNCIÓN:
1- Reserva de glucosa con finalidad energética para las células hepáticas 2- Reserva de glucosa para regular la glucemia.
VÍAS DE SÍNTESIS (GLUCOGENOGENESIS) Y DEGRADACIÓN (GLUCOGENOLISIS) EN LOS TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS
En el tejido muscular esquelético, no se encuentra la enzima glucosa-6- fosfatasa. La glucogenolisis se cumple igual hasta la formación de glucosa-6- fosfato, al faltar la enzima, no se produce la hidrólisis del grupo fosfato y es así como la glucosa-6-fosfato continúa en la vía glucolítica para llevar a cabo la glucólisis. Es el ahorro de un paso, no tendría sentido desfosforilarse y luego fosforilarse nuevamente para poder ingresar en la glucólisis.
GLUCÓLISIS
Es la principal vía del catabolismo de la glucosa, también se la denomina VÍA GLUCOLÍTICA, o vía de EMBDEN-MEYERHOF en memoria de los investigadores que contribuyeron a su conocimiento.
La glucólisis se produce en el citoplasma, las enzimas que intervienen están en el citosol de las células. En el curso de esta vía, una molécula de glucosa es transformada en dos moléculas de PIRUVATO y se produce energía (moléculas de ATP) utilizable. Este proceso glucolítico puede producirse en ausencia de oxígeno (ANAEROBIOSIS), o con la presencia de oxígeno (AEROBIOSIS). Luego cada una de las moléculas de PIRUVATO con una adecuada presencia de oxígeno es descarboxilado e ingresa al ciclo de KREBS, donde finaliza la degradación obteniendo energía (moléculas de ATP), CO2 y H2O.
En distintas especies puede variar el destino del piruvato formado. Muchos microorganismos realizan por esta vía la degradación anaeróbica de la glucosa y otros monosacáridos; el proceso se denomina “fermentación”. Los productos terminales formados difieren en distintos microorganismos. Algunos forman lactato (fermentación láctica), otros producen etanol y CO2 (fermentación alcohólica), otros acido acético.
La glucólisis en seres aeróbicos constituye la primera parte del catabolismo de la glucosa, en ellos el piruvato continua degradándose por vía oxidativa, pero si la provisión de oxígeno no es suficiente como por ejemplo en el ejercicio brusco e intenso, el piruvato es convertido en lactato como en la fermentación láctica.
Lo primero que sufre la glucosa es la fosforilación, es una condición fundamental y se invierte energía para lograrlo, así la glucosa fosforilada no puede salir de la célula. Recordemos, si bien veremos como primer paso de la glucólisis la fosforilación, en las células del tejido esquelético ya viene fosforilada como GLUCOSA-6-FOSFATO desde la anteúltima etapa de la glucogenolisis (3° etapa). Es decir, en las células la glucosa no está libre, esta polimerizada como glucógeno. Para iniciar la glucólisis primero se debe “despolimerizar” en el proceso de glucogenolisis.
ETAPAS DE LA GLUCÓLISIS
I – FOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA: para la utilización de la glucosa debe fosforilarse en el carbono N°6, se forma GLUCOSA-6-FOSFATO, esto se consigue con la presencia de la enzima HEXOQUINASA, requiere de iones Mg++ y ATP.
II – CONVERSIÓN DE LA GLUCOSA -6-FOSFATO: Por un proceso de
isomerización la glucosa-6-fosfato es convertida en FRUCTOSA-6-FOSFATO, requiere la presencia de iones Mg++ o Mn++, cataliza esta reacción la enzima FOSFO-GLUCOISOMERASA.
III – FOSFORILACIÓN DE LA FRUCTOSA-6-FOSFATO: la fructosa-6-fosfato
sufre otra fosforilización en el carbono 1 y se transforma en FRUCTOSA-1,6- BISFOSFATO. El fosforilo es aportado por el ATP.
Cataliza la enzima FOSFO-FRUCTOQUINASA y requiere de iones Mg++.
IV – FORMACIÓN DE TRIOSAS – FOSFATO: la fructosa – 1,6-bisfosfato es separada en dos triosas-fosfato: la D-GLICERALDEHIDO -3-FOSFATO y la DIHIDROXIACETONA -FOSFATO, la reacción es catalizada por una enzima liasa llamada ALDOLASA.
V – INTERCONVERSIÓN DE UNA DE LAS TRIOSAS -FOSFATO: de las dos
triosas-fosfato producidas en la reacción anterior, solo la D-GLICERALDEHIDO-3- FOSFATO puede continuar la vía glucolítica.
La DIHIDROXIACETONA-FOSFATO para poder seguir la vía glucolítica debe ser convertida en la triosa D-GLICERALDEHÍDO-3-FOSFATO, cataliza esta conversión la enzima TRIOSA-FOSFATOISOMERASA. Al final de esta V etapa, encontramos dos moléculas de D-GLICERALDEHIDO-3-FOSFATO, cada una de ellas continúa en forma “paralela” por la vía glucolítica, sufriendo las mismas transformaciones para que ambas lleguen al mismo producto final, el piruvato.
VI- OXIDACIÓN Y FOSFORILACIÓN CON FÓSFORO INORGÁNICO (Pi): se
produce una oxidación por deshidrogenación del D-gliceraldehido-3-fosfato, la energía liberada es utilizada para introducir ortofosfato (Pi) del medio, y formar 1,3- BISFOSFOGLICERATO, cataliza esta reacción la enzima GLICERALDEHIDO-3- FOSFATODESHIDROGENASA (una oxidoreductasa) y utiliza el NAD como coenzima que, luego de las dos reacciones, se reduce quedando formadas las dos moléculas de NADH2.
VII- DESFOSFORILACIÓN	PARCIAL	POR	TRANSFERENCIA	DE	UN
FOSFATO: en esta etapa el 1,3-bisfosfoglicerato, transfiere al ADP uno de los fosfatos de alta energía para formar ATP, quedando como 3-FOSFOGLICERATO; cataliza la reacción la enzima FOSFOGLICERATO-QUINASA.
VIII- DESPLAZAMIENTO DEL GRUPO FOSFATO DESDE EL CARBONO N° 3
HACIA EL N°2: el 3-fosfoglicerato sufre la transferencia intramolecular del radical fosfato, formando 2-FOSFOGLICERATO; cataliza este desplazamiento la enzima FOSFOGLICEROMUTASA, con la presencia de iones Mg++.
IX –	DESHIDRATACIÓN	DEL	2-FOSFOGLICERATO:	se	produce	una
deshidratación y redistribución intramolecular del 2-fosfoglicerato para generar un compuesto rico en energía el FOSFOENOLPIRUVATO. Cataliza lesta reacción a enzima ENOLASA y requiere la presencia de iones Mg++.
X – DESFOSFORILACIÓN: se produce la transferencia del grupo fosfato desde el fosfoenolpiruvato hacia el ADP, para formar ATP y ENOLPIRUVATO.
Cataliza la enzima PIRUVATO-QUINASA con la presencia de iones Mg++ y el ión K+ tiene un efecto activador de la enzima. El enolpiruvato se transforma en forma espontánea en PIRUVATO.
Cuando la disponibilidad de oxígeno es escasa o nula (anaerobiosis), el piruvato es reducido a LACTATO por la enzima LACTATO -DESHIDROGENASA, que utiliza NADH2 como coenzima. La reacción es fácilmente reversible con oxígeno y el lactato es oxidado a piruvato. Durante el ejercicio intenso, el músculo esquelético funciona con una relativa anaerobiosis, conduce a la formación de acido láctico.
Si la provisión de oxígeno es la adecuada (aerobiosis), cada uno de los dos piruvatos resultantes de la glucólisis, es oxidado a dióxido de carbono, agua y el remanente queda como un resto de dos carbonos ACETILO o ACETATO, actúa la enzima PIRUVATO-DESHIDROGENASA, utiliza un complejode coenzimas formado por NAD y la COENZIMA-A ( Co.A ).
La CoA posee una estructura nucleótica, constituida por: adenina, ribosa, dos restos de fosfato y un resto de ácido pantoténico. Actúa como aceptora del resto acetilo que quedó del piruvato descarboxilado y, mediante una unión tioester de alta energía, se forma la ACETIL-CoA; es decir, se produce una molécula de ACETIL-CoA por cada uno de los dos piruvatos.
LA DEGRADACIÓN DE LA GLUCOSA INVOLUCRA:
1- LA GLUCÓLISIS CON SUS DIEZ ETAPAS.
2- LA DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO FORMANDO ACETIL-CoA
3- LA OXIDACIÓN DEL RESIDUO ACETILO (ACETIL CoA) EN EL CICLO DE KREBS.
EL BALANCE ENERGÉTICO TOTAL DE LA GLUCÓLISIS ES:
En la VII etapa se generan 2 moléculas de ATP. En la etapa X se generan otras 2 moléculas de ATP, pero se deben descontar 2 moléculas de ATP utilizadas en las dos primeras etapas (I y II). Por ese motivo queda una producción de 2 moléculas de ATP. Esto es tanto para la glucólisis aeróbica como la anaeróbica. Cuando la glucólisis se desarrolla en aerobiosis, el NADH2 producido en la VI etapa, transfiere el H2 a la cadena respiratoria y se generan 3 moléculas de ATP por la oxidación y deshidrogenación que sufren cada uno de los dos D-gliceraldehido-3-fosfato, dando la cantidad de 6 moléculas de ATP.
Si sumamos tendremos que en la glucólisis aeróbica se generan en total 8
moléculas de ATP.
BALANCE	ENERGÉTICO	DE	LA	DESCARBOXILACIÓN	Y DEGRADACIÓN DEL RESTO ACETILO
En la descarboxilacion oxidativa de cada uno de los piruvatos se generan 3 moléculas de ATP, si tenemos en cuenta que son dos los piruvatos originados por la glucólisis de una molécula de glucosa, se generan 6 moléculas de ATP.
Las dos moléculas de ACETIL-CoA formada como resultado de la descarboxilación de las dos moléculas de piruvato, fruto de la glucólisis de una glucosa; forman parte de un “pool” de moléculas de acetil-CoA provenientes no solo de glucólisis, sino también de la oxidación de los ácidos grasos y de la degradación de las cadenas carbonadas de los aminoácidos. En la mitocondria cada molécula de acetil- CoA ingresa al ciclo de Krebs para finalizar la descarboxilación generando dos moléculas de CO2 y cuatro H+ (que al final de la cadena respiratoria reaccionan con O2 y generan dos moléculas de H2O).Producto de esta descarboxilación en el ciclo de Krebs se producen 12 moléculas de ATP por cada molécula de acetil-Co.A. Al ser dos las moléculas de acetil-CoA originadas a partir de los dos piruvatos, resultan 24 moléculas de ATP en total.
Sumando las moléculas de ATP generadas en todo el proceso degradativo, tendremos que por cada molécula de glucosa degradada en condición de aerobiosis se forman:
GLUCÓLISIS AERÓBICA=	8 MOLECULAS DE ATP DESCARBOXILACION DE LOS DOS PIRUVATOS = 6 MOLECULAS DE ATP EN EL CICLO DE KREBS LAS DOS ACETIL-CoA. = 24 MOLECULAS DE ATP
TOTAL = 38 MOLECULAS DE ATP
Sin oxígeno (anaerobiosis), en las diez etapas de la glucólisis , puede realizarse casi de la misma forma , pero en la etapa VI , el NADH2 no puede transferir el H2 a la cadena respiratoria y generar los 3 moles de ATP. No se formarían estos 3 moles de ATP por cada triosa-fosfato es decir no se formarían los 6 moles de ATP totales. Por lo tanto en estas diez etapas solo se podrán obtener 2 moléculas de ATP.
Luego el piruvato en ausencia de oxígeno no podrá descarboxilarse y se reduce formando lactato, utilizando al NADH2 como proveedor deH2.
Si la glucólisis es “aeróbica” hay una mayor producción de	ATP (8 moléculas)
Si la glucolisis es “anaeróbica” hay una menor producción de ATP (2 moléculas)
CICLO DE CORI
El piruvato originado por la glucólisis en el músculo esquelético, con cantidades de oxígeno suficiente, es oxidado formando H2O y CO2 en el propio tejido.
En condiciones de actividad contráctil intensa, la provisión de oxígeno no alcanza para cubrir las necesidades de oxidación; gran parte del piruvato es reducido a LACTATO, que pasa a la sangre y es captado por el hígado, donde mediante reacciones químicas, es convertido nuevamente en glucosa y luego en glucógeno.
Cuando la glucemia desciende, el hígado despolimeriza ese glucógeno y envía glucosa a la circulación, desde donde la toma el músculo para cubrir sus necesidades o restaurar sus reservas de glucógeno. Se cierra así un ciclo, llamado CICLO DE CORI.
Esta resíntesis de glucosa, originada a partir de una sustancia no glucídica como es el el ácido láctico, constituye un proceso llamado GLUCONEOGENESIS.
El lactato puede seguir distintos caminos:
· En el hígado transformarse en glucosa; donde también puede ser oxidado totalmente formando H2O y CO2.
· Filtrado y eliminado por orina como lactato.
· Eliminarse con la sudoración.
La fatiga surge cuando tras el ejercicio intenso o brusco, se acumula grandes cantidades de ácido láctico. La recuperación plena implica la remoción de este ácido láctico tanto de la sangre como de los músculos. Si se permanece en total reposo, se necesitan unos 75 minutos para eliminar el 95% del ácido láctico. Se necesita 25 minutos para remover el 95% del ácido láctico generados con el ejercicio intenso o brusco, si se realiza una actividad “recuperadora “que implica realizar movimientos o ejercicios de muy baja intensidad.
También el riñón interviene en el metabolismo del ácido láctico, mediante dos vías: una es la formación de energía para el propio funcionamiento renal; para ello el ácido láctico es oxidado a piruvato, que se descarbocila, formando Acetil-CoA, que ingresa al ciclo de Krebs. La otra vía es la eliminación por orina como lactato, cuando las concentraciones son muy elevadas.
INTEGRACIÓN DE LOS DISTINTOS PROCESOS DEL METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS
GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es el proceso por el cual el organismo sintetiza glucosa y posteriormente glucógeno a partir de fuentes no glucídicas. Esto permite obtener glucosa cuando en la dieta no existen suficientes en hidratos de carbono.
Hay tejidos que pueden obtener energía indistintamente a partir de glúcidos o de lípidos pero, aún así, hay siempre un requerimiento basal de glucosa. En condiciones anaeróbicas, la glucosa es el único combustible que puede otorgar energía al músculo esquelético. Otras células como los eritrocitos y las del sistema nervioso central, también sólo utilizan glucosa. Por este motivo, hay vías que aseguran la producción de glucosa cuando el aporte externo no es suficiente.
En el ser humano el hígado y el riñón son los principales órganos GLUCONEOGÉNICOS.
El principal mecanismo de la gluconeogénesis es la “inversión” de la glucólisis. En la descripción de la glucólisis se pueden ver reacciones que son “irreversibles” que hacen imposible volver atrás por el mismo camino. Estas reacciones de la glucólisis son:
1- De piruvato a fosfoenol-piruvato
2- De fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato 3-De glucosa-6-fosfato a glucosa
4-De glucosa-1-fosfato a glucógeno
En los tejidos con capacidad gluconeogénica como el hígado y el riñón, estas reacciones pueden realizarse en sentido inverso gracias a la existencia de mecanismos especiales.
1- De piruvato a fosfoenol-piruvato
Esta conversión se produce por medio de la enzima piruvato-carboxilasa, la biotina (que actúa como cofactor) y ATP. El piruvato es carboxilado a oxalo-acetato, éste no puede pasar la membrana mitocondrial y es reducido a malato que sí la puede traspasar. En el citoplasma el malato es oxidado a oxalo-acetato mediante la enzima malato-deshidrogenasa, luego la enzima carboxiquinasa lo transforma en fosfoenol- piruvato.
Las primeras reacciones ocurren en la mitocondria, las últimas como el resto de la gluconeogénesis ocurren en el citoplasma.
El hecho de que el oxalo-acetato sea intermediario del ciclo de Krebs, explica que cualquier metabolito de dicho ciclo pueda ingresar al camino gluconeogénico. Así hay una conexión entre los dos procesos.
2- De fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato
Se produce por la hidrólisis que provoca una fosfatasa con liberación de Pi.
3- De glucosa-6-fosfato a glucosaEsta reacción es catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa que se encuentra en el hígado, riñón e intestino.
4- De glucosa-1-fosfato a glucógeno
Hay una transformación previa en UDP-glucosa, por medio de la enzima UDP-glucosa-pirofosforilasa, glucógeno-sintetasa y ramificante.
El lactato producido en la glucólisis anaeróbica, ingresa fácilmente a la vía gluconeogénica por oxidación a piruvato gracias a la enzima lactato-deshidrogenasa.
La acetil-CoA, producto del metabolismo de los ácidos grasos, no es gluconeogénico. Sí es gluconeogénico el glicerol, el otro componente de los triglicéridos.
Cadenas carbonadas de algunos aminoácidos originan alfa -ceto-glutarato, otros succinato, otros fumarato, otros oxalo-acetato y todos los que generan piruvato pueden
contribuir a la formación de glucosa.
GLUCONEOGENESIS
RELACIÓN ENTRE LA GLUCÓLISIS AERÓBICA Y ANAERÓBICA
Partiendo de glucógeno (glucogenolisis) o directamente desde glucosa.
RELACIÓN ENTRE HIDRATOS DE CARBONO Y CARIES.
En 1890 Miller identificó el ácido láctico como producto de la fermentación anaeróbica de la mayoría de los carbohidratos como la glucosa, por parte de las bacterias bucales. El ácido láctico es responsable del descenso del pH bucal y la desmineralización de los tejidos duros, comenzando la enfermedad multifactorial llamada caries.
El suministro de alimentos que contengan algunos carbohidratos como la sacarosa o el almidón, constituyen el sustrato necesario para el crecimiento y metabolismo de las bacterias bucales. Los estreptococos son las bacterias más comunes de la cavidad bucal y con frecuencia se asientan sobre todas las superficie como tejidos duros y blandos, restauraciones, lesiones cariosas, formando parte de la “placa bacteriana”.
Las características más importantes de las bacterias cariogénicas son:
1- La capacidad de fermentar carbohidratos como la glucosa y al hacerlo, reducir el pH entre 4 y 5, valores que provocan la desmineralización del esmalte.
2- La capacidad de producir una reserva de polisacáridos de tipo del glucógeno, en forma intra y extracelulares llamados fructanos y glucanos respectivamente que las bacterias utilizan como reserva energética y adherencia.
EVIDENCIA DIRECTA ENTRE LOS CARBOHIDRATOS DE LA DIETA Y LAS CARIES DENTALES
1- Las culturas primitivas con dietas casi sin hidratos de carbono como el caso de los esquimales alimentados a base de pescado, carne y grasa de animales del Ártico, tenían una baja incidencia de caries. Al adoptar los alimentos de la “civilización”, las caries han aumentado notablemente.
2- La persistencia de caries dentales en diferentes países, es proporcional al aumento del consumo de azúcar.
3- En regiones de Europa donde por causa de las guerras mundiales, estuvo restringido el consumo de azúcar la incidencia de caries en niños disminuyó.
4- En pacientes con deficiencia de la enzima fructosa-1-fosfato aldolasa da como resultado una intolerancia hereditaria a la fructosa .La sacarosa está formada por glucosa y fructosa, estos pacientes presentan una incidencia muy baja.
5- En los niños de edad pre-escolar hay una marcada correlación entre padecer caries y la cantidad de carbohidratos ingeridos, en especial la sacarosa. Una alta frecuencia diaria, sumada a una falta de higiene bucal, son los principales factores cariogénicos.
UNIDAD TEMATICA I
METABOLISMO E INTEGRACION DE LAS SUSTANCIAS ORGANICAS DE LOS SERES VIVOS
TEMA 3: METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS BIBLIOGRAFIA:
· Blanco, A. Bioquímica Biológica. Editorial El Ateneo. Novena edición 2011.
Capítulo I y II.
· Irigoyen, S. y otros. Manual de Bioquímica Estomatológica II. Editorial Ceolp. Ficha de la asignatura. 2012.
· Battellino, L. J.; Dorronsoro de Cattoni, S. T. Curso de Química y Físico biológicos. Editorial UNC. 2001.
METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
Los lípidos están contenidos en gran variedad de alimentos de origen animal y vegetal. Constituyen una familia de compuestos con características fisicoquímicas determinadas y están representados por los TRIGLICÉRIDOS, ÁCIDOS GRASOS y sus derivados, FOSFOLÍPIDOS, GLUCOLÍPIDOS, ESTEROLES, CAROTENOS y
VITAMINAS LIPOSOLUBLES A, E, D, K. Este grupo de sustancias deben aportar el 35% de las calorías en una dieta normal, en donde más del 90% lo representan los triglicéridos y el resto una mezcla de los demás.
La principal función de los triglicéridos es la energética; se depositan en las células adiposas, donde se presentan como una gran gota, que ocupa casi toda la célula. Las células grasas están altamente capacitadas para la síntesis y almacenamiento de triglicéridos, así como su transformación en moléculas energéticas: Ácidos Grasos y Glicerol, que son transportadas por la sangre a otros tejidos. Si bien desde el punto de vista teórico es posible sustituir los lípidos de la dieta por glúcidos, su inclusión en la dieta es necesaria para aportar los Ácidos Grasos Poli insaturados (más de 20 carbonos y dobles enlaces), que son esenciales porque el organismo no los puede sintetizar, y que intervienen en la síntesis de eicosanoides, y también actuan en el aporte de las vitaminas liposolubles.
Los Fosfolìpidos (glicerofosfolìpidos y esfingofosfolìpidos) son sustancias anfipáticas cuya importancia biológica es estructural ( porque constituye membranas celulares). También contribuyen a estabilizar y mantener en suspensión lípidos hidrófobos en solución acuosa, para asegurar su transporte en sangre, por ejemplo formando parte de las lipoproteínas.
Los Glucolìpidos (cerebrósisdos y gangliósìdos) forman parte de los tejidos del sistema nervioso central.
El Colesterol también es un componente de las membranas celulares y es precursor de distintas sustancias como sales biliares, hormonas esteroides, etc.
Todos comparten ciertas propiedades físicas y químicas, por ejemplo:
-la capacidad de disolverse entre sí
-los triglicéridos y el colesterol tienen AG (ácidos grasos) en su composición
-el colesterol tiene un núcleo esterol que es sintetizado a partir de la degradación de AG.
Digestión y Absorción de LÍPIDOS:
La digestión comienza en el estómago por la acción de la LIPASA GÁSTRICA (cuyo pH óptimo es de 3 a 6) que cataliza la hidrólisis de las uniones ester en las posiciones 1 y 3 de los TG (triglic{eridos) y sus productos son AG libres y diacilgliceroles o diglic{eridos..
El proceso de digestión se completa en el intestino delgado. En la luz intestinal las grasas de mezclan con la Bilis y el Jugo Pancreático. La acción batótona o detergente de las sales biliares, posibilitan la emulsión de los Lípidos. Esto permite que la LIPASA PANCREÀTICA se fije a la superficie de las partículas emulsionadas y catalice la reacción de Diglicèridos a Monoglicèridos y AG libres. Estos son incorporados a las micelas, constituidas tambièn por Fosfolípidos, Colesterol y Vitaminas Liposolubles y por las sales biliares. Estas micelas son transportadas hasta la superficie de las microvellosidades del yeyuno proximal para su absorción.
En una primera etapa son fijados de manera reversible a esta superficie, pero en una segunda etapa, se produce la difusión al interior de la célula. La velocidad de difusión está directamente ligada a la liposulibilidad de los lípidos por DIFUSIÒN FACILITADA O SIMPLE.
El enterocito no es una vía de paso para la sustancia absorbida, sino que es una importante vía para la síntesis de Triglicéridos. Dentro de los retículos endoplasmàticos se forman nuevos Triglicéridos.
Estos Triglicéridos neoformados, junto con el Colesterol y Fosfolìpidos, van a ser revestidos por proteínas y fosfoproteínas, que formarán una película superficial hidrófila, que le confiere estabilidad en el medio acuoso: QUILOMICRONES (QM), las lipoproteínas de mayor tamaño,
El 70% de los lípidos incorporados en la mucosa intestinal siguen la vía linfática.
TRIGLICÉRIDOS (TG) O GRASAS NEUTRAS:
Son lípidos simples, cuya molécula está constituida por un alcohol (glicerol), unidos
por unión de tipo ester a 3 Ácidos Grasos (AG).
Los TG ingresados a través de la dieta, son degradados en el proceso digestivoy neoformados en el enterocito, e incluidos junto con el colesterol, los Fosfolìpidos y las Vitaminas Liposolubles, en partículas lipoproteínas llamadas QUILOMICRONES, encargados del transporte en el plasma de los Lípidos Exógenos.
En el Hígado hay tambièn una intensa actividad de síntesis de TG, que son enviados a la circulación en otras partículas, tambièn lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), responsables del transporte de los Lípidos Endógenos.
En los capilares sanguíneos las grasas de los QM y VLDL, sufren hidrolisis total a AG y Glicerol, que pasan a las células de los tejidos por acción de la LIPOPROTEINA LIPASA, para su utilización.
El Glicerol es metabolizado en los tejidos que tienen la capacidad de fosforilarlos, y los AG son oxidados a ACETILCoA o Acetato activo, que es un METABOLITO DE ENCRUCIJADA, que converge a distintas vías metabólicas: Ciclo del Ácido Cítrico, síntesis de AG y de Colesterol.
METABOLISMO DEL GLICEROL:
La utilización del glicerol, exige su activación previa por fosforilaciòn. Esto solo se produce en los tejidos que tienen la enzima GLICEROQUINASA (hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante), el grupo fosfato es cedido por ATP.
Glicerol -3-fosfato
El L- GLICEROL – 3 – FOSFATO, puede:
1- Transformarse en DIHIDROXIACETONA FOSFATO
2- Y este transformarse en D- GLICERALDEHIDO FOSFATO.
Esta posibilidad permite que el glicerol, transformado en triosas fosfato, pueda seguir vías metabólicas para su degradación: GLUCÒLISIS O CICLO DE KREBS o seguir la vía GLUCONEOGÉNICA y formar glucosa o glucógeno.
El L- GLICEROL -3- FOSFATO, también es un metabolito importante para la síntesis de Triglicéridos y Glicerofosfolìpidos.
CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Los Ácidos Grasos de cadena larga viajan unidos a la ALBÚMINA (proteína del plasma), y llegan a los tejidos para ser oxidados, principalmente en los tejidos hepáticos, miocárdicos, renal y adiposo.
La mayoría de los Ácidos Grasos tienen número par de carbonos, debido a que su degradación y su síntesis se realiza a través de la sustracción o adición de 2 átomos de carbono.
El principal proceso de degradación comprende la oxidación del carbono β del ácido graso, razón por la cual se llama β oxidación, e involucra las enzimas ubicadas en la matriz mitocondrial.
Los ácidos grasos se oxidan o degradan mediante la repetición de una serie de reacciones en las cuales dos átomos de carbono son separados de la molécula secuencialmente.
Su función principal es generar moléculas de ACETIL CoA, que se incorporan al CICLO de KREBS, para producir energía.
Por lo tanto antes de iniciar el proceso de oxidación deben cumplirse dos etapas preparatorias:
A- Activación del Ácidos Grasos
B- Transporte al interior de la mitocondria.
A- Activación del Acido Graso:
Es un proceso irreversible.
Se realiza en el citoplasma celular.
La reacción comprende la formación de un compuesto altamente reactivo.
Es catalizada por la enzima TIOQUINASA o ACIL CoA SINTETASA, en presencia de CoA, ATP, Mg ++.
El AG se une a la CoA con un enlace tioèster rico en energía y se forma ACIL CoA o ACIDO GRASO ACTIVADO.
La membrana interna de la mitocondria es impermeable a la ACIL CoA, por lo tanto necesita un mecanismo de transporte para que entre en su matriz.
B-Transferencia de ACIL CoA del citoplasma a la matriz mitocondrial:
Para ser transportada al interior de la mitocondria, necesita la presencia de CARNITINA o β HIDROXI TRIMETILAMONIO BUTIRATO, que es sintetizado por el hígado y el riñón. EL sistema tiene a las enzimas CARNITINA ACILTRANSFERASA I, ubicada en la cara externa de la membrana interna de la mitocondria y la CARNITINA ACILTRANSFERASA II, ubicada en la faz que da a la matriz. El ACILCoA, debe unirse a este sistema transportador para poder ingresar a la matriz mitocondrial. Una vez cumplido este paso, la CARNITINA es expulsada nuevamente
al citosol y el ACIL CoA puede comenzar con el proceso de oxidación: β OXIDACIÒN.
β OXIDACIÒN
La oxidación de la Acil CoA o Ácido Graso Activado, comienza en la matriz mitocondrial; este proceso comprende una serie de cuatro reacciones que producen la liberación de ACETIL CoA y el acortamiento en dos carbonos de la cadena del acilo.
Los ciclos de degradación se repiten tantas veces como sea necesario para reducir toda la cadena a segmentos de dos carbonos.
1- Primera Oxidación
2- Hidratación
3- Segunda Oxidación
4- Ruptura de la cadena y liberación de ACETIL CoA.
En cada vuelta los productos formados son: Acetil CoA y un Acil CoA, de dos carbonos menos que el inicial.
El Ciclo de Oxidación se repite con la ACIL CoA hasta degradarlo completamente a Acetil CoA, que ingresarán al Ciclo de Krebs para su oxidación final en CO2, H2O y energía.
Ejemplo: el Ácido Palmítico de 16 C requerirá de 7 vueltas por la β oxidación para lograr su completa degradación a 8 moléculas de Acetil CoA.
Balance Energético de la β oxidación
Durante el ciclo, hay dos etapas (la primera y la tercera) en donde se generan 2 y 3 uniones de alta energía respectivamente, vale decir 5 MOLES de ATP por vuelta.
Por lo tanto, en el ejemplo anterior, si en cada vuelta se generan 5 MOLES ATP, y el Ácido Palmítico debió pasar 7 veces por el ciclo dará 7 X 5= 35 ATP, menos 2 que deberán restarse por la activación inicial, se generan un total de 33 moles de ATP.
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Los Ácidos Grasos se sintetizan a partir de ACETIL CoA, por adición sucesiva de fragmentos de 2 C al extremo carboxilo de la cadena de acilo en crecimiento.
Existe un sistema en el citosol (parte soluble del citoplasma) que es responsable de la síntesis de ácidos grasos de hasta 16 C, y en las membranas del Retículo Endoplasmàtico Liso, hay otro sistema capaz de producir la elongación de los Ácidos Grasos ya formados.
Cuando la dieta supera las necesidades calóricas, el exceso de Acetil CoA, es derivado a la síntesis de Acil CoA y estos ácidos grasos activos son incorporados a los triglicéridos. Estos últimos, a su vez, contribuyen a incrementar los depósitos de grasa del organismo.
Existen dos procesos diferentes:
1) Síntesis citoplasmática “de novo”
2) Proceso de elongación de la cadena.
Síntesis citoplasmática de novo:
La síntesis completa de Ácidos Grasos se produce a partir de ACETIL CoA, deriva de la Descarboxilaciòn Oxidativa del Piruvato y es catalizada por enzimas del hígado, riñón, cerebro, tejido adiposo, pulmón y glándulas mamarias, en el citoplasma.
Los restos de 2 carbonos se producen en la membrana mitocondrial, que es impermeable a ellos, es necesaro su pasaje al citoplasma; para que ello ocurra se pone en marcha el mecanismo de de Lanzadera de Citrato.
El Citrato se forma en el Ciclo de Krebs, por condensación de la ACETIL CoA con Oxaloacetato. Cuando el nivel de ATP dentro de la mitocondria aumenta, el Ciclo de Krebs se detiene y el Citrato sale al citosol (porción soluble del citoplasma).
Una vez en el citoplasma el Citrato se separa por una reacción catalizada por la Citratoliasa y se genera ACETIL CoA (utilizada para la síntesis de Ácidos Grasos) y OXALOACETATO (transformado en Malato y luego en Piruvato).
Formación del Acido Graso:
a) Formación de Malonil CoA: Resulta de la unión de Acetil CoA con CO2, y actúa la enzima ACETIL CoA carboxilasa.
b) Luego la síntesis de Ácidos Grasos es catalizada por un sistema multienzimàtico llamado ACIDO GRASO SINTETASA, que cataliza la adición sucesiva de unidades de 2 C al extremo carboxilo del acilo en crecimiento. Cada adición libera CO2 que provee la energía para formar una nueva unión. La secuencia de reacciones en la formación de ácidos grasos es la siguiente:
1-Transferencia de acetato 2-Transferencia de malonilo
3-Condensación de actilo con malonilo 4-Primera reducción
5- Deshidratación
6- Segunda reducción
Los Ácidos Grasos libres no se acumulan, porque la velocidad de su formación está regulada por el requerimiento de Triglicéridos y Fosfolìpidos. La AcetilCoA carboxilasa es regulatoria de esta vía.
Elongación de la cadena:
El Sistema Acido Graso sintetasa produce principalmentePalmitato (16C). Para producir ácidos grasos de 18 C o más es necesario que se adicionen 2C , para ello debe activarse un acilo por la TIOQUINASA y formar el Palmitoil CoA.
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS:
Los Ácidos Grasos monoinsaturados como el Oleico o Palmitoleico, se sintetizan en el Retículo Endoplasmàtico Liso a partir del Esteárico y Palmítico respectivamente. Se parte de un Acilo Activado y se introduce una doble ligadura entre los C 9 y 10 , dando lugar a la formación de los ácidos grasos insaturados omega 9.
Los mamíferos no pueden sintetizar ácidos grasos poliinsaturados de la serie OMEGA 6 y 3 (ácido linoleico y linolènico respectivamente), por no poseer la enzimas que puedan introducir las dobles ligaduras en esas posiciones. Por lo tanto deben ser incorporados por la dieta y son llamados Ácidos Grasos esenciales o indispensables. El Acido Araquidònico es parcialmente indispensable ya que se sintetiza a partir del ácido linolénico.
FUNCIONES BIOLOGICAS: integran lípidos estructurales, son precursores de
Prostaglandinas, Tromboxanos y Leucotrienos (EUCOSANOIDES), participan en la constitución de esteres de colesterol, reduce los niveles elevados de LDL.
Como hemos estudiado metabolismo del glicerol y de lo ácidos grasos, ahora corresponde el metabolismo de triglicéridos o triacilgliceroles
BIOSINTESIS DE TRIGLICÈRIDOS:
La síntesis de Triglicéridos se realiza en la mayoría de los tejidos (hígado, tejido adiposo, intestino, glándulas mamarias, riñón y tejido muscular).
En el tejido adiposo los Triglicéridos se almacenan en forma de gotas en el citoplasma, constituyendp una reserva energética; en el hígado se utilizan principalmente para la síntesis de lipoproteínas.
Los precursores de los Triglicéridos son: GLICEROL y ACIDOS GRASOS. Para su síntesis deben ser activados previamente a GLICEROL -3- FOSFATO y a ACIL CoA, respectivamente, proceso que requiere la presencia de ATP y la quinasa correspondiente.
En el hígado y otros tejidos la GLICEROQUINASA, cataliza la activación del Glicerol, pero en el tejido muscular y adiposo, la enzima está ausente, por lo tanto el Glicerol 3- fosfato en estos tejidos proviene de un intermediario metabólico de la Glucólisis: la DIHIDROXIACETONA FOSFATO.
Los Ácidos Grasos son activados por la TIOQUINASA que utiliza ATP y CoA.
El Glicerol 3-Fosfato, es esterificado en los C 1 y 2, por los acilos transferidos de los ACIL CoA, para formar 1,2-DIACILGLICEROL FOSFATO, también llamado ACIDO FOSFATÎDICO, la reacción es catalizada por la GLICEROFOSFATO ACILTRANSFERASA.
GLICEROL + 2 ACIL CoA ACILTRANSFERASA	ACIDO	+ 2 Co A-SH
3- FOSFATO	FOSFATÌDICO
El ACIDO FOSFATÌDICO, sufre hidrólisis catalizada por una FOSFATASA, y es convertido en 1,2 DIACILGLICEROL
ACIDO FOSFATIDICO	Fosfatasa	1, 2 DIACILGLICEROL + Pi
Una nueva molécula de ACILCoA transfiere otro acilo al DIACILGLICEROL, en un enlace ester y se forma un TRIACILGLICEROL, reacción catalizada por la DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA.
Las enzimas involucradas en le síntesis de TG, se encuentran en el Retículo Endoplasmàtico Liso.
En la mucosa intestinal, los Monogliceridos absorbidos, adicionan restos acilos sin la necesidad de una activación previa, para formar TG.
CETOGÈNESIS
La Cetogènesis es la formación de cuerpos cetònicos como:
ACETOACETATO	D-3HIDROXIBUTIRATO	ACETONA
Es una vía catabólica alternativa que se realiza en las mitocondrias hepáticas, a partir de la ACETIL CoA, producidas por la β oxidación de los ácidos grasos, que en condiciones normales es de magnitudes reducidas, pero adquiere importancia en determinadas condiciones metabólicas, como sucede en lla diabetes o el ayuno prolongado.
El músculo esquelético, el corazón y otros tejidos metabolizan Cuerpos Cetònicos para obtener energía. Solo los tejidos que tienen las enzimas capaces de activar al ACETOACETATO pueden utilizarlas. El cerebro no puede utilizarlos, pero, cuando la cetonemia es elevada, se induce la síntesis de la enzima en el sistema nervioso central.Existe un equilibrio entre la producción de cuerpos cetònicos y su consumo. Su concentración en sangre se denomna CETONEMIA y es muy pequeña (1mg x dl); su excreción por orina es de 100 mg por día.
Cuando hay un aumento exagerad en la formación de cuerpos cetónicos, se produce un cuadro de CETOSIS, en donde el Acetoacetato y D-3-hidroxibutirato son excretados por orina porque se ve excedida la absorción en los túbulos renales y la Acetona es eliminada por pulmón, con el aire expirado (es fácilmente detectable por su olor característico).
Para comprender el origen de este cuadro, hay que tener en cuenta algunas interrelaciones metabólicas entre el los Ácidos Grasos y los Glúcidos.
A partir de la β oxidación se degradan los ácidos grasos a ACETILCoA. Estos tienen como vía principal catabólica al Ciclo de Krebs, siempre que haya OXALOACETATO en la primera etapa para la formación de CITRATO.
Además de regenerarse en cada vuelta de ciclo, el oxaloacetato es obtenido del PIRUVATO, cuyo proveedor principal es la GLUCOSA, después de la Glucólisis.
Por lo tanto. para que se oxiden los Acetil CoA provenientes de los Ácidos Grasos en el Ciclo de Krebs debe existir equilibrio entre su catabolismo y el de la glucosa.
En la DIABETES hay incapacidad de metabolizar la glucosa, y se obtiene energía a partir de la oxidación de los ácidos grasos. En los pacientes no controlados, se produce un aumento del catabolismo de los ácidos grasos, por lo tanto un aumento de la producción de Acetil CoA, además del aumento de la Gluconeogènesis. Por lo tanto los niveles de Oxaloacetato disminuyen, lo que provoca que la ACETIL CoA se acumule y desvié su formación a Cuerpos Cetònicos, los que provoca ACIDOSIS METABÒLICA. (Cetosis)
DESTINO DE LAS GRASAS EN EL ORGANISMO:
Los lípidos corporales se distinguen por su distribución tisular y funciones:
A) LIPIDOS DE DEPÒSITO: generalmente se encuentran en las células del tejido adiposo celular subcutáneo, rodeando a algunos órganos. Están formados en un 90% por Triglicéridos o grasas neutras, con mayor proporción de Ácidos Grasos: oleico, linoleico, palmítico, esteárico y mirìstico. En menor proporción, Fosfolìpidos y Colesterol.
Su función principal consiste en servir de reserva energética. Almacena Triglicéridos para cuando sea necesario producir energía. Es en forma líquida, lo que le permite hidrolizarse y movilizarse hacia la sangre en forma de Ácidos Grasos.
Como funciones secundarias, podemos afirmar que actúan como aislante térmico, sirven de cubierta protectora y sostén de órganos.
B) LIPIDOS CONSTITUTIVOS: están representados por lípidos complejos y Colesterol, con una porción muy pequeña de Triglicéridos.
Forman parte de las membranas celulares y otras estructuras y en condiciones normales no se acumulan.
BIOSINTESIS DE FOSFOLÌPIDOS
Los Fosfolìpidos (FL) se forman a partir de Acido Fosfatìdico, que es un importante intermediario metabólico, las enzimas involucradas en este proceso se encuentran en el Retículo Endoplasmàtico Liso.
El ACIDO FOSFATIDICO reacciona con un nucleòsido para activarse:
ACIDO	+ CITIDINA	TRASFERASA	CDP DIACIL	+ PPi FOSFATIDICO		TRIFOSFATO (CTP)			GLICEROL
I ) sintesis de glicerofosfolìpidos:
a) Biosíntesis de FOSFATIDILINOSITOL:
CDP DIACIL	+	INOSITOL	TRASFERASA	FOSFATIDILINOSITOL	+ CMP
GLICEROL
Este compuesto es fosforilado para obtener POLIFOSFOINOSITOLES. Por acción
de las QUINASAS se transfieren fosfatos del ATP y se forman sucesivamente:
fosfatidilinositolmonofosfato fosfatidilinositolbisfosfato
Este últmo aompuest se genera en respuesta a hormonas o intermediarios químicos.
b) Biosíntesis de FOSFATIDILSERINA:
CDP DIACIL	+	SERINA	TRASFERASA	FOSFATIDILSERINA	+ CMP
GLICEROL
Este	compuesto constituye	un componente de menor importancia en las membranas celulares de animales superiores.
c) Biosíntesis de FOSFATIDILCOLINA:
Son los FL más abundantes de las membranas celulares, su síntesis requiere de las siguientes reacciones:
1) El Acido Fosfatìdico es hidrolizado por una Fosfatasa a 1,2 Diacilglicerol+ Pi
2) La COLINA reacciona con ATP, para transformarse en FOSFORILCOLINA+ ADP
3) Fosforilcolina +CTP (citidina trifosfato)	CDP COLINA + Ppi
4) CPD COLINA + 1,2 DIACILGLICEROL	FOSFATIDILCOLINA + CMP
d) Biosíntesis de FOSFATIDILETANOLAMINA:
Recorre el mismo proceso de síntesis que la Fosfatidilcolina, pero con la base etanolamina en lugar de la colina.
II)) Sintesis de esfingofosfolipidos
a) Biosíntesis de la ESFINGOMIELINA:
	ESFINGOL
	+
	Acido Graso de
	TRANSFERASA
	CERAMIDA
	o ESFINGOSINA
	
	cadena larga
	
	
CERAMIDA	+	FOSFORILCOLINA	TRANSFERASA	ESFINGOMIELINA
La ESFINGOMIELINA constituye un Importante Fosfolìpido que forma las vainas de mielina.
BIOSINTESIS DE GLUCOLÍPIDOS
Están constituidos tambièn por CERAMIDA, unidos a restos glicosìdicos de Galactosa o Glucosa.
a) Cerebrósidos:
el más abundante es el GALACTOSIL CEREBRÒSIDO. El resto GALACTOSIL de la UDP-Galactosa, se transfiere al OH primario de la Ceramida. Se encuentra en la sustancia blanca del cerebro, vainas de mielina, en la superficie del eritrocito y da
esp’ecificidad a los grupos sanguíneos.
CERAMIDA + resto glicosìdico	Transferasa	CEREBROSIDO + UDP UDP Galactosil
b) GANGLIÒSIDOS: poseen una cadena oligosacàrida unidas al C1 del Esfingol de la Ceramida.
Las unidades monosacàridas que componen la cadena, se transfieren desde su forma activada de nucleótido-azúcares:
UDP Gal (Uridin difosfato galactosa) UDP Glc ( Uridin difosfato glucosa)
UDP Gal N Ac ( Uridin difosfato galactosa N acetil) UDP Glc n Ac ( Uridin difosfato glucosa N acetil)
CMP Neu Ac ( Citidina monofosfato acido N acetil-neuraminico) o Acido Siàlico.
El ensamble se realiza el Aparato de Golgi.
DEGRADACIÒN DE LIPIDOS COMPLEJOS: Los Lípidos Complejos de las membranas celulares están en permanente recambio, la degradación es catalizada por enzimas específicas.
Los Glicerofosfolìpidos requieren de varias enzimas (Fosfolipasas) para su degradación.
SÍNTESIS DE EICOSANOIDES:
Los Ácidos Grasos Poli insaturados de 20 C (eicosanoicos), son precursores en el organismo de una familia de sustancias llamadas EICOSANOIDES, que comprenden compuestos de gran interés funcional: PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS, LEUCOTRIENOS y son considerados intermediarios químicos de la inflamación.
PROSTAGLANDINAS (PG): son hidroxiácidos insaturados con un anillo ciclopentano: hay distintos tipos de este compuesto que difieren en la posición de OH y la CETONA. Un grupo de ellas (PG 12) constituyen las prostaciclinas.Se producen en todas las células, menos en los Glóbulos Rojos.
Tienen función constrictora y dilatadora de la musculatura lisa de los bronquiolos, el corazón, el riñón, el músculo esquelético, útero y tracto gastrointestinal.
Tambièn aumentan la permeabilidad capilar y contribuyen a la fase vascular de la inflamación con producción de edema.
TROMBOXANOS (TX): tienen una estructura similar a las PG, pero poseen un anillo hexagonal. Se sintetizan en las plaquetas, son agregantes plaquetarios. Actúan cerca del sitio donde son sintetizados.
LEUCOTRIENOS: son ácidos grasos con cuatro dobles ligaduras, son sintetizados por los Leucocitos. Son poderosos vasoconstrictores de la musculatura lisa de los
bronquios, producen vasoconstricción en arteriolas pequeñas y aumentan la permeabilidad capilar, lo que contribuye al edema que acompaña a la inflamación.
Los Leucotrienos y las Prostaglandinas, son mediadores en los procesos inflamatorios y están relacionados con respuestas inmunológicas ante la alergia.
METABOLISMO DEL COLESTEROL
La dieta habitual provee unos 300 mg de colesterol por día, que es absorbido en el intestino en estado libre y es esterificado en la célula de la mucosa, principalmente con Ácido Oleico, en una reacción catalizada por la Acil CoA- Colesterol-Aciltransferasa.
Los esteres de colesterol son incorporados junto con los triglicéridos a los Quilomicrones, enviados a la sangre, donde son sometidos a la acción de la Lipoproteína lipasa. Las partículas residuales, con colesterol esterificado, son captadas por el hígado para su degradación final.
El organismo no depende del aporte de colesterol exógeno, porque es sintetizado en todos los tejidos.
Un adulto normal produce 1 gr de colesterol por día.
BIOSÌNTESIS DEL COLESTEROL
Incluye tres fases:
1) Conversión de Acetatos en Mevalonato: incluye tres etapas, en la primera se incluye la reacción entre 2 Acetil CoA y por acción de una TIOLASA, se transforma en Acetoacetil CoA, que se une a otra molécula de Acetil CoA y forma 3- Hidroxi 3-Metil Glutaril CoA (HMG CoA), que es un intermediario metabólico para la síntesis de colesterol y Cuerpos cetònicos.
La HMG CoA, sufre reducción a Alcohol, libera CoA y forma Mevalonato.
2) Conversión de Mevalonato en Escualeno: El mevalonato, sufre 3 fosforilaciones con ATP, una descarboxilaciòn y condensación para luego de varias transformaciones formar Escualeno.
3) Conversiòn de Escualeno en Colesterol: El Escualeno sufre una ciclizaciòn, que comprende el cierre de cuatro anillos, desplazamientos de grupos metilo, saturación de dobles ligaduras. Todas estas reacciones son catalizadas por enzimas que se encuentran el Retículo Endoplasmàtico Liso. Por lo que termina por obtenerse COLESTEROL.
Importancia de la biosíntesis del colesterol:
El colesterol tiene múltiples e importantes funciones. Por un lado, es componente de las membranas biológicas de las células eucariotas de las diversas especies animales. En los individuos adultos, más del 90% del colesterol del organismo se localiza en las membranas, mientras que sólo un 7% circula por el plasma. Exxiste una regulación en la cual, el contenido en colesterol de las membranas modifica la actividad de enzimas ancladas a ellas, así como la de algunas proteínas transportadoras y de los receptores de membrana.
Por otro lado, el colesterol es precursor de otras biomoléculas importantes como son los ácidos biliares (AB), las hormonas esteroideas y la vitamina D. Los AB se sintetizan en el hígado de manera continua, y se almacenan y concentran en la vesícula biliar hasta que se vierten al intestino. Las hormonas esteroideas (andrógenos, estrógenos, progestágenos, gluco y mineralcorticoides) se sintetizan en diversas glándulas y tienen funciones muy específicas, pero todas ellas tienen en común que derivan del colesterol, aunque algunas pueden sintetizarse a partir de acetil-CoA por rutas similares a la de la síntesis de colesterol. En cuanto a la vitamina D, el organismo humano es capaz de sintetizarla por irradiación solar (luz ultravioleta) sobre el 7-deshidrocolesterol (provitamina D3) presente en la epidermis.
Además, el colesterol es un importante protector cutáneo debido a que –junto con otras sustancias lipoides que, como él, también se depositan en grandes cantidades en la piel– impide la absorción de sustancias hidrosolubles a través de la misma, ya que es inerte frente a los ácidos y solventes, los cuales, de lo contrario, podrían penetrar fácilmente en el organismo.
Tambièn, estos lípidos evitan la evaporación masiva de agua por la piel. Una función recientemente descubierta es la implicación del colesterol en la embriogénesis y la diferenciación celular. En cuanto a la embriogénesis, la carencia de colesterol puede producir graves alteraciones, principalmente en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC), que en muchas ocasiones son letales. Esta carencia de colesterol puede deberse a varias deficiencias en enzimas, participantes en su síntesis como la HMG-CoA, la mevalonato quinasa y la 7-deshidrocolesterol
reductasa. La carencia embrionaria de colesterol también puede deberse a deficiencias en el transporte y la captación del colesterol a nivel de la placenta o del propio embrión.
COLESTEROL PLASMÀTICO:
El colesterol que circula en sangre, lo hace unido a diferentes Lipoproteínas.
La mayor parte, se halla unida a la LDL (lipoproteína de baja densidad). Del total de colesterol circulante, dos tercios se encuentra esterificado.
La LDL son cuantitativamente las principales transportadoras de Colesterol,