Sindrome Convulsivo Fisiopatología

Vista previa del material en texto

SINDROME CONVULSIVO
I) IMPULSO NERVIOSO
II) EPILEPSIA
III) ESTATUS EPILÉPTICO
IMPULSO NERVIOSO
• Los potenciales de acción son
los responsables de las señales
eléctricas neuronales, estos se
propagan a lo largo del axón
produciendo transporte de
señales dentro de la neurona y
entre neuronas mediante
impulsos químicos que se
convierten en señales eléctricas.
El sistema nervioso es un sistema
especializado y permeable donde se pueden
alterar fácilmente las diferencias de
potenciales de acción entre el interior y el
exterior celular, que en general suele mantener
un potencial de reposo.
Impulso nervioso neuronal unidireccional por el
cambio de potencial trasmembrana.
CLASIFICACION DE AXONES
ERLANGER Y GASSER (1937)
CONDUCCION 
EN LOS 
NERVIOS
Síntesis de precursores de
neurotransmisores en el cuerpo neuronal
Composición Iónica de Liquido
Extracelular
(LEC)
y Liquido Intracelular (LIC)
Liquido
Intracelular
(LIC)
Extracelul
ar
Célula
Liquido 
Extratracelular
(LEC)
Permeabilidad (Factores)
• Solubilidad en los lípidos: Las sustancias que se disuelven en los
lípidos (moléculas hidrófobas, no polares) penetran con facilidad en
la membrana dado que esta está compuesta en su mayor parte por
fosfolípidos.
• Tamaño: la mayor parte de las moléculas de gran tamaño no pasan
a través de la membrana. Sólo un pequeño número de moléculas
no polares de pequeño tamaño pueden atravesar la capa de
fosfolípidos.
• Carga: Las moléculas cargadas y los iones no pueden pasar, en
condiciones normales, a través de la membrana. Sin embargo,
algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales
proteicos o con la ayuda de una proteína transportadora.
BIOLOGÍA Universidad de Oriente Nucleo de Bolivar http://www.bolivar.udo.edu.ve/
Bomba de
Sodio y de
Protones
http://www.bolivar.udo.edu.ve/
• Un potencial de acción es una
serie de cambios repentinos en el
potencial eléctrico a través de la
membrana plasmática del axón
neuronal.
• En el estado de reposo el
potencial de membrana, PM -60
mV, es similar al de la mayoría de
células no neuronales.
• Durante un potencial de acción
este valor llega a alcanzar los 50
mV. Un cambio neto de unos 110
mV.
• Esta despolarización de la
membrana va seguida de una
rápida repolarización para volver
al potencial de reposo.
• Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables de
la despolarización neuronal, a diferencia de los iones de potasio
(K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la hiperpolarización.
• Los potenciales de acción viajan a través del axón y en la terminal
presináptica producen entrada de Ca++ en la célula,
desencadenando la liberación de neurotransmisores que se
acoplarán a su receptor de membrana postsináptico produciendo ya
sea potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o potenciales
postsinápticos inhibidores (PPSI).
• La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica que se
registra en el electroencefalograma.
GIL-NAGEL A, GARCÍA I. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine 2007; 9:4806-13.
II) EPILEPSIA
Definición de Crisis Epiléptica y Epilepsia ILAE 2005
• Una crisis epiléptica es una ocurrencia transitoria de
signos y / o síntomas debido a la actividad neuronal
anormal excesiva o sincrónica en el cerebro.
• La epilepsia es un trastorno del cerebro caracterizado
por una predisposición duradera a generar crisis
epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas,
cognitivas, psicológicas y sociales de esta enfermedad;
la definición de epilepsia requiere la ocurrencia de, al
menos, una crisis epiléptica’
Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions 
proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). 
Epilepsia 2005; 46: 470-2.
Se basaba en la clínica de cada tipo de crisis relacionadas con las características
electroencefalográfica y el sustrato anatómico.
• La actividad del sistema nervioso central (SNC) depende en
gran parte de corrientes iónicas a través de canales de sodio,
potasio y calcio que se producen mediante proteínas que
atraviesan la membrana.
• La actividad de estos canales iónicos puede regularse por el
voltaje o por la unión de los neurotransmisores a sus
receptores.
• Aunque el mecanismo de acción de gran parte de los
antiepilépticos no se conoce bien, la mayoría actúa sobre
estos canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes
de neurotransmisores.
Jones SW. Basic cellular neurophysiology. In Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and 
practice. 3 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-23.
Principales dianas y mecanismos de acción supuestamente principales de los
antiepilépticos de primera y segunda generación. (+) activación o (–)
inhibición en las dianas localizadas en la terminación presináptica
gabérgica, la terminación presináptica glutamérgica y la membrana
postsináptica de la neurona piramidal.
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des 
2005; 11: 1975- 2003.
Primera generación Segunda generación Tercera generación
1.Inhibición de canales de 
sodio
CBZ (++), ESM (±?), PHT
(++),VPA (+?), BZD (+*), PB 
(+*)
FBM (+*), GBP (±?), LTG
(++),OXC (++), TPM(+), 
ZNS (+)
Eslicarbacepina (++), 
fluorofelbamato 
(+),licarbacepina (++), 
rufinamida (++),safinamida (++)
2.Inhibición de canales de 
calcio L
CBZ (+) FBM (+), TPM (+)
3.Inhibición de canales de
calcio N y P/Q
BZD (+*), PB (+*), PHT (+?) GBP (++), LTG (+),LEV
(±?),OXC (+), PGB (++),
ZNS (+)
AW-131-138 (++),
fluorofelbamato (+),XP-13512
(++)
4.Inhibición de canales de 
calcio T talámicos
ESM (++), VPA(±?) ZNS (++)
5.Activación de canales de 
potasio
CBZ (±?), ESM (±?) OXC (+), TPM (+) BMS-204352 (++), ICA-27243
(++),retigabina (++)
6.Inhibición de corrientes Ih GBP (+), LTG (+)
7.Facilitación gabérgica
Aumento de la síntesis VPA (+) GBP (+) Retigabina (+)
Aumento de la liberación VPA (+) GBP (+), ZNS (+?)
Inhibición de la recaptación GBP (+), TGB (++), VGB (+) Estiripentol (++)
Inhibición de la GABA-
transaminasa
VPA (+) GBP (+), VGB (++) Retigabina (+)
Agonismo del receptor 
GABAA
BZD (++), PB (++), PHT (+?) FBM (+), TPM (+), LEV (±) ELB-139 (++), ganaxolona (++), 
retigabina (+)
Agonismo del receptor 
GABAB
GBP (+), VGB (+?) Retigabina (+)
Mecanismo de acción de los antiepilépticos.
Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.
Primera generación Segunda generación Tercera generación
8. Antagonismo del receptor 
GABAB
CGP-35348
9. Inhibición glutamérgica
Inhibición de la liberación CBZ (+), PB (+), PHT
(+?),VPA (+)
FBM (+), GBP (+), LTG 
(+),
Antagonismo del receptor
NMDA
FBM (+), LEV (±?) CGX-1007 (++), fluorofelbamato
(++),lacosamida (++)
Antagonismo de los receptores 
AMPA
PB (+) NS-1209 (++), talampanel (++)
Antagonismo de los receptores 
KA
TPM (+)
10. Inhibición de la liberación
de aspártico
VPA (+)
11. Fijación a SV2A LEV (++) Brivaracetam (++), seletracetam 
(++)
12. Inhibición de la anhidrasa
carbónica
TPM (±), ZNS (±)
GABA: ácido γ-aminobutírico; GABAA: GABA del tipo A; GABAB: GABA del tipo B; NMDA: ácido N-metil-D-aspártico; AMPA:
ácido α-amino-3hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropiónico; KA: ácido kaínico; BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM:
etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital;
PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA:
valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida; ++: efecto principal; +: efecto secundario; ±: efecto ligero; ?: efecto dudoso. *En
altas concentraciones.
Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.
Lasepilepsias pueden ser genéticas o 
adquiridas.
En las genéticas puede haber:
a)una anomalía en los canales iónicos que
intervienen en la excitabilidad de las neuronas
(canalopatías).
b) alteraciones del metabolismo que influyan en la 
estructura y la función de las neuronas.
c) alteraciones en la migración neuronal.
Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. 
Oxford: Blackwell; 2004. p. 50-63.
En las epilepsias adquiridas hay una lesión originada por 
traumatismos, infecciones, alteraciones 
cerebrovasculares, tumores o enfermedades 
degenerativas que por sí sola, o favorecida por un 
sustrato genético, provoca cambios en las neuronas del 
foco que aumentan su excitabilidad, lo que hace que 
descarguen de una forma paroxística e hipersíncrona.
Esta transformación de un área de neuronas normales en 
un foco con neuronas hiperexcitables se llama 
epileptogénesis
Epilepsias genéticas
• Se deben principalmente a canalopatías.
• Las canalopatías son alteraciones estructurales o funcionales
de los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a
receptores de neurotransmisores que intervienen en la
excitabilidad de las neuronas.
• Los canales iónicos son proteínas o conjuntos de proteínas
cuya síntesis depende de uno o, lo que es más frecuente, de
varios genes.
Cooper EC. Genetics of human epilepsy: epilepsy as a channelopathy. In Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy: 
scientific foundations of clinical practice. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 41-60.
Por el momento, se han descrito mutaciones en los
genes que regulan la formación y la actividad de
canales de sodio, potasio, calcio y cloro
dependientes de voltaje y en los genes que regulan
la formación y la actividad del canal de cloro
asociado al receptor GABAA (GABA del tipo A) y
del canal de sodio asociado al receptor nicotínico
de la acetilcolina.
Canalopatías 
asociadas con 
epilepsias genéticas
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. 
Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-2003.
ALTERACIONES DE
LA
MIGRACION
NEURONALEl 60% de las epilepsias intratables presentan
alteraciones de la migración neuronal y el 42%
de los casos tienen resultados excelentes con
tratamiento quirúrgico cuando estas
alteraciones de la migración son focales.
Migración Neuronal
Campos-Castelló J, López-Lafuente A, Ramírez-Segura R, Martínez- Hernández C, De Santos-Moreno MT. Manifestaciones epilépticas 
en las alteraciones de la migración neuronal. Rev Neurol 1999; 28 (Supl 1):S14-9.
Epilepsias
Adquiridas
• Pueden tener múltiples causas, pero en todas ellas hay un
período de latencia en el que se produce un proceso de
epileptogénesis que transforma la neurona normal en una
neurona hiperexcitable.
• Esta epileptogénesis tiene tres elementos comunes:
–La capacidad de determinadas neuronas de sufrir
cambios paroxísticos de despolarización.
–Una disminución del tono inhibidor gabérgico
que provoca una desinhibición.
–Un aumento del tono excitador glutamérgico y de la actividad 
de circuitos amplificadores.
Avanzini G, Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. 
The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 74-83.
• En la epileptogénesis,
una neurona normal se
vuelve hiperexcitable
com
o consecuencia de una
pérdida de tono inhibidor
gabérgico (a), un
aumento
d
e
tono excitado
rglutamérgic
o
(b),
un
a
disminución del calcio
extracelular y un
aumento del potasio
extracelular por fallo de
la glía (c).
• Como consecuencia, la
neurona descarga de
forma paroxística (d).
CAMBIOS FUNCIONALES EN LAS 
EPILEPSIAS ADQUIRIDAS.
• Aumento de la concentración de glutámico y disminución de la
concentración de GABA, que se atribuyen a alteraciones de
los transportadores que intervienen en su recaptación.
• Aumento en la sensibilidad de los receptores NMDA (ácido
N-metil- D-aspártico) y disminución de la sensibilidad de los
receptores GABAA, que se atribuyen a cambios en la
fosforilación y a cambios en las subunidades que se expresan
en el receptor como consecuencia de cambios en los genes
inmediatos.
• Aumento del calcio intracelular, disminución del calcio
extracelular y aumento del potasio extracelular como
consecuencia de la despolarización sostenida y de un
funcionamiento inadecuado de la glía.
EPILEPSIAS ADQUIRIDAS.
• Pérdida de neuronas por excitotoxicidad como
consecuencia de una actividad excesiva de los
receptores NMDA, de los receptores glutamérgicos
metabotropos tipo 1 y del aumento del calcio intracelular.
• Pérdida de neuronas por apoptosis como consecuencia
de la activación, a través del glutámico y el calcio, de
genes inmediatos y de genes suicidas.
• Proliferación de neuronas y ramificación de fibras
musgosas con neosinaptogénesis por la influencia de
neurotrofinas.
• Gliosis y aumento de las uniones intercelulares.
FISIOPATOLOGÍA DE LA CRISIS EPILÉPTICA
• En la mayor parte de las epilepsias, las crisis epilépticas se
originan por una situación de hiperexcitabilidad local o
generalizada que hace que algunas neuronas presenten
cambios paroxísticos de despolarización.
• Estos cambios paroxísticos de despolarización, cuando se
sincronizan con los de otras neuronas del foco, producen las
manifestaciones del electroencefalograma (EEG)
interictales.
• En determinadas circunstancias que amplifican estas
descargas, ya sea por disminución del freno que supone la
inhibición gabérgica o por la amplificación que supone la
excitación glutamérgica, se propagan a otras estructuras
del SNC y dan lugar a una crisis epiléptica.
Cambios paroxísticos de despolarización (abajo) y
puntas interictales (arriba).
• El potencial se inicia por la
apertura de canales de sodio
dependiente de voltaje (DV) o
ligados a receptores AMPA/KA
que dejan entrar sodio y
provocan el potencial de acción.
Cambios paroxísticos de despolarización (abajo) y puntas
interictales (arriba)
• La hiperpolarización que sigue al cambio
paroxístico de despolarización se produce por la
activación de canales de cloro del receptor
GABAA, corrientes de potasio asociadas al
receptor GABAB y corrientes de potasio DV.
FOCO EPILÉPTICO–LESIÓN EPILEPTOGÉNICA
• El foco epiléptico se define electrofisiológicamente
como el área cerebral que parece ser la principal fuente
de descargas epilépticas.
• Las descargas epilépticas pueden ser de diferentes tipos:
focales, indican un único foco epiléptico; bilateral e
independiente, sugieren la presencia de un foco
epiléptico en cada hemisferio cerebral; multifocales,
indican tres a más focos epilépticos; o difusos (i.e. con
propagación o generalización), en cuyo caso no hay un
foco epiléptico aparente.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.
Lesión epileptogénica (detectada con técnicas de
imágenes o con microscopía en tejido postmortem), es un
concepto estructural, así como de la zona
epileptogénica (detectada con registros electrográficos
intracraneales y superficiales ictales, y por la desaparición
de las crisis epilépticas después de la resección
quirúrgica del tejido), la cual es un concepto teórico que
denota la región cortical que genera las crisis
epilépticas.
• Un foco epiléptico primario puede dar lugar a un foco
epiléptico secundario.
• La zona epileptogénica donde las crisis se generan
puede ser adyacente o está a cierta distancia de la lesión
epilpetogénica.
• El foco epiléptico es una región cerebral que se 
caracteriza por una actividad neuronal intensa, mientras 
que el área que lo rodea es una región identificada por 
una disminución de la actividad neuronal.
• Se considera que el área que rodea al foco epiléptico 
(área de propagación) es una zona que presenta 
actividad inhibitoria, la cual sugiere que evita la 
propagación de la actividad epiléptica a otras regionescerebrales.
• De manera general, los factores que determinan las
propiedades epileptogénicas del tejido neuronal son la
excitabilidad y la sincronización.
• La excitabilidad se refiere a la predisposición de una
neurona o un grupo de neuronas para descargar
cuando son estimuladas.
• La sincronización se refiere al disparo neuronal
organizado para dar lugar a una respuesta efectiva
funcionalmente.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.
PERÍODOS DE LA ACTIVIDAD EPILÉPTICA
• La actividad epiléptica se caracteriza por tres
períodos:
1. ICTAL
2.POSTICTAL
3. INTERCITAL
PERÍODO ICTAL 
• Corresponde a la crisis epiléptica per se, es un evento
intermitente y breve que puede durar desde segundos
hasta minutos y que presenta un patrón
electroencefalográfico hipersincrónico asociado
con cambios conductuales.
• Las crisis recurrentes inducen mecanismos
homeostáticos que actúan para disminuir la
hiperexcitabilidad. Estos mecanismos terminan con
el evento ictal, previenen la propagación de la
actividad epiléptica y mantienen el estado interictal.
• Los factores fisiológicos que influyen en la transición
del estado interictal al ictal son la sincronización y
la excitabilidad neuronal.
PERÍODO POSTICTAL
• Es aquel que se presenta inmediatamente después de la crisis epiléptica y
cuya duración varía desde unos minutos hasta días.
.
• El período postictal sigue a la mayoría de las crisis convulsivas parciales y
generalizadas.
• Durante este período se presenta la depresión postictal, que se caracteriza
por la inmovilidad corporal y representa el umbral de una crisis epiléptica
(refractoriedad postictal).
•
Además, se observan algunas alteraciones
conductuales tales como paresias (parálisis ligera
o incompleta), automatismos, así como amnesia
anterógrada y analgesia, las cuales se asocian a la
activación del sistema de los opioides endógenos.
Otro sistema involucrado en el período postictal es el
GABAérgico.
EL PERÍODO INTERICTAL
• Es el transcurrido entre crisis y crisis.
• Se ha propuesto que los cambios asociados con éste son
consecuencia de mecanismos inhibitorios que se desarrollan para
disminuir la hiperexcitabilidad epiléptica e impedir la aparición de
nuevas crisis.
• Algunas veces es difícil identificar el estado interictal, porque ciertas
conductas como depresión y agresividad se presentan durante
este período, en el que además se ha propuesto la participación de
los péptidos opioides.
Engel J Jr, Rocha L. Interictal behavioral disturbances: a search for molecular substrates. Epilepsy Res 
Suppl 1992; 9: 341-49.
ESTATUS EPILÉPTICO
• El estatus epiléptico (EE) es una emergencia
neurológica con una incidencia de 20/100.000
habitantes y una mortalidad que va del 3% al 40%
dependiendo de la etiología, el tipo de estatus y la
duración del mismo.
• Tiene una incidencia bimodal siendo más frecuente
en menores de 1 año y mayores de 60 años. (*)
•
(*) MILLIKAN D, RICE B, SILBERGLEIT R. Emergency treatment of Status Epilepticus: Current Thinking. Emerg Med Clin N Am. 
2009; 27:101–13. (+) Hauser WA. Status epilepticus: epidemiological considerations. Neurology 1990; 40 (Suppl 2): 9-13.
• Un tercio de los pacientes que desarrollan un EE no
sean epilépticos previos; otro tercio sí tiene
antecedentes de epilepsia y en el tercio restante se
presenta en el contexto de una enfermedad neurológica
Aguda.
• La variante clínica más frecuente es el EE convulsivo
secundariamente generalizado, tanto en la población
pediátrica como en la adulta. (+)
CLASIFICACIONES DEL ESTATUS EPILEPTICO
Clinicoelectrográficos
(*)
(*) Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia 1970; 11: 102-3.
(+) Shorvon SD. Emergency treatment of epilepsy: acute seizures, serial seizures, seizure clusters and status epilepticus. In Shorvon SD,
ed. Handbook of epilepsy treatment. Oxford: Blackwell Science; 2000. p. 173-94.
Multifactorial
(+)
Eventos 
fisiopatológicos 
y las
consecuencias 
cerebrales y 
sistémicas del 
Estatus
Epiléptico
Status epilepticus. J. Tejeiro , B. Gómez-Sereno . REV NEUROL 2003; 
36: 661-79
• Diagnostico del Estatus Epiléptico
*Status Epiléptico generalizado tonicoclónico (SEGTC)
*Status Epiléptico generalizado mioclónico (SEGM)
*Status Epiléptico generalizado de ausencias (SEGA)
*Status Epiléptico parcial complejo (SEPC)
*Status Epiléptico parcial simple no convulsivo (SEPS)
Causas más frecuentes de Status Epileptico (en %).
Análisis de cinco series de la literatura
• El modelo animal más utilizado para estudiar la epilepsia es el modelo de
estado epiléptico (EE). Para provocar el EE, se utilizan diferentes agentes
convulsivos como el ácido kaínico, la pilocarpina y el pentilentetrazol
(PTZ) para inducir una fase aguda de EE caracterizado por crisis
tonicoclónicas que no ceden.
• El problema básico en epileptología experimental consiste en determinar
las condiciones que, en cada caso, alteran el equilibrio entre excitación e
inhibición neuronal.(+)
• Los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso
central (SNC) son glutamato (Glu) y aspartato (Asp), mientras que el
ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor
inhibitorio, otros neurotransmisores que ejercen acción inhibitoria son
glicina y taurina (/).
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PROPUESTOS DEL ESTATUS
EPILEPTICO
• Alteración de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II.
• Peroxidación lipídica y formación de nitritos.
• Alteración de los niveles de acetilcolina.
• Estrés oxidativo en el hipocampo.
• Cambios en el sistema histaminérgico.
• Reducción de los neuropéptidos anticonvulsivos endógenos (galanina)
e incremento de los convulsivantes (sutancia P, neurocinina B).
• Pérdida de la inhibición de las sinapsis GABA y aceleración de la
internalización de los receptores GABA A.