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1 UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS LLANOS CENTRALES "RÓMULO GALLEGOS" DECANATO DEL ÁREA CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA "DR. JOSÉ FRANCISCO TORREALBA” MICROBIOLOGIA GENERO ZIGOMICOSIS, Aspectos Bacteriológico, Epidemiológico, Patogénesis, Respuesta Huésped, Clínica, Diagnóstico. Trabajo de investigación monográfica presentado como requisito De evaluación de la Carrera de Medicina Protocolo Universidad en Casa Protocolo Covid.19 Autores: Cedeño, Diana C.I. 28.018.498 Garrido, Rebeca C.I. 27.861.269 Rodríguez, Yohamna C.I. 27.802.613 2º Año Sección “2” Tutora: Profa. Nancy Gutiérrez San Juan de los Morros, Guárico, Octubre, 2020 2 UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS LLANOS CENTRALES "RÓMULO GALLEGOS" DECANATO DEL ÁREA CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA "DR. JOSÉ FRANCISCO TORREALBA” MICROBIOLOGIA GENERO ZIGOMICOSIS, Aspectos Bacteriológico, Epidemiológico, Patogénesis, Respuesta Huésped, Clínica, Diagnóstico. Tutora: Profa. Nancy Gutiérrez Autores: Cedeño, Diana C.I. 28.018.498 Garrido, Rebeca C.I. 27.861.269 Rodríguez, Yohamna C.I. 27.802.613 2º Año Sección “2” Resumen Las zigomicosis son infecciones fúngicas graves e inusuales, causadas por hongos ubicuos pertenecientes a la clase Zigomicetos, los cuales están subdivididos en dos órdenes: Mucorales y Entomoftorales. Las infecciones causadas por los Mucorales se caracterizan por su rápida evolución, con destrucción tisular e invasión de vasos sanguíneos. Se presentan en hospederos con factores de riesgo definidos, entre los que se incluyen alteraciones funcionales o cuantitativas de los neutrófilos, acidosis metabólica o aumento en los niveles séricos de hierro. Sus manifestaciones clínicas se dividen en rinocerebral, pulmonar, cutánea, gastrointestinal y diseminada. El principal mecanismo de infección es la vía inhalatoria, seguida por la mecánica por lesiones dérmicas. Tienen un curso clínico agresivo y a su vez inespecífico que usualmente pone en peligro la vida del paciente, por lo que se debe tener un alto índice de sospecha en aquellas personas con cuadro clínico sugestivo y factores de riesgo, para iniciar tratamiento agresivo temprano con antifúngicos y cirugía. San Juan de los Morros, Guárico, Otubre, 2020 3 ÍNDICE Introducción ........................................................................................................................ 6 MICROBIOLOGIA GENERO ZIGOMICOSIS. ZIGOMICOSIS .................................................................................................................. 7 MUCORMICOSIS O MUCOROMICOSIS ....................................................................... 7 Definición .................................................................................................................. 7 Etiología .................................................................................................................... 7 Antecedentes históricos ...................................................................................................... 7 Aspectos epidemiológicos .................................................................................................. 7 Distribución geográfica ............................................................................................. 7 Fuente de infección y hábitat .................................................................................... 7 Vía de entrada ........................................................................................................... 8 Sexo y edad ............................................................................................................... 8 Ocupación y raza ....................................................................................................... 8 Periodo de incubación ............................................................................................... 8 Frecuencia ................................................................................................................. 8 Factores de predisposición ........................................................................................ 8 Diabetes mellitus ....................................................................................................... 9 Enfermedades hematológicas. .................................................................................. 9 Otros. ....................................................................................................................... 10 Patogenia .................................................................................................................. 11 Aspectos clínicos ............................................................................................................... 12 Mucormicosis rinocerebral....................................................................................... 13 Mucormicosis pulmonar........................................................................................... 15 Mucormicosis gastrointestinal ................................................................................. 17 Mucormicosis cutánea .............................................................................................. 17 Diferencias entre la mucormicosis cutánea primaria y secundaria. ......................... 18 Mucormicosis diseminada ........................................................................................ 19 Mucormicosis miscelánea ........................................................................................ 19 Diagnóstico diferencial ...................................................................................................... 20 Diagnóstico de laboratorio................................................................................................. 20 4 Examen directo......................................................................................................... 20 Cultivos .................................................................................................................... 20 Biopsias .................................................................................................................... 20 Radiografías y tomografías ...................................................................................... 20 Pruebas inmunológicas............................................................................................. 21 Tratamiento y profilaxis .................................................................................................... 22 Micología ........................................................................................................................... 25 Cultivos. .................................................................................................................. 28 Micromorfología. .................................................................................................... 28 ENTOMOFTOROMICOSIS ............................................................................................. 28 Conidiobolomicosis ........................................................................................................... 33 Definición: ............................................................................................................... 34 Etiología ................................................................................................................... 34 Antecedentes históricos ..................................................................................................... 34 Aspectos epidemiológicos .................................................................................................34 Distribución geográfica. .......................................................................................... 34 Fuente de infección y hábitat. ................................................................................. 35 Vía de entrada. ........................................................................................................ 35 Sexo y edad. ............................................................................................................ 35 Ocupación. .............................................................................................................. 35 Factores de predisposición. ..................................................................................... 35 Patogenia .................................................................................................................. 35 Aspectos clínicos ............................................................................................................... 36 Diagnóstico diferencial ............................................................................................ 37 Diagnóstico de laboratorio................................................................................................. 37 Toma de muestra ...................................................................................................... 37 Examen directo......................................................................................................... 37 Biopsia (microscopia de luz ..................................................................................... 37 Cultivos .................................................................................................................... 37 Radiografías y tomografías ...................................................................................... 39 Pruebas inmunológicas............................................................................................. 39 5 Tratamiento ........................................................................................................................ 39 Micología ........................................................................................................................... 39 Conidiobolus coronatus ............................................................................................ 39 Basidiobolomicosis ............................................................................................................ 40 Definición ................................................................................................................. 40 Etiología ................................................................................................................... 40 Antecedentes históricos ..................................................................................................... 40 Aspectos epidemiológicos ................................................................................................. 40 Distribución geográfica ............................................................................................ 40 Fuente de infección y hábitat ................................................................................... 40 Vía de entrada. ........................................................................................................ 40 Edad y sexo. ............................................................................................................ 40 Ocupación. .............................................................................................................. 41 Factores de predisposición. ..................................................................................... 41 Patogenia: ................................................................................................................ 41 Aspectos clínicos ............................................................................................................... 41 Basidiobolomicosis cutánea .............................................................................................. 42 Basidiobolomicosis gastrointestinal .................................................................................. 43 Basidiobolomicosis pulmonar ........................................................................................... 43 Diagnóstico diferencial ............................................................................................ 43 Diagnóstico de laboratorio ....................................................................................... 43 Examen directo......................................................................................................... 43 Biopsias .................................................................................................................... 44 Cultivo ...................................................................................................................... 44 Tratamiento .............................................................................................................. 44 Micología ........................................................................................................................... 44 Basidiobolus ranarum .............................................................................................. 45 Diferencias de las entomoftoromicosis. ................................................................... 46 Diferencias de las mucormicosis y entomoftoromicosis. ......................................... 46 Conclusiones ...................................................................................................................... 47 Bibliografía ........................................................................................................................ 48 6 INTRODUCCIÓN Las zigomicosis son infecciones fúngicas producidas por hongos filamentosos ubicuos (están en el medio ambiente, materia orgánica, suele o estiércol) que pertenecen a la clase Zigomicetos y que están divididos en dos órdenes: Mucorales y Entomoftorales. Las infecciones causadas por los Mucorales llamadas mucormicosis, son de rápida evolución con un curso clínico agresivo. El ser humano tiene una respuesta eficaz y rápida frente a los Zigomicetos por lo que estas infecciones fúngicas afectan fundamentalmente a pacientes con el sistema inmune debilitado. Las causas de la zigomicosis son los hongos de la clase Zigomicetos están presentes en el medio ambiente, suelo, estiércol y/o materia orgánica y la infección se produce por inhalación de esporas, por inoculación directa en una herida o lesión de la piel o por ingesta de alimentos contaminados. Todos los hongos de la clase Zigomicetos crecen con rapidez y esporulan en abundancia. Colonizan alimentos ricos en hidratos de carbono simples ya que su principal fuente energética él es carbono de la glucosa. Crecen de forma óptima a unos 27ºC y en un ambiente húmedo. Del orden de los Mucorales, que dan lugar a las mucormicosis están: ‘Absidia corymbifera’,’Apophysomyces elegans’, ‘Mucor indicus’, ‘Rhizomucor pusillus’, ‘Rhizopus oryzae’, Cunninghamella bertholletiae’, ‘Cokeromyces recurvatus’, Saksenaea vasiformis’, ‘Syncephalastrum racemosum’. En el orden de los Entomoftorales se encuentran: ‘Basidiobolus ranarum’ y ‘Conidiobolus coronatus/Conidiobolus incongruus’. Las infecciones causadas por los Mucorales se caracterizan por su rápida evolución, con destrucción de tejidos e invasión de vasos sanguíneos. 7 MICROBIOLOGIA GENERO ZIGOMICOSIS, Aspectos Bacteriológico, Epidemiológico, Patogénesis, Respuesta Huésped, Clínica, Diagnostico. ZIGOMICOSIS Las zigomicosis son infecciones fúngicas producidas por hongos filamentosos ubicuos (están en el medio ambiente, materia orgánica, suele o estiércol) que pertenecen ala clase Zigomicetos y que están divididos en dos órdenes: Mucorales y Entomoftorales. Las infecciones causadas por los Mucorales llamadas mucormicosis, son de rápida evolución con un curso clínico agresivo. El ser humano tiene una respuesta eficaz y rápida frente a los Zigomicetos por lo que estas infecciones fúngicas afectan fundamentalmente a pacientes con el sistema inmune debilitado. MUCORMICOSIS O MUCOROMICOSIS Definición: Es una micosis causada por un grupo de hongos oportunistas que pertenecen al Subphylum Mucoromycotina (antes clase Zygomycetes), del orden Mucoral; se caracterizan por dar cuadros agudos rinocerebrales y pulmonares que cursan con trombosis, invasión vascular e infartos. En particular se presenta en pacientes diabéticos descompensados e inmunosuprimidos. Etiología: Es causada por diversos Mucoromycetes, en especial del orden Mucorales, con varias familias, dentro de las que destaca Mucoraceae; las especies más aisladas son: Rhizopus oryzae (antes arrhizus), Mucor circinelloides y Lichtheimia corymbifera (antes Absidia). Bajo la nueva propuesta taxonómica quedan clasificados dentro del Subphylum Mucoromycotina. Antecedentes históricos La mucormicosis es una enfermedad que se conoce desde mediados del siglo XIX. En 1815 se comunicó el primer caso en un ave; sin embargo, los primeros casos en humanos se 8 observaron en 1847 por Sotyer, quien describió una mucormicosis pulmonar en una antigua cavidad secuela de tuberculosis, aunque ésta fue confundida con aspergilosis. Tiempo después, en 1877, Fürbryger describió clínica y micológicamente dos casos pulmonares. En 1885 Paltauf reportó una mucormicosis gastrointestinal diseminada; en todas estas descripciones los autores coinciden en que el padecimiento se encuentra asociado con enfermedades o procesos “debilitantes”, como tuberculosis, diabetes, linfomas, etc. A pesar de que los primeros reportes fueron pulmonares e intestinales, en la actualidad la variedad clínica más común es la rinoórbito-cerebral. Aspectos epidemiológicos Distribución geográfica: La mucormicosis es una enfermedad cosmopolita; todos los agentes etiológicos que la producen se pueden aislar en diferentes regiones geográficas. Fuente de infección y hábitat: La mayoría de los hongos mucorales tienen un hábitat ubicuo, aunque prefieren los climas cálidos y húmedos. Se aíslan con frecuencia del suelo, materia orgánica en descomposición, frutas y, sobre todo, de pan de trigo y centeno; lo cual explica la vía de entrada para los casos gastrointestinales. Este tipo de hongos se encuentran también en el ambiente; microorganismos como Mucor y Rhizopus ocupan el tercer o cuarto lugar dentro de los hongos contaminantes más frecuentes del aire (anemófilos), sólo sobrepasados por Penicillium sp., Aspergillus sp., Cladosporium sp., y Alternaria sp.; la inhalación de las esporas genera los casos rinocerebrales y pulmonares, así como algunos cuadros de hipersensibilidad alérgica (rinitis, alveolitis y asma). Como flora habitual y transitoria del organismo humano se han aislado de piel, tracto respiratorio, gastrointestinal y urinario. Vía de entrada: Respiratoria en el mayor número de casos, pero también puede ser oral y cutánea. Sexo y edad: Se presenta con la misma frecuencia en ambos sexos, con un discreto predominio del masculino (6:4) y se ha reportado en todas las edades; nosotros hemos 9 observado una mayor incidencia en adultos jóvenes, entre la segunda y cuarta décadas de la vida, quizá porque la mayoría de ellos presentaba el principal factor de predisposición: diabetes mellitus tipos 1 y 2 descompensada. Sin embargo, en nuestra experiencia hemos tenido casos desde niños recién nacidos hasta ancianos, con un promedio de edad aproximado de 35 años. Ocupación y raza: No desempeñan un papel importante en la enfermedad. Periodo de incubación: Desconocido. Frecuencia: Es una entidad relativamente rara, pero se sabe que ha tenido un aumento significativo en las dos últimas décadas. Los datos recabados en Estados Unidos indican que se presentan 1.7 casos por millón de individuos por año, con un cálculo de 500 casos nuevos al año. A nivel de patología se registran de 1 a 5 casos por 100 000 autopsias. En los países de América Latina no hay datos precisos; en México, por ejemplo, en algunos años se observan más casos de este padecimiento que de aspergilosis. Factores de predisposición: Los más importantes son los siguientes: Diabetes mellitus. Es, sin duda alguna, el factor más importante para desarrollar mucormicosis, sobre todo en estados descompensados o cetoacidóticos; este proceso tiene especial relación con la variedad rinocerebral. La hemos observado asociada hasta en 80% de los casos; en cambio, en países desarrollados, aunque sigue siendo el más importante, la cifra está alrededor de 30 a 40% de los casos. Abramson y McNulty explican este fenómeno demostrando, en algunas cepas de Rhizopus, la existencia de un sistema enzimático cetona-reductasa, el cual presenta su máxima actividad a un pH ácido y con una concentración elevada de glucosa; estas tres condiciones son propias de los pacientes diabéticos descontrolados. Aunado a lo anterior, se ha comprobado que sueros de individuos sanos inhiben el crecimiento de los mucorales, no así los sueros de pacientes diabéticos con cetoacidosis. Se 10 propone que la inhibición se deba a un factor sérico fungistático cuya actividad disminuye a un pH ácido; esto explica por qué, al corregir el estado cetoacidótico, se presenta de nuevo la acción fungistática. Recientemente se ha comunicado que para el establecimiento de la enfermedad es básica la presencia de iones de hierro (Fe2+). Inherente a la diabetes, se ha observado también un decremento en las funciones de los polimorfonucleares, en especial a nivel de la quimiotaxis. Enfermedades hematológicas. Son el segundo factor de predisposición de la mucormicosis, en especial para la variedad pulmonar. Son comunes en pacientes que presentan neutropenia importante, leucemias y linfomas. En algunos países desarrollados, este tipo de padecimientos son el principal factor, en especial los casos de leucemias agudas y crónicas. Otros. El tercer grupo de factores incluye una serie de trastornos y enfermedades crónicas como prematurez, desnutrición y colitis amebiana; algunos de menor importancia son la administración de citotóxicos y antibióticos por tiempo prolongado, daño renal, quemaduras, infecciones nosocomiales y uso de drogas intravenosas. Son también significativos el uso específico de deferoxamina, sustancia quelante de iones de hierro, la malnutrición (en los casos gastrointestinales), y en los casos cutáneos: traumatismos (especialmente automovilísticos), uso de catéteres, sitios de inyecciones y piel macerada. Se han reportado algunos casos en pacientes con VIH/SIDA, pero sobre todo en aquellos con neutropenia marcada, por la sobrevida que hoy día dan los tratamientos antirretrovirales; sin embargo, sigue siendo una enfermedad poco asociada con este síndrome. Aunque el uso prolongado de corticosteroides sistémicos se ha reportado como un factor más, algunos autores presuponen que no es suficiente para poder extender las lesiones, sino simplemente aumenta en forma ligera la susceptibilidad del huésped. Algunos casos se adquieren en forma nosocomial. Es importante enfatizar que de manera excepcional se observan casos en pacientes sin ningún factor aparente e inmunocompetentes. 11 Los factores de predisposición se pueden relacionar directamente con el tropismo y variedad clínica, como se muestra a continuación: Factores de predisposición Localización y forma clínica Cetoacidosis diabética Rinocerebral Neutropenia Pulmonar y diseminada Corticosteroides Pulmonar, rinocerebral y diseminada DeferoxaminaDiseminada Malnutrición Gastrointestinal Traumatismos, catéteres, sitios de inyección y piel macerada Cutánea y subcutánea Patogenia El establecimiento de este padecimiento cada vez es más claro; es de suma importancia que los mecanismos de defensa estén alterados, en particular la actividad de neutrófilos y macrófagos; además es fundamental la presencia de iones de hierro sérico libres (Fe2+), que en condiciones normales son captados por las proteínas séricas (Fe3+), pero que por la acidez del medio (esto en particular en los casos de cetoacidosis diabética), se disocian y son marcados estimulantes del desarrollo de los mucorales. Así, el daño ocurre de manera coordinada, es decir, los defectos de migración de macrófagos, la baja de células defensivas (neutropenia) o los defectos en su funcionalidad (corticosteroides), o bien la hiperglucemia y acidosis (diabetes), permiten el rápido crecimiento fúngico; al final el proceso termina con daño a las células endoteliales por el hongo, permitiendo una rápida angioinvasión y trombosis de vasos, con la subsecuente necrosis y diseminación de la infección fúngica. En años recientes se han comunicado una serie de casos de mucormicosis asociados con deferoxamina, sustancia quelante de iones de hierro y utilizada en pacientes multitransfundidos. El estudio de este fármaco ha dado respuesta a la participación de estos iones en la infección. Parece ser que si se usa una sustancia quelante que atrapa al Fe2+, la 12 infección podría tener un control; sin embargo, el hongo capta a toda la molécula de deferoxamina, es decir, actúa como un microorganismo sideróforo (“transportador de hierro”) y dicha molécula actúa como un estimulador en el crecimiento y adherencia fúngica. Esto explica por qué los pacientes que están bajo tratamiento con este medicamento tienen mayor susceptibilidad a la infección. Recién se han estudiado (Boelaert) otros quelantes, como la hidroxipiridinona y el deferasirox, que actúan de manera inversa, es decir, que no son captados por los mucorales y, por tanto, inhiben la infección; este último medicamento se ha empleado como co-tratamiento de la enfermedad. A nivel fisiopatológico en la mucormicosis rinocerebral, las esporas de los hongos penetran por aspiración y se extienden a través de los vasos sanguíneos de los cornetes y senos paranasales, afectando tejido retrorbitario y cerebral; es común observar fenómenos de trombosis e infartos. En los casos graves llega a ocurrir la diseminación hematógena a pulmones e intestino. En la mucormicosis intestinal primaria, los hongos penetran por vía oral, sobre todo por alimentos contaminados (frutas y pan), en forma de un inóculo masivo de esporas; si el paciente presenta un factor de predisposición importante como malnutrición, los hongos pasan a los vasos sanguíneos provocando también fenómenos de trombosis, y es frecuente el infarto segmentario de colon e íleon. La mucormicosis cutánea primaria es una entidad rara; los hongos penetran por traumatismos cutáneos (solución de continuidad de la barrera cutánea), en especial en sitios de venopunción, y en huéspedes severamente inmunosuprimidos, o bien en individuos que sufren accidentes automovilísticos que dejan grandes áreas denudadas de piel; en realidad, la mayor parte de los casos cutáneos se observan de manera secundaria a focos rinocerebrales y diseminados. 13 Aspectos clínicos La mucormicosis es la micosis más aguda y de rápida progresión que se conoce; su curso es fatal hasta en 95% de los casos, lo cual depende de la prontitud con que se llegue al diagnóstico, se corrijan los factores asociados y se instituya la terapia adecuada. Las formas clínicas más comunes son: • Rinocerebral. • Pulmonar. • Gastrointestinal. • Cutánea. • Diseminada. • Miscelánea. Mucormicosis rinocerebral: Se presenta primordialmente en pacientes diabéticos descompensados o con cetoacidosis (85%) y asociada con estados de neutropenia. Su evolución es aguda, aparece en un tiempo de 2 a 15 días y llega a alcanzar hasta 85% de mortalidad. Cabe mencionar que la especie más aislada es Rhizopus oryzae. La vía de entrada del hongo es por aspiración y se manifiesta a dos niveles, lo que genera las siguientes formas clínicas: • Rino-órbito-cerebral. Las esporas del hongo entran a través de los senos paranasales invadiendo las ramas de arterias carótida y oftálmica. • Rino-maxilar. Las esporas del hongo ingresan por el paladar o la faringe, invadiendo las arterias palatina y esfenopalatina, generando trombosis y necrosis cerebral. • Mixtos. Cuando inician tanto a nivel de paladar y senos paranasales, dando casos rino-órbito y maxilo-cerebrales. 14 Mucormicosis rinocerebral inicial. Mucormicosis rinocerebral con fístula palpebral Las tres variedades clínicas son de curso agudo y la mayoría de las veces producen afección al sistema nervioso central (SNC) en forma de meningoencefalitis. Desde el puno de vista clínico, la mucormicosis se puede manifestar en tres estadios bien reconocidos, que son los siguientes: 1. El cuadro inicial es de una sinusitis tórpida. En un inicio el paciente presenta edema unilateral y periorbital; a la exploración del tabique nasal se observa mucosa eritematosa, con discretas zonas necróticas y descarga sanguinolenta. En promedio 20% de los casos tiene afección del paladar; ésta se inicia con una pequeña zona necrótica que crece con rapidez. En este estadio los pacientes se quejan de cefalea intensa y disminución de la visión. En esta fase y con un diagnóstico y control rápido de los factores asociados (hiperglucemia y cetoacidosis), es fácil que el paciente tenga buen pronóstico. 2. El edema unilateral se acentúa y en raras ocasiones puede extenderse y hacerse bilateral; por lo regular en párpados se presenta casi siempre una sola fístula de la que drena material seropurulento y fétido; en el ojo hay midriasis (dilatación pupilar) y fijación pupilar; los pacientes presentan letargia y disminución de los reflejos corneales. 15 A nivel del tabique nasal, la zona necrótica se extiende y con facilidad puede haber ruptura de éste. Los enfermos se quejan de cefalea y dolor de senos paranasales; hay mayores cambios mentales como letargo, delirio y fiebre moderada. En esta etapa puede tener buen pronóstico dependiendo del control de las variables asociados y un esquema de tratamiento adecuado. 3. En este nivel todos los datos clínicos se acentúan, el edema persiste, la fístula se transforma en un área necrótica, en ocasiones de gran extensión, tanto a nivel de párpado, tabique nasal y la piel adyacente. En los casos de afección de paladar se extiende hasta formar una úlcera pronunciada; el hongo presenta gran actividad osteolítica y se pueden lisar casi todos los huesos de la cara (etmoides, esfenoides, etc.). El avance del hongo se presenta con trombosis e infartos; esto hace que disminuya la función de los pares craneales (II, III, IV, VI), dando así proptosis, midriasis y disminución de la agudeza visual que suelen llegar hasta la ceguera; tiempo después son afectados los pares craneales quinto y séptimo. La extensión e invasión al ojo se da por la destrucción de la placa cribiforme del etmoides, dando celulitis orbitaria y oftalmoplejía (externa e interna). Los pacientes se quejan de intenso dolor, y pronto se da pérdida del estado de despierto e incluso convulsiones, estadio que es prácticamente letal. Esta etapa sindromática afecta siempre en una tríada, es decir: senos paranasales, órbita y SNC (rino-órbito-cerebral). En las radiografías (Rx) y tomografías computarizadas (TC) se presentan signos de sinusitis; es decir, los senos paranasales se ven radiopacos e hiperdensos respectivamente, y sin niveles hidroaéreos; en ocasiones seobservan fístulas y lesiones osteolíticas. Es posible que a partir del foco rinocerebral, la enfermedad se disemine a pulmones, intestino, corazón o piel, lo cual depende del control mismo de la diabetes o del estado de inmunodepresión. Mucormicosis pulmonar: Es la segunda forma clínica por frecuencia; se observa más en pacientes neutropénicos, leucémicos y linfomatosos, con síndrome mielodisplásico o bien tratados con cortico esteroides; y en menor grado en diabéticos descompensados. En la actualidad se ha reportado en pacientes sometidos a terapia intensiva o con cirugías 16 extensas (trasplantes). El pronóstico y la evolución también son graves, llegando a la muerte más de 80% de los casos en un tiempo promedio de cinco a 30 días. La mucormicosis pulmonar por lo regular es primaria, y raras veces secundaria a casos rinocerebrales. Se inicia por inhalación de esporas del ambiente; es por eso que la enfermedad puede ser nosocomial; el hongo invade las paredes bronquiales y tejido peribronquial, provocando trombosis e infarto pulmonar. En general, el padecimiento se presenta como bronquitis o neumonía inespecífica. La sintomatología más común es fiebre moderada, tos con expectoración, hemoptisis, disnea y dolor torácico. A partir del foco pulmonar en raras ocasiones es posible que se disemine por vía hematógena a cerebro, intestino y piel. Los agentes etiológicos aislados con más frecuencia son: Mucor circinelloides, así como algunas especies de Rhizopus y Lichtheimia corymbifera (antes Absidia). A los rayos X no se observan signos patognomónicos; la imagen radiológica sólo indica neumonía no específica e infarto. Se han reportado algunos “mucormicomas” (fungomas), o masas fúngicas que ocupan antiguas cavernas tuberculosas, las cuales son casi indistinguibles de las que forman especies de Aspergillus, y presentan igualmente el signo del halo en las radiografías y tomografías; sin embargo, las pruebas de glucanos y galactomananos son negativas. Necrosis palpebral. Mucormicosis infantil asociada a desnutrición y sonda nasogástrica (Cortesía de Hernández- Magaña R, León Gto, México.) 17 Fascitis por mucormicosis. Mucormicosis en adolescente con diabetes T-1, descompensada por cetoacidosis. Mucormicosis gastrointestinal: Es una entidad rara y más frecuente en niños o adultos jóvenes sobre todo con problemas crónicos intestinales y en especial con malnutrición, como síndrome de malabsorción, colitis amebiana y tifoidea. Aunque también se ha reportado en pacientes diabéticos y leucémicos, puede ser secundaria a casos rinocerebrales y pulmonares. Cuando se presenta de manera primaria, la vía de entrada del hongo es a través del tracto gastrointestinal, por alimentos contaminados. El cuadro clínico corresponde a un infarto enteral, que, dependiendo de su inicio, afecta intestino delgado hasta colon, pudiendo diseminarse a páncreas, hígado y vías biliares. La sintomatología más común es de fiebre moderada, acompañada de dolor abdominal intenso y difuso; el paciente presenta hemorragia de tubo digestivo manifestada por melena, hematoquezia o en “posos” de café. Mucormicosis cutánea: También es una entidad rara; se presenta a nivel cutáneo y subcutáneo; puede ser secundaria a casos rinocerebrales o por diseminación; cuando se origina de manera primaria lo hace sobre todo en lesiones cutáneas provocadas por cintas elásticas o adhesivas (esparadrapos); por tanto, se presenta sobre todo en sitios de catéteres o de venopunción en pacientes severamente inmunosuprimidos. No tiene una localización específica, pero se ha observado en miembros superiores, inferiores, tronco y cara. La morfología es variable, aunque por lo regular las lesiones corresponden a escaras bien limitadas, de color pardo o negro y que tienden a dejar úlceras de fondo necrótico, induradas y que drenan exudado fétido negruzco; en ocasiones se presentan fístulas que son 18 el reflejo de un proceso osteolítico. En general la mayoría de los casos son de lesiones necróticas de crecimiento muy rápido que suelen diseminarse por vía hematógena y dar paso a mucormicosis diseminada. Algunos casos cutáneos primarios se presentan después de accidentes automovilísticos y de motocicleta, excoriaciones con tierra, o quemaduras extensas y profundas; su desarrollo es subagudo (7 a 25 días); como ejemplos considere los casos presentados por Ayala-Gaytan et al., sobre pacientes que inicialmente presentaron edema, mismo que dio paso a una celulitis y necrosis importantes, con afección de fascia y músculos; nosotros hemos visto un par de casos similares. Es importante resaltar que son prácticamente indistinguibles de los casos de aspergilosis cutánea. Englander reportó un caso de micetoma por Rhizopus, el cual parece ser el único en la literatura mundial. En particular en pacientes quemados, los mucorales pueden saprofitar de manera extensa el tejido dañado, de forma similar a los casos de aspergilosis. Diferencias entre la mucormicosis cutánea primaria y secundaria. Variables Mucormicosis cutánea primaria Mucormicosis cutánea secundaria Vía de entrada Traumatismos: inyecciones, catéteres, quemaduras, piel macerada Respiratoria A través de las mucosas nasal y palatina Principales factores predisponentes Cáncer hematológico (leucemias) Trasplantes de órganos sólidos Diabetes descontrolada Diabetes descontrolada Acidosis metabólica Cáncer hematológico (leucemias) Trasplantes de órganos sólidos Deferoxamina Principales agentes etiológicos R. oryzae A. elegans L. corymbifera S. vasiformis R. oryzae M. circinelloides Mucor spp. L. corymbifera Localización Miembros superiores, inferiores Cara, párpados, paladar 19 Morfología Lesiones necróticas limitadas e induradas Excepcionalmente, fascitis necrosante Inicio con fístula palpebral única Lesión necrótica que afecta párpado y áreas adyacentes Úlceras palatinas Mucormicosis cutánea primaria por banda adhesiva Mucormicosis cutánea primaria posterior a venoclisis y banda adhesiva. Mucormicosis diseminada: Es una entidad poco frecuente y de mal pronóstico, con una letalidad aproximada de 95% de los casos; casi siempre se inicia como consecuencia de la diseminación por vía hematógena de mucormicosis rinocerebral, pulmonar, e incluso de la cutánea primaria, las cuales generan lesiones trombóticas e infartos en distintos órganos como: bazo, estómago, hígado, riñones, corazón, meninges y cerebro. La sintomatología depende del órgano afectado; la mayor parte de las veces se presentan microabscesos, úlceras, necrosis y la característica trombosis e infarto de vasos sanguíneos. Mucormicosis miscelánea: Hay reportes de raros casos primarios de mucormicosis a muy diferentes niveles, como consecuencia de prótesis de válvulas aórticas; ataque a médula ósea, riñones, vías biliares; lesiones osteoarticulares, así como afección necrótica de genitales. Los mucorales también generan casos de otomicosis y úlceras corneales o queratitis micótica, las cuales serán tratadas en los capítulos correspondientes; cabe resaltar que los primeros también pueden ser el inicio de complicación cerebral. 20 Diagnóstico diferencial • Mucormicosis rinocerebral: granuloma letal de la línea media o linfoma centrofacial; rinoescleromas; sinusitis; infecciones por anaerobios. • Mucormicosis pulmonar: bronquitis; neumonía lobar o bronquial; aspergilosis. • Mucormicosis gastrointestinal: úlcera gástrica; amibiasis; salmonelosis. • Mucormicosis cutánea y subcutánea: úlceras necróticas por Aspergillus; gangrenas infecciosas por micobacterias atípicas; osteomielitis bacteriana, infecciones por Pseudomonas aeruginosa y Proteus sp. Fenómeno de Lucio, pioderma gangrenoso, dermatosisfacticia, loxoscelismo. Diagnóstico de laboratorio Examen directo: Se realiza a partir de exudados y secreciones nasales, esputo, lavados bronquiales y heces; incluso se puede hacer a partir de biopsias. La muestra se debe aclarar con hidróxido de potasio (KOH) al 10 a 20%. Al microscopio se observan numerosas hifas cenocíticas (no tabicadas), hialinas, dicotómicas (bifurcadas), de aproximados 5 μm de ancho por 20-50 μm de largo; en los casos graves se llegan a observar gran cantidad de hifas, formando micelio abundante. Estas imágenes se consideran patognomónicas. Cultivos: Son de menor importancia, porque los hongos mucorales suelen ser flora habitual de vías respiratorias; además son contaminantes muy frecuentes. El interés de realizarlos es para corroborar el diagnóstico e investigar el agente etiológico; los cultivos siempre deben hacerse en repetidas ocasiones, para evitar confusiones. Los medios de cultivo más empleados son Sabouraud dextrosa agar, extracto de levadura agar y papa dextrosa agar; nunca se deben sembrar en medios de Sabouraud más antibióticos, porque son inhibidos por la cicloheximida. El periodo de incubación es de 3 a 5 días a temperatura de 25-28°C. En general la mayoría de hongos mucorales dan colonias vellosas, algodonosas, blanco-grisáceas, que llenan los tubos o cajas de Petri. La identificación de 21 éstos se lleva a cabo con base en criterios micromorfológicos y bioquímicos, los cuales se tratarán con posterioridad. Biopsias: Son importantes sobre todo para los casos cutáneos y rinomaxilares. La imagen histopatológica es de reacción inflamatoria con la presencia de hifas gruesas, hialinas, cenocíticas y dicotómicas (que se resaltan perfectamente con tinciones de PAS, pero sobre todo con Grocott), edema, necrosis, acompañadas de cúmulos de polimorfonucleares, células plasmáticas y escasos eosinófilos; pero lo más característico es la capacidad de invadir vasos sanguíneos a nivel de las paredes (venas y arterias), lo que genera los típicos fenómenos de trombosis e infartos; por tanto, se presenta invasión a casi todos los tejidos, incluso huesos, músculos y nervios. Radiografías y tomografías: Útiles para mucormicosis pulmonar, debido a que hay que diferenciarla de padecimientos como bronquitis bacteriana, aspergilosis y candidosis. En abscesos rinocerebrales es importante conocer y detallar la actividad de los senos paranasales, así como determinar el avance osteolítico del hongo. En la actualidad se cuenta con el apoyo de la tomografía computarizada, axial y helicoidal, que es de suma importancia porque nos muestra de manera fraccionada la actividad fúngica y su nivel de ataque; con las imágenes tridimensionales se observa el avance, área y destrucción ósea y vascular. Pruebas inmunológicas: No hay procedimientos serológicos ni intradermorreacción para diagnosticar la mucormicosis, debido a que los hongos son muy ubicuos y cruzan inmunológicamente con otros hongos contaminantes y patógenos. Los extractos antigénicos se emplean sólo como cutirreacción (prueba al parche), para investigar hipersensibilidad inmediata en el caso de pacientes asmáticos o con rinitis (similar a Aspergillus); hay cálculos de que más de 50% de estos pacientes son positivos a antígenos (alergenos) extraídos de mucorales. En la actualidad se han desarrollado pruebas de identificación de mucorales mediante técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR), en especial fracciones 18S rDNA, 22 especíi camente de la región ITS (ITS1-5.8S-ITS2); otras técnicas utilizadas son: RFLP (restriction fragment length polymorphism) y RAPD (random amplified polymorphic DNA); éstas son útiles para diagnóstico en muestras de parafina (biopsias), permitiendo la diferenciación de los casos de aspergilosis y son fundamentales cuando no se logró aislar los agentes etiológicos. Tratamiento y profilaxis El tratamiento de la mucormicosis sigue siendo un verdadero problema; la mayoría de los autores reportan fracasos con índices de mortalidad que van desde 40 hasta 95%. El éxito de la terapia consiste esencialmente en el diagnóstico precoz, así como en el control del proceso concomitante, sobre todo el control adecuado de la hiperglucemia, la cetoacidosis y la inmunosupresión. Los criterios terapéuticos son los siguientes: Anfotericina B. Es el tratamiento de elección en la mayoría de casos; se debe administrar a las dosis convencionales de 0.25 a 0.75 mg/kg/día (desoxicolato) y en los casos graves hasta 1-1.5 mg/kg/día. Una vez que se ha pasado la prueba de tolerancia, a diferencia de otras micosis profundas crónicas (coccidioidomicosis o criptococosis), de preferencia se debe iniciar con una dosis alta, por ejemplo, en un paciente de 60 kg de peso, se seleccionaría una dosis de aproximadamente 15-20 mg/día; si las condiciones del paciente lo permiten, la dosis debe incrementarse con rapidez hasta alcanzar 50 mg/día; el tiempo depende de la respuesta y de los efectos colaterales (renales). Con la anfotericina B lipídica se reportan mejores resultados y menos efectos colaterales; la dosis recomendada es de 5 mg/kg/día, con un rango de 3-6 mg/kg/día; para la anfotericina B liposomal la dosis estándar es de 3 mg/kg/día, con un rango de 3-5 mg/kg/día y para la anfotericina B de dispersión coloidal (complejo colesteril-sulfato) la dosis es de3-4 mg/kg/día. Azólicos. De preferencia se puede adicionar a la anfotericina B un derivado triazólico; algunos autores prefieren el uso de fluconazol, debido a que es el que mejor atraviesa la barrera hematoencefálica; esto porque la mayoría de los casos son rinocerebrales, y también por costo/beneficio. Las dosis recomendadas son de 200-400 23 mg/día. Otro de los usos de este fármaco radica en que puede ser el medicamento de sostén cuando el tratamiento con anfotericina B ha terminado, o ha generado efectos colaterales (renales). La administración del fluconazol es por lo general por vía oral, pero también se puede dar por vía intravenosa; esta última se recomienda cuando se emplea solo; las dosis son prácticamente iguales y es compatible con la mayoría de soluciones (dextrosa 20%, Ringer, Hartmann y SSI). Otro de los azólicos empleados con resultados inferiores al anterior es el itraconazol; se debe manejar a dosis de 300-400 mg/día y se recomienda en especial en casos pulmonares, cutáneos o gastrointestinales. Es un medicamento que se sugiere también como terapia concomitante a la anfotericina B. Posaconazol. Es un triazol de reciente creación; desde los primeros estudios de sensibilidad in vitro, la mayoría de los mucorales presentaron buena sensibilidad; por ejemplo, diversas cepas de Rhizopus oryzae (principal agente etiológico) tienen MIC50 (concentraciones mínimas inhibitorias) de 0.25-1-4 μg/ml. En la actualidad hay una serie de reportes clínicos con muy buenos resultados y se considera que es el derivado triazólico con mejor respuesta. Se han probado diversos esquemas, pero el más recomendado es de 800 mg/día por vía oral en dos tomas por tiempo variable, dependiendo de la respuesta. Aunque hay reportes de su uso independiente, se sugiere administrarlo de manera concomitante con anfotericina B o bien como medicamento de mantenimiento. Hay dos inconvenientes de este fármaco: 1) viene en solución oral y para el caso de pacientes que no puedan ingerirlo, se sugiere administración enteral con ayuda de sonda; 2) su elevado costo. Voriconazol. No se recomienda este nuevo triazol; los mucorales no tienen buena respuesta in vitro, incluso su administración es contradictoria y algunos autores han observado que actúa como un factor de predisposición, sobre todo cuando se usa como profiláctico en cuadros de inmunosupresión (pacientes trasplantados), aunque este fenómeno no está bien explicado aún. Se sugiere que este medicamento tiene buenaacción contra Candida sp., Scedosporium sp., y Aspergillus sp., por lo que la inhibición de esta flora puede hacer que los mucorales se desarrollen con más facilidad. 24 Limpieza quirúrgica. Es un procedimiento de gran ayuda e imprescindible en casos cutáneos y rinocerebrales, debido a que se retira todo el tejido necrótico con gran contenido de material fúngico; se han reportado buenos resultados con cirugía de Mohs. Es importante resaltar que en ocasiones es necesario realizar un proceso de limpieza agresivo, que elimine prácticamente todo el tejido necrótico infectado. Oxígeno hiperbárico. Esta terapia se puede usar en forma concomitante; el fundamento radica en que el oxígeno puro actúa como un potente fungicida frente a los hongos mucorales. El inconveniente es que sólo está al alcance de pocos centros hospitalarios. Otras terapias. Se recomienda el empleo de deferasirox, que es un quelante de hierro; está comprobado que actúa como fungicida de mucorales; la dosis recomendada es de 20 mg/kg/día en un tiempo de 2-4 semanas; se sugiere emplearlo a la par con otros medicamentos como posaconazol y anfotericina B. Otras terapias concomitantes que pueden ayudar son citocinas proinflamatorias como el γ-interferón y el factor estimulante de colonias de granulocitos. Debido a que la mucormicosis es un padecimiento muy agudo y agresivo, se deben tener criterios de tratamiento rápido y también agresivo. En cuanto exista la sospecha clínica, es necesario iniciar con posaconazol a dosis de 800 mg/día, o bien fluconazol a dosis de 200-400 mg/día y una vez que se confirme el diagnóstico, se debe administrar la anfotericina B, así como insistir en el control de los cuadros de hiperglucemia y cetoacidosis, más la limpieza quirúrgica. Todo lo anterior repercute en un significativo aumento en los éxitos terapéuticos. Es importante resaltar que cuando hay pacientes diabéticos descompensados, o con enfermedades hematológicas como leucemias y linfomas, las medidas profilácticas recomendadas deben ser las empleadas para cualquier paciente inmunodeprimido, como es el aislamiento en áreas estériles; incluso es aconsejable el empleo de dosis bajas de 25 antimicóticos sistémicos de escasos efectos colaterales, como posaconazol, fluconazol e itraconazol. Micología Glomeromycetes (antes Zygomycetes) son un grupo de hongos que incluyen varios órdenes, de los cuales sólo tres contienen microorganismos de interés patológico, y son: Mucorales, Mortieralles y Entomophtorales; este último será tratado en el siguiente grupo de enfermedades. En una reciente propuesta taxonómica todos estos microorganismos quedan clasificados dentro de una nueva división llamada Glomeromycota, y colocados en la subdivisión Mucoromycotina; bajo este nuevo orden el término de Zygomycetes y por ende el de zigomicosis desaparece; sin embargo, el término que no cambia, sino se afirma, es el de Mucorales y la enfermedad que producen, mucormicosis. Actualmente se propone el uso de mucormicosis, debido a que estos cambios ya son aceptados y comienzan a ser generalizados, hemos cambiado la terminología anterior, aunque para la denominación de las formas de reproducción, como zigosporas entre otras, se siguen empleando los términos previos debido a que no hay todavía propuesta de reemplazo. En el siguiente cuadro se presenta la nueva propuesta de clasificación (Hibbett, 2007). 26 Taxonomía de los principales hongos productores de mucormicosis y entomoftoromicosis (tomada y modificada de Hibbett, 2007). Reino División Subdivisión Orden Familia Género Fungi Glomeromycotas Mucoromycotina Mucorales Mucoraceae Rhizopus Mucor Rhizomucor Lichtheimia Apophysomyces Syncephalastraceae Syncephalastrum Cunninghamellaceae Cunninghamella Saksenaceae Saksenaea Thamnidaceae Cokeromyces Endogenales - - Mortierellales Mortierellaceae Mortierella Entomophtoromycotina Entomophtorales Basidiobollaceae Basidiobolus Conidiobollaceae Conidiobolus 27 Principales agentes etiológicos de mucormicosis. Familia Género Especies Mucoraceae Rhizopus oryzae (antes arrhizus) microsporus var. microsporus microsporus var. oligosporus microsporus var. rhizopodiformis azigosporus schipperae rhizopodiformis stolonifer Mucor circinelloides ramosissimus racemosus hiemalis indicus (M. rouxianus) Rhizomucor pusillus miehei Lichtheimia (antes Absidia) corymbifera Apophysomyces elegans Mortirellaceae Mortierella wolfii* Saksenaceae Saksenaea vasiformis Syncephalastracea Syncephalastrum racemosum Cunninghamellaceae Cunninghamella bertholletiae echinulata Thamnidaceae Cokeromyces recurvatus *Sólo patógeno de animales. En lo que respecta a los mucorales, son un orden ampliamente distribuido en la naturaleza; está compuesto por 11 familias, de las cuales sólo 5 o 6 presentan hongos de interés patológico. En el cuadro anterior sobresale la familia Mucoraceae, porque alberga la mayor cantidad de géneros y especies productoras de mucormicosis. Aunque por lo regular año tras año aparecen reportes de nuevas especies causantes de esta enfermedad. Los mucorales son un grupo de hongos holomórficos, es decir que presentan estados teleomórficos (reproducción sexuada) y anamórficos (reproducción asexuada). La primera 28 se realiza a base de zigosporas; los hongos son heterotálicos y requieren de la presencia de hifas fisiológicamente distintas (provenientes de dos cepas); éstas deben ser compatibles, una donadora mayor (+) y otra receptora menor (–); de la unión de ambas hifas surge, mediante fenómenos de plasmogamia, un huevo o zigospora, a partir del cual se forma el nuevo hongo. Este tipo de reproducción, además de requerir de las dos cepas (+ y –), es necesario que tenga condiciones nutricionales especiales. La reproducción sexuada de estos hongos por lo general no es útil para su tipificación rutinaria. La reproducción anamórfica o asexuada es a base de esporangiosporas o endosporas; éstas son muy útiles para la tipificación (rutinaria) de las cepas, además de que es sencilla porque se genera sin ninguna condición especial y en los medios comunes de cultivo. Cultivos. La mayoría de los mucorales crecen en medios ordinarios como Sabouraud dextrosa agar, gelosa sangre, papa dextrosa agar y son inhibidos por la cicloheximida (actidione). El tipo de colonias que forman son indistinguibles a simple vista entre sí y se requiere para su diferenciación de las características micromorfológicas, resistencia térmica, así como algunas pruebas bioquímicas (carbohidratos). Las colonias se desarrollan entre 48 y 72 horas incubadas a temperatura ambiente (25-28°C); al inicio son blancas vellosas, algodonosas y tienden a llenar los tubos y cajas de Petri; después se tornan de color café oscuro o grisáceas; algunas, como R. stolonifer (antes R. nigricans), son bastante oscuras y esto más bien depende del tamaño de los esporangios, que son los que dan el color a la colonia; al reverso no se presentan pigmentos. Micromorfología. Los mucorales tienen hifas macrosifonadas gruesas (10 a 20 μm) y cenocíticas, características del género, las cuales sostienen las formas de reproducción asexuada por medio de estructuras denominadas esporangióforos, que terminan con un ensanchamiento llamado columela, del que parte la membrana que recubre las esporas (esporangio). En algunas cepas se observan modalidades de micelio como rizoides (raíces), hifas pectinadas y estolones (conexiones). 29 Rhizopus. Presenta micelio macrosifonado grueso, cenocítico, no ramificado, con abundantes rizoides, de los que se forma directamente el esporangio, que es grande (100- 200 μm de diámetro), con endosporas o esporangiosporas de 6 a8 μm de diámetro. Todas las ramificaciones del micelio parten del rizoide y las hifas prácticamente no se ramifican. La columela es de tipo ovoide; en ocasiones y dependiendo de algunas especies, puede tener estolones o puentes de comunicación entre los rizoides. Las especies oportunistas más reportadas son: R. oryzae, R. microsporus var. rhizopodiformis y R. stolonifer (anteriormente R. nigricans). Se han reclasificado algunas especies del género Rhizopus, por ejemplo, antes se sabía que R. arrhizus y R. oryzae eran dos especies diferentes, pero con base en su micromorfología y características genéticas ahora se sabe que es el mismo hongo, quedando clasificado como R. oryzae. Cultivos de Rhizopus oryzae. Rhizopus oryzae. Mucor. Presenta micelio macrosifonado, no posee rizoides y se ramifica para formar sus esporangios, que en comparación con los de Rhizopus son más pequeños y redondos (20-80 μm de diámetro). La columela es ovoide y no distintiva. Las endosporas o esporangiosporas son redondas y miden de 3 a 5 μm de diámetro; las hifas pueden ramificarse, a diferencia de Rhizopus, en que todas parten de la base (rizoide); en algunas ocasiones se observan con múltiples clamidoconidios, sobre todo cuando las cepas han sido resembradas. Una propiedad distintiva de este género es el dimorfismo que se ha 30 demostrado en algunas especies como M. rouxii y M. racemosus, fenómeno dependiente de la concentración de bióxido de carbono y algunas sustancias hormonales. Las especies oportunistas más frecuentes son: M. circinelloides y M ramosissimus. Mucor sp. Esporangios de Mucor sp. (40X, azul de algodón). Lichtheimia (antes Absidia). Presenta micelio macrosifonado, cenocítico, con escasos y pequeños rizoides; sus esporangios son pequeños (10-70 μm de diámetro) y las endosporas o esporangiosporas que forman son de 2 a 4 μm. Los esporangióforos suelen ramificarse y se desarrollan a una cierta distancia del rizoide; tiene una columela distintiva piriforme (en forma de “pera”) y, por lo regular, tiene una apófisis característica al terminar el esporangióforo. Las cepas termorresistentes quedan clasificadas como Lichtheimia y las termosensibles como Absidia. La especie oportunista más frecuente es Lichtheimia corymbifera (antes Absidia). 31 Lichtheimia corymbifera. Lichtheimia corymbifera (azul de algodón 10 y 40X). Rhizomucor. Presenta características similares a Mucor; sin embargo, tiene pequeños y rudimentarios rizoides; de ahí la fusión de ambos nombres. Las especies oportunistas más frecuentes son: R. pusillus y R. miehei. Apophysomyces. Presenta micelio macrosifonado delgado, no ramificado, de donde nacen los esporangióforos y de manera excepcional forman algunos rizoides rudimentarios. El esporangio es piriforme (de 10 × 40 μm de diámetro) con una columela y apófisis (de ahí su nombre) en forma de embudo o de florero acampanado. Las esporangiosporas o endosporas son subesféricas y cilíndricas (4-8 μm de diámetro). La especie más reportada es A. elegans. Es importante resaltar que es una especie emergente y que en algunas estadísticas ocupa de 6-8% de los aislamientos. Mortierella. Sus colonias son un poco diferentes a las de los géneros antes descritos, es decir, presentan poco desarrollo de micelio que por lo general no es tan algodonoso. Desde el punto de vista micromorfológico, tiene hifas macrosifonadas, delgadas, cenocíticas, aunque en raras ocasiones se les han encontrado septos. No forma rizoides y sus esporangios son característicos, porque no poseen columela y miden de 20-80 μm, con 32 endosporas o esporangiosporas de 2 a 4 μm. La especie oportunista más importante es M. wolfii, que afecta a diferentes tipos de animales; en el humano no se ha comunicado ninguna infección. Cunninghamella. Presenta micelio macrosifonado cenocítico, no tiene rizoides y algunas cepas forman hifas pectíneas (forma de “peine”); contiene una vesícula ovoide que mide de 20 a 50 μm, y que sostiene tallos cortos denominados esterigmatas, de los que nacen los esporangiolos uniesporados, que dan lugar a esporas de 6-11 μm; dependiendo de su grado de madurez, el esporangiolo puede ser redondo (similar a Mucor), o espiculado (esterigmatas) y en forma de “flor”. Sus esporangiosporas son ojivales; cuando están unidas al tallo miden de 2 a 4 μm, pero al liberarse llegan a medir de 8 a 12 μm de diámetro (proliferativas) (cuadro 28-5). La especie oportunista más importante es C. bertholletiae (antes denominada C. elegans). Cunninghamella bertholletiae. Cunninghamella bertholletiae (20X; azul de algodón). Syncephalastrum. Presenta micelio macrosifonado cenocítico, raras veces tiene rizoides y sus hifas terminan en un esporangióforo que se ensancha hasta formar una vesícula fértil que mide de 20 a 30 μm, de la que nacen estructuras en forma de bastos, 33 compuestas por una membrana denominada meroesporangio y meroesporangiosporas, que están dispuestas en cadenas largas uniseriadas. Por la disposición completa del hongo se confunde fácilmente con algunas especies de Aspergillus, la única especie aislada en S. racemosum. Saksenaea. Presenta micelio macrosifonado grueso, corto y cenocítico; tiene rizoides, pero a diferencia de las especies de Rhizopus, éstos están prácticamente pegados al esporangio, más o menos a una distancia de 10 a 20 μm. Sus esporangiosporas son pequeñas (2 a 4 μm de diámetro). La única especie oportunista reportada es S. vasiformis. Cokeromyces. Presenta micelio macrosifonado, cenocítico, esporangióforo, predominantemente no ramificado, que tiene una vesícula; de ella nace un esporangiolo que es sostenido por un tallo llamado esterigmata; es recurvado (de aquí el nombre de la especie más importante) y largo; cada esporangiolo contiene de 12 a 20 esporangiosporas. No presenta rizoides. La única especie causante de enfermedad es C. recurvatus; es importante citar que su fase parasitaria no da hifas cenocíticas, sino presenta morfología tipo levaduriforme con gemaciones, similar a P. brasiliensis, o bien sin éstas, similar a esférulas jóvenes de C. immitis. Existen algunos registros excepcionales de mucormicosis por Clamydoabsidia padenii. ENTOMOFTOROMICOSIS Las entomoftoromicosis son infecciones producidas por hongos del orden Entomophtoral, actualmente clasificados como Glomeromycetes (antes Zygomycetes), y a diferencia de la mucormicosis, éstas no son causadas por hongos de tipo oportunistas, sino por hongos patógenos primarios. Son micosis crónicas, inflamatorias y granulomatosas; comprenden a dos entidades clínicas diferentes en etiología, aspectos clínicos y epidemiológicos. 34 Conidiobolomicosis Definición: Es una micosis causada por un hongo patógeno primario, del orden Entomophtoral, denominado Conidiobolus coronatus, que afecta en particular mucosa nasal y tejido subcutáneo en forma de masas infiltradas; de manera excepcional se disemina a pulmones y vísceras. Etiología: Es producida en particular por Conidiobolus coronatus y en contadas ocasiones por Conidiobolus incongruus y Conidiobolus lamprauges. Son microorganismos que bajo la nueva propuesta taxonómica quedan clasificados dentro del Phylum Glomeromycota, y Subphylum Entomophtoromycotina, orden Entomophtorales y familia Anylistaceae (antes clase Zygomycetes). Antecedentes históricos En 1962, Bridges et al., comunicaron el primer caso de conidiobolomicosis en caballos (pólipos nasales); el primero en humanos fue reportado por Brasetal., en 1965, en un niño de la isla Gran Caimán (Antillas),que presentó un pólipo nasal con obstrucción de senos paranasales. En México el primer caso fue descrito por Mayorga et al., en 1996; en la actualidad se han reportado 2 o 3 casos más. Aspectos epidemiológicos Distribución geográfica. La enfermedad es propia de climas cálidos y húmedos; se ha registrado en algunos países como Nigeria, Congo, Senegal, Camerún, India y Sri Lanka; en América la mayoría de los reportes, según una reciente publicación de Bittencourt, se presentan en Brasil (84%), con más de 40 casos, pero también se han comunicado algunos otros en Colombia, Jamaica, Puerto Rico, El Salvador, Costa Rica y en especial República Dominicana (Isa-Isa). 35 Fuente de infección y hábitat. Conidiobolus coronatus se ha aislado del suelo y detritus vegetal de climas cálidos-húmedos y de artrópodos (arañas e insectos). En 1974 Pelseneer lo aisló del intestino de algunos reptiles, como los lagartos de cabeza roja (Agama agama); estos animales son casi domésticos en algunos lugares como Nigeria, y cabe citar que el hongo no les produce ningún daño, sólo forma parte de su flora intestinal; según Pelseneer, C. coronatus produce una enzima que digiere la cutícula de las hormigas, de las cuales se alimentan este tipo de reptiles; para algunos autores el guano o excremento de estos animales, desempeña un papel importante en la vía de entrada del hongo; sin embargo, esta hipótesis no ha sido comprobada. La enfermedad se ha reportado en caballos, yeguas, ovejas, perros, delfines y chimpancés. Vía de entrada. Se cree que sea a través de pequeños traumatismos a nivel de la mucosa nasal, por vegetales o por picadura de insectos. Sexo y edad. El padecimiento es más frecuente en hombres con respecto a mujeres en una relación de 4:1; por lo que toca a la edad, se han reportado casos en niños desde cuatro años hasta pacientes de más de 60; sin embargo, la mayor incidencia (75%) se presenta entre los 20 y los 45 años de edad. Ocupación. La enfermedad es propia de campesinos y agricultores; el periodo de incubación es desconocido. Factores de predisposición. Ninguno; el padecimiento se da en individuos inmunocompetentes a diferencia de la mucormicosis, que es de tipo oportunista. Patogenia: La infección se inicia en la mucosa nasal, quizá por algún traumatismo; después afecta los senos paranasales, paladar, faringe y piel. Puede infiltrarse a plano muscular y, en algunas ocasiones, provoca lesiones osteolíticas. 36 Aspectos clínicos Afecta de manera particular la mucosa nasal, senos paranasales y faringe; cuando el padecimiento se hace crónico, invade el tejido subcutáneo y muscular; por lo regular se localiza en la región centrofacial; sólo en pacientes inmunodeprimidos se disemina a pulmones, tracto gastrointestinal e hígado. La conidiobolomicosis es un padecimiento casi siempre bilateral y asintomático; se caracteriza por aumento de volumen y edema de la mucosa nasal y cornetes inferiores, con áreas discretamente eritematosas que presentan infiltración cutánea a nivel de la nariz, labios (sobre todo superior) y regiones malares, dando el aspecto de una masa fluctuante. En raras ocasiones los pacientes manifiestan escaso prurito y dolor. Por lo general la cara se observa edematizada, tumefacta y dura a la palpación; existe poco eritema, ligero aumento de la temperatura local y no hay tendencia a la ulceración. En casos avanzados se comprimen otras regiones de la cara y llega a ser tan deformante que algunos autores denominan a los afectados “hombres hipopótamo”. El padecimiento se va desarrollando de manera crónica y progresiva. Isa-Isa reporta tres fases del padecimiento, las cuales son: 1. Afección de fosas nasales, senos paranasales, paladar y faringe. 2. Aumento de volumen, constituido por nódulos, edema, eritema superficial, afectando nariz, región frontal y labios. 3. Afección de músculos, huesos y vísceras. La enfermedad está casi restringida a la región centrofacial; sin embargo, hay reportes de ataque a la zona abdominal y visceral, en especial cuando es producida por un hongo denominado C. incongruus. Recién se han comunicado casos orofaríngeos y nosotros hemos tenido la experiencia de un caso pulmonar. También hay reportes de casos diseminados por C. lamprauges. 37 Diagnóstico diferencial: Mucormicosis rino-órbito-cerebral, granuloma letal de la línea media (linfomas), rinoescleroma, neoplasias, abscesos piógenos, tuberculosis, oncocerciasis, rinosporidiosis. Diagnóstico de laboratorio Toma de muestra: Lo más práctico es realizar una biopsia de piel, la cual se divide en dos partes: en formol para microscopia de luz, y en solución salina para su observación en fresco y cultivos. Cuando hay afección facial, el mejor sitio para la toma de biopsia es la glabela (entrecejo). Examen directo: El fragmento de la biopsia se macera en solución salina y luego se coloca entre portaobjetos y cubreobjetos con una gota de KOH al 20%. Al microscopio se observan hifas anchas, cortas, con pocos septos, de paredes gruesas, refringentes y con algunas granulaciones. Biopsia (microscopia de luz): Es la manera más sencilla y frecuente de establecer el diagnóstico. A la histopatología se presenta una combinación de reacción aguda y crónica- inflamatoria, la cual está formada por cúmulos de eosinófilos, linfocitos, así como escasas células plasmáticas, neutrófilos y fibroblastos. La reacción crónica está caracterizada por infiltrado granulomatoso compuesto por células gigantes, histiocitos y linfocitos; es en esta zona donde se observan hifas gruesas con algunos tabiques. Cultivos: Se deben hacer en medios de Sabouraud dextrosa agar más cloranfenicol a 25-37°C durante 3 a 4 días. El hongo se desarrolla con rapidez dando una colonia limitada, glabra, membranosa, adherida al medio, de color blanco-beige y con escaso micelio húmedo. A diferencia de la mucormicosis no se presenta invasión vascular, trombosis ni infartos; en cambio, lo característico son la marcada eosinofilia y fenómeno de Splendore- Hoeppli; en ocasiones se forman abscesos similares a los generados por algunos parásitos 38 de tipo helmintos (microi larias). Para resaltar las estructuras fúngicas se deben realizar tinciones con PAS y Gomori-Grocott. Rinoconidiobolomicosis (cortesía de Isa-Isa R, Sto. Domingo, Rep. Dominicana). Diversas vistas de rinoconidiobolomicosis (cortesía de Dres. Arosemena R, Panamá). Radiografías y tomografías: Se observan zonas radiopacas e hiperdensas respectivamente, con obstrucción de las vías aéreas y engrosamiento de las mucosas. 39 Pruebas inmunológicas: No hay pruebas específicas, aunque se han detectado anticuerpos (IgG e IgM) por técnicas de inmunofluorescencia. Las pruebas de PCR en tiempo real demuestran alta sensibilidad y especificidad. Tratamiento Es a base de yoduro de potasio por vía oral a dosis de 3 a 6 g/día durante un tiempo promedio de tres a cuatro meses. En los casos que no responden a esta terapia se pueden emplear sulfametoxazoltrimetoprim o anfotericina B. Se han reportado algunos casos de curación espontánea. El itraconazol a dosis de 200-300 mg/día ha dado resultados variables; también hay reportes similares con fluconazol a dosis de 200-400 mg/día. Micología La mayoría de los casos de conidiobolomicosis son producidos por Conidiobolus coronatus, y de manera excepcional se aíslan Conidiobolus incongruus y Conidiobolus lamprauges. Conidiobolus coronatus (Costantin). Batko, 1964. Se desarrolla en medios de cultivo habituales, es inhibido por la cicloheximida; en Sabouraud dextrosa agar y extracto de levadura agar crece con rapidez en un tiempo promedio de 72 horas a temperatura de 25- 28°C; presenta colonias limitadas, de color blanco-beige, de aspecto membranoso-rugoso, plegadasy con escaso micelio corto, aéreo-húmedo. Al microscopio se observan dos tipos de reproducción: sexuada (teleomórfica) a base de zigosporas, y asexuada (anamórfica), esta última constituida por un esporangióforo corto (5-10 μm), que sostiene un esporangiolo único (10-40 μm de diámetro) con una esporangiospora primaria (2-3 μm); la estructura completa presenta una papila o prominencia, y al envejecer la membrana se hace vellosa, como una forma de “corona”, de aquí el nombre de la especie; la espora es expulsada o disparada con gran fuerza y una vez libre puede generar una espora secundaria, que se forma por elongación de la primera, como un tubo germinal. 40 Conidiobolus coronatus. Basidiobolomicosis Definición: Es una micosis causada por un hongo patógeno primario del orden Entomophtoral, denominado Basidiobolus ranarum (antes B. haptosporus); afecta por lo regular tejido celular subcutáneo y músculo; con excepciones se disemina a pulmones y vísceras. Etiología: Es producido por Basidiobolus ranarum; bajo la nueva propuesta taxonómica queda clasii cado dentro del Phylum Glomeromycota, Subphylum Entomophtoromycotina, orden Entomophtorales y familia Basidiobolaceae (antes clasii cados dentro de los Zygomycetes). Antecedentes históricos El primer caso de basidiobolomicosis fue reportado en 1925 por Van Overeen en un caballo. Los primeros casos humanos se observaron en Indonesia en 1956 por Lei Kian Joe et al., A partir de estas primeras comunicaciones se han reportado a la fecha cerca de 200 casos mundiales; la mayoría de éstos provienen de regiones tropicales como Uganda, Nigeria, Indonesia y Brasil. 41 En México se reportó el primer caso en 1988 por de León-Bojorges, Ruiz-Maldonado et al., en un paciente proveniente del Estado de Sinaloa (norte de México) y hasta la fecha es el único en Centro y Norteamérica. Aspectos epidemiológicos Distribución geográfica. La enfermedad es propia de climas cálidos con gran precipitación pluvial; se han reportado casos en Indonesia, India, África tropical (Nigeria, Uganda, Senegal y Ghana). En América la mayoría se presenta en Brasil (región amazónica). Fuente de infección y hábitat. Basidiobolus ranarum (antes B. haptosporus) se ha aislado de detritus vegetal y tracto intestinal de reptiles y anfibios, en especial de ranas y sus excretas, murciélagos insectívoros y excepcionalmente de humanos; aunque no parasita a los insectos, éstos pueden transportar las esporas. Vía de entrada. Es desconocida, pero muchos autores consideran que puede ser por traumatismos con vegetales y picaduras de insectos o ácaros; hay un reporte de un caso posterior a la mordedura de una oruga en la mano; el agente etiológico fue aislado tanto del paciente como del “jugo exprimido” del insecto (Clark); esto prueba que la vía de entrada puede ser por solución de continuidad; incluso hay dos reportes de Kamalam y h ambiah de pacientes que iniciaron la enfermedad después de inyecciones intramusculares; sin embargo, la hipótesis de que la vía de entrada sea siempre a través de traumatismos, no está comprobada debido a que no se ha podido reproducir la enfermedad en el laboratorio. Edad y sexo. La basidiobolomicosis se presenta con mayor frecuencia en la infancia, en especial en la primera década de la vida y afecta más a niños del sexo masculino que del femenino, en una relación de 3:1. Ocupación. La enfermedad es común en niños que viven en áreas rurales; el periodo de incubación es desconocido. 42 Factores de predisposición. Ninguno; el padecimiento se da en individuos inmunocompetentes a diferencia de la mucormicosis, que es oportunista. Basidiobolus ranarum se considera un microorganismo de baja virulencia por varios conceptos: debido al bajo número de casos reportados en el mundo; porque la enfermedad no se presenta de forma diseminada o es excepcional, más dependiendo del estado inmune del huésped y debido a que es relativamente termotolerante, porque crece muy poco a los 37°C. La escasa virulencia también ha sido comprobada de forma experimental. El hongo desarrolla proteasas, lipasas y fosfolipasas. Patogenia: La patogenia de la enfermedad es casi desconocida; se cree que el hongo ingresa al huésped a través de traumatismos, como fue citado anteriormente; en un inicio se forma un nódulo subcutáneo, el cual crece hasta dar la morfología clínica característica. De manera excepcional se presenta diseminación a ganglios y vísceras. Aspectos clínicos La basidiobolomicosis se presenta en tres formas: cutánea (subcutánea), gastrointestinal y pulmonar. Basidiobolomicosis cutánea Se presenta por lo regular de forma unilateral en miembros superiores e inferiores (piernas y brazos), tronco, y en raras ocasiones en cuello y cara. Existen algunos reportes de diseminación (pacientes inmunosuprimidos) a partir de este foco a músculos, intestino, hígado y pulmones. La enfermedad se inicia con una lesión tipo placa única e infiltrada, ligeramente eritematosa, firme y de bordes bien definidos; algunos pacientes refieren ligero aumento de la temperatura local. Conforme el padecimiento se hace crónico, las lesiones se manifiestan como verdaderos nódulos subcutáneos y generan gran aumento de volumen, dando un aspecto seudotumoral. 43 La piel se observa atrófica e hiperpigmentada y, por lo regular, no se forman úlceras; hay reportes excepcionales de paniculitis. La sintomatología es de intenso prurito y escaso dolor a la palpación. Es importante citar que dentro de los datos de laboratorio se reporta una marcada leucocitosis con eosinofilia, lo que origina confusiones con enfermedades parasitarias, sobre todo por helmintos. Basidiobolomicosis gastrointestinal Es una manifestación rara, pero en los últimos años han aumentado sus reportes; se presenta tanto en niños como en adultos en proporciones similares. Sus manifestaciones clínicas son muy difusas; la mayoría de los casos se presentan con fiebre moderada, dolor agudo y distensión abdominal, y en menor proporción con hepatomegalia y diarrea. Casi todos los reportes fueron confundidos con masas intraabdominales de procesos malignos, y en menor proporción con apendicitis y colitis. Los sitios más afectados son: duodeno, íleon, colon ascendente, región rectosigmoidea y en forma excepcional, conducto biliar, hígado, bazo y riñones. Es importante enfatizar que todos los casos cursan con marcada eosinofilia (15-35%); velocidad de sedimentación globular aumentada (75-130 mm/h); aumento de la proteína C reactiva y leucocitosis. Debido a lo complicado de establecer el diagnóstico clínico, casi todos los casos se estudian mediante ultrasonido y tomografía, para delimitar las lesiones; sin embargo, la mayoría se comprueban posteriormente, en el análisis de las piezas quirúrgicas, mediante histopatología y en algunas ocasiones por cultivos. Basidiobolomicosis pulmonar Es una entidad excepcional; se cree que inicia con posterioridad a la inhalación de las esporas y sin duda se requiere un fuerte inóculo de ellas; se observa tanto en pacientes sanos como inmunosuprimidos, o bien se genera por diseminación de otros focos, particularmente de casos gastrointestinales. Su desarrollo es tórpido, la mayoría de veces crónico, dando una neumonía difusa, con disnea, tos y fiebre. A las radiografías y 44 tomografías se observan infiltrados subpleurales, algunas veces con el signo del halo, por lo que se tiende a confundir con aspergilosis pulmonar; sin embargo, en estos casos la valoración de galactomananos es negativa. Al igual que en los casos cutáneos y gastrointestinales, hay eosinofilia, leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva. Diagnóstico diferencial • Cutánea. Linfomas, sarcomas, sarcoidosis, eritema elevatum diutinum,
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