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MÓDULO 01
Patología general Patología sistemática
-Reacciones habituales de las
células y tejidos ante los
estímulos lesivos
-EJEMPLO: Inflamación aguda
-Alteraciones y mecanismos
subyacentes en las enfermedades
específicas de distintos órganos
-EJEMPLO: Cardiopatía isquémica
RESPUESTA ADAPTATIVA AL ESTRÉS
HIPERTROFIA: reversible HIPERPLASIA ATROFIA: REVERSIBLE METAPLASIA: adaptativo
• AUMENTO del tamaño de células
• En tejidos SIN CAPACIDAD DE
DIVISIÓN
• 2 Tipos
o H. fisiológica: aumento de la
demanda o estimulación por
hormonas o factores de
crecimiento
▪ Estímulo más habitual para
hipertrofia muscular: carga
de trabajo
▪ EJM: Estimulo hipertrofia
− Corazón: sobrecarga
hemodinámica crónica
− Útero: hormonas
estrogénicas que actúa sobre
Músc. Liso
o H.patológica
• AUMENTO de tamaño y número de
células y actividad funcional
• Solo cuando el tejido contiene cel con
capacidad de división
• 2 tipos
o H.fisiológica
-H. hormonal: proliferación de
epitelio glandular de la mama
femenina
-Hiperplasia compensadora asocia
regeneración hepática
-Médula ósea: rápida
o H. patológica
-Exceso de hormonas o factores de
crecimiento
-Hiperplasia endometrial:
concentración progesterona entre
10-14 d antes periodo menstrual
-H. prostática benigna
• Respuesta característica a infecciones
víricas (virus papiloma)
• Reversible
• Disminución:
o tamaño de órganos
o número de cél
o actividad funcional
o Nutrientes y estímulos
• 2 tipos
o A. Fisiológica
-embrionaria: notocordio, conducto tirogloso
-Disminución del útero después embarazo
o A. Patológica. EJM:EPOC
-Atrofia por de uso: paciente postrado
▪ Reducción inicial es reversible
▪ fibras m. esquelético disminuye en
número(apoptosis) y tamaño
▪ REABOSRCION ÓSEA: Osteoporosis
-A. desnervación
- riego sanguíneo: isquemia, atrofia senil
-Nutrición inadecuada
▪ Marasmo: desnutrición proteínico-
calórico pronunciada
▪ Caquexia: reducción más muscular
▪ TNF: Supresión del apetito y agotamiento
de las reservas lipídicas
-Pérdida de estimulación endocrina: mamas o
órganos reproductores
-Presión
• Cambio en el fenotipo de
dicha cell
o Respuesta irritación
crónica(física o quím)
• CAMBIO REVERSIBLE
• META.EPITELIAL: +
frecuente es sustitución de
un epitelio cilíndrico x
escamoso
EJM: VÍA RESPIRATORIA
• Carencia vitamina A(ác
retinoico): metaplasia
escamosa en epitelio
respiratoria
• Metaplasia con sustitución
de epitelio escamoso x
epitelio
cilíndrico(adenocarcinomas
)
EJM: ESÓFAGO BARRET
• Metaplasia de tejido
conjuntivo: formar el
cartílago, hueso o tejido
adiposo EN TEJIDO QUE NO
TIENEN
EJM: Miositis osificante
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
• Mayor producción de proteínas cel
• ETAPAS
o Sensores mecánicos
-Factores de crecimiento
▪ TGF-B, IGF-1, Factor crecimiento
fibroblasto
-Sustancias vasoactivas
▪ Agonistas alfaadrenérgicos
▪ Endotelina
▪ Angiotensina II
o Vías de transducción de señales
-Fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K/AKT)
▪ + importante hipertrofia fisiológica
-Señalización anterógrada de receptores
acoplados a proteína G
▪ + Importante hipertrofia patológica
o Factores de transcripción
-GATA4, -NFAT, -MEF2
• Asocia a cambio de proteínas contráctiles
-H. muscular: reemplaza alfa a la beta
-H. cardiaca: ↑de gen factor natriurético
auricular
-Causa
▪ Secreción sal por parte riñón
▪ volemia, PA, carga hemodinámica
• Resultado de una proliferación
de cél madura inducida por
factor de crecimiento
o Hepatectomía parcial
▪ Hígado produce factores
de crecimiento
▪ Capacidad proliferativa de
hepatocitos falla causa
lesión tisular y hepatocitos
regenera
• Disminución de la síntesis de proteínas y de
aumento de su degradación en las células
• Degradación de proteínas celulares: vía
ubicuitina-proteosoma->responsable
aceleración de proteólisis en alteraciones
catabólicas (caquexia cancerosa)
• ATROFIA acompañada por AUTOFAGIA
• reprogramación de células
madre que existen
o Tejidos normales
o Cel mesenquimatosas
no diferenciada en
tejido conjuntivo
• Diferenciación se da por
señales
o Citocininas
o Factores de
crecimiento
o Componentes matriz
extracel
• Ácido retinoico: regula la
transcripción de genes por
medio de receptores
retinoides nucleares
LESIÓN CELULAR
o Deterioro progresivo: Adaptación, lesión reversible, muerte celular Autofagia: carencia de nutrientes provoca una respuesta cel adaptiva
• CAUSAS
Restricciones O2 Agentes físicos Sust químicas y fármacos Ag. infecciosos Rx. inmunológicas Genéticas nutricionales
o Hipoxia: respiración
oxidativa aeróbica
reducida
-Isquemia
-Insuf.
cardiorrespiratoria
o Traumatismos
mecánicos
o Temperatura
extrema:
quemadura y frío
intenso
o Cambios Presión
o Radiación
o Descargas eléctrica
o Compuestos simples:
glucosa o sal
o Sustancias venenosas:
arsénico, cianuro, sales Hg
o Contaminantes
ambientales
o Causantes del riesgo
industrial:CO
o Virus
o Helmintos
o Rickettsias
o Bacterias
o Hongo
o Reacciones lesivas
autoantígenos endógenos:
enfermedades autoinmunes
graves
o Reacciones inmunitarias a
agentes externos: virus
o Síndrome
DOWN
o Polimorfis
mo
o Principal
o Carencia proteínicas-
calóricas
o Anorexia nerviosa
o Ateroesclerosis
o Obesidad
• FASES:
L.REVERSIBLES L.IRREVERSIBLE( lesión grave, progresiva)
• lesión leve,
transitoria
• Cambios
funciones
• Cambios
morfológicos
o Fosforilación
oxidativa
reducida
o ATP
o EDEMA,
HINCHAZON O
TUMEFACCIÓN
CELULAR:
o CAMBIO
GRASO:
lesiones
hipóxicas
-En células
hepatocitos y
miocardio
o Alteración
Memb.plasmáti
ca: formación
vesículas y
atrofia de
microvellosidad
es
o Cambios
mitocondriales:
edema
o Dilatación RE:
Desprendimien
to polisomas
o Alteraciones
nucleare
Muerte celular (resultado final de lesión celular progresiva)
2 VÍAS
NECROSIS
• Accidental o PROGRAMADA (algunos casos)
• Causa:
-afectación de membranas cel
-Pérdida homeostasis iónica
• Propia de lesiones causadas por: Isquemia,Toxinas ,
Infecciones, Traumatismos
• Material citoplasmático vertido al exterior
• PASIVO
• (AUMENTO CA)
• ALZEHIMER, HUNGINTON, Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica(ELA)
APOPTOSIS
• SUICIDIO PROGRAMADO O REGULADA
• Características:
o Disolución nuclear: Daña ADN o proteínas
o Eliminación rápida de residuos cel
o Iniciada por caspasas
• PROPIA CEL DA SU MUERTE
• Degrada proteínas citoplasma
• Produce durante el desarrollo y edad adulta
• Eliminar cel no deseadas
Tamaño Aumentado (EDEMA) Reducido (retracción)
Núcleo Picnosis->cariorexis-> cariólisis Fragmentos de tamaño nucleosomas (sin pérdida completa de
membrana cel)
Membr ROTA Intacta: estructura alterada, en orientación de lípidos
Contenido Digestión enzimática(lisosomas): puede salir de cel Intacto: liberarse en cuerpos apoptóticos
Inflamaci. FRECUENTE NO
Función
fisio o
patológica
• PATOLÓGICO (CULMINACIÓN DE LESIÓN CELULAR
IRREVERSIBLE)
• FISIOLOGICO. + frecuente (elimina cel no deseadas)
o Destrucción de cél durante la embriogenia
o Involución de tejidos dependiente de hormonas
-Degradación cel endometriales, Regresión de la mama lactante
-Atrofia prostática
o Pérdida de cél en poblaciones con proliferación cel
-Linf inmaduros MO y timo, -Linfocitos B
o Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente nocivos
o Muerte de cél del anfitrión
-Neutrófilo: resp. inflamatoria aguda, Linfocitos: Resp.inmunitaria
• PATOLOGICO: lesión cel
o Afectación del ADN: radiación
o Acumulación de proteínas mal plegadas: mutaciones, estrés del RE
o Muerte celular en determinadas infecciones: INDUCIDA por
virus(adenovirus) o resp inmunitaria del anfitrión (hepatitis vírica)
o Atrofia patológica: páncreas, glan parótida y riñón
M
O
RF
O
L
O
G
Í
A
• EDEMA
CELULAR
• CAMBIO
GRASO
• Formación
vesículas
Memb.plasm
ática
• Pérdida
microvellosid
ades
• Edema
mitocondrial
• Dilatación RE
• Eosinofilia:
ARN
citoplasmátic
o
M
O
R
F
O
L
O
G
Í
A
• eosinofilia, Extravasación y digestión cel
• Disolución nuclear
• Abundante mielina
• NECROSIS Y NECROPTOSIS
o Desnaturalización de proteínas intracelulares
o Digestión enzimática de cel mortal lesionada
o EJM: Infarto de miocardio da muerte súbita
− Evidencias histológicas :4-12 h
− Libera enzimas y proteínas cardiacas:2 h después
• PATRONES DE NECROSIS TISULAR
o COAGULATIVA
-Cel eosinófilas anucleadas persisten días o semanas
-Cel necróticas eliminadas por fagocitosis
-Isquemia: Excepto encéfalo
-Bloquea la proteólisis
-Área localizada: Infarto(área de necrosis isquémicas)
-Pie diabético
-cel fantasma
o LICUEFACTIVA
-Digestión cél muertas (Muerte cél x hipoxia en SNC)
-Transforma el tejido masa viscuosa líquida
-Pus amarillento y pastosa(cremoso)
-En infecciones bacterianas y fúngicas
o GANGRENOSA
-Extremidades inferiores
-Infección bacteriana (necrosis + licuefactiva):
Gangrena húmeda
o CASEOSA
-Infección tuberculosa
-Aspecto blanquecino
-Granuloma
-(material rosado o eosinófilo AMORFO)
o GRASA: Liberación lipasas pancreáticas
-Pancreatitis aguda
-Las enzimas pancreáticas salen cél acinares
-Forma focos cél en sombra
-Depósitos Ca basófilos rodeados Rx inflamatoria
-Saponificación grasa o jabones Ca
o FIBRINOIDE: Forma especial
- complejos antígs-anticuerpo en paredes arteriales
-Aspecto rosado claro (AMORFO ROJO-BRILLANTE) -
Síndrome vasculitis
• Retracción celular: citoplasma denso
*RASGO INICIAL ES EL EDEMA
• Condensación de la cromatina: principal característica
• Formación de vesículas citoplasmática y cuerpos apoptóticos
• Fagocitosis de cel apoptosicas o cuerpos cel (a cargo macrófago)
• Cel apoptóticas: masa redonda y oval de citoplasma intensamente
eosinófilo
E
J
e
m
ESTEATOSIS
HEPÁTICA
ESTEATOSIS
MACROVEICUL
AR
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
• Activación de caspasas (2 vías)
• 2 fases
o Inicial: caspasas se convierte en catalíticamente activas
o Ejecución: Degradación de componente cel esenciales
2 VÍAS
INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL EXTRINSECA O INICIADA POR
RECEPTORES DE MUERTE
• 1ª mecanismo apoptosis
• Consecuencia del aumento de
permeabilidad ME
• Mitocondrias contiene
o citocromo C (inician cuando son
liberadas al citoplasma)
-Une APAF-1: Une CASPASA
9(caspasa iniciadora fundamental
de la vía mitocondrial )
o Smac/Diablo: actúan como
inhibidores apoptosis(IAP)
• Sensores familia BCL2
o ANTIAPOPTOICAS (BCL2, BCLX,
MCL1):
-Ubica: membr. mitocondriales
ext, citosol y membr.RE
-Inhibe la vía intrínseca
o PROAPOPTÓSICAS(BAX, BAK)
o SENSORAS O SOLO BH3(BAD,
BIM.BID, Puma, Noxa)
-Sensoras del estrés y daño cel
-Árbitros de apoptosis
• Inicia: Implicación de varios
receptores de muerte
Memb.plasmática
-Por adcripcion de receptores
muerte celular
• Interacciones receptor-ligando
o Receptor de TNF
− POSEEN DOMINIO DE
MUERTE
− NO POSEEN DOMINIO DE
MUERTE: activan las
casadas inflamatorias
o Fas
− Expresa: linfocitos T que
reconoce autoantígenos
− FADD(dominio de muerte
asociado al FAS):INACTIVA
CASPASA 8 Y 10
FASE EJECUCION
• Las dos vías convergen
• La activación rápida y secuencial (caspasas 3 y 6) actúan
-inhibiendo ADNasa citoplasmática
-Las capasas: degradan matriz nuclear, fragmentación de núcleos
ELIMINACIÓN CÉLULAS
• Cuerpos apoptóticos descomponen cél en fragmentos “tamaño de un
bocado”
• Fosfatidilserina
o Cel sanas: cara interna memb.plasmática
o Cel apoptóticas: capa externa membrana
• Trombospondina: proteína adhesiva reconocida por fagocitosis
EJEMPLOS
• Carencia de factores de crecimiento:
• Daño del ADN: Gen supresor tumoral TP53
• Apoptosis inducida por familia de receptores TNF: mutaciones en FasL
• Apoptosis mediada x linfocitos T citotóxicos: CTL secretan granzimas
• Mal plegamiento de proteínas: Chaperonas RE controla el plegamiento
*ESTRÉS RE:
o Demanda de plegamiento de proteínas>>capacidad de plegamiento
de proteínas
o Ausencia de adaptaciones->APOPTOSIS
• TRASTORNOS ASOCIADOS A DESREGULACIÓN APOPTOSIS
-Apoptosis defectuosa E incremento supervivencia celular
o Cáncer mama, próstata, ovario
o Trastornos autoinmunitario
-Aumento apoptosis y exceso muerte celular
o Enfermedades neurodegenterivas
o Lesiones isquémicas: infarto miocardio y ACV
o Muerte células infectada por virus
OTROS MECANISMO MUERTE CELULAR
M
O
R
F
O
NECROPTOSIS → NECROSIS PROGRAMADA
Comparte aspectos de necrosis(morfología) y apoptosis(mecánico)
• ATP
• Edema celular
• Orgánulos
• Generación ERO
• Liberación de enzimas lisosómica
• Rotura membrana plasmática
M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
• NO da lugar activación de caspasas
• Estimulada por TNFR1 y proteínas víricas de virus ADN y ARN
• INICIA: forma extrínseca apoptosis (une por TNFR1)
• CINASAS asociadas a receptores: RIP1 y RIP3
• Unión TNFR1: induce reclutamiento RIP1 y RIP3(CONTIENE CASPASAS 8)
• FIOSOLOGICA Y PATOLOGICA
• Ejemplo: formación placa epifisaria del hueso, pancreatitis aguda, enfermedades neurodegenerativa (Parkinson)
• Provoca una Rx inflamatoria
PIROPTOSIS (intermediario de necroptosis y apoptosis): muerte celular lítica programada
• Liberación de citocina IL-1
• Activa complejo multiproteinicico(inflamasoma): activa caspasa 1 o enzima conversora IL-1B
• Rotura membrana plasmática
• Liberación mediadores inflamatorios
• Caspasa 1 y 11
• FINAL: MUERTE INFLAMATORIA
• 2 estímulos
o Activación de receptores de la inmunidad innata: que induce la activación del factor nuclear-κB (NF-κB)
o induce la oligomerización de complejos intracelulares denominados inflamasomas(la maduración de pro-IL-1β y procaspasa-1 a sus formas activas)
FERROPTOSIS
• Dependiente Fe o especies reactivas de O2
• Inducida por la peroxidación de lípidos n controladas
• El efecto general es la perdida de la permeabilidad de la membrana
• Con muerte celular parecida a la necrosis
ALTERACIONES MORFOLÓGICAS
1. Lesión reversible 2. Necrosis 3. Patrones de necrosis tisular
MECANISMO DE LESION CELULAR
• Respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, duración y gravedad lesiones
• Consecuencias depende: tipo, estado y adaptabilidad de cel afectada
MECANISMOS BIOQUIMICOS CELULARES
ATP Daño mitocondrial Flujo de entrada y
pérdida de Ca
Acumulación de radicales libres
derivados O2(ESTRÉS OXIDATIVO)
Defectos en la permeabilidad de
membranas
Daño ADN y
proteínas
• principal
• Causas:
-reducción O2 y
nutrientes
-daño mitocondrial
-acción de tóxicos
• Lesiones hipóxicas y
tóxicas
• 2 vías formación
-Fosforilación
oxidativa de ADP
-Glucolítica
• Efectos
-edema y dilatación
RE
-Alteración
metabolismo
energético
-Fallo bomba Ca
-síntesis proteínas
reducida
-respuesta proteínas
no plegadas
• Fallo funciones
dependiente de
energía->lesión
reversible->necrosis
• ATP
• Consecuencias:
o Poro de
transición de la
permeabilidad
mitocondrial
▪ Componente:
Ciclofilina
D(Inhibe
ciclosporina)
o Fosforilación
oxidativa
anómalo
o Daño de lípidos,
proteínas
o Necrosis
o Extravasación
proteínas
mitocondriales
causante
apoptosis
• Ca
o Abre poro de transición
permeabilidad
mitocondrial
o Activación enzimas que
dañan componentes
cel:
▪ Fosfolipasas (daña
membrana)
▪ Proteasas
(descomponen
proteína membrana y
citoesqueleto)
▪ Endonucleasas
(fragmentación ADN
y cromatina)
▪ ATPASAS (aceleran
agotamiento ATP)
o Inducen apoptosis:
activacióncaspasas
• Modificación covalentes proteínas,
lípidos, ac nucleicos cel
• Causa lesiones
o Radiación
o Isquemia-reperfusión
o envejecimiento cel
o muerte por fagocitosis
o ERO: ESTRÉS
OXIDATIVO(Alzheimer)
• Generación radicales libres
o Absorción energía radiante
o Inflamación
o Metales transición: Fe,Cu
o Óxido nítrico: mediador
• Disminución radicales libres
o Antioxidantes: Vitaminas
liposolubles (E y A) y ácido
ascórbico y glutatión
o Fe y Cu:PD proteínas de reserva y
transporte(transferrina,
lactoferrina y ceruloplasmina)
• EFECTOS
o Peroxidación lipídica en
membrana:daño membrana->
reacción catalítica (propagación)
o Modificación oxidativa proteína:
degradación,mal plegamiento
o Lesiones ADN: daño oxidativo
(envejecimiento celular),
mutaciones
• Afecta la membrana:
o Plasmática: Pérdida del
equilibrio osmótico y del
flujo de líquidos y iones
o Lisosómica: Promueve la
digestión de proteínas, ARN,
ADN y glucógeno
o Mitocondriales: Abre el
poro de transición de
permeabilidad mitocondrial
• Daño celular patente (excepto
en la apoptosis)
• Culmina necrosis
• MECANISMOS
o Especies reactivas O2:
peroxidación lipídica
o Síntesis fosfolípidos
reducida: por daño
mitocondrial o ATP
o Incremento de
degradación de
fosfolípidos: Da productos
de degradación lipídica (ac
grasos libre no esterificado,
acilcarnitina y
lisofosfolípidos)
o Anomalía citoesqueléticas:
activación proteasas por
Ca
• Exposición
a fármaco,
radiación o
estrés
oxidativo
• Induce
apoptosis
TIPOS LESIONES
ISQUÉMICA E HIPOXICA ISQUEMIA-REPERFUSIÓN QUÍMICA(TÓXICA)
• ISQUEMIA : causa + común
o consecuencia Hipoxia
o Causada por una obstrucción arterial mecánica y reducción
del drenaje venoso
o Afecta disposición sustratos para la glucólisis
o Provoca una lesión de células y tejidos más rápidas y grave
que la hipoxia
o MECANISMOS
-Isquemia leve:
▪ Fosforilación oxidativa reducida
▪ ATP.Fallo de la bomba Na
▪ Flujo de entrada de Na y H2O
▪ Edema de orgánulos y cell reversibles
-Isquemia grave/prolongada
▪ Edema
▪ Flujo entrada Ca en mitocondria y cel
▪ Rotura lisosomas y membrana plasmática
▪ Muerte por necrosis y apoptosis xliberación citocromo
-Vía apoptótica: activada por liberación de mol
proapoctósica originadas mitocondrias permeables
o ESTRATEGIA: Inducción transitoria de hipotermia
• HIPOXIA
o Continua la producción de glucosis anaerobia
• Sucede a la restauración flujo sanguíneo en un
área isquémica
• Tejidos reperfundidos puede continuar la
pérdida de células
• Contribuye al daño de los tejidos en infartos
miocardio y cerebrales
• Sangre aporta a que sobrecarga las cel lesionadas
de manera reversible
o MECANISMOS
▪ Estrés oxidativo Inicia especies reactivas O2
y N2: liberación radicales por leucocitos y
cel endoteliales
▪ Sobrecarga Ca intracelular: Isquemia
aguda
▪ INFLAMACIÓN:
-Señales de peligro, procedente cél muertas,
citocinas secretadas por cel inmunitarias
-Causa lesión tisular adicional
▪ Activación del sistema del complemento
▪ Activación local por IgM en tejidos
isquémicos
• Inducir lesión, directamente o por conversión en
metabolismo tóxico
• Órganos más afectado: implicados en absorción
o excreción de sustancias
• Problema frecuente en práctica clínica
• Afecta: Hígado (convertido en metabolismo
tóxico)
• MECANISMOS
o Toxicidad directa
-Intoxicaciones por Cloruro mercúrico
-Cianuro: toxicidad contra la citocromo oxidasa
mitocondrial
o Conversión en metabolitos tóxico
-Paracetamol se convierte en toxico durante la
depuración en el hígado
AUTOFAGIA
• Secuestro de orgánulos celulares en el citoplasma de vacuolas
autofágicas(autofagosoma)
• Funden con lisozima y digieres el material englobado
• Respuesta adaptativa: él canibalizar
• Formación autofagosoma: regulado por 12 proteínas
• 3 TIPOS
o AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONAS: traslocación directa a través
de membrana lisosómica por chaperonas
o MICROAUTOFAGIA: invaginación membrana lisosómica
o MACROAUTOFAGIA: en lo sucesivo y autofagia
*Autofagosoma
• FISIOLOGICO y PATOLOGICA
• ETAPAS
1. Formación de una membrana de aislamiento o fagoforo
2. Elongación vesícula
3. Maduración del autofagosoma
4. Fusión con el lisosoma
5. Degradación
• ENFERMEDADES
o Cáncer
o Trastornos neurodegenerativos: Alzheimer (acelera autofagia) y
hungitnon (deteriora la autofagia)
o Enfermedades infecciosas: Shigella
o E. inflamatoria intestinales: colitis ulcerosa
ACUMULACIONES INTRACELULARES
• Eliminación inadecuada sustancia normal por defecto en
empaquetamiento y transporte (EJM esteatosis)
• Acumulación de sustancia endógena anómala
• Falta degradación de un metabolito por carencias enzimáticas
hereditaria: tesaurismosis o enfer por almacenamiento
• Depósito de sustancia exógena anómala: carece enzimas para
degradarla
TIPOS
LIPIDOS PROTEINAS CAMBIO HIALINO GLUCOGENO PIGMENTOS(INDIGESTIBLES)
• Fosfolípidos: componentes de mielina
en cel necróticas
• ESTEATOSIS (CAMBIO GRASO)
o Acumulación de triglicéridos
o Órgano
− Hígado(principal)
− Corazón
− Muscu
− Riñón
o Causas: toxinas, desnutrición
proteínica, diabetes Mellitus,
obesidad y anoxia
o LESION REVERSIBLE
• COLESTEROL
o Ateroesclerosis
− Musc. liso y macrófagos
AORTA
− Grandes arterias
− Cel espumosas
− Ateromas colesterol(amarillo)
o Xantomas: Acumulacion intracel
en macrófago
− hiperlipodemicos hereditarios
y adquirido
− Cel espumosas
o Colesterolosis: acumulo focal de
macrófagos de colesterol en
vesícula
o Enf Niemann-PICK(tipo c)
• Acumulación intracel de
proteínas
• Aparecen como: gotitas
redondead eosinofilia,
vacuolas o agregados
• Proteínas reabsorbidas en
túbulos renales, ig en cel
plasmática
• Causas
o Reabsorción de goticulas
en túbulos renales
proximales: proteinuria y
por citocinesis
o puede ser proteínas
secretadas en cantidades
excesivas: Cuerpo Russel
o Trasporte intracel
defectuosa y secreción
proteína
-Deficiencia alfa1-
antittripsina
-ENFISEMA: carecía d
enzima circulante
o Acumulación de
proteínas
citoesqueléticas
o Agregación de proteína
anómala: amiloidosis,
proteinopatia
• Alteración en cel o
Espacio
extracelular
• Aspecto
homogéneo, vitreo
y rosado
• Almacena en
citoplasmas de cel
sana
• Masa glucógeno
aparecen como
vacuola
transparente en
citoplasma
• Tinción carmin de
Best o PAS:
coloración rosa-
violácea de
glucógeno
• EJM: diabetes
Mellitus,
Enfermedad:
glucogenosis
EXÓGENOS
• Carbón(+
común)
-Contaminante
áreas urbanas
• Acumula en
tejidos
pulmonares:
antracosis
• Neumonicosis
de mineros de
carbón
ENDÓGENOS
• Lipofuscina o lipocromo o
desgaste: pig insoluble
-Pardo -amarillento
-degradacion peroxidación
lipídica
• Pardo-negro
-Melanina (principal)
-ac homogentesico
• Hemosiderina: color amarillo
dorado a pardo
-Granular o cristalino
-Hemosiderosis(Fe)
▪ Aumento de absorción e
▪ Anemia hemolíticas
▪ Transfusión sanguínea de
sangre
▪ Generalmente por
sobrecarga
• Ferritina:
• forma granulo hemosiderina
CALCIFICACION
C.DISTROFICA C.MESTÁSICA
• Depósito es local: LOCALIZACIONES de lesión cel y
necrosis
• Área de necrosis coagulativa, caseosos o licuefactivo
• En ateroma de ateroesclerosis avanzada
-Ca: agregados blanquecinos finos, arenoso
• Ca sérico normal
• Consecuencia hipercalcemia secundaria
• Afecta a tejidos normales con hipercalcemia
• Depósito Ca
• Causas
o Aumento PTH: Hiperparatiroidismo
o Resorción tejido óseo
-Tumores primarioMO: mieloma múltiple
-Metástasis ósea difusa: cáncer de mama)
o Trastornos relación en vit D: Sarcoidosis
o Insuf. renal: causa retención fosfato que origina hiperparatiroidismo secundario
DEFINICION • Depósito de sales de Ca en muertos y tejidos degenerados • Depósito de sales de Ca en tejidos normales
METABOLISMOCA • Normal • Anormal
NIVEL Ca SERICO • Normal • Hipercalcemia
REVERSIBILIDAD • Generalmente irreversible • Reversión tras la corrección del trastornos metabólico
CAUSAS • Necrosis (caseosa, licuefactiva, grasa), trombos en bebés,
hematomas, parásitos
• Hiperparotoidismo (adenoma, hiperplasia, IRC), lesiones óseas
destructivas(mieloma, carcinoma mestastásico,inmovilización
prolongada,hipervitamina D,síndrome mik-alkali,hipercalcemia de la infancia.
PATOGENESIS • unión de fosfatos con necrosis y tejido degenerativo, se
une al Ca formando el precipitado fosfato de Ca
•
ENVEJECIMIENTO CELULAR
• Lesión acumulada submortal a lo largo de la vida
• INICIA: Concepción, diferenciación y maduración del organismo
• EDAD: factor riesgo + significativo (Cáncer o cardiopatía isquémica)
• Regulado por genes
• PROGRESIVO DETERIORO DE FUNCIÓN Y VIABILIDAD CELULARES
• CAUSA: anomalías genéticas y por acumulación de efectos nocivos
celulares y moleculares asociado a exposición a estímulos
• DAÑO ADN:
o Factores exógenos: FÍSICO, QUIMICO Y BIOLÓGICO
o Factores endógenos: ERO
o SINDROME WERNER: envejecimiento prematuro(defecto ADN
HELICASA)
o SINDROME BLOOM
o Ataxia-telangiectasia
o RESTRICCION CALORICA: REPARA EL ADN y prolonga la vida en
organismos
• SENESCENCIA CELULAR
o Capacidad replicación limitada y una cantidad fija de divisiones
o Senescencia replicativa: capacidad de la cel para dividiré por
acortamiento progresivo de extremos cromosómicos(telómero)
• DESGASTE TELOMERO
o Acortamiento PROGRESIVO de telómero: disminuye replicación
celular→PERDIDAD CELULAR
o Fibrosis quística
o ACTIVACION DE GENES SUPRESORES TUMORALES: Locus CDKN2A
• HOMEOSTACIA DEFECTUOSA PROTEINAS
o Disminuye proteínas dañadas (FUNCIONES CEL REDUCIDAS)
o Alteración de chaperonas y proteasoma
• SENSIBILIDAD A NUTRIENTES
• 2 circuitos
o Vía transmisión de señales de la insulina y factor de crecimiento
insulínico 1(IGF-1)
o IGF-1: Producido en respuesta secreción de horma del crecimiento
por la hipófisis
• Mediadores: disminución IGF-1 y aumento sirtuinas
• SIRTUINAS: favorecen genes que aumenta la longevidad
-Aumento sirutina 6
o Contribuye a las adaptaciones metabólicas de restricción calórica:
aumenta longevidad
o Favorecen la integridad del genoma (activando las enzimas
reparadoras de ADN
MODULO 2: INFLAMACIÓN:
- rpta de los tejdos vascularizados a las infeccione y daño tisular,.
- rx tisular compleja : calor, rubor, tumefacción, dolor y perdida de fx
- respuesta de vasos sanguíneos y de los leucocitos a una injuria tisular
- activan mediante factores solubles
- 1° línea de defensa: componentes de inmunidad innata
- UTIL: para localizar, neutralizar o destruir al patògeno, inicia reparaciòn
- PERJUDICIAL: daño de tejidos locales, hipersensibilidad ,Enf. crónicas
- REACCION INFLAMATORIA : PROCESO
1. RECONOCIMIENTO DE NOXAS: RECEPTORES
▪ PARA MICROBIOS: membrana, endosomas,
citoplasma(citosol) : TLRs y Epitelios
▪ SENSORES DE DAÑO CELULAR: NOD-like receptors:
NODs, acido urico, DNA roto, ATP , disminución de K , IL
Ac urico (degradado del ADN), ATP ( de mitocondrias
dañadas ), ↓K intracell ,ADN (liberado en membrana
plasmática-> Activa el inflasoma-> IL 1-> recluta
leucocitos -> inflamación 1
▪ DIRECTOS : Complementos : azucares de la superficie
▪ Otros receptores : Fragmentos Fc de anticuerpos y
proteínas de complemento
▪ Proteínas circulantes: lectina de unión a manosa,
colectinas
2. RECLUTAMIENTO Leucocitos y proteínas plasmáticas son
reclutados hacia el agente causal
a) Evento vascular: vasodiltacion, aumento de permeabilidad
vascular y eventos endoteliales y migración
Exudado: alto contenido de proteínas, puede
contener algunos leucocitos y eritrocitos
o Vasodilatacion y estasis
o Espacios interendoteliales aumentados
Trasudado: pocas proteínas y células
o Presion osmótica reducida (reduce síntesis de
proteínas (hepatopatía) o perdida de proteínas
aumentada (nefropatía)
o Presión hidrostática aumentada (obstrucción de
flujo venoso (insuficiencia cardiaca congestiva)
b) Marginación , rodamiento y adhesión al endotelio:
moléculas endoteliales y de adhesión
c) Transmigracion o diapédesis: Migración a través del
endotelio y la pared vascular:
d) Migración e tejidos hacia el estímulo quimiotactico
▪ ERRADICACIÓN O REMOCION : Leucocitos y proteínas son
activados para destruir y eliminar la sustancia lesiva
- Activación leucocitica
▪ Aumento de Ca citosolico
▪ Activación de enzimas: cinasas C y fosfolipasa A2
- Fagocitosis
▪ Reconocimiento y fijación de particula ingerida
▪ Atrapamiento-> forma. Fagosoma -> fagolisosoma
▪ Destrucción y degradación de material ingerido
▪ Especies reactivas de oxigeno (ERO)
▪ Especies reactivas de Nitrogeno (NO)
▪ Enzimas lisosomicas
▪ REGULACIÓN: Reacción controlada y concluida
▪ REPARACIÓN :El tejido es reparado
▪ Terminación activa:
▪ Cambio de metabolitos finales de acido araquidónico
(lipoxinas
▪ Producción de antiinflamatorios (YGF-B y IL-10)
▪ Disminucion de proudccion de TNF macrófagos
- COMPONENTES DE RESPUESTA INFLAMATORIA :Principales:
▪ Mediadores químicos
▪ Vasos sanguíneos:Se dilatan y aumentan la permeabilidad
▪ leucocitos Ingieren y destruyen microbios y cell muertas ,
cuerpos extraños
- ENFERMEDADES CAUSADAS POR REACCION INFLAMATORIAS
Trastornos Cell y moléculas implicadas en la lesión
AGUDOS
Sx de dificultad respiratoria aguda Neutrofilos
Asma Eosinofilos, anticuerpos Ig E
Glomerulonefritis ac y complemento, neutrófilo, monocitos
Shock séptico Citosinas
CRONICOS
Artritis Linfocitos, macrófagos
Asma Eosinofilos, anticuerpos Ig E
Ateroesclerosis Macrofagos, linfocitos
Fibrosis pulmonar Macrofagos, fibroblastos
▪ CAUSAS DE LA INFLAMACION
▪ Infecciones: bacterianas, víricas, fúngicas, parasitarias, microbio
▪ Necrosis tisular: isquemia, traumatismo o agresión física o
química
▪ Cuerpos extraños: astillas, suciedad, suturas, cristales de urato (
causa gota), cristales de colesterol (ateoresclerosis) y lípidos (
sx metabolico asociado a obesidad)
▪ Autoantigenos, Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad):
por citosinas (linfocitos T) y otras cell del S. inmunitario
▪
TIPOS
- Local
- Sistémica
- Aguda
- Crónica
AGUDA CRONICA
INICIO Rapido, en minutos u horas Lento: en días, prolongada
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
INFILTRADO CELL Principalmente neutrófilos Monocitos/macrófagos y linfocitos
LESION, TISULAR, FIBROSIS Generalmente leve y de resolución espontanea A menudo, grave y progresiva
SIGNOS LOCALES Y SISTEMICOS Pronunciados, aumento de permeabilidad, exudación Menores, no exudación, aumento de fibroblastos
REACCIONES Trombosis Respuesta inmune
PRINCIPAL CARACTERISTICA ▪ Exudado de fluidos y proteínas plasmáticas (edema)
▪ Migracion de leucocitos, predomina neutrófilos
Se caracteriza por activación de la lesión tisular, reparación – cicatrización: proceso simultáneo.
Proliferación de fibroblastos , no exudación
CARACTERISTICAS
• Infiltración mononuclear: macrófagos, linfocitos, células plasmáticas.
• Destrucción tisular: productos líticos de los mononucleares.
• Reparación implica angiogénesis, activación de fibroblastos y fibrosis
CAUSAS
▪ Infecciones persistentes: Por virus, hongos, parasitos -> hipersensibilidad retardada
▪ Enf por hipersensibilidad:: autoanticuerpos que perpetuan la respuesta
o Enf autoinmunitarias: artritis reumatoide, esclerosis multiple.
o Enf inmunitarias no reguladas: Enf inflamatoria intetsinal.
o Enf alérgicas: asma
▪ Exposicion a agentes toxicos, exógenos o endógenos
o Exógeno: Silice- > silicosis
o Endógeno: Exceso de colesterol-> arterosclerosis
▪ Patoglogiasdegenerativas: alzheimer, sx metabolico, diabetes tipo2, algunos canceres
▪ Exposición
COMPONEN
TES
1. Dilatacion de vasos: aumento del flujo sanguíneo: alteración del calibre vascular , cambio estructural en microcirculación
2. Aumento de permeabilidad de la microvasculatura: proteínas y leucocitos abandonen circulación
3. Migración de leucocitos : 1.Marginacion , 2: Rodamiento (letinas), 3 Adhesión( integrinas) 4.Transmigración 5 Quimiotaxis
6 Fagocitosis : Activación de leucocitos, Reconocimiento ,Unión de fagocito a sustancia extraña, Englobamiento, Formación
de Vacuola lisosómica, Digestión del material fagocitado
REACCIONES
DE VASOS
SANGUINEO
S
- Cambios en flujo y calibre de vasos
▪ Vasodiltacion por mediadores (histamina) sobre M.liso vascular: calor y enrojecimiento (eritema)
▪ Aumento de permeabilidad de microvasculatura
▪ Perdida de liquido (EDEMA)
▪ Estasis: estancamiento en pequeños vasos de eritrocitos de movimiento (ERITEMA)
▪ Leucocitos se acumulan en el endotelio vascular
- Aumento de permeabilidad vascular (extravasacion vascular)
▪ Contracción de cell endoteliales
▪ Lesión endotelial-> necrosis cell y desprendimiento
▪ Transcitosis: incremento del transporte de liq y proteínas a través de la cell endotelial
MEDIADORE
S
-
- MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR: Aminas Vasoactivas (Serotonina,Histamina), Derivados del Acido Araquidónico (PG,Leu),
Factor activador de plaquetas, Especies reactivas de oxigeno (O2), Oxido Nítrico, Citoquinas/Quimiocinas, Enzimas
Lisosomicas, Neuropéptidos
- MEDIADORES PLASMATICOS: producidos a nivel hepático
- SISTEMA DE COMPLEMENTO: C3a C5a
- SISTEMA DE COAGULACION Y CININAS: Trombina, Bradicinina
- Neotrofilos : característico de la inflamación aguda
▪ Aparec 6 a 24 hrs
▪ Mas numerosos, responde mas rápido a estimulos a quimiocinas y al endotelio activado
▪ Apoptosis a pocos días
▪ Persiste en inflamación crónica. Ejemplo: Osteomiliis . infección bacteriana crónica osea
mediador fuente Acción
Histamina Mastocitos,
basófilos,Plaquetas
Vasodilatación, aumento de permeabildad vascular, activación
endotelial
Serotonina Plaquetas Neurotransmisor en el tubo digestivo, vasoconstrictor
ACIDO ARAQUIDONICO
CICLO OXIGNEASA
Postaglandi
nas: PGL2
Mastocitos, leucocitos,
macrófagos , cel
endoteliales
Vasodiltacion, dolor, fiebre, inhibición plaquetaria
Tromboxan Vasoconstriccion, induce la agregación plaquetaria
5- LIPOOXIGENASA
Leucotrieno
s
Mastocitos, leucocitos quimiotaxia, adhesión y activación de leucocitos
* C,D,E: ↑de permeabilidad vascular, vasoconstricción,
broncospasmo
*B, HETE: Quimiotaxia, adhesión de leucocitos
1.2 LIPOOXIGENASA : Lipoxina A4 y lipoxina B4: Inhibe la adherencia y la quimiotaxis de neutrófilos
INHIBIDORES DE
PROSTAGLANDINAS Y
LEUCOTRIENOS
*Inhibidores de ciclooxigenasa: Ac acetilsalicílico, AINES (ibuprofeno ->
Inhiben COX1 y COX2
*inhibidores de lipooxigensas: zileuton: inhibe leucotrienos-> útil en
asma
*corticoesteroide: reducen cox2, fosfolipasa A2, citosinas
proinflamatorias ( IL-1 y TNF) e iNOS.
- Macrófagos : vida media: meses a años
▪ Destruyen agentes invasivos y tejidos extraños
▪ derivadas de los monocitos (
o aparecen: 24-28hrs
o Sobreviven más tiempo y proliferan
o vida media: 1hora), circulantes.
▪ se hallan difusos en los tejidos conectivos
▪ Células fijas: de Kupfer, microglia, histiocitos, alveolares (sistema fagócitico mononuclear).
▪ Actúan como filtros y sensores a nivel tisular; pueden liberar sustancias para la activación de
linfocitos T y B.
▪ Origen: Cell hematopoyética de medula osea y cell progenitoras del saco vitelino y el hígado fetal
durante desarrollo inicial
▪ Activación
Via clásica (M1) Via alternativa (M2)
Destruye los agentes causales Reparación tisular
Producen: ERO, NO, Enzimas
lisosomicas
IL1, IL 12, IL23,
Quimiocinas
Factores de
crecimiento TGF-B
IL10, TGFB
Acciones microbiocidas,
fagocitosis y muerte de
numerosas bacterias y hongos
Inflamación Reparacion de tejidos
(síntesis de colágeno),
fibrosis
Efectos
antiinflamatorios
▪ Macrófagos activados
- Ingieren y eliminan microbios y tejidos muertos
- Secretan mediadores de la inflamación como citosinas
- Exponen antígenos a linfocitos T
- Linfocitos
▪ Linfocitos T y B activados por microbios y antígenos ambientales
▪ Mediadores de actividad adaptativa
▪ TCD4: Reacciones inflamatorias
- TH1 : Produce Citocina IFN-y: via clásica: defensa contra virus y bacterias
- TH2: Produce IL4-IL5 y IL13: via alternativa: defensa contra parasitos helmintos y alergias
- TH17: Secreta IL17 y otras citosinas: reclutamiento de neutrofilos: contra virus y bacterias
- Eosinofilos: Abundante en reacciones inmunitarias mediadas por Ig E, infeciones parasitarias, alergias
▪ Contienen: proteína básica principal: toxica para parasitos
- Mastocitos En inflación aguda y crónica
Lipoxinas Reducen la inflamación, inhibiendo el reclutamiento de leucocitos , inhiben la quimiotaxia
Citosinas
(TNF, IL1- IL6)
Macrófagos, cell
endoteliales
Local: activación endotelial (expresión de moléculas de adhesión )
Sistémica: fiebre, anomalías metabólicas, hipotensión (shock)
Quimiocinas Leucocitos, macrófagos
activ
*Quimiotaxia activación de leucocitos, *mantener arquitectura
tisular
Activador de
plaquetas
Mastocitos, leucocitos Vasodiiltacion, aumento de la permeabilidad vascular, adhesión de
leucocitos, quimiotaxia, desgranulacion, estallido respiratorio
Complement
o
C3a Y C5a
Plasma (producido en
hígado)
Quimiotaxia y activación de leucocitos, muerte de dianas (complejos
de ataque a las membrana, vasodiltacion (estimulación de
mastocitos)
*via clásica: fijación de C1 a un Ac (IgM o Ig G)
*via alternativa: moléculas superficiales microbianas (endotoxina o
LPS)
*via de lectina: Lectina de unión a manosa plasmática
Funciones principales:
*inflamación
*opsonizacion y fagocitosis : C3b u C3bi
*lisis celular: Deposito de MAC (Complejo de ataque de membrana )
Cininas Plasma (producido en
hígado)
BRADICININA: Aumento de la permeabilidad vascular, contracción de
M. liso, vasodiltacion, dolor
*histamina, bradicinina y leucotrienos: 30 minutos
▪ Liberan mediadores: histamina y prostaglandinas
FUNCIONES DE LOS MEDIADORES EN LAS REACCIONES INFLAMATORIA
Vasodilatación Histamina ,Prostaglandinas, serotonina, NO
Aumento de permeabilidad Histamina y serotonina, C3a y C5a, Leucotrienos C4.D4.E4, aminas , bradininas, FAP
Quimiotaxia, reclutamiento y
activación de leucocitos
TNF,IL1, Quimiocinas C3a C5a, Lucotrieno B4, Productos bacterianos, citosinas
Fiebre IL1, TNF, Prostaglandins
Dolor Prostaglandinas Bradicinina
Lesion tisular Enzimas lisosomicas de leucociros, Especies reactivas de oxigeno
CITOCINAS
DE
INFLAMACIO
N
PRINCIPAL FUENTE ACCION Citosinas Fuente Accion
TNF Macrofagos, mastocitos, linfocitos T adhesión endotelial y secreción de otras citosinas: sistemicos IL-12 Cell dendríticas, macrófagos Aumento de producción de IFN-y
IL 1 Macrofagos, endoteliles, cell epiteliales Similares a las TNF, mayor participación en fiebre IFN-Y Linf T, NK Activación de macrófagos
IL 6 Macrofagos, otras cell Efectos sietmicos (pta de fase aguda IL-17 Linf T Reclutamiento de neutrófilos y monocitos
Quimiocinas Macrofagos, cell endoteliales, linf T,
mastocitos, otros tipos cell
Reclutamiento de leucocitos para sitios de inflamación,
migración de cell en tej normales
IL-17 Lif T Reclutamiento de neutroflios y monocitos
PATONES
MORFOLOGI
COS
• INFLAMACION SEROSA
- Exudacion de líquido con bajo contenido de células
- No contiene grandes cantidades de leucocitos
- En: cavidades corporales revestidas por peritoneo, pleura o pericardio no esta infectado por organismos destructivos
▪ El liquido procede del plasma, Acumulación deliquido: Derrame
o Epidermis: ampollas cutáneas por quemadua o infección vírica
• INFLAMACION FIBROSA : sale fibrinógenos-> se convierte en fibrina -> se deposita en espacio extracell
- Extravasacion vascular importante o cuando hay un estimulo procoagulante
- En: revestimientos de cavidades corporales: Meninges, Pericardio , Pleura
- Histológico : Red de fibras o coagulo amorfo
- Disuelto por. Fibrinólisis o macrófagos
- Sino se elimina: Forma Cicatriz
• INFLAMACION PURULENTA O SUPURATIVA : Produccion de pus
- Exudado formado por neutrófilos, residuos licuados de cell necróticas y liquido de edema
- Causa mas frecuente: Infección por bacterias que causan necrosis tisular por licuefacción : ejemplo: Estafilococos
- Ejemplo: Apendicitis aguda
- Acumulación de tej purulento: Abcesos
• ULCERAS o HEMORAGICA: Defecto o excavación local en la superficie de un órgano o tejido
▪ Infiltración por cell mononucleares: macrófagos, linfocitos y cell plasmáticas
▪ Destrucción de tejidos por agente causal persistente o cell inflamatorias
▪ Intentos de curación: angiogenia (proliferación de vasos pequeños ) y fibrosis
▪ INFLAMACION GRANULOMATOSA
- Cumulos de macrófagos activados, a menudo con linfocitos T
- Asociada a necrosis central
- Macrófagos activados > células epitelioides ->cell gigantes multinucleadas
- Tipos
o Granulomas de cuerpo extraño
- Ausencia de reacciones inmunitarias mediadas por linf T
- En torno a materiales como talco, suturas o fibras
- Cell epiteloidales y gigantes se yuxtaponen en superficie de cuerpo extraño
- el material queda en el centro del granuloma
o Granulomas inmunitarios
- Linfocitos se activan
- Producen citoquinas: IL2, TNF
- Transforman macrófagos en célula epitelioides
- Agente inductor difícil (microbio persistente o autoantigeno) es difícil de erradicar
- Ejemplos
- Inducido por esfacelacion (desprendimiento) de tejido necrótico inflamado
- Mas frecuente:
o Mucosas de boca, estomago, intetsino o vías geniturinarias
o Piel y tej subcutáneo de extremidades inferiores , en personas de edad avanzada con trastornos circulatorios
- Ejemplos: ulceras peptídicas de estomago o duodeno
o Fase aguda: infiltración de polimorfonucleares y dilatación vascular en bordes de la anomalía
o Fase crónica: cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y cell plasmáticas
enfermedad Reacción tisular
Tuberculosis - Granuloma caseoso (tubérculo),
- focos de macrófagos inactivados (cell epitelioides)
- bordeado por linfoblastos ,lnfocitos, histocitos, cell gigantes de langhans,
- necrosis central con restos granulares amorfos, bacilos acidorresistentes
Lepra Bacilos acidorresistentes en macrófagos, granulomas no necrosantes
Sifilis Goma: lesión microscópica : engloba pared de histocitos de cell plasmáticas
- cell centrales están necróticas
- sin perdidda de contorno cell
Enf de arañazo
de gato
- Granuloma redondeado o estrellado
- Contiene restos granulares centrales y neutrófilos reconocibles
- cell gigantes infrecuentes
Sarcoidosis - Granulomas no necrosantes con abundantes macrófagos activados
Enf de Crohn
(enf intestinal
inflamatoria)
- Granulomas no necrosantes en pared intetsinal
- Con denso infiltrado inflamatorio crónico
EVOLUCION 1. Resolucion o remision completa}
- Cuando la lesion es limitada o corta
- Escasa destruccion de tejido y celll dañadas pueden regenerarse
- Eliminacion de residuos cell y microbios por macrofagos
- Eliminacion de mediadores y cell de inflamacion aguda
- Reabsorcion de liquidos de edema por vasos linfaticos
- Sustitucion de cell lesionadas
- Funcion normal
2. Curacion por reposicion de tej conjuntivo (Cicatrizacion o fibrosis)}
- Tejidos no son capaces de regenerar
- Abundante exudacion de fibrina en tejidos o cavidades serosas(pleura, peritoneo)
- Lesion o exudado -> convierte en-> tej fibroso: PROCESO : Organización
3. Progresion a inflamacion cronica
CONSECUENCIAS DE LA INFLAMACIÓN
• La inflamación excesiva es la base de muchos tipos de enfermedades humanas (Enfermedades crónicas)
• La inflamación defectuosa condiciona típicamente un aumento de la susceptibilidad a las infecciones (disminución de leucocitos)
EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION
- Inducida por citosinas -> respuesta de fase aguda -> diversas alteraciones patológicas
Fiebre Proteínas de fase aguda Leucocitosis OTRAS
- Elevacion de T°: 1 a 4° C
- Sustancias inductoras: pirógenos
- Causado por: prostaglandinas de
cell vasculas y perivascular del
hipotálamo
- Inhiben: los AINES
- Proteínas plasmáticas sintetizadas mayormente en
hígado
- Mas conocidas:
- proteína C reactiva: CRP: elevado -> riesgo de
infarto de miocardio
- Proteína amiloide A sérica: SAA: en
inflamación crónica: amiloidosis secundaria
*Las dos eliminan nucleos de cell necróticas
- Fibrinogeno. Sedimentación eritrocitica
- Péptido regulador de hierro. Hepdicina: elevada en
forma crónica-> anemia asociada a inflamación
crónica
- Causada por infección bacteriana
- Aceleración de liberación de cell a partir de
la reserva posmitotca de la medula osea
(citosinas, IL1 y TNF)
- Elevación extrema: reacciones leucemoides
- infecciones bacterianas: Aumento de
neutrófilos: neutrofilia
- Infecciones víricas: Mononucleosis
infecciosa, parotiditis y rubeola
- Inf. Parasitarias: Eosinofilia
- Aumento de pulso y PA
- Reduccion de sudoración
- Escalosfrios intensos
- Temblores
- Anorexia
- Somnolencia
- Malestar general (por citosinas en cell
cerebrales)
- Infecciones bacterianas graves:sepsis
Lectura semana 2:
Neutrófilos y NET en la modulación de enfermedades agudas y crónicas
- Neutrófilos : esencial del sistema inmunológico innato
- actores importantes en la reparación de tejidos.
- contrarrestan una infección mediante la fagocitosis y / o la liberación
de trampas extracelulares de neutrófilos (NET).
- ayudan a reparar los tejidos dañados, limitando la producción de NET
- predominante en la sangre humana
- primeras células reclutadas en un sitio amatorio.
- DAMP y los patrones moleculares asociados a patógenos inducen su
reclutamiento.
- son esenciales para participar en la eliminación de los desechos
celulares y devolver el tejido a la homeostasis.
Liberación de NET lítica frente a no lítica
- la estimulación de neutrófilos con acetato de miristato de forbol (PMA)
liberaba estructuras en forma de red de ADN recubiertas con histonas,
elastasa, mieloperoxidasa (MPO) y catepsina: Se les dio el nombre de
trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
o Fx: inmovilizar o atrapar y matar bacterias
extracelularmente.
o La liberación de NET estaba asociada con la ruptura del
neutrófilo.
o NETosis programa de muerte celular distinto de la apoptosis
y necrosis y dependiente de la generación de ROS por la
reducción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
(NADPH) oxidasa.
o Los NET se pueden detectar a los 30 minutos con PMA,
mientras que la muerte celular ocurre a las 3 horas,
- Formación de NET lítico
▪ La estimulación de los neutrófilos con PMA ->activa de NADPH
oxidasa, a través de la vía de señalización PKC y Raf-MEK-ERK y
la consiguiente generación de ROS
▪ El mecanismo involucrado en la lisis celular y la liberación de
NET involucra gasdermina D (GSDMD): media la piroptosis en
macrófagos.
▪ Formacion de NET litica
▪ Durante la estimulación de neutrófilos con Staphylococcus
aureus, independiete a la producción de oxidante.
▪ Candida albicans; ionomicina y nicotina liberan NET
independientemente de la NADPH oxidasa.
o nicotina y ionomicina dependía de la señalización
de AKT y de la liberación de ROS mitocondrial
inducida por calcio (es decir, dependiente de
oxidantes pero a través de un mecanismo
diferente).
▪ NET en respuesta a Pseudomonas aeruginosa parece ser
independientede la actividad de MPO
▪ C. albicans, Klebsiella pneumoniae, y cristales de colesterol
independientemente de PAD4.
▪ Helicobacter pylori - Los NET independientes de la PKC
▪ Inhiben NET litica
o Ausencia de NADPH oxidasa
o Bloqueo farmacológico o genético de MPO y PAD4
reduce o deteriora la liberación de NET.
o La inhibición de la NE bloqueó la descondensación de
la cromatina sin interferir con la citrulinación de
histonas.
- Lanzamiento de NET no lítico
▪ Tiempo para la formación de NET líticos ocurre principalmente
entre las 3 y 4 horas
▪ Los neutrófilos pueden liberar NET en una muerte celular
o muy rápida (5-60 minutos) ,
▪ liberación de NET no lítico
o Durante la sepsis humana, mediante la activación de
TLR4 los NET circulantes de pacientes sépticos se derivan
de una NADPH oxidasa - Vía no lítica independiente,
o activación de TLR y receptores del complemento durante
la infección con S. aureus y C. albicans.
o En respuesta a patógenos grandes, como C. albicans
hifas, pero no en respuesta a una pequeña levadura o una
sola bacteria.
▪ Inhiben NET
o fagocitosis de plaquetas, independientemente de la
materia particulada que se fagocite
▪ NE también se transloca al núcleo durante la formación de NET
no lítica y la PAD4 se activa -> descondensación de la cromatina-
> con proteínas se secreta a través de vesículas-> neutrófilos
viven para otras funciones
- TNE de neutrófilos en la defensa del huésped
- TNE :defensa del huésped atrapando y matando
microorganismos.
- NET matan microorganismos in vitro mediante la acción de
componentes microbicidas.
- Las histonas tienen una potente capacidad antimicrobiana.
- NE se dirige activamente a los factores de virulencia bacteriana
de Shigella flexneri, culminando en la muerte de bacterias in vitro.
- La calprotectina también está presente en los NET y su inhibición
redujo la actividad antifúngica de los NET
- Los neutrófilos y los TNE median el daño tisular durante la
enfermedad aguda y crónica.
- Inflamacion aguda:
▪ En el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA):
o lesión pulmonar inflamatoria
o causada por interacciones neutrófilos-patógenos.
o La reducción parcial de NET por tratamiento con DNasa I
o PAD4-de parcial redujo la lesión pulmonar aguda
inducida por bacterias y mejoró la supervivencia
o La inhibición completa de NET por PAD4 redujo la lesión
pulmonar, pero contrarrestado por una mayor carga
bacteriana e inflamacion.
o Las histonas en los NET pueden ser el componente
citotóxico que daña el endotelio y el epitelio.
o NET contribuyen al daño hepático durante la infección
del torrente sanguíneo con meticilina resistente S.
aureus
- Inflamación crónica
o Durante enfermedades respiratorias crónicas, como quísticas
fi brosis (FQ) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), los neutrófilos y los TNE contribuyen a la reducción
de la función pulmonar al bloquear las vías respiratorias
o La infección crónica de los pulmones se asocia con un esputo
rico en proteínas de neutrófilos y ADN, que se cree que surgen
de los NET.
o Los neutrófilos de los sujetos con FQ viven más debido a la
disminución de la apoptosis y forman más NET.
Neutrófilos y reparación de tejidos
▪ Durante un proceso de curación normal, los neutrófilos
liberan muy pocos TNE, o ninguno.
▪ En la diabetes, los TNE pueden retrasar la cicatrización de
heridas
▪ Los NET pueden contribuir realmente a la resolución de
inflamación mediante la degradación de citocinas y
quimiocinas en el modelo de gota de amurina.
▪
MODULO 3:RENOVACION, REPARACIÓN Y REGENERACION TISULAR
▪ REPARACION DE TEJIDOS: Es importante el depósito de la matriz: Donde los
blastocitos y las células progenitoras se diferencian
o REGENERACIÓN: reconstitución completa.
- AUSENCIA DE BLASTEMA( Masa de cell indiferenciadas)
- VIA Wnt/B-catenina: regula fx de cel. madre en: epitelio intestinal, medula
osea, hígado (cell hepática o cell ovales)
- Tejidos ↑capacidad proliferativa
- NO se destruyen sus células madre
- Soporte de tejido conjuntivo intacto.
o REPARACIÓN:
- + en: tejidos parenquimatosos y conjuntivos
- puede restaurar parte de la estructura normal y función
- curación implica combinación de regeneración y cicatrices (fibrosis):Dependen:
▪ capacidad del tejido dañado de regenerarse
▪ extensión de lesión
▪ extensión de fibrosis producida x mediadores de inflamación crónica
o La cicatrización exitosa mantiene la función hística y repara las barreras de
tejido, lo que evita la pérdida de sangre y la infección, a través del depósito de
colágeno o de la cicatrización (fibrosis).
o La reparación exitosa depende de un balance el depósito y la degradación de la
matriz. Composición de la matriz y su arquitectura se conservan sin cambio.
o Heridas que no cicatrizan:
- exceso de actividad de la proteinasa
- acumulación de matriz disminuida
- ensamblaje alterado de la matriz
o Fibrosis y cicatrización: ↓proteinasa y acumulación excesiva de la matriz
o “cicatrización”: se relaciona con epitelios superficiales
o 2 vías: (nueva edición)
REGENERACION DEPOSITO DE TEJIDO CONJUNTIVO
• Reemplaza tej. Dañado
• proliferación de células que sobreviven
• Ejm:
• Rápida :epitelio de piel e intestino
• Organo parenquimatosos: hígado
• Mamiferos: capacidad limitada.
• Anfibios: gran capacidad regenerar
• no se reestablecen x completo
• Formacion de cicatriz fibrosa
• “Fibrosis”: exceso de colágeno
• Fibrosis en espacio tisular ocupado x
exudado inflamatorio: ORGANIZACION
▪ REGENERACION DE CELULAS Y TEJIDOS
o Proliferación celular: señales y mecanismos de control
▪ Tejidos poseen capacidad regenerativa intrínseca
TEJIDOS LABILES TEJIDOS ESTABLES TEJIDOS PERMANENTES
• Células :continua división
- Maduración de células madres
adultas
- Proliferan siempre y Reemplazan
• Ejm
- Cel hematopoyéticas de medula
osea
- Epitelios superficiales:
- Piel, boca, vagina
- Cérvix, conduct exocrinos
- Tubo digestivo, Utero, trompa
Falopio, vías urinarias
• Quiescentes
• Minima replicacion
• Pueden dividirse
SIN o CON estimulo
• Celulas en reposo
• Capacidad
LIMITADA de
regeneración tras
lesión
o Excepto:
HIGADO
• Sin división
• Abandonan ciclo celular
• Cel diferenciadas
teminalmente
• NO proliferan en vida posnatal
• Ejm
- Neuronas
- Miocitos
- Musculo esqueletico
• Por lo que dejan una CICATRIZ
o Mecanismos de regeneración de tejidos
▪ Si hay perdida de células sanguíneas
• Medula ósea: proliferación de células madre hematopoyéticas
• Otros tejidos: factores estimuladores de colonias CSF
▪ Cierta capacidad regenerativa: Tiroides, suprarrenales, páncreas, pulmones.
▪ Restablecimiento de la estructura tisular normal
• Solo: cuando tejido esta estructuralmente intacto
• Si esta dañado x infección/inflamación: R. Incompleta + cicatrización
o REGENERACION HEPATICA
• Poliferacion de hepatocitos remanentes: 3 ETAPAS
1. Sensibilización previa: Cell de kupffer produce IL6-> actúa sobre hepatocitos
2. Factores de crecimiento:
- HGF y TGFa-> sobre hepatocitos: estimulan metabolismo y ciclo celular
- Casi todos hepatocitos se replican, después de hepatectomía parcial
3. Terminación: Vuelven a estado en reposo o quiescente
• Repoblación de cell progenitoras Biopotenciales (hepatocitos o C. biliares):
- C. MADRE en canales de HERING: nichos especializados
- Dan origen a cel OVALES: en roedores
- Repobla zonas afectadas
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES ENTRE CELULA MATRIZ
- Consta de:
• Proteínas estructurales fibrosas (colágenos -elastina)
• Glucoproteínas adherentes: unen elementos de la MEC ÷sí y con células
• gel de proteoglucanos e hialuronato: da elasticidad y lubricación
- Características:
▪ Soporte mecánico
▪ Control de crecimiento celular
▪ Mantenimientode la diferenciación celular
▪ Andamiaje para renovación tisular
▪ Establecimiento de microambiente tisular
▪ Almacenamiento y presentación de moléculas reguladas
PROTEINAS ESTRUCTURALES
COLAGENO (27 tipos) ELASTINA, FIBRILINA, FIBRAS ELASTICAS
• Da fuerza tensil, retráctil, soporte
• TIPOS: I, III, V, XI: FIBRILARES
(ABUNDANTES)
• IV: triple hélices interrumpidas,
laminas; componente de MB
• VII: forma fibrillas de anclaje al epitelio,
apoyo mesenquimatosa
• Procolágeno: sintetiza en forma de
cadena alfa individuales
• Dan capacidad de distensión a tejidos
• Núcleo central de elastina y red periférica
de microfibrillas de 350 kDa
• Defectos en la fibrilina: Sdr de Marfan
PROTEÍNAS DE ADHERENCIA CELULAR
Inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas,
selectinas
• Forman conexiones entre células x medio
de interacciones homotopicas y
heterotópicas
▪ Cadherinas: integrinas: se conectan con actina y citoesqueleto
▪ Integrinas: forman conexiones entre célula y MEC
▪ Fibronectina: se une a muchas moléculas
GLUCOSAMINOGLUCANOS Y PROTEOGLUCANOS
• Regulación de estructura del tejido conjuntivo, permeabilidad y actividad de factores
de crecimiento. RESISTENCIA-LUBRICACION
• Glucosaminoglicanos: polímeros largos y repetidos
• Excepto: Hialuronato:
• tiene muchos disacáridos repetidos: se une a proteína central para formar
proteoglucanos
• se une gran cantidad de agua, lo que da turgencia a matriz ext
TIPOS DE COLAGENO
FIBRILARES DISTRIBUCION TRASTORNO
I Ubicuo en tejidos duros y
blandos
Osteogenia imperfecta. Sx de Ehlers-
Danlos: tipo artrocalasias
II Cartílago, disco
intervertebral, vítreo
Acondrogenia tipo II, síndrome de
displasia espondiloepifisaria
III Órg. huecos, tej blandos Sx de Ehlers-Danlos vascular
V Tej blandos, vasos
sanguíneos
Sx de Ehlers-Danlos clásico
XI Cartílago, vítreo Síndrome de Stickler
MEMBRANA BASAL Membranas Síndrome de Alport
IV basales
OTROS (VI->) Ubicuo en microfibrillas Miopatía de Belén
VII Fibrillas de anclaje
en uniones dermoepidérmicas
Epidermólisis ampollosa
Distrófica
IX Cartílago, disco intervertebral Displasias epifisarias múltiples
XVII Colágeno transmembrana
en células epidérmicas
Epidermólisis ampollosa
generaliza atrófica benigna
XV - XVIII Formadores de endostatina, células
endoteliales
Síndrome de Knobloch
(colágeno de tipo XVIII)
CURACION POR REPARACION, FORMACION DE CICATRICES Y FIBROSIS
• Regeneración imposible: CICATRIZACION ->sustitución x colágeno
• CURACION: combina regeneración y cicatriz
• Se ve afectada x:
1. Capacidad proliferativa del tejido dañado
2. Integridad de la MEC
3. Cronicidad de inflamación.
• Lesión continua: se hace CRONICA
- Inflamación para eliminar estímulo y eliminar tejido dañado
- Formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogenia)
- Migración y proliferación de cell parenquimatosas y tej conjuntivo
(fibroblastos)
- Síntesis y depósito de proteínas de la MEC (formación de cicatrices)
- Reestructuración del tejido conjuntivo
FACTORES QUE CONDICIONAN CICATRIZACION
SISTEMICOS LOCALES
Nutrición (proteínas y Vit C), Estado
metabólico, Circulatorio, Hormonas
Infección, Factores mecánicos, Cuerpos
extraños, Características de la herida
FACTORES DE CRECIMIENTO Y CITOCINAS QUE AFECTAN cicatrización de las heridas
Actividad en cicatrización de heridas Factores implicados
Quimiotaxia de monocitos Quimiocinas, TNF, PDGF, FGF, TGF-b
Migración y replicación de los fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-b, TNF, IL-1
Replicación de queratinocitos HB-EGF, FGF-7, HGF
Angiogénica VEGF, angiopoyetinas, FGF
Síntesis de colágeno TGF-b, PDGF
Secreción de colagenasa PDGF, FGF, TNF; inhibe TGF-b
Procesos básicos de cicatrización: Migración, organización y remodelación de la matriz
extracelular, proliferación celular
• PASOS PARA FORMACIÓN DE CICATRIZ:
ANGIOGENIA TEJIDO DE
GRANULACION
REMODELACION DE TEJIDO
CONJUNTIVO
• Critica para curación de heridas
• En embrion: Vasculogenia
• En tejido adulto: angiogenia:
ramificación de vasos preexistentes y
reclutamiento de CPE desde medula
osea
• Vaso formado es permeable x unión
endotelial incompleta y x el VEGF (F.
de crecimiento vascular endotelial)
• Union de:
• Leucocitos,
fibrobalastos,
vasos deposito de
tej conjuntivo.
• Aspecto: rosado,
blanda, granular
• Genera: cicatriz fibrosa estable
• Permite maduración y
reorganizacion
• 2 Mecanismos, a partir de:
VASOS PREEXISTENTES PRECURSORAS ENDOTELIALES
Ocurre: vasodilatación y aumento de la permeabilidad:
• Oxido nítrico dilata vasos preexistentes.
• VEGF induce un aumento de permeabilidad.
• Metaloproteinasas degradan la MB. (matriz extracelular)
permiten la remodelación de vasos
• Activador del plasminógeno rompe contacto entre las CE
• CE proliferan y migran hacia el estímulo angiógeno.
• Maduración de la CE, incluye inhibición de su
crecimiento y reestructuración en tubos capilares.
• Se reclutan células periendoteliales (pericitos en capilares
pequeños y cel del M. liso vascular en vasos de mayor tamaño)
- Desarrollo embrionario:
HEMANGIOBLASTO (precursos
comun)
- Genera: cel madre
hematopoyéticas
- Angioblastos (diferencian
en: Cell endoteliales,
pericitos, cel musculo liso
vascular)
1. ANGIOGENIA
FACTORES Y RECEPTORES DE CRECIMINETO PROTEINAS DE MATRIZ EXTRACELULAR
COMO REGULADORAS
- VEGF(VEGF-A): FACTOR + IMPORTANTE:
Proliferación, diferenciación, migración de CE,
BROTES
- FGF-2: proliferación de CER, migración de
macrófagos y fibroblastos
- Angiopoyetinas 1 y 2: angiogenia y maduración del
vaso
- Ang 1 interactúa: Tie2 (receptor de tirosinacinasa)
ESTABILIZACION:
- PDGF: recluta células de musculo liso
- TGF-B: inhibe proliferación y migración de cel
endoteliales y producción de proteínas MEC
- VEGFR-2: RECEPTOR MÁS IMPORTANTE
- Interacciones VEGF y el VEGFR-2 promueven:
- Movilización desde médula ósea de CPE (cell
progenitoras endoteliales) , proliferación y
diferenciación en lugares de angiogenia.
- Proliferación y motilidad de las CE, con promoción
de brotes capilares.
- Vias de Señalizacion NOTCH:
- Intercomunicación con VEGF, regula formación de
Brotes y ramificación de vasos, asegurando que
tienen espacio para irrigar
- Migración regulada x:
- Integrinas [avb3] forman y mantienen
vasos recién formados.
- Proteínas de matriz y celulares,
[trombospondina 1, SPARC y
tenascina C] desestabilizan
interacciones entre matriz y célula,
promueven la angiogénica.
- Proteasas [activadores del
plasminógeno y metaloproteinasas]
reestructuran tejido durante invasión
de las CE.
También liberan:
- VEGF y FGF-2 unidos a matriz
para estimular angiogenia
- Inhibidores [endostatina,
pequeño fragmento de colágeno
XVIII]
2. DEPOSITO DE TEJ CONJUNTIVO:2 FASES:
o MIGRACION DE FIBROBLASTOS AL SITIO DE LESION Y PROLIFERACION DE LOS MISMO CON ÉL
o DEPOSITO DE PROTEÍNA DE MEC PRODUCIDAS POR ESTAS CELULAS
- 2 procesos, son regidos x:
o Citosina, factores de crecimiento a nivel local: PDGF, FGF-2,TGF-B
▪ Fuentes: células inflamatorias (MACROFAGOS M2)
▪ TGF-B: CITOCINA + IMORTANTE EN SINTESIS Y DEPOSITO DE PROTEINAS DE TEJIDO CONJUNTIVO
3. REMODELACION DE TEJ CONJUNTIVO: Degradación de MEC es x:
o Metaloenzimas: MELOPROTINASAS DE MATRIZ (iones metálicos)
- Producidas: fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, sinoviales, epiteliales
- Regulada x: factores de crecimiento, citosinas
- Actividad: CONTROLADA
- Generadas: como precursores INACTIVOS (cimógenos)
- Activadas x: proteasas
- Colágenas activadas son INHIBIDAS x: Inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP)
o Familia relacionada: ADAM [metaloproteinasa, desintegrina] Incluyen:
▪ Colagenasa intersticiales: descomponen colágeno fibrilar (MMP 1,2,3)
▪ Gelatinosos: degradan colágeno amorfo, fibronectina(MMP 2,9)
▪ Estromelisinas: degradan diversos componentes de la MEC [colágeno amorfo,
fibronectina, proteoglucanos, laminina](MMP 3,10,11)
o NO metaloenzimas:
▪ Neutrófilo elastasa
▪ Catepsina G
▪ Plasmina
▪ Serinas proteínas
Leucocitos ✓ Adherencia al endotelio activado
✓ Contactos focales: migran formando adherencias focales.
✓ Quimiocionas restringen reclutamiento de leucocitos.
Leucocitos
polimorfonucleares
✓ invaden durante el primer día.
✓ Degradan y destruyen tejido a través de:
-granulación
-generación de especies de O2 reactivos.
Monocitos/macrófagos ✓ Llegan después de neutrófilos
✓ Persisten durante más tiempo
✓ Fagocitan
✓ Establecen desarrollo de tejido de granulación (liberan
citoquinas y sustancias quimiotácticas)
Fibroblastos,
miofibroblastos,
pericitos y células de
músculo liso
Tercer o cuarto día: Influyen en:
✓ Fibroplasia
✓ Remodelación hística
✓ Integridad vascular
✓ Contracción de la herida
✓ Fuerza de la herida
Células endoteliales Forman los capilares nacientes
Visibles en la herida después de 3 días
Desarrollo de capilares necesario para:
✓ Intercambio gaseoso
✓ Liberación de nutrientes
✓ Influjo de células inflamatorias
Células epidérmicos ✓ Reepitelización se retrasa si la migración de células
epiteliales reconstituye membrana basal dañada.
✓ En heridas abiertas, queratinocitos migran entre matriz
provisional y colágeno normal preexistente
Blastocistos, células
progenitoras
fuentes renovables de células epidérmicas y dérmicas capaces de:
✓ Diferenciarse
✓ Proliferar
✓ migrar
ASPECTOS PATOLOGICOS DE REPARACION
Formación
inadecuada de tej
de GRANULACIÓN
o de cicatriz da a
lugar 2 tipos de
complicaciones
Formación EXCESIVA DE
COMPONENTES que
participan en proceso de
reparación da lugar a
cicatrices
Formación de
CONTRACTURAS
Asocia a
quemaduras
Se da: plantas de
manos, pies,
anterior del tórax
▪ DEHISCENCIA DE
LA HERIDA
▪ ULCERAS
▪ HIPERTROFICAS:
acumulo excesivo de
Colágeno, RESPETA
margen original
▪ QUELOIDES:
proliferación excesiva de
Colágeno, NO RESPETA
bordes herida
▪ GRANULACION
EXHUBERANTE
Provoca deformidad
en herida y tejido
circundante
Afecta Función,
limita movimiento
Matrices extracelulares
Membrana basal • Delgada y bien definida
• separa las células que la sintetizan del tejido conjuntivo intersticial adyacente
• interviene en cicatrización y regeneración
• característica clave de la sinapsis neuromuscular.
• alto contenido en glucoproteínas
• Membranas basales Exclusivas
1.Se forman:Debajo de capas epiteliales diferenciadas
o Alrededor de conductos epiteliales, túbulos de piel y órganos, adipocitos.
2.Cubren:Células del músculo liso y esquelético
o Células de Shawn de N. periférico
3.Rodean: Endotelio capilar
o Pericitos asociados
• Formadas por: Moléculas matriciales especiales
▪ isoformas del colágeno IV.
▪ Isoformas de la glucoproteína laminina
▪ Entactina/nidógeno
▪ Perlecano(proteoglucano de sulfato de heparano)
• Funciones:
o Apoyan en diferenciación celular
o Actúan como filtros, fijaciones celulares y superficie para migración de cél. Epidérmicas dsps de lesión.
o Reformar las uniones neuromusculares dsps de daño nervioso
o Morfogénesis del desarrollo
o Reponen factores de crecimiento y péptidos quimiotácticos.
Matriz provisional • Organización extracelular temporal de las matriciales derivadas del plasma y de los componentes hísticos acumulados en área dañada:
o Ácido hialurónico, Tenascina, Fibronectina
• Se asocian con la matriz del estrona preexistente
• Detienen la pérdida de sangre y líquidos
• Apoya la migración de:
o Células endoteliales
o Fibroblastos
Las proteínas derivadas del plasma incluyen: fibrinógeno, fibronectina, tronbospina y vitronectina.
Tejido conjuntivo
(matriz intersticial o
estroma)
• Tejido conjuntivo
o Forma capa continúa entre elementos hísticos(VS, epitelio, nervios)
o Proporciona protección física
o Contiene células de origen:
▪ Mesenquimatoso: fibroblastos, miofibroblastos, adipocitos, condrocitos, osteocitos, células endoteliales
▪ Derivadas de la MO: Células cebadas, macrófagos, leucocitos en tránsito
• Estroma del TC:
o Fibras formadas a partir de colágeno
o Migración celular
o Almacena e intercambia proteínas bioactivas
Constituyentes y organización de la membrana basal
Componentes
de la membrana basal
Cadenas Estructura
molecular
Asociaciones moleculares Forma de los agregados de la membrana basal
Perlecano(proteoglucano
de sulfato de heparano)
1 proteína central
3 cadenas de saminoglucanos de
sulfato de heparano
Cadenas de
glucosamino
giucanos
Laminina,colágeno IV, fibronectina, factores de crecimiento (VEGF. FGF), quimiocinas
Lminin 16 isoformas Heterotrímeros con
distroglucano y otros cadenas alfa,
beta y gamma y 5 cadenas alfa 3
cadenas beta y 3 cadena gamma
Integrinas, distroglucano y otros receptores sobre variedad de células(epitelio, endotelio,
músculo, Shawn, adipocitos)
Forman redes autoasociadas no covalentes que organizan las membranas basales
Laminina, nidógeno/ entactina, periecano, agrina, fibulina
Nidógeno/ entactina 2 miembros de la familia de
monómeros
colágeno IV, laminina, periecano, fibulina
Estabiliza la membrana basal a través de la asociación de la laminina y las redes de
colágeno IV
Colágeno IV >,=3 miembros de la familia
Heterotrímeros Cadenas
seleccionadas de 2 o 3 de 6 cadenas
alfa
Receptores de la integrina sobre muchas células
Forma redes autoasociadas de manera covalente
Colágeno IV, periecano, nidógeno/ entactina, PASRC
FASES SECUENCIALES DEL PROCESO DE CICATRIZACIÓN
Respuesta vascular Coagulación Tejido de granulación de
la respuesta inflamatoria
Remodelación o fibrosis Rejuvenecimiento del
epitelio
Contractura de la herida Remodelación de la
escara
• Vasoconstricción
• Vasos con fuga
o Edema
o Trasudado
o exudado
• activación
Plaquetaria
• Formación del coágulo
• Matriz provisional
o Fibrina
o fibronectina v
o WF
• Las plaquetas liberas
mediadores
vasoactivos Factores de
crecimiento Y citocinas.
• Leucocitos
o Factores de
crecimiento
• Citocininas
• Quimiocinas
• Desbridamiento
o Neutrófilos
o Macrófagos
o Proteínasas
• Angiogénesis
o Endotelio
o Pericitos
o Lamina basal
Nuevos capilares
o Poca madurez
o la mayor parte se
reabsorbe
Fibrogénesis
o Fibroblastos
o colágeno I, II
o Proteoglicanos
Macrófagos
o proteínas factores de
crecimiento
• Migración de
queratinocitos sobre
lamina basal continua
• Restauración de la
función de barrera
• Ensamblaje de la actina de
los miofibroblastos
• tensión sobre las fibras de
colágeno
• distorsión de la escara
• Incremento de la
fuerza de tensión
• Recambio de
colágeno
• Perdida de
colágeno tres y
MMP
• síntesis de
colágeno uno por
parte de los
fibroblastos
FIBROSIS
• Deposito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido
• Asociada a enfermedades inflamatorias crónicas: Artritis reumatoide, cirrosis.
• interacciones entre linfocito y macrófago-> síntesis y la secreción de factores
de crecimiento y de citocinas fibrogénicas (TGF-b en particular),
• Inflamación continua impulsa una lesión tisular y fibrosis progresivas
• Expresión de osteopontina en los tejidos, se asocia a fibrosis.
• Heridas cutáneas fetales curen sin cicatriz, x formas NO fibrogénicas de TGF-b
- falta de producción de osteopontina
- Ausencia de respuestas de citocinas Th2 que dirijan macrófagos
CICATRIZACION DE HERIDAS CUTANEAS- FASES:
o INFLAMACION:
- lesión que lleva a la adherencia y activación plaquetarias
- formación de coágulos
- cambios vasculares inflamatorios, reclutamiento de células inflamatoriaso PROLIFERACION:
- migración y expansión de células parenquimatosas (reepitelización),
- células endoteliales (angiogenia) y células del tejido conjuntivo
o MADURACION:
- depósito y reestructuración de la MEC
con contracción de la herida
TIPOS
PRIMERA INTENCION (unión primaria) SEGUNDA INTENCION
- Lesión afecta solo a capa epitelial
- Mecanismo: regeneración epitelial
- Ejm: incisión quirúrgica limpia no infectada mediante suturas
- Causa: solución de continuidad de membrana basal epitelial y muerte de cel. tej epitelial y conjuntivo
- Pasos: 3
1. Inflamacion
2. Proliferación de cel epiteliales
3. Maduracion de cicatriz de tej conjuntivo
- Proceso
- Heridas: acitvan rápido via de coagulación
- Coagulo {eritrocitos, fibrina, fibronectina, proteínas de complemento}
• Detiene hemorragia
• soporte para células q migran
• atraídas x: factor de crecimiento, citosinas, quimiocinas
- VEGF: induce permeabilida vascular y edema
- 24h:
- Neutrófilo: en borde de lesión-> migra al COAGULO de fibrina
- Liberan: enzimas proteolíticas (eliminan residuos)
- Células basales de borde d epidermis: + actividad mitótica [3-7 dias]
- 24h-48h:
- Celula epitelial de ambos bordes migran y proliferan
- Células en línea ½ de la superficie de costra: forman capa epitelial
- Forma tej de GRANULACION: base para la cicatriz
OTRO libro 2- 4 dias: Produccion de MEC, TGF-B: SUSTANCIA FIBRINOGENA MAS IMPORTANTE
- Dia 3:
- Neutrófilos reemplazados x macrófagos ->Tej granular invade incisión
- Macrofago: favorece angiogénesis y deposito de MEC
- Dia 5:
- Neovascularizacion máxima (cuando tej de granulación llena espacio de incision)
- Vasos: permeables
- Tej de granulación: edematoso
- Migracion de fibroblastos:
- Impulsada: quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-B,FGF.
- Proliferacion: FACTORES DE CRECIMIENTO: PDGF,EGF,TGF-B, FGF.
CITOCINAS:IL1, TNF.
- Macrofagos: principal fuente de factores: fibrillas de COLAGENO, MEC. Establecen puentes en la incisión
- Epidermis: recupera grosor NORMAL
- Segunda semana:
- Acumulo continuado de colágeno. Proliferación de fibroblastos
- Infiltrado leucocitario, edema, vascularización: REDUCIDOS
- Blanqueamiento: x ↑ colágeno en CICATRIZ de incisión, regresión de conductos vasculares
- Final primer mes
- CICATRIZ: tej conjuntivo, desprovisto de cel inflamatorias
- Cubierto x epidermis
- Anejos dérmicos de línea de incisión: se pierden DEFINITIVAMENTE
- Resistencia a la tracción de la herida: AUMENTA CON EL TIEMPO
- Perdida de células es extensa (abcesos, ulceras, necrosis isquemica)
- Mecanismo: regeneración y cicatrización
- Ejm: herida grande, ulceras, abcesos, necrosis isquémica en órganos
parenquimatosos.
- Características
- Inflamación es + intensa
- Forma: cantidades altas de GRANULACION
- A + tej de granulación, + tej CICATRICIAL
- Proceso:
- INICIO:
- Forma matriz provisional {COLÁGENO III, fibrina, fibronectina,
plasma}
- 2 SEMANAS: reemplazo de matriz de COLAGENO I
- ULTIMA INSTANCIA: Cicatriz AVASCULAR, CLARA
- Integrada: fibroblastos fusiformes, colágeno denso,,fragmentos
de tej elástico
- Anejos de tej cutáneo: se pierden PERMANENTEMENTE
- Epidermis recupera: grosor y arquitectura
- PRIMER MES:
- CICATRIZ: formada x tej conjuntivo acelular, epidermis intacta
- 6 SEMANAS:
- Defectos cutáneos: se redujeron en 5% -10% de tamaño original
- Debido a la CONTRACCION
✓ En: heridas superficiales grandes
✓ Proceso ayuda a cerrar heridas
✓ Pasos iniciales:
- Formación en el borde de ->
- RED DE MIOFIBROBLASTOS->
- Rasgos: ultraestructurales y funcionales de
MUSCULO LISO CONTRACTIL
FACTOR DE CRECIMIENTO IMPLICADO EN REGENERACION Y CURACION DE
HERIDA
SIMBOLO FUNCIONES
Factor de crecimiento epidérmico EGF Mitógeno para los queratinocitos y fibroblastos; estimula la migración del queratinocito y la formación
de tejido de granulación
Factor de crecimiento transformante a TGF-a Similar a EGF; estimula la replicación de los hepatocitos y de la mayoría de las células epiteliales
EGF ligador de heparina HB-EGF Replicación de queratinocitos
Factor de crecimiento del hepatocito/factor de
dispersión
HGF Induce la proliferación de los hepatocitos, las células epiteliales y las células endoteliales; aumenta la
motilidad celular y la replicación de queratinocitos
Factor de crecimiento de célula endotelial vascular (isoformas A, B, C, D) VEGF Aumenta la permeabilidad vascular; mitógeno para las células endoteliales; angiogenia
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(isoformas A, B, C, D)
PDGF Quimiotáctico para los PMN, macrófagos, fibroblastos y células musculares lisas; activa los PMN,
macrófagos y fibroblastos; mitógeno para fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas;
estimula la producción
de MMP, fibronectina y AH; estimula la angiogenia y la contracción de la herida
Factor de crecimiento del fibroblasto 1 (ácido), 2 (básico) y familia FGF Quimiotáctico para los fibroblastos; mitógeno para los fibroblastos y queratinocitos; estimula la
migración del queratinocito, la angiogenia, la contracción de la herida y el depósito de matriz
Factor de crecimiento transformante b (isoformas 1, 2, 3): otros
miembros de la familia son BMP y activina
TGF-b Quimiotáctico para PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y células musculares lisas; estimula la
síntesis de TIMP, angiogenia y la fibroplasia; inhibe la producción de MMP y la proliferación de
queratinocitos
Factor de crecimiento del queratinocito (también llamado FGF-7) KGF Estimula la migración, la proliferación y la diferenciación de queratinocitos
Factor de necrosis tumoral TNF Activa los macrófagos; regula otras citocinas; múltiples funciones
CELULAS MADRE
▪ PPT cix: SOLO DIVIDE EN: CELULAS MADRES EMBRIONARIAS y CELULAS MADRE ADULTAS
▪ Características: Prolongada capacidad de autorrenovación y Generan líneas diferenciadas
▪ Mediante:
o REPLICACIÓN ASIMÉTRICA:
▪ con cada división celular, 1 célula conserva la propiedad de autorregenerarse,
▪ mientras que otra entra en una vía de la diferenciación.
o DIFERENCIACIÓN ESTOCÁSTICA: reserva de células madre se mantiene por:
▪ divisiones que generan 2 células madre, junto a
▪ otras: crean 2 células que se diferencian
CICLO CELULAR
• se estimula x:
- factores de crecimiento solubles
- señales de la matriz extracelular a través de integrinas.
• Progresión del ciclo es x:
- fosforilación de proteínas:
- Ciclinas: reguladoras, concentración + y disminuye durante el ciclo
- cinasas dependientes de ciclinas (cdk): se expresan en forma constitutiva
- Mecanismo de vigilancia
- Aseguran transiciones criticas
MECANISMO DE TRASNMISION DE SEÑALES en el crecimiento celular
- Transmisión intercelular se da de 3 modos:
1. Autocrina: :responden a sustancias transmisoras de señales que producen
ellas mismas
▪ regeneración del hígado
▪ proliferación de linfocitos estimulados por antígeno
- frecuente en tumores.
2. Paracrina célula produce sustancias que afectan a células cercanas.
- frecuente
▪ reparación de heridas
▪ respuestas inflamatorias dirigidas por citosinas
▪ desarrollo embrionario y regeneración hepática.
3. Endocrina:
- células sintetizan hormonas
- factores de crecimiento
EMBRIONARIAS (CME) (pluripotenciales) PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS ADULTAS SOMÁTICAS EN HOMEOSTASIS TISULAR (CMH)
• Da origen a todos tejidos del cuerpo
• Pueden mantenerse indiferenciadas o ser inducidas a diferenciación
• Aisladas: de masa celular interna de blastocistos normales
• Pluripotenciales: generan todas las líneas celulares.
• Generan: células madre multipotentes,
- potencial de desarrollo + restringido
- producen: células diferenciadas
• Uso:
- Identifican señales para diferenciación tisular
- generan animales con déficits congénitos en genes (knockouts)
- repoblar órganos dañados.
• Similares aCME
• Generan:
- Células de las 3 principales capas
de células germinales
• Diferenciación: Limitada
• Residan: nichos microambientales
• Dan lugar a:
- Células amplificadoras: proliferan rápido, se convierten ->
Células progenitoras: potencial desarrollo limitado.
• Generan: células maduran en el órgano donde están
• Transdiferenciacion: Capacidad de la célula de diferenciarse de un
tipo a otro
- C.M. Hematopoyeticas: se trasndiferencian in vitro en:
neuronas, cardiomiocitos, hepatocitos,etc.
• Medula ósea: tiene CMH, células medulares estromales
multipotenciales.
• Hepáticas: residen en canales de Hering
- Generan: células ovales
• Encéfalo: CMH estan en: hipocampo y zona
subventricular.
• Cutáneas: en zona de protrusión del folículo piloso
• Epitelio de Criptas del Intestino delgado: es
monoclonal, deriva solo de 1 cel madre
• Límbicas de la cornea
RECEPTORES Y VÍAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
Interacción entre
ligando y receptor
RECEPTOR CON ACTIVIDAD CINASA INTRINSECA RECEPTOR SIN ACTIVIDAD CINASA
INTRINSECA
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
- Inducen:
agrupamiento de
receptores
(habitualmente
la dimerización)
- factores de crecimiento (PDGFR, EGFR, FGFR) tienen
actividad de tirosina cinasa
- tirosinas fosforiladas del receptor se acoplan y
activan proteínas citosólicas:
- vías de señales Ras
- vía de IP3-cinasa
- vía de la proteína cinasa C (fosfolipasa C-g (PLC-
g)
- Típicos: receptores de citocinas;
- Ejemplo: cinasas citoplásmicas
Janus (JAK) se unen a receptores
activados x transductores de
señales y activadores de
transcripción (STAT)
- Contienen: siete dominios transmembrana
- Incluyen:
- receptores de quimiocinas
- receptores para adrenalina y glucagón.
-
• FASES:
- G1 “presintetica”, duplica tamaño y aumenta de numero de organelos ,enzimas y otras moléculas
- S “síntesis de ADN”: duplicación de ADN y proteínas asociadas
- G2 “premitotica”: se prepara para division, los cromosomas comienzan a condensarse
- M “mitótica”: se separan los 2 juegos cromosómicos
- G0: células quiescentes, cell cesa de dividirse
TRASTORNOS HEMODINÁMICOS – MÓDULO 4
• Ley STARLING:
o FUERZAS QUE DESPLAZAN fuera capilares: Presión hidrostática coloidosmotica + presión
oncótica intracapilar
o FUERZAS RETIENEN: PHidrostatica intersticial + Presión oncótica plasmática
o ALBUMINA: DISUELTA SANGRE(PRINCIPAL)
▪ EDEMAS Y DERRAMES: Alteran la función cardiovascular, renal y hepática
EDEMA
• Acumulación de líquidos en los tejidos (espacios tisulares intersticiales)
• Clínicamente: aumento volumen
• Difusión pasiva
• Fx endotelial(alteración)→INFLAMACIÓN).
▪ Retención de Na y H20
▪ Linfáticos
▪ P. oncótica (Albumina:principal determinante presión oncótica)
▪ P. hidrostática
• Insuficiencia cardiaca: doble edema: presión hidrostática capilar
• insuficiencia renal flujo sanguíneo renal→Activar SARA (NIVEL ARTERIAL)→ VOLUMEN DE
SANGRE→Retención Na y H20
• Desnutrición, síntesis hepática, síndrome nefrótico: albumina P. osmótica
-Arterial: barorreceptores percibe como que no tuviera sangre y actica SARA
• Hidrotórax, hidropericardio, hidro peritoneo o ascitis
• Anasarca: edema grave y generalizado con hinchazón del tejido subcutáneo profundo
• Puede contener mucho (exudado) y poca (trasudado)proteína
• Edema inflamatorio: aumento permeabilidad vascular
➢ Exudado rico en proteínas
➢ Densidad en 1,020
*Trastornos hidrodinámicos:
-Trasudado pobre en proteínas
-Densidad inferior a 1,012
• Acumulación neta de líquido extravascular(edema): presión de líquido intersticial ( exceso de
líquido de edema intersticial)
− los linfáticos tisulares eliminan el exceso de volumen
− retorna circulación a través del conducto torácico.
− Obstrucción linfática : alterará el drenaje de líquido y producirá edema.
→ Si la capacidad de los linfáticos se supera: Edema tisular persistente
→ Retención primaria de sodio (y el agua) en la enfermedad renal: PD EDEMA
CATEGORÍAS FISIOPATOLÓGICAS EDEMA
Aumento de la
presión
hidrostática
-Tratamiento del
edema:
Edema de la
insuficiencia
cardíaca
congestiva, la
restricción de sal,
los diuréticos y los
antagonistas de la
aldosterona
• Causado x Retorno venoso alterado
▪ Aumentos generalizados o alteración sistema: edema más diseminado
-Insuficiencia cardíaca congestiva: Afecta VD
→ gasto cardíaco
→ hipoperfusión renal: SARA induce retención de Na y agua
(aldosteronismo secundario).
* volumen intravascular: mejorar el GC ( ley de Frank-Starling)
*Corazón insuficiente no gasto cardiaco, la sobrecarga de
líquido produce tan sólo un presión venosa → edema
− Pericarditis constrictiva , Ascitis (cirrosis hepática)
− Obstrucción o compresión venosa
o Trombosis: Alteración localizada: Edema limitado
* Trombosis venosa profunda -TVP-de una extremidad inf
o Presión externa (masas)
o Inactividad de extremi. inferiores con dependencia prolongada
• Dilatación arteriolar : Calor y desregulación neurohumoral
Presión osmótica
del plasma
disminuida
(hipoproteinemia)
*albúmina:
proteína sérica
más responsable
de mantener la
presión osmótica
coloidal
• Pérdida excesiva o síntesis de albúmina
- Síndrome nefrótico (Glomerulopatías pierde-proteínas)
-Pared capilar glomerular permeable y un edema generalizado
-Enfermedades hepáticas graves: Cirrosis hepática (ascitis)
-Malnutrición proteica
• Gastroenteropatía pierde-proteína
• Mov neto de líquido hacia los tejidos intersticiales y volumen plasmática
1. Reducción del volumen intravascular
2. Hipoperfusión renal
3. Aldosteronismo secundario
• La retención de agua y sal que se producen en el riñón no correge el
volumen plasmático, y agrava los edemas ( x bajas proteínas).
• Edema precipitado por la hipoproteinemia se exacerba por la retención
secundaria de sal y líquido.
Obstrucción
linfática
Localizados:
-alteración del
drenaje linfático
-linfedema
• Inflamatoria
• Neoplásica: cáncer mama
• Posquirúrgica: La resección de los canales linfático
• Postirradiación: edema grave del brazo
• Carcinoma de mama, la infiltración y obstrucción de los linfáticos
superficiales: edema de Ia piel suprayacente o piel de naranja
• filariasis: fibrosis masiva de vasos y ganglios linfáticos de la región inguinal
• Elefantiasis: en genitales externos y extremidades inferiores extremo
Retención de
sodio y H20
Retención de +sal:
causa primaria de
edema
• Ingestión excesiva de sal con insuficiencia renal
• Aumento de la reabsorción tubular de sodio
• Hipoperfusión renal, SARA: sal y H20 produce un: P. H - P.O
• trastornos renales primarios y trastornos cardiovasculares
• Glomerulonefritis y la insuficiencia renal aguda
• Insuficiencia cardiaca inicial: P. hidrostática : edemas y derrames.
Inflamación
PERMEABILIDAD
VASCULAR
• Inflamación aguda, crónica
• Angiogénesis
• SISTEMICOS GRAVES: SEPSIS
DERRAME
• Acumulación de líquidos en cavidades corporales
o presión hidrostática o presión coloidosmótica: mayor salida de líquido de los vasos.
o Movimiento del líquido > drenaje linfático: Si liquido está en una superficie serosa se acumulará
en una cavidad corporal (DERRAME)
o Características clínicas:
▪ D. pleurales: acompañan al edema de pulmón comprimiendo el parénquima pulmonar.
▪ D. peritoneal: (ascitis) hipertensión portal son susceptibles a la colonización bacteriana.
TIPOS LÍQUIDOS DE EDEMA Y DERRAME
Inflamatorio No inflamatorio
- Exudados (ricos en proteínas)
- Edema frecuentemente en la sepsis donde
produce lesión y disfunción endotelial.
- Trasudado (escasa proteína)
- Frecuentes en insuficiencia cardíaca,
insuficiencia hepática, nefropatías y
trastornos nutricionales graves.
MORFOLOGÍA
-Líquido del edema: inflamación celular sutil, con aclaramiento y separación de los elementos de ME
-+ frecuentemente: tejidossubcutáneos, los pulmones y el cerebro
Edema
subcutáneo
• zonas de mayores presiones hidrostáticas:
o Difuso
o Localizado:
-Distribución por la gravedad: EDEMA ZONAS EN DECLIVE
-Dependiente
• Enfermedades cardíacas o renales subyacentes
• Alterar la cicatrización o la erradicación de infecciones
Edema de partes
corporales
dependiente
• Ej: piernas en bipedestación, el sacro en decúbito
• Insuficiencia cardíaca congestiva (ventrículo derecha→++)
Disfunción renal
o del síndrome
nefrótico
• Más grave que el edema cardíaco
• Afecta a todas las partes del cuerpo por igual.
• Manifiesta: tejidos con una matriz de tejido conectivo laxa, como los párpado
Edema
periorbitario
• Causa: hipoproteinemia, Más intenso y difuso
• Hallazgo característico en la enfermedad renal grave
Edema con
Fóvea (TIPO
SUBCUTANEO)
• Presión de los dedos sobre el tejido subcutáneo sustancialmente edematoso
desplaza el líquido
• Intersticial y deja una depresión con la forma del dedo
Edema pleural,
pericárdico,
ascitis
•
Miembros
inferior
• Se extiende bastante
Edema pulmonar
-Compromete
intersticio
pulmonar (+
peligroso)
• Frecuente: insuficiencia ventricular izquierda
• Insuficiencia renal, el síndrome de distrés respiratorio agudo, las infecciones
pulmonares
• Hipersensibilidad
• Pulmones pesan de dos a tres veces su peso normal
o Espumosos
o Líquido teñido de sangre que representa una mezcla de aire
o Líquido de edema
o Hematíes extravasada
Edema cerebral • Localizado: debido a un absceso o neoplasia
• Generalizado: encefalitis, crisis hipertensivas o la obstrucción al flujo de salida
venoso cerebral.
o CEREBRO: macroscópicamente hinchado, con los surcos estrechados y las
circunvoluciones distendidas, mostrando signos de aplanamiento contra
el cráneo no deforman
• puede provocar la muerte, irrigación del tronco del encéfalo comprimida.
HIPEREMIA Y CONGESTIÓN: volumen sanguíneo dentro de los tejidos.
Hiperemia: activo Congestión: Proceso pasivo secundario
o Dilatación
arteriolar provoca:
− Aumento de a
flujo sanguíneo:
Musculo
esquelético
− Eritema (tejido
de color rojo)
o Menor flujo sanguíneo
o Puede ser sistémica como Insuficiencia cardiaca
o Puede ser localizada como Obstrucción venosa aislada.
o Tejido tiene un color azul-rojo (cianosis): acumulación de
hemoglobina desoxigenada en los tejidos afectado
o Crónica de larga evolución: La hipoxia crónica: lesión tisular
isquémica y cicatrices, fibrosis
▪ Pequeños focos de hemorragia
▪ Destrucción y fagocitosis de los restos de hematíes
▪ pequeños grupos de macrófagos cargados de hemosiderina
o Congestión y el edema: ocurren juntos
MORFOLOGÍA: Superficies hemorrágicas y húmedas
• C. pulmonar aguda: Capilares alveolares ingurgitados con sangre,
edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal
• C. pulmonar crónica:Septos están engrosados y fibróticos
-Espacios alveolares: macrófagos con hemosiderina (cell de
insuficiencia cardíaca)
• C. hepática aguda, la vena central y los sinusoides:
-Distendidos con sangre
-Degeneración hepatocitaria central
-Hepatocitos periportales: mejor oxigenados (hipoxia intensa y
desarrolla únicamente cambio graso)
• C. pasiva crónica del hígado, regiones centrales de lóbulos hepáticos:
-Color rojo-marrón y levemente deprimidas (pérdida de células)
- Acentuadas (hígado en nuez moscada)
-Necrosis centrolobulillar con pérdida de la marginalización de los
hepatocitos y hemorragia macrófagos cargados de hemosiderina
• Congestión hepática prolongada y grave
o Microscópica:(insuficiencia cardíaca)
o Macroscópica: fibrosis hepática (cirrosis cardíaca).
HEMORRAGIA: liberación de sangre en el espacio extravascular
• Rotura de una arteria o de una vena grande x lesión vascular (traumatismo,
arterioesclerosis, inflamación o erosión neoplásica del vaso).
• hemorragia capilar: Producido por congestión crónica
• Diátesis hemorrágica: hemorragia ante lesiones insignificantes en diversos trastornos
H. EXTERNA H. MÍNIMAS PURPURA EQUISMOSIS ACUMULACION
CAVID CORPORAL
• Dentro:
HEMATOMA
*Triviales
(cardenal)
• PETEQUIAS (1 a
2mm): piel,
mucosas o superfi
serosas
• Causa: presión
intravascular,
trombocitopenia,
fx plaquetaria
defectuosa
• ≥3mm
• Causa:
-Traumatism
-inflamación
vascular local
(vasculitis)
-fragilidad
vascular
(amiloidosis)
• Hematomas
subcutáneos
• ≥1 a 2 cm
(cardenales)
• Acompaña a un
traumatismo
• cambios de color
• metabolismo
progresivo de la
hemoglobina
extravasada por
los macrófagos
tisulares
• hemotórax,
hemopericardio,
hemoperitoneo o
hemartrosis
(articular)
• Extensas-> sufren
ictericia por la
rotura masiva de
eritrocitos y la
liberación
sistémica de
bilirrubina
• OJO: hemostasia y trombosis →3 componentes generales:
-pared vascular, -plaquetas , -Cascada de la coagulación
HEMOSTASIA
o Coágulos sanguíneos en las zonas de lesión vascular.
o Culmina con la formación de un coágulo.
o Sirven para prevenir o limitar el alcance de la hemorragia.
o Evitar extravasación de SANGRE (+ espacio extravascular)
o 2 funciones:
-mantienen la sangre en un estado líquido no coagulable en los vasos normales
-están equilibrados para inducir un tapón hemostático localizado y rápido
o Participan: plaquetas, factores de coagulación y el endotelio.
o PASOS
-Lesión inicial→ vasoconstricción arteriolar (rápido y reduce el flujo sanguíneo.)
▪ mecanismos de reflejo neurógeno
▪ secreción local de factores:
➢ ENDOTELINA (un potente vasoconstrictor derivado del endotelio)
➢ Exposición de Ia matriz extracelular (MEC) endotelial trombógena:
➢ permite a las plaquetas adherirse y quedar activadas
➢ cambio de forma y liberar gránulos secretores
➢ H. PRIMARIA: recluta plaquetas (agregación) para formar tapón hemostático).
-Factor tisular: procoagulante. ->Activa cascada coagulación (culmina trombina)
➢ H. SECUNDARIA: Trombina ->recluta adicional de plaquetas v la liberación de
gránulos
➢ Tapón permanente sólido: fibrina polimerizada y agregados plaquetarios :
➢ mecanismos contrarreguladores (p. ej., el activador tisular de
plasminógeno lt-PA)) : limita el tapón hemostático
o Componentes principales:
- VASOCONTRICCIÓN
-
-
- HEMOSTASIA
PRIMARIA: formación
del tapón
plaquetario→Evento
trascendental
▪ LESION VASCULAR->Factor de von Willebrand (vWF) y colágenos
subendoteliales: adhesión y activación de las plaquetas.
▪ El reclutamiento de más plaquetas: tapón hemostático primario.
▪ Endotelina : vasoconstricción para disminuir el flujo de sangre (Primer
acto reflejo)
▪ Resultado: tapón de plaquetas
▪ Pasos
1. Adhesión plaquetaria
2. Cambio de forma
3. Liberación degranulos:A DP, TXA2
4. Reclutamiento
5. Agregación
▪ Alteraciones de hemostasia primaria (Enf. De von Willebran):
− Deficiencia de factor que hay en el endotelio.
− Forma de petequias, minúsculas hemorragias de 1 a 2mm.
− Púrpura mayor que las petequias. Más de 3 mm
HEMOSTASIA
SECUNDARIA
- Depósito de fibrina (cemento). tapón plaquetario. Activación de la
cascada de coagulación para formar un trombo
▪ Factor tisular : glucoproteína procoagulante unida a la membrana
de células endoteliales, musculo liso y fibroblastos▪ Factor tisular se une al factor VII (proconvertina)-> genera
trombina: generar fibrina insoluble -> crea malla de fibrina:
o Es un potente activador de plaquetas
o Aumenta la agregación plaquetaria en la zona de lesión.
▪ Polimerización de fibrina
▪ Consolida el tapón plaquetario inicial. ACTIVA LA CASCADA DE
COAGULACION (mecanismo de control antitrombótico)
- Limita y modela el trombo
-Estabiliza el 1º tapón plaquetario
-plaqueta se va a la circulación y se queda con el coagulo
-Análisis de plasmina y del coagulo
▪ Convierte el fibrinógeno en fibrina: enzima trombina
- Estabilización y reabsorción del coágulo: Fibrina polimerizada +
agregados plaquetarios forman tapón permanente sólido que impide
la hemorragia.
- Alteraciones de la hemostasia secundaria (defectos de los factores
de la coagulación):
▪ Factores de coagulación
▪ Característica de hemofilia
▪ Deficiencia de factores 7, 8, 9
▪ Sangrado de músculos o articulaciones (hemartros).
▪ Puede aparecer hemorragias intracraneales.
▪ Vasculitis
o Provocan la reabsorción del coagulo y la reparación del tejido
FACTORES POSITIVOS FACTORES NEGATIVO
Trombosis , Tromboembolismo
Isquemia, Infarto
Hemorragia, Disminuye perfusión
Schock muerte
TRASTORNOS HEMORRÁGICOS
▪ defectos primarios y secundarios en la pared de los vasos, factores de coagulación.
▪ Enfermedades con hemorragias masivas: disección aortica en el síndrome de Marfan,
aneurisma de la aorta abdominal.
▪ Sangrado excesivo, los mecanismos hemostáticos son insuficientes
▪ Causas frecuentes hemorrágicas leves son defectos hereditarios del factor de Vonwillbrand.
- Alteraciones generalizadas con afectación de vasos pequeños:
➢ Se manifiesta por “purpuras palpables” y equimosis -> hematoma (masa de sangre).
➢ Equimosis: hemorragias de 1 – 2 cm.
➢ Ambos pueden dañar pequeños vasos (vasculitis) o provocar fragilidad de los vasos (amiloidosis)
OJO: Remodelación: necesita fibrina (rompe dímero D), Activa p1(secretado por el endotelio)
ENDOTELIO:
▪ Los factores endoteliales actúan para prevenir la trombosis y limitar la coagulación
▪ Si las células endoteliales son expuestas a factores proinflamatorio, estas pierden sus propiedades
antitrombóticas.
PROPIEDADES ANTITROMBÓTICAS
Efectos inhibidores de
las plaquetas
(ANTIPLAQUETARIOS)
Efectos anticoagulantes Efectos
fibrinolíticos
▪ Plaquetas no
activadas: no se
adhieren al endotelio
(propiedad intrínseca
▪ factores que inhiben
*Prostaciclina (PGL2)
*Óxido nítrico (NO)
*Adenosina
difosfatasa
▪ Células endoteliales se
unen a la trombina
alterando su actividad
(activadores de
plaquetas).
▪ Mediados por moléculas de tipo heparina
▪ Trombomodulina: receptor de la trombina
▪ Factores que se oponen: Trombomodulina,
receptor de proteína C endotelial, moléculas
similares a heparina y e inhibidor de la via del
factor tisular.
• Trombomodulina: INDIRECTAMENTE une al
complejo la trombina pierde su capacidad de
activar factores de coagulación y plaquetas
-Activa proteína C
• Complejo proteína C activada/proteína S:
potente inhibidor de los factores de coagulación
Va y Veía.
• Endotelio:
Inhibidor de la vida factor tisular (TFPI): se une e
inhibe los complejos factor tisular/factor VIIa y Xa
▪ Las cels
endotelialesnormales
sintetizan t-
PA
(componente
esencial de la
via
fibrinolítica).
PROPIEDADES PROTROMBÓTICAS
▪ Efectos plaquetario Efectos procoagulantes Efectos
antifibrinolítico
• Lesión endotelial:
adhesión plaquetaria a la
matiz extracelular
subyacente
• Facilitado: PD endotelial
del factor yonWillebrand
(tWF):
-Cofactor esencial para la
unión de las plaquetas al
colágeno y otras
superficiesr0.
-PD endotelio normal; no
se sintetiza de forma
específica tras la lesión
endotelial
• Células endoteliales: inducidas
-Endotoxina bacteriana o por
citocinas (p. ej., factor de necrosis
tumoral [TNF]
-Interleucina-1 [IL-1]) para sintetizar
el factor tisular
-Al unir los factores activados IXa y Xa:
célu1as endoteliales aumentan las
actividades catalíticas de estos
factores de la coagulación
• Células
endoteliales:
secretan
inhibidores del
activador de
plasminógeno
(IAP), que
disminuyen 1a
fibrinólisis
PLAQUETAS
- Forman el tapón primario que sella el defecto vascular y proporcionan una superficie
que concentra los factores de coagulación activados.
- Son fragmentos de cels sin núcleo, forma de disco
- Función: dependen de receptores de glucoproteínas, citoesqueleto contráctil y dos
tipos de gránulos citoplasmáticos.
o Gránulos alfa: en su membrana contiene la molécula de adhesión selectina P. Así
como, fibrinógeno, Factor V y vWF, También, factores proteicos: fibronectina,
factor plaquetario 4, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor
de crecimiento transformante Beta.
o Gránulos Densos contienen ADP ATP, calcio ionizado, serotonina y adrenalina.
- Los fármacos interaccionan químicamente con esta diana.
- Adhesión plaquetaria: mediada por vWF
▪ reconocimiento: conocer el tipo específico de sustancia
▪ transducción cascada bioquímica que provoca una respuesta al órgano efector
- Cambio rápido de la forma plaquetaria: Pasan de discos lisos a “erizos de mar”
picudos.
- Secreción (reacción de liberación) del contenido de los gránulos: Activación
plaquetaria: desencadenada por trombina y ADP.
o Trombina activa las plaquetas a través del receptor activado por proteasa (PAR)
o ADP: componente de los gránulos densos.
o Reclutamiento: activación plaquetaria y liberación de ADP generan nuevos ciclos
de activación plaquetaria.
o Plaquetas activas producen: prostaglandina, tromboxano A2 (txA2), inductor de
la agregación plaquetaria.
o Ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria
- Agregación plaquetaria: La agregación inicial es reversible. Sin embargo, la activación
de la trombina aumenta la activación y agregación de este modo promueve la
contracción plaquetaria irreversible.
o Tromboastenia de Glanzmann: causado por el déficit hereditario de GpIIb-IIIa
EVENTOS
• Plaquetas se adhieren a Ia MEC en los lugares de lesión endotelial y quedan activadas.
• Con la activación, secretan productos de los gránulos (p. ej., ADP) y sintetizanTxA2
• Plaquetas exponen complejos fosfolipídicos: importantes en Ia vía intrínseca
• Células endoteliales lesionadas o activadas exponen factor tisular (cascada extrínseca)
• ADP liberado estimula la formación del tapón hemostático primario que, finalmente, se
convierte (a través de ADP, trombina y TxA) en un tapón secundario mayor y definitivo
• Deposición de fibrina estabiliza y ancla las plaquetas agregadas
CASCADA DE LA COAGULACIÓN
-Conduce a la formación de un coagulo de fibrina insoluble.
-FACTOR X( IMPORTANTE):activar de protrombina en trombina
-En cada reacción participan:
o Enzima (factor de la coagulación activado)
o Sustrato (proenzima inactiva del fact de coagulación)
o Cofactor: acelerador de la reacción.
• Activación plaquetaria: la trombina y la agregación plaquetaria gracias a su capacidad
de activar los PAR, ligando así la función de las plaquetas a la coagulación.
• Efectos proinflamatorios: la activación de los receptores por parte de la trombina
media efectos proinflamatorios contribuyendo a la reparación tisular y la
angiogénica.
• Efectos Anticoagulantes: La trombina pasa de ser procoagulante a anticoagulante al
contactar con un endotelio normal. Gracias a esta función impide que el coagulo se
extienda más lejos de la zona de lesión vascular. (proteína C y S, antitrombina,
activador tisular plasminógeno)
Anticoagulantes naturales
Antitrombina Proteínas C y S Inhibidor de Ia vía del
factor tisular (IVFT)
• Inhiben la actividad de la
trombina y de otras
proteasas serina factores
IXa, Xa, XIa y XIIa
• Antitrombina III: activa
mediante la unión a
moléculas de tipo heparina
sobre las células
endoteliales; de ahí la
utilidad clínica de
administrar heparina para
minimizar la trombosis
• 2 proteínas
dependientes:
-Vitamina K, se
caracterizan por su
capacidad para
inactivar los factores
Va y VIIIa
-Activación de la
proteína C por la
trombomodulina
• Proteína secretada por el
endotelio (y otros tipos
celulares):
-forma un complejo con el
factor Xa + factor tisular
Vlla + inactiva para limitar
rápidamente la
coagulación
Factores que limitan la coagulación:
▪ Un factor limitante es: dilución, la sangre que fluye por la zona aleja los factores de
coagulación activados. (eliminados en el hígado).
▪ Necesidad de fosfolípidos con carga negativa.
▪ Cascada fibrinolítica: limita el tamaño del coagulo y contribuye a su disolución.
▪ Fibrinolisis: Se realiza por la actividad enzimática de la plasmina (degrada la fibrina e
interfiere en su polimerización)
▪ Plasmina: Se genera por el catabolismo enzimático del plasminógeno en la vía del factor
XII o por activadores del plasminógeno.
▪ Activador del plasminógeno más importante: t-PA (se sintetiza en el endotelio y tiene
máxima actividad al unirse con la fibrina)
TROMBOSIS
• Activación inapropiada de los procesos hemostáticos normales
• Formación de un coágulo sanguíneo (trombos) en la vasculatura no lesionada o la
oclusión trombótica de un vaso tras una lesión relativamente menos
• Provocan (PATOGENIA): TRIADA DE VIRCHOW
o Lesión endotelial (daño del endotelio)
-Ateroesclerosis
-Daño endotelial(bacterias):S.beta
- Causante de activación plaquetaria
-Subyacente a la formación de trombos en el corazón y circulación arterial
-Los trombos → ricos en plaquetas
-Lesiones graves → cWF y factor tisular
-Activación o disfunción endotelial → la trombosis cambia de expresión génica
-Se produce: lesiones físicas, agentes infecciosos, flujo anormal de sangre,
mediadores inflamatorios, trastornos metabólicos, y toxinas del tabaco
-ALTERACIONES PROTOMBOTICAS PRINCIPALES:
➢ Cambios procoagulantes:
➢ Citocinas → regulan trombomodulina (modulador de la trombina)
➢ activación de la trombina, y está a las plaquetas potenciando la inflamación.
➢ Endotelio inflamado regula anticoagulantes (proteína C y el inhibidor de la proteína
del factor tisular
➢ Efectos antifibrinolíticos:
➢ inhibidores del (PAI) → limitan la fibrinólisis y regulan t-PA
o Estasis o flujo sanguíneo (anormales)
-Aneurismas, bifurcaciones arteriales, enfermedades valvulares, HTA
-Alteraciones:
➢ La turbulencia contribuye a la trombosis causando disfunción endotelial
➢ La estasis contribuye al desarrollo de trombos venosos.
➢ Enfermedades valvulares
➢ HTA
➢ Aneurismas produce = estasis local
➢ Hiperviscosidad → aumentan la resistencia al flujo y provocan estasis en
los vasos predispone a una trombosis.
o Hipercoagulabilidad de la sangre: Policitemia, cáncer, Sd. Metabólico,
Hiperglicemia, Dislipidemia
➢ Llamada: trombofilia
➢ La sangre tiene mayor sustrato o es más denso.
➢ Policitemia
➢ Cáncer
➢ Sd Metabólico: Estado proinflamatorio
➢ Hiperglicemia y dislipidemia (mayor cantidad de lípidos)
➢ Trastorno de la sangre que predispone a la trombosis
➢ Hereditario → gen del factor V y protrombina➢ Estados de hipercoagulabilidad:
Primarios (genéticos)
Frecuentes (>1% de la población)
Mutación del factor V (mutación G1691 A; factor V de Leiden)
Mutación de protombina (variante G20210 A)
Aumento de las concentraciones de los factores VIII, IX o XI o de fibrinógeno.
Infrecuentes
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteina C
Deficiencia de proteina S
Muy frecuente
Defectos de la fibrinólisis
Homocistinuria homocigótica (deficiencia de cistationina Beta sintasa)
Secundarios (Adquiridos)
Alto riesgo de trombosis
Reposo en cama o inmovilización prolongados
Infarto de miocardio
Fibrilación auricular
Lesión tisular (cirugía, fractura, quemadura)
Cáncer
Prótesis valvulares cardiacas
Coagulación intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina
Síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos
Menos riesgo de trombosis
Miocardiopatía
Síndrome nefrótico
Estados hiperestrogénicos (embarazo y posparto)
Uso de anticonceptivos orales
Anemia drepanocitica
Tabaquismo
• Trombosis en el sistema Arterial:
o A. Mesentérica
-Renal
o A. coronaria
-A. cerebral, artritis, trauma
• Trombosis en el sistema venoso
-Modelo trombosis de venas profundas en MMII
-Lesión endotelial: Cirugía
-Alteraciones en el flujo sanguíneo: Falla cardiaca (vasodilatación retrograda),
insuficiencia venosa, postración, inmopblizacion post op, varices, venoclisis
-Hipercoagulabilidad: ACO2, cáncer
• Las placas ateromatosas es el mecanismo que desencadena la trombosis, debido a
que existe un depósito de colesterol en los vasos sanguíneos
• Trastornos trombóticos: son coágulos sanguíneos que se forman en vasos
sanguíneos o cavidades cardiacas.
ESTADOS DE TROMBOFILIA ADQUIRIDA:
- Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH).
- Síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos.
MORFOLOGIA
- Líneas de zhan → depósitos de plaquetas y fibrina
EVOLUCIÓN DEL TROMBO
- Propagación: acumulan plaquetas y fibrina (propagarse), conduciendo
finalmente a Ia obstrucción del vaso.
- Embolia: se desprenden y migran
- Disolución: fibrinólisis
- Organización y recanalización: convierte un trombo en masa pequeña que se
incorpora al vaso
Trombosis en el sistema arterial
EMBOLIA
- Masa intravascular desprendida, sólida, líquida o gaseosa
- Émbolos son trombos desprendidos → tromboembolia
- Otros émbolos → gotículas de grasa, burbujas nitrógeno, restos de
ateroesclerosis (émbolos de colesterol), fragmentos de tumor, medula o cuerpos
extraños.
- Causa oclusión parcial o completa.
- Origen → árbol vascular
- 90% en TVP.
EMBOLIA DE PULMÓN (60-80%)
- Originan trombosis venosas profundas
- Frecuente: TVP de las piernas
- Es reincidente
- Son clínicamente silentes
- La organización del trombo -embolo deja una telaraña extendida, fibrosa y
frágil
- Produce: hemorragia o infarto, hipertensión pulmonar e insuficiencia del
ventrículo derecho.
TROMBOEMBOLIA SISTÉMICA (80%)
- Provienen de los trombos murales intracardiaco
Trombos murales Trombos
arteriales
Trombosis venosa Coágulos post
mortem
-Producidos por:
Alteraciones de la
contracción del
miocardio
Lesiones
endomiocardicas
-Oclusivo
-Frecuente:
Arterias
coronarias,
cerebrales y
femorales
-Casi siempre oclusivo
-Contienen:
Eritrocitos y pocas
plaquetas
-se denominan: trombos
rojos o de estasis
Gelatinosos
inferior:
Rojo oscuro
Superior:
Amarillo “grasa de
pollo”
MODULO 5: INFARTO
• ISQUEMIA→origina 02 a los tejidos
• Ocasiona: Daño tisular que viene a ser la NECROSIS COAGULATIVA
• Causas:
o Oclusión arterial parcial(estenosis): genera cambios atróficos asociado necrosis y
isquemia crónica
o Funcionales: Espasmos de los vasos arteriales, contracciones bruscas de
musculatura vascular, nicotina o síndrome Raynaud
o Orgánicas
▪ Intrínsecas: trombos o émbolos que llevan a oclusión arterial
(arterioesclerosis) y arteritis
▪ Extrínsecas: ligaduras quirúrgicas, torsión de vasos testicular o ováricos, o
abscesos
o Más frecuente: Infarto tisular
o Con mayor frecuencia interrupción sanguínea arterial: Necrosis coagulativa
o Con menor frecuencia debido a obstrucción venosa: Hipoxia por estancamiento
o 99% se produce por: trombosis o embolia arterial
▪ OBSTRUCCIÓN ARTERIAL
− Menos frecuente:
→ Vasoespasmo local
→ Hemorragia en una placa ateromatosa
→ Comprensión extrínseca(tumor)
− Infrecuentes: torsión retorcimiento de un vaso (testicular o intestinal)
→ Rotura vascular traumática
→ Compromiso vascular secundario a edema: síndrome
compartimiento anterior
→ Comprensión saco herniario
▪ TROMBOSIS VENOSA
− Más frecuente: OBSTRUCCIÓN Y CONGESTIÓN
− Causa Infartos secundarios: en órganos con una sola vena eferente
(testículos y ovarios)
• MORFOLÓGIA
▪ Forma de cuña
▪ vaso ocluido en el ápex
▪ Periferia de órgano formando la base
o Márgenes periféricos irregulares
o Órganos sólidos: hematíes extravasados de la hemorragia limitada se lisan.
o La hemoglobina permanece en el tejido: hemosiderina dentro de los macrófagos
o Órganos esponjosos:
▪ hemorragia es tan extensa
▪ No permite que la lesión palidezca
▪ Varios días: se hace más firme y marrón(hemosiderina)
o Característica histológica: es la necrosis isquémica por coagulación
o oclusión vascular ha ocurrido poco tiempo (minutos a horas) antes de la
muerte del paciente: NO cambios histológicos
o El paciente sobrevive de 12 a 18 horas: único cambio (hemorragia)
o Respuesta inflamatorias: por el material necrótico
▪ POCAS HORAS: Inicio respuesta en los márgenes de los infartos
▪ 1 o 2 días: Respuesta está bien definida
• CAMBIOS MORFOLÓGICOS DE INFARTO
1. Hiperemia localizada, por anoxemia local
2. Pocas horas después edema, hemorragia e inflamación
3. Necrosis aparece en 12-48 h
4. Proteólisis progresiva del tejido necrótico y lisis de eritrocitos
5. Inflamación aguda e hiperemia en respuesta a la proteólisis
6. Depósito de hematoidina y hemosiderina en el área infartada
7. Proliferación de tejido de granulación a partir del borde del infarto
CLASIFICACIÓN
Por su coloración (refleja la cantidad de hemorragia) Por su tiempo de evolución o antigüedad Por presencia o ausencia de infección microbiana
Infartos blancos o Anémico Infarto Rojos o Hemorrágicos Reciente o Fresco Antiguo o cicatrizal Infarto séptico aséptico
• Secundario a oclusión
arterial
- más pálidos
- definidos con el tiempo
• En órganos de circulación
terminal: Riñones, corazón,
bazo
-Solidez tejido: limita la
hemorragia
-Escapa del área de necrosis
isquémica
• Órganos compactos:
-Gangrena septa en la pierna
(infarto anémico extenso)
*Presenta borde rojo oscuro
• Origina:
-Oclusión arterial o venosa
- Necrosis coagulativa
• En:
-Oclusiones venosas: Torsión ovárica
-Tejidos laxos: Pulmón
-Tejidos con circulaciones duales: En
pulmón e ID
-Tejidos previamente congestionados:
flujo salida venoso lento
-Restablece el flujo en una zona con
oclusión arterial previa y necrosis
*Fragmentación de un embolo oclusivo o
angioplastia de una lesión trombótica
• Color rojo oscuro o violáceo(isquemia)
• Con el tiempo →Hemorragia
• Corazón: área infartada con reperfusión
• Regeneración
parenquimatosa
en la periferia
(estroma
subyacente )
• Infartos serán
reemplazados, (por
tejido cicatricial)
• Cuando se establecen bacterias
piógenas sobre el tejido necrótico
• Evolucionan a un
absceso→CORRESPONDIENTE A
RESPUESTA INFLAMATORIA
• poca resistencia a las bacterias
• Endocarditis bacteriana: émbolos
infectados
• Embolización ocurre por:
-Fragmentación de una verruga
bacteriana de una válvula cardíaca
-
Márgenes de ambos se definen con el tiempo mediante un área estrecha de
hiperemia atribuible a la inflamación en el borde de la lesión
EXCEPCION: CEREBRO(ENCEFALO)lalesión
isquémica del sistema nervioso central
produce una necrosis por licuefacción
•
• FACTORES CONDICIONANTES
o Naturaleza del riego sanguíneo: principalfactor de mayor importancia
▪ Pulmón: Dual (pulmonar y bronquial) lo protege de lo infarto por tromboembolia
-Obstrucción de una ateriola pulmonar pequeña NO PD INFARTO
▪ Hígado: doble circulación A.Hepatica y V.porta (resistente a los infartos)
▪ Brazo y antebrazo: dual radial y cubital (insensibles al infarto)
▪ Renal y esplénica: terminales arteriales y la oclusión causa daño y muerte
o Velocidad o ritmo del desarrollo de la oclusión:
▪ Lentas: asocia a un riego menos de infarto
o Vulnerabilidad a la hipoxia
▪ 3-4 ‘isquemia: Células nerviosas o neuronas sufren cambios irreversibles
▪ 20-30 ‘de isquemia: mueren células miocardio (bastante sensibles y +
resistentes que las neuronas) cel muertas tardan 4-12 h
▪ Horas isquemia: viables fibroblastos de miocardio
• Contenido de oxígeno en la sangre.
SISTEMICOS POST
EMBOLIA ARTERIAL
INFARTO MIOCARDIO
PULMONAR: INFARTO
CEREBRAL
INTESTINAL (VASOS
MESENTÉRICOS): ES MORTAL
INFARTO RENAL
INFARTO ESPLENICO
• más frecuentes:
cerebro, pulmón,
corazón, vaso,
hígado, asas
intestinales,
riñones,
miembros
inferiores
(gangrena: grave
en población
diabética)
• Transparietal: O. completa
de un A. coronaria en pared
• Subendocárdico: por
lesiones estenótica
(ateroesclerosis de las A.
coronaria)
-Oclusión parcial :oxígeno
excede el aporte (angina)
• Segundo grado: Anémico
Hemorrágico
• Infarto con repercusión
• Zona de infarto cicatrizado
(lesión blanquecina
• 10 % émbolos
pulmonares
• A. Bronquiales
:insuf. cardiaca
congestiva,
extasis en la
circulación
pulmonar
• 48 h: tejido
necrótico -
hemorragia hacia
los espacios
alveolares
• Hipotensión
sistémica
• INFARTO LIMÍTROFE
• Oclusión de un
solo vaso:
delimitada
• Oclusión de un
vaso grande:
extensa
(INFARTO
CEREBRAL
QUÍSTICO)
o Necrosis del extremo
distal de las
vellosidades e ID y
mucosa superficial IG
o Isquemia intensa
necrosis hemorrágica:
submucosa y muscular
de la mucosa
o Necrosis transparietal
→hemorragia masiva
y perforación
intestinal
• +: 5 % autopsias: Por
tromboembolias del corazón
(trombo morales AI, endocarditis
con vegetaciones, aneurisma de
la aorta)
• -: Ateroesclerosis de A. renal,
arteritis y anemia drepanocítica
• Forma de C, pálidos, borde
angosto de tejido normal, aporta
sangre a los vasos capilares
• 3 dias: rojo ->amarillo pálido,
necrosis ,hemorragia, daño de
tejido renal
• Mayor frecuencia: Oclusión de A.
esplénica o su ramas)
• Menos frecuencia: O. de la
microcirculación (Enf.
neurodegenerativas, anemia
trepanozomica, arteritis,
infecciones bacterianas
• Macro: Área cuneiforme, borde
pálido, anémico y congestivo.
múltiples o únicos
• Micro: límites de células,
hemorragia, pulpa blanca esplénica,
necrosis por coagulación
UBICACIÓN ASPECTOS MACROSCOPICO EVOLUCION
Infarto de miocardio Pálido Suele ser fatal
Infarto pulmonar Hemorrágico Fatal con menos frecuencia
Infarto cerebral Hemorrágico o pálido Fatal si es masivo
Infarto intestinal Hemorrágico Suele ser fatal
Infarto renal
Pálido
No es fatal, excepto que sea masivo y bilateral
Infarto esplénico
No es fatal Infarto hepático
Infarto miembro inferior
SCHOCK o COLAPSO CARDIOVASCULAR
• Vía final común de una serie de acontecimientos clínicos potencialmente mortales:
o Hemorragia grave
o Traumatismos o quemaduras extensos
o Infarto de miocardio amplio
o Embolismo pulmonar masivo
o Sepsis microbiana
• hipoperfusión o hipotensión sistémica: por reducción del GC o V. sanguíneo
circulante efectivo.
• resultados finales:
o Hipotensión
o Perfusión tisular alterada: principal
o Hipoxia celular.
• Efectos hipóxicos y metabólicos de la hipoperfusión: daño celular reversible
• Persistencia del shock: irreversible
• Muerte del paciente
TIPOS SCHOCK
TIPOS EJEMPLO PRINCIPALES MECANISMO
Cardiogénico
(MECANISMO
DIRECTOS)
Infarto de miocardio
Rotura ventricular
Arritmia
Taponamiento cardiaco
Embolismo pulmonar
miocarditis
-Insuficiencia de la bomba miocárdica
*Causada por:
o Daño miocardio intrínseco(infarto)
o Arritmias ventriculares
o Compresión extrínseca: Taponamiento cardiaco
o Obstrucción al flujo salida
CUADRO CLÍNICO
• Hipotensión
• un pulso débil y rápido
• taquipnea
• piel cianótica, fría y pegajosa
-Gasto cardiaco menor: disminución secundaria
hiperperfusion tisular de un cuadro reversible o
irreversible
Hipovolémico
(MECANISMO
DIRECTOS)
• Hemorragia
• Pérdida de líquido (vómito, diarrea, quemadura
o traumatismo,deshifratacion)
-Volumen de sangre o plasma inadecuado
Séptico:
Infección
grave
(+ COMPLICADO)
-mortalidad
25 Al
50%(UCI)
Infecciones microbiana imponentes
Shock endotóxico
Sepsis por bacilos grampositivo
Sepsis fúngica
Superantígenos
PAMP
• Activacion endotelial
-Factor XII→Procoagulante:
TF,TFPI,trombomodulina,proteina C
-Antifibrinolitico: PAI-1
*Generan Tromobosis microvascular
(CID)→ISQUEMIA TISULAR→Insuficiencia
suprarrenral
• Activacion de neutrofilos y monocitos
-TNF,IL-1,HMGB1:Citocinas ligth
-IL6,IL-8,NO,PAF,especie reactivas de
oxigeno(VASODILATACION,AUMENTO DE LA
PERMEABILIDAD,REDUCCION DE LA
PERFUSION)
-IL-10,Apoptosis,STNFR: antiinflamatorios
secundarios(INMUNODEPRESION)
-Efectos sistemicos:fiebre,reduccion
contractibilidad miocardica,alteraciones
metabólicas
• Activacion del complemento:directa o indirecta
• INSUFICIENCIA MULTIORGANICA causada:
o Isquemia tisular
o Vasodilatación,permeabilidad,perfusion
o Efectos sitemicos
-Vasodilatación periférica y remansado (pooling) de la sangre
-Activación lesión endotelial
-Daño por leucocitos
-Coagulación intravascular diseminada
-Activación de las cascadas de citocinas
PATOGENIA
-Originada: Diseminación y expansión de una infección
- componentes del S. inmunitario innato: reconocen varias sustancias y genera respuestas inflamatorias
o 70 % casos: GRAMNEGATIVOS productores de endotoxina (schok endotóxico)
▪ ENDOTOXINAS: Lipopolisacáridos de la pared bacteriana
-Liberan (respuesta inflamatoria).
-Formado por: núcleo de ácido graso tóxico (Lípido A) y complejo polisacárido (antígenos O)
-GRAM +, GRAM -, HONGOS: Las moléculas análogas desencadena un shock séptico.
- *Toll: proteína de Drosophila (participa en las respuestas innatas frente a microbios)
-Las señales TLR-4:
o Activar directamente las células de la pared vascular y los leucocitos
o Iniciar una cascada de mediadores de citocinas (propagan el estado patológico)
o Activación sobre las células endoteliales:
* regulación a la baja de los mecanismos naturales de anticoagulación
*síntesis disminuida del inhibidor de la vía de la factor tisular (IVFT) y de la trombomodulina.
*La activación del receptor en monocitos y macrófagos
*producción de potentes citocinas efectoras (IL- 1 y el TNF)
-A dosis bajas: el LPS activar:
o Liberación inicial: Cascada de citocinas( rpta inflamatoria aguda local y eliminación
infección).
o MONOCITOS Y MACRÓFAGOS: aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras.
o EL COMPLEMENTO : erradicación bacteriana local.
o Fagocitos mononucleares producen citocinas (TNF, IL-1,IL-6 y quimiocinas)
*TNF y la IL-1 adhesión y la producción de otras citocinas y quimiocinas
-Infecciones de intensidad moderada, y niveles superiores de LPS
o Aumento cascada de citocinas
o Los efecto secundarios inducidos por las citocinas (p. ej., óxido nítrico).
o Efectos sistémicos: TNF y la IL-1(fiebre y aumento de la síntesis de los reactantes de fase aguda)
-A dosis superiores: el LPS trombomodulina y IVFT por las células endoteliales,→hacia Ia trombosis.
Citocinas y mediadores secundarios a niveles elevados, producen:
▪ Vasodilatación sistémica (hipotensión).
▪ Disminución de lacontractibilidad miocárdica.
▪ Activación endoteliales diseminadas: leucocitaria sistémica y capilares alveolares pulmonares Sx de
distrés agudo) .
▪ Activación del sistema de coagulación, culminando en una CID
-HIPOPERFUSIÓN vasodilatación diseminada, la insuficiencia de la bomba miocárdica y la CID:
insuficiencia sistémica multiorgánica (afecta al hígado, los riñones y el sistema nervioso central,)
-Anticuerpos o los antagonistas frente a la IL- I o el TNF o los inhibidores farmacológicos de varios otros
mediadores secundarios (p. ej., óxido nítrico o prostaglandinas): eficacia en shock séptico
-Etapas más tardías, la sepsis está asociada con un estado de inmunosupresión
-SUPERANTÍGENOS: produce síndromes similares al shock séptico.
o Síndrome del shock tóxico por toxina-1: producido por los estafilococos
o Son activadores policlonales de los linfocitos T -> citocinas inflamatorias sistémicas
o Desde un exantema difuso hasta la vasodilatación, hipotensión y muerte
-RESPUESTA INFLMATORIAS Y ANTIINFLAMATORIAS: receptores de la cel sistema inmunitario innato:
→ Iniciadores de inflamación SEPSIS: TLR o receptores tipo señuelo:Reconocen PAMP, Receptores
acoplados proteína G, proteínas con dominio de oligomerización de nucleótidos 1 y 2(NOD1 Y NOD2)
→ producen:
*TNF, IL-1IFN-y, IL12, IL18, HMGB1
*Especies reactivas de 02 y lípidos mediadores: prostaglandinas y PAF
*Estimulan cel endoteliales: regular moléculas adhesión, estimulan PD de citocinas y quimiocinas
→ Cascada de complemento: activada por componentes microbianos (contribuye al estado
proinflamatorio): Activan:
-directamente la coagulación: a través factor XII
-indirectamente: alteración endotelial
→ Estado hiperinflamatorio: inmunodepresores contrarreguladores: innatas y adaptativas
*Desplazamiento citocinas proinflamatorias (TH1) a antiinflamatorias (TH2)
*PD mediadores antinflamatorios: receptor soluble TNF, Antagonista IL1 e IL10)
*Apoptosis de linfocitos
*Efectos inmunodepresores de cel apoptóticas
ACTIVACION Y LESION DEL ENDOTELIO
→ Estado proinflamatorio y activa cel endoteliales extravasación vascular generalizada y edema tisular
→ Citocinas inflamatorias: distiende uniones herméticas, acumulación de edema rico en proteínas
*Impide perfusión tisular
→ Endotelio activado: regula su PD NO y mediadores inflamatorios vasoactivos:C3a, C5a y
PAF(Relajación del m. liso vascular e hipotensión sistémica)
INDUCCION DE UN ESTADO PROCOAGULANTE
→ Coagulación intravascular diseminada
→ Citocinas proinflamatorias:
o producción factor tisular por parte de los monocitos y cel endoteliales
o Factores endoteliales anticoagulantes: inhibidor vía tisular, trombomodulina y proteína C
o Amortiguan la fibrinólisis: expresión inhibidor-1 del activador del plasminógeno
→ Extravasación vascular y edema tisular: flujo sanguíneo en pequeños vasos (estasis y
reduciendo factores de coagulación activados)
-ANOMALIAS METABÓLICAS
→ Resistencia a insulina
*Citocinas: TNF e IL-1
*Citocinas Proinflamatoria: suprime insulina y promueve la resistencia (hígado, altera GLUT-4)
→ Hiperglucemia: NEUTROFILOS molécula adhesión en cél endoteliales
Hormonas inducidas por el estrés: glucagón, crecimiento y glucocorticoides
Catecolaminas: inducen gluconeogenia
SEPSIS:
* AGUDO PD glucorticoides
*Insuficiencia suprarrenal o necrosis suprarrenal patente secundaria a diseminación intravascular
diseminada (síndrome Waterhouse-Friederichsen)
→ Déficit funcional de glucorticoides
→ lactato y acidosis láctica: hipoxia celular y menor fosforilación oxidativa
-DISFUCIÓN DE ORGANOS
*Reducen o2:
→ Hipotensión sistémica
→ Edema intersticial
→ Trombosis de pequeños vasos
* CITOCINAS y MEDIADORES SECUNDARIOS:
→contractibilidad miocárdica y el gasto cardiaco
→Mayor permeabilidad vascular y lesión endotelial: SINDROME DFICULTAD RESPIRATORIA
AGUDA
EVOLUCION DEL SHOC SEPTICO
• Alteración hemodinámica y hermética grave
• Principal causa muerte UCI
• Debida bacterias gram+,gram- y hongos
• Vasodilatación sistémica con acumulación periférica de sangr
• Hiperfusion tisular: Activación de cel endoteliales con hipercoagubilidad→CID
• Disfunción multiorgánica
CUADRO CLÍNICO
inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatación periférica
Neurogénico • Daño cerebral
• Lesión en medula espinal
• Vasodilatación generalizada
• De la sangre a la periferia: disminuye volumen circular efectivo y plasmáticos
Anafiláctico: reacción de hipersensibilidad tipo 1
-Vasodilataciónpermeabilidad vascular
De la sangre a la periferia: disminuye volumen circular efectivo y plasmáticos
• Menos frecuente:
o Accidente anestésico de una lesión de la médula espinal, debido a Ia pérdida del tono vascular y de la localización periférica de la sangre.
o Shock anafiláctico, iniciado por una respuesta generalizada de hipersensibilidad mediada por la IgE
-Asocia con vasodilatación sistémica y un aumento de la permeabilidad vascular
FASES DEL SCHOCK
-Trastorno progresivo que conduce a la muerte
-Agresión masiva y rápidamente letal (p. ej., una hemorragia masiva por un aneurisma aórtico roto)
-Sed diferencia bien en shock hipovolémico
NO PROGRESIVA (inicial): En mecanismos reflejos
compensadores se activan y se mantiene la perfusión
de órganos vitales.
PROGRESIVA: hipoperfusión tisular diseminada y el inicio del
empeoramiento circulatorio y de los desequilibrios
metabólicos(acidosis)
IRREVERSIBLE: Después de que el cuerpo haya sufrido
lesión celular y tisular de tal gravedad
▪ Mecanismos neurohumorales ayuda a mantener
e1 gasto cardíaco y la presión sanguínea, efectos
como:
→ Reflejos barorreceptores
→ Liberación de catecolaminas
→ Activación del eje renina-angiotensina
→ Liberación de hormona antidiurética
→ Estimulación simpática generalizad
→ EFECTO NETO: taquicardia, vasoconstricción
periférica y conservación renal de líquido
• Vasoconstricción cutánea: frialdad y palidez
características de la piel en el shock bien
establecido
• Vasodilatación cutánea (inicial shock
séptico): piel caliente y enrojecida
▪ HIPOPERFUSIÓN TISULAR DISEMINADA (según profe
HIPOXIA TISULAR DIFUSA)
→ Déficit de oxígeno persistente: Ia respiración aeróbica
intracelular queda reemplazada por la glucólisis
anaeróbica con producción excesiva de ácido láctico.
→ órganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar:
paciente puede desarrollar confusión y eI gasto
urinario disminuye
▪ ACIDOSIS LÁCTICA METABÓLICA:
→ eI pH tisular y amortigua Ia respuesta
vasomotora(acumula sangre en microcirculación)
→ Arteriolas se dilatan y la sangre comienza a remansarse
en la microcirculación.
→ La sangre periférica empeora: el gasto cardíaco, pone
a las células endoteliales en riesgo de desarrollar lesión
anóxica (CID).
o Lesión celular masiva
o Fuga enzimas lisosómicas
o Daño celular extenso: reflejado por el goteo de
enzimas lisosomales
o Función contráctil miocárdica empeora: síntesis de
óxido nítrico (NO)
o intestino isquémico permite la entrada de la flora
intestinal en la circulación (shock endotóxico)
o Fracaso Renal completo: paciente tiene una
insuficiencia renal completa debida a Ia necrosis
tubular aguda
o Muerte
MORFOLOGÍA: Cambios celulares y tisulares son los de una LESIÓN HIPÓXICA
-Sistémico: coagulación intravascular diseminada
CUADRO CLÍNICO
• Estado de shock (p. ej., infarto de miocardio, hemorragia grave o infección bacteriana
descontrolada): cambios cardíaco, cerebral y pulmonar secundarios al estado de shock
empeoran materialmente el problema
• Desequilibrios electrolíticos y la acidosis metabólica exacerban también la situación
• 2ª fase: dominada por la insuficiencia renal y marcada por una caída progresiva en el gasto
urinario, así como desequilibrios graves hidroelectrolítico
• Los efectores secundarios que se vuelven importantes incluyen el óxido nítrico(ON) y el factor
activador plaquetario (PAF).
o A niveles bajos: inflamatorios locales.
-Activación de monocito/macrófago/neutrófilo
-Activación de cel endotelial
-Activación de complemento:c3a,c5a
o Con niveles moderados: Efectos más sistémicos y vasculares locales.
-Cerebro: fiebre
-Hígado: Reactantes fase aguda
-Hueso: leucocitos
o A concentraciones elevadas: síndrome de shock séptico.
-Gasto cardiaco bajo, Resistencia periférica baja
-Pulmón: Daño vasos sanguíneos, trombosis,CID: coagulación ¡intravascular diseminada;
SDRA: síndrome de distrés respiratorio del adulto
CEREBRO CORAZÓN PULMONES RIÑONES GLÁNDULAS
SUPRARRENALES
TRACTO
GASTROINTESTINAL
HIGADO
-
Encefalopatía
isquémica
-Necrosis de coagulación focal o
diseminada
-Hemorragia subendocárdica
y/o necrosis en bandas de
contracción
-Cambios cardíacos no son
diagnósticos del shock:
reperfusión cardíaca tras una
lesión irreversible, o tras la
administración de catecolamina
-Resistente al
shock
hipovolémico
el shock por la
sepsis bacteriana
o traumatismo:
cambios de daño
alveolar difuso
(pulmón de shock
-shock septicos)
-Lesión isquémica
tubular extensa
(necrosis tubular
aguda): oliguria,
anuria y
alteraciones
electrolítica
-Forma de estrés
-Depleción de los lípidos de
las células corticales.
No refleja el agotamiento
adrenal sino la conversión de
las células vacuoladas
relativamente inactivas a
células metabólicamente
activas: utilizan los lípidos
almacenados para la síntesis
de esteroides
-Hemorragias mucosas
parcheadas y necrosis,
referidas (enteropatía
hemorrágica).
-Cambio
graso y en
las
deficiencias
graves de
perfusión,
necrosis
hemorrágica
central
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA / adquirida o específica
- Inmunidad natura , Mecanismos de defensa antes de la infección
- Reconoce específicamente microbios
- Protege organismos multicelulares contra infección
- Primea línea de defensa o barrera , poca duración
- Mecanismo que se estimula (se adapta) por los microbios
- Capaces de reconocer sustancias no microbianas ( antígenos)
- Se desarrolla mas tarde tras la exposición a
- Presente: linfocitos y sus producos (Ig, TCR), anticuerpos y cell plasmáticas
Diversidad Limitada; codificada en línea germinal Muy grande
Memoria - Si , especificidad y mayor duración
Barreras Piel, epitelio de mucosa; moléculas antimicrobianas Linfocitos en epitelio; Ac en superficies epiteliales
COMPONENTES CLASIFICACION
Los receptores toll(tlr): toll like receptors
- Secreción de “citocinas proinflamatorias”: il-1β, Il-6, Tnf-α
- Reconoce PAMs y DAMPs
- EXTRACELULAR:TLR1, TLR2: ácido lipoteicoico (LTA), en: bacterias gran
positivas , hongos, leptospiras, tripanosomas, micobacterias, TLR4:
bacterias gramnegativas, clamidias , TLR5: diversas bacterias , TLR6:
bacterias, protozoos
- INTRACELULAR: TLR3 (virus), TLR7, TLR8, TLR9
BARRERA EPITELIAL: Piel y mucosas
- Defensinas: Proteccion son la toxicidad directa sobre los microbios y la
activación de células implicadas en la respuesta inflamatoria.
- Catelicidinas
CELL FAGOCITICAS ( neutrofiles y macrófagos): Reconocen microbios mediante varios
factores de membrana
- R. para reciduos de manosa y péptidos ( N-formil metionina )
- R. homologos a proteína Droophila: Toll (TLR) -a producción de citosinas
*Internan a los microbios en vesículas – destruyen-> formas reactivas
intermedias de oxigeno y nitrógeno y enzimas hidroliticas
▪ NEUTROFILOS: 1°línea de defensa. MAS ABUNDANTES de granulocitos, también
es fagocito(principal),Polimorfo nuclear
▪ MACROFAGOS: +Grande. Fagocito mononucleado. Participa en muerte celll
-lo activan LPS y IFN- y , citosinas , TH1 de CD4
-procesan el antígeno fagocitado y presentan fragmentos a la cell T
-participan en hipersensibilidad retardada
-Participan en I. humoral: fagocitan microbios opsonizados por Ig G o C3b
CELL DENDRITICAS , APCs presentan antígenos a linfocitos T
- Eexpresan más tipos diferentes de TLR
- Expresan MHC II, producen: IFN-8 , IL-1 TNF, y complemento
- Cell dendríticas interdigitadas o cell dendríticas :
• Mas importantes
• Presentadoras de antígeno en la iniciación de rpta inmunitaria primaria
contra antígenos proteicos y activa cell TCD4
• Capturan y responde microbios, incluye TLR y receptor de manosa7-2
• Expresan el mismo receptor de quimiocina que cell T vírgenes
• Expresan altos niveles de MHC clase 2, B7-1 y B
• Localización: sitio adecuado para capturar antígenos
o Bajo epitelio : sitio de entrada de microbios y antígenos ajenos
o En el intersticio : donde se producen los antígenos
o Inmaduras dentro de epidermis: Langerhans
o Kupffer, macrofags alveolares , microglia
- Cell dendríticas foliculares : cell dendríticas dentro de goliculos linfoides del
bazo y ganglios linfáticos
• Poran receptores Fc para IgG y receptores C3B
• Pueden atrapar antígenos ligados a anticuerpos o proteínas de
complemento
• Respuesta inmunitaria en curso presentan antígeno a cell B
• Mejoran la calidad de respuesta inmunitaria humoral
• Función en la patogenia de SIDA
CELL CITOLITICAS NATURALES ( natural killer, NK): Linf granulares grandes
▪ 10-15% de linfocitos sanguíneos , En tipo y MO
▪ No presentan receptores TCR ni inmunoglobulinas
▪ Mas grandes que pequeños linfocitos, abundantes granulos azurofilos
▪ Primera línea de defensa contra infecciones víricas y algunos tumores
▪ Productos de secreción capces de lisar: PERFORINA, GRANZINA A Y B
▪ 2 moleculas
- CD16: Receptor Fc para IgG : Capacidad de lisar cel diana revestidas de IgG:
Citotoxicidad cell dependiente de anticuerpo
- CD56
▪ Segrega citocias: IFN- y( Activa macrófagos para destruir microbios
ingeridos,defensa inicial contra infecciones microbianas) , TNF y GM-CSF
▪ Activadores. IL-2, IL5, IL12 e IL15 , Inhibidores: IL-12
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS : P. del sistema de complemento
- Se activa uniéndose a los microbios
- Usa vías alternativas u lectina
OTRAS: Lectinas: Fijadora de manosa y proteína C , Recubren los cambios para
fagocitosis y complemento ,Surfactante pulmonar:
TRACTO GASTRO INTESTINAL : Barrera epitelia, secreciones acidas peristálticas,
ezimas pancreáticas y bils, microbiota normal
TRACTO RESPIRATORIO: clearance mucociliar, macrófagos alveolar residente
TRACTO UROGENITAL: Orina, microbiota normal vaginal intacta , barrera epitelial
NATURAL ARTIFICIAL
Pasiva
(maternal)
Activa (infección) Pasiva Activa : vacunas
Barerra
placentari
Transferencia de ac Inmunización
COMPONENTES
INMUNIDAD CELULAR I. HUMORAL
- Defensa contra microbios intracell
- Mediada por: linfocitos T: 80%
- Derivada del timo
- Cell T vírgenes:
▪ En sangre: 60-70% de linfocitos
▪ Maduración
- 1)Recombinación de los segmentos de
genes que codifican regiones α/β o γ/δ.
Del TCR.
- 2)Formación de funciones: CD 4 y CD8
- 3)Selección de los T , eficaces pero no
tan ávidos como para Autoinmunidad.
- sólo reconocen un tipo de antígeno(TCR)
(intracelular), unido a MHC (complejo
- Cell NK-T 10%: limitado TCR Y Reconoce
glucolipidos que son exhibidos por molécula
CD1 de MHC
- Cell T citotóxicas (CTL):
• Portan proteína CD8: 40%
- Cell T auxiliare (Colaboradores ):
• Secretan citosinas, estimulación de la
inflamacion
• Estimulan la proliferación y
diferenciación de linfocitos T y activan
otras células,.
• Portan CD4: 60%
- Cell T reguladoras:
• Suprimen la función de otros linfocitos T
• Regulacion de respuestas inmunitarias
• Mantiene tolerancia frente a lo propio
CORRECEPTORES
• CD8: moléculas de MHC Clase I: cell
citotoxicas, pueden secretar citosinas Th1,
Inhibe la fase de activación de respuesta
inmune. Eliminar células
• CD4: moléculas de MHC Clase II.
Regulador principal
• Th1: defensa celular
▪ Facilita la hipersensibilidad retardad
▪ Activación de macrófagos▪ Síntesis de anticuerpos de
opsonizacion
▪ Gigadores de complemento
▪ Sintetiza y secreta IL-2, IFN
▪ señales coestimuladoras e
interactuar con linfocitos B
▪ Th2: reacciones alérgicas
▪ Síntesis de otra clase de
anticuerpos (IgE) Y Activacion de
eosinofilos (IL-5)
▪ Sintetiza IL-4, IL-5, ,IL-3, IL-10
▪ activación de células B
indiferenciadas para anticuerpos
2 SEÑALES PARA SU ACTIVACIÓN
- TCR unido al MHC y a su correceptor:
secretan citosinas
* Interleucina 2 -> Cell T prolifera:
• Cell efectora: elimina el antígeno
• Cell de memoria: larga vida,
responde a encuentros repetidos
- Interaccion entre CD28 en cell T con
moléculas coestimuladoras B7-1 Y B7-2,
expresada en cell presentadora de
antígeno
*si esta ausente: apoptosis de cell T
- Protege contra microbios
extracell y sus toxinas
- Mediada por: linfocitos B: 10%
- De Medula osea
- Cell B maduras:
▪ En sangre: 10-20% de
linfocitos
▪ En ganglios linfático, bazo
(pulpa blanca), amígdalas,
órganos extralinfaticos como
el tracto gastrointestinal
- Se localizan en: folículos,
- Receptores: quimiocinas
- Reconocen al antígenos por:
complejo receptor antigénico
de cell B
- Componente fijador de
antígeno: IgM Y Ig D presentes
en la superficie de todas las cell
B vírgenes
- Expresan
o Receptores de
complemento
o Fab: reconocimiento del
antígeno
▪ FC: Receptores Fc
especializados: IgG1,
IgG3 Complejos
antígeno: anticuerpo:
cascada -> fagocitosis
o CD3: Incrementa por la
adición de nucleótidos
o CD40
o CD 21: Receptor de virus
de Epstein Barr
- Únicas capaces de producir
anticuerpos.
- Segregan inmunoglobulinas
- Pueden activarse por antígenos
proteicos y no proteicos
- Activación final: cell
plasmáticas
- Respuesta a antígenos
proteicos : requiere de: Cell
CD4: Implica
▪ CD40 : Maduran cell B y
secreción de Ac IgG , Ig A e Ig
E.
*Mutacion: Sx hiper-Ig M
ligada a cell B
▪ TNF
▪ Aumento de citosinas
MODULO 6
CITOCINAS O INTERLUCINAS
▪ Median la comnicacion entre leucocitos
▪ PROPIEDADES
- Producidas por varios tipos celulares diferentes
- Son peyotripicas: actúan en muchos tipos cell y median muchos efectos
- Inducen sus efectos en 3 maneras
▪ Autocrino :Actúan sobre la misma cell que las produce . IL2
▪ Paracrino: afectana otras cell de su vecindad: IL-7
▪ Endocrino: Afectan a muchas cell por via sistémica : IL-1 y TNF
- Median sus efects uniéndose a receptores específicos de alta afinidad en sus
cell diana IL-12
▪ ACCUONES
Citosinas que median
inmunidad innata
▪ IL-1
▪ TNF
▪ Interferones tipo 1
Citosinas que median
inmunidad innata y
adquirida
▪ IL-5
▪ IL-12
▪ IGN-Y
Regulan crecimiento
linfocitario, activación
y diferenciación
IL-2: Factor de crecimiento
IL4: estimula la diferenciación a la via TH2
IL-12: estimula la diferenciación a la via TH1
IL15 : estimula el crecimiento y actividad de cell NK
TGF-B: regula bajas respuestas inmunitarias
Activan cell
inflamatorias
IFN-y: Activa macrófagos
IL5: Activa eosinofilos
TNF y linfotoxina (TNF-B): Inflamacion aguda
IL-1: Actúan en la inflamación aguda
Afectan el mov
leucocitario
(quimiocinas
Reclutan leucocitos a los sintios de inflamación
Responsables de localización anatómica de diferentes
tipos celulares
Estimulan
hematopoyesis
Factores estimuladores de colonias 8 CSF)
Crecimiento y producción de nuevas cell sanguíneas
Principales
citosinas
producidad
IGN-Y IL4, IL5, IL13 IL17-IL22
Citosinas que
inducen este
subgrupo
IFN-Y, IL12 IL4 TGF, IL6, IL1, IL23
Reacciones
inmunitarias
inducidas
Activacion del
macrófago,
estimulo de
producción de ac
Ig G
Estimulo de
producción de Ig
E activación de
mastocitos y
eosinofilos
Reclutamiento de
neutrófilos,
monocits
Defensa del
anfitrión contra
Microbios
intracelulares
Parasitos
helminticos
Bacterias
extracell, hongos
Papel en
enfermedad
En f
autoinmunitarias
e inflamatorias de
otro tipo (como
EH, psoriasis,
inflamacion
granuloatosa
Alergias Enf
autoinmunitarias
e inflamatorias de
otro tipo (como
EH, psoriasis,
inflamacion
granuloatosa
▪ TERAPEUTICA
- Inhibiendo la producción de citosinas: se controla los efectos dañinos de la
inflamación o reacciones inmunitarias lesivas para los tejidos
- Citosinas recombinantes pueden administrarse para potenciar la inmunidad
contra el cáncer o infecciones microbianas (inmunoterapia)
HLA: COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
I II
- se codifican en las regiones A, B Y C
- estructuras moleculares similares a las
que hay virtualmente en todos los
tejidos reconocidos por linfocitos T
citotóxicos
- Media la reacción de injerto contra el
huésped y reconoce células infectada
por virus
- En la región D,
- Codifica proteínas expresadas por
monocitos, macrófagos, cel.
Dendrítica y B
- Reconocidos por linfocitos T
colaboradores
ENFERMEDADES ASOCIADAS
- HLA: antígeno leucocitario humano
Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo
Espondilitis anquilopoyetica B27 90
Artritis posgonococica B27 14
Uveitis anterior aguda B27 14
Artritis reumatoide DR4 4
Hepatitis reumatoide DR3 13
Sx de Sjogren primario DR3 9
Diabetes tipo 1 DR3 5
DR4 6
TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
- Reacciones de hipersensibilidad:
- Enfermedades autoinmunitarias: reacciones inmunológicas contra
si mismo
- Síndromes de deficiencia inmunológica : determinados
genéticamente o adquiridos
- Amiloidosis
HIPERSENSIBILIDAD
- Respuestas inmunitarias ante
o Antígenos exógenos : polbvo, polenes, alimentos, fármacos,
agentes microbianos, productos químicos y muchos
productos sanguíneos
o Antígenos endógenos: antigens homologos de constitución
genética , reacciones transfusionales y el rechazo del injerto
o Antígenos autologos o propios
Hipersensibilidad inmediata (TIPO I) H. mediata por anticuerpos (II) H. mediada por inmunocomplejos ( III) H. celular (Tipo IV)
p
o
r
Anticuerpos de Ig E , linfocitos TH2, mastocitos y otros leucocitos Anticuerpos de Ig G, Ig M
Anticuerpos Ig G, Ig M, Ig A
Linfoctos T sensibilizados ( linfocitos
TH1, TH17 y CTL)
M
EC
A
N
IS
M
O
IN
M
U
N
IT
A
R
IO
- Ig E: liga ávidamente a los mastocitos e induce a de granulación
- Inhibicion inmediata de aminas vasoactivas y de otros mediadores de los
mastocitos,
- Reclutamiento posterior de cell inflamatorias
- Reacción: Alergia
- Antígenos: alérgenos
- Reacciones: Ronchas, lagrimeos, conjuntivitis, bronco constricción, colapso
circulatorio , shock anafiláctico.
- Rápida / inmediata, a minutos de la exposición
- Exposicion previa al antígeno
- Los mastocitos liberan mediarores que actúan sobre vasos y musculo liso
- Citosinas proinflamatorias reclutan cell inflamatorias
- Trastorno sistémico: inyección de un antígeno (picaduras), ingestión de
antígenos (mani)
- Reacción local : cutánea, nasal, conjuntival, fiebre de heno, asma
bronquial, gastroenteritis alérgica
▪ Rx inmediata: vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular,
espasmo de M. liso o secreción glandular. Rinitis alérgica y asma
bronquial
▪ Rx tardia : infiltración de tejidos eosinofilicos, neutrófilos, basófilos,
monocitos y linfocitos TCD4, destrucción tisular, lesión de cell epitelial
mucosas
- Activación de linfocitos TH2 y producción de Ig E
- TH2-> IL4 ( produce Lin B-> Ing E), IL 5 (Eosinofilos), IL13 ( ↑ Ig E)
- IgE entrecruza con Fce RI: activación de mastocitos y libera
mediadores
MEDIADORES
- Mediadores preformados: primeros,contenidos dentros de granulos de
mastocito. Son: aminas vasoactivas (histamina-> contracción
muscular,↑permeabilidad vascular, secreción de moco, glandilas nasales,
broquiales y bastricas), enzimas (activador de complemento),
proteoglucanos (heparina y sulfatode condrotina)
- Mediadores lipídicos: leucotrienos, prostaglandina D2 (broncoespasmo y
aumento de secreción de moco , factor activado de plaquetas : agregación
plaquetaria, libera histamina
Citosinas : TNF, IL-1 y quimiocinas
- Anticuerpos pueden ser específicos frente: antígenos de células , tejidos
normales (autoanticuerpos) o exógenos
- Se unen a la superficie celular o matriz tisular
- Anticuerpoes pueden causar enfermedad sin daño del tejido
- Reclutamiento de leucocitos
- A nivel de membranas: Ig y C3, se unen a la membrana de la células
- Opsonizacion de Ig2 G por Fc del fagocito
- Activade complemento: C3b y C4b
- Fagocitosis o lisis de cell diana (PMN y macrófagos)
- Citotoxicidad cell dependiente de anticuerpos
- Pocos casos: el autoanticuerpo se une a un componente estructura:
colágeno tipo IV, membranas basales.
-
- Autoanticuerpo se una a un antígeno
en circulación
- Depósitos de inmunocomplejos
antígenos anticuerpo
- Activación del complemento -> injuria
en lugar de deposito
- Inmunocomplejos:
▪ Exógenos
▪ Endógenos
- Reclutamiento de leucocitos por
productos del complemento y
receptores para el Fc
- Liberacion de enzimas lisosomicas,
otras moléculas toxicas (radicales libres
toxicos)
- Sistémicas: fases:
▪ Formación de inmunocomplejos: 1
semana
▪ Depósito
▪ Inflamación y lesión tisular
- Respuesta tisular : Linfocitos y
fagocitos mononucleares..
- Liberacion de citosinas, inflamación y
activación de macrófagos
- Citotoxicidad mediada por Linf T
- Retardado ( 24-48h), respuesta
celular (no humoral), y efectos
citotóxicos
- Inflamación mediada por TCD4: I.
crónica y destructiva: TH1
(macrófagos activados), TH17
(Nutrofilos)
- Los antígenos interactúan HCM-II:
secretan IL-1, IL-6 , IL-2 -> activan
CD4, secretan IFN-IL2, activan más
macrófagos e Il-2.
- Th1, secreta IFN-y-> más linfocitos,
monocitos y fibroblas daño tisular y
fibrosis
- IL17 promueve la inflamación .
- Inflamación mediada por TCD8:
Matan a la cell que expresa antígeno:
Diabetes tipo 1
- Si se elimina, pasa en 48 hrs.
- Si persiste: ->proceso
granulomatoso.
-
Anafilaxia (por fármacos,
picadura de abeja,
alimentos)
Reducción de presión arterial (Shock), causada
por dilatación vascular, obstrucción de vías resp
por edema laríngeo , dificultar para respirar
Asma bronquial: Enf
inflamatoria crónica
Obstruccion de vías resp por hiperactividad de
M.liso bronquial, inflamación y lesión tisular por
rx de fase tardia
Reversible: broncocostriccion , inflamación
Irreversible: remodelado bronquial: hiperplasia
de cell caliciformes,M. liso y depósito de colageno
Rinitis alérgica, sinusitis
(fiebre de heno)
Aumento de secreción de moco, inflamación de
vías resp superiores y senos
Alergias alimentarias Aumento de peristaltismo debido a contracciones
de M. intestinales
H
IS
TO
- Dilatación vascular, Edema, Contracción del musculo liso, Producción de
moco
- Lesión tisular, inflamación
Fagocictosis y lisis de células , Inflamación, en algunas enfermedades,
Trastornos funcionales sin lesión celular ni tisular
Inflamación, Vasculitis necrosante (necrosis
fibrinoide)
Infiltrados celulares perivasculares
Edema, formación de granuloma,
Destrucción celular
No mediada por Ig E: Urticaria física No citotoxico: estimulada por anticupero de fx celll: Enfermedad de Graves
Antígeno
diana
Mecanismo Manifestación
Anemia
hemolítica
autoinmunitaria
Eritrocito ( Ag
del grupo
sanineo Rh e I)
Opsonizacio y
fagocitosis
Hemolisis ,
anemia
Purpura
trombocitopenica
autoinmunitaria
Plaqueta (
integrina
GpIIb / IIIa)
Opsonizacion y
fagocitosis
Hemorragia
Pénfigo vulgar cell
epidermias
(cadherina
epidérmica)
Proteasas, ruptura
de adherencias
intercell
Vesículas,
cutáneas
(ampollas)
Vasculitis por
ANCA
Granulo de
neutrófilo
Desgranulaion de
neutrófilos e
inflamación
Vasculitis
síndrome
Goodpest
ure:
Proteina no
colagenosa en
membranas
basales de
glomérulos
renales y alveolos
pulmonares
Activación del
complemento a nivel
de la membrana basal
y receptor Fc
Autoanticuerpo al
colágeno IV
Nefritis, hemorragia
pulmonar
Daño por los
neutrófilos:
hemorragia alveolar
Glomerulonefritis
Fiebre
reumática
aguda
Ag de pared de
estreptococo
Inflamación,
activación del
macrófago
Miocarditis,
artritis
Miastenia grave Receptor de
acetilcolina
Anticuerpo inhibe
la union de actetil
colina,↓
receptores
Debilidad
muscular,
paralisis
Enf de graves
(hipertiroidismo
/ tiroiditis
autoinmine
Receptor de
TSH , auto
anticuerpo se
une a
celltiroides
Estimulación de
receptores para TSH
mediada por
anticuerpos
Hipertiroidismo
Diabetes resist. a
la insulina
Receptor para
insulina
Anticuerpo inhibe la
union de insulina
Hiperglucemia,
cetoacidosis
Anemia
perniciosa
Factor
intrínseco de
cell parietales
gástricas
Neutralización de
factor intrínseco,
↓de absorción de
vit B12
Eritropoyesis
anómala, anemia
enf Antígeno clinica
Lupues
eritematoso
sitemico
Nucleares
(circulantes o
plantados en
riñon)
Nefritis,
cutánea
s,
artritis,
otras
Glomerulonefriti
s
postestreotococi
ca
-membranosa y
membranoprofil
actica
De la pared
estreptococcica:
pueden
plantarse en
membrana
basal
glomerular
Nefr
itis
Panarteritis
nudosa
Del virus de
hepatitis B
Vasculitis
sistémica
Artritis
reactiva
Bacterianos:
yersinia
Artritis
aguda
Enfermedad
del suero
Proteínas : de
sueros extrañis
(globulina,
anfitimocitica
equina)
Artritis,
vasculitis,
nefritis
RX de
arthus
Varias
proteínas
extrañar
Vasculitis
cutánea
Púrpura de Henoch- Scholein
Meca
ni
Artritis
reunmatoi
de
TH17 A. crónica con
inflamación de
cartílago articular
Esclerosis
multiple
TH1 y
TH17
Desmielinizacio de
SNC con inflamación
perivascular, paralisis
Diabetes
mellitus
tipo 1
Linf T,
CTL
Insulitis , detruccion
de cell Beta
Enf
inflamatori
a intestinal
TH1 Y
TH17
Inflamacio intestinal
crónica
Psoriasis TH17 Placas destructivas en
piel
Sensibilida
d o
dermatitis
de
contacto
Citoci
nas
TH1
Necrosis epidérmica,
exantema y apollas
SARCOIDOSIS, ENF granulomatosa,
tuberculosis , derma
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
- Falta de respuesta a un antígeno inducido por la exposición de linfocitos a ese antígeno
- Autotolerancia: falta de respuesta a los propios antígenos del sujeto
- Mecanismos de autotolerancia
TOLERANCIA CENTRAL TOLERANCIA PERIFERIA
Los clones de linfocitos T y B autorreacitvos reconocen los antígenos propios durante su maduraron en
órganos centrales ( timo- linf T y medula – linf B) y son eliminados o convertidos en linfocitos inocuos.
- En linfocitos T:
• Si reconocen moléculas propias->mueren por APOPTOSIS
• eliminación NEGATIVA O SELECCIÓN
• ELliminacion de los linfocitos autorreactivos de la reserva de linf T
• COMPLEJO AIRE: estimula la expresión de algunos antígenos propios restringidos a tejidos periféricos en el
timo, fundamenta para eliminación de linf T inmaduros
• Mutacion de AIRE: Poliendocrinopatia autoinmunitaria
• ** algunas no mueren : evolucionan a linf T reguladores
- En linfocitos B
• Si reconocen moléculas propias no mueren→ reordenación : Edición del receptor:
• evadir la autorreactividad.
• Los linfocitos maduros cambian su ESPECIFICIDAD
• Sino se produce edición: los linfocitos autorreactivos sufren apoptosis
- Anergia: cuando los linfocitos reconocen
antígenos propios se les puede hacer perder su
capacidad de respuesta funcional
- Supresión realizada por los linfocitos T
reguladores: evitan reacciones inmunitarias
contra antígenos propios
- Los linfocitos T que reconoen antígenos propios
pueden recibir señales que promueven su
muerte porapoptosis
ENFERMEDADES AUTO INMUNES.
AUTOINMUNIDAD. Producción de anticuerpos y reconocimientos anormal de células que son propias.3 requisitos
▪ Presencia de una reacción inmunitaria especifica frente a algún antígeno o tej propio
▪ La reacción no es secundaria a un daño tisular , sino que tiene un significado patogénico primario
▪ La falta de otra causa bien definida de enfermedad
Características generales
- Tienden a ser crónicas, a veces con recaída y remisiones y es progresivo
- Las manifestaciones clínico- patológicas determinadas pro naturaleza de la respuesta inmunitaria subyacente
DEFIICENCIAS EN INMUNIDAD HUMORAL.(B. IG): MEDIADA POR
ANTICUERPOS
DEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD CELULAR (T). Inmunodefici
encia
combinada.
Agammaglobulineamia de Bruton X-Linked
▪ Niños de 7-9 meses ( *6 meses en libro)
▪ Cuando se les acaban los anticuerpos maternos pasivos.
▪ Mutación en el brazo largo del cromosa X
▪ Ausencia de cel. B maduras, ganglios linfáticos, placas de peyer, apéndice y
amigadalas poco desarroladas
▪ No hay cell plasmáticas en ninguna part del cuerpo
▪ Reacciones por linfocitos T normales
▪ Ig. Infecciones: pioderma, meningitis, Poliomielitis.
Candidiasis crónica mucocutánea: mutaciones que disminuyen la efectividad de la
respuesta T a este hongo.
- De
inmunidad
celular y
humoral
- Presencia de
infecciones
desde los
primeros
meses de
vida.
- Ausencia de
células T e
hipogammag
lobulinemia
severa,
Sd. Di George: 2 do . Más frecuente.
- más severa forma de deficiencia de células T , pocos sobreviven . Virus, bacterias,
hongos y protozoos.
- Defecto embrionario en el 3 y 4 arco branquial, ausencia y ausencia parcial del T,
con interrupsión en el desarrollo de linfocitos T.
- Destrucción inmunitaria de las glándulas lagrimales y salivales
- Sindrome seco: infiltración linfocítica ( TCD4 y linfocitos B) y de la fibrosis de
glándulas lagrimales y salivales
- Mas frecuente: en mujeres de 50 a 60 años
- Cracterizada por
▪ sequedad ocular: queratoconjuntivitis seca : visión borrosa, quemazó y prurito y se
acumulan en secreciones espesas en saco conjuntival
▪ sequedad oral : xerosomia: dificultad para tragar alientos solidos, reduce
capacidad gustativa, hendiduras y fisuras en boca
- 3% de la población,Autoanticuerpos ANAs y DNA.
- Relacionado con:
▪ EBV : Epstein Barr
▪ HTLV-1: Virus linfotrópico humano de células T tipo 1
Deficiencia de IgA:
▪ la inmunodeficiencia primaria más común
▪ Células B que no sintetizan IgA.
Inmunodeficiencia Común Variable. Hipogamaglobulinemia.
Lupus eritematoso sistémico
▪ Autoanticuerpos formados contra “antígenos”-propios: proteínas de plasma,
antígenos de superficie, intracelulares, de núcleo, de material genético.
▪ Gran numero de auoanticuerpos :Antinucleares (ANA- mas frecuente),
cuerpos antifosfolipidicos (30-40%)
▪ Se debe: al deposito de inmunocomplejos y a la union de anticuerpos a varias
cell y tejidos
▪ Etiología:
- Geneticos: gen del CPH y otros multiples genes
- Inmunitarios: facaso en autototolerancia de linf B y linf TCD4
colaboradores, union de TLR al ADN nuclear y al ARN , Interferones de tipo I
otras citosinas
- Ambientales: rayos UV, Sesgo del sexo ( cromosoma x), faracos
▪ Manifestaciones clínica: hematológicas: vasculitis, artritis,sinovitis no erosiva,
artralgias o mialgias, piel:eritema , fiebre, astenia, perdida de peso ,renal :
nefritis mesangial minima lupica (I), nefritis proliferativa mesangial (II),N.lupica
focal (III),N. membranosa lupica (IV), neuropsiquiatricas, pleuritis, pericarditis,
digestivas, fenómeno de Raynaud, ocular y neuropatía periférica
Esclerosis multiple / sistémica o esclerodermia: fibrosis excesiva en todo el cuerpo
▪ 4 veces más en mujeres.
▪ Daño generalizado de vasos sanguíneos pequeños : Vasculopatía
▪ Fibrosis intersticial y perivascular progresiva de piel y multiples órganos:
excesivo depósito de colágeno en piel y otros órganos (pulmón, TGI, corazón y
riñón).
▪ Linfocitos B hiperactivos , hipergammaglobulinemia y crioglobulinemia.
▪ Antinucléolo, Anti Scl-70, anticentrómero, anti colágeno I Y IV.
▪ Piel: fibras de colágeno gruesas, no anexos, epidermis adelgazada , infiltrado
mononuclear, hialinización de y obliteración de arteriolas.
▪ CREST: calcinosis, Reynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y
colangiectasia. Anemia hemolítica autoinminitaria
Gastritis atrófica autoinmunitaria de la anemia perniciosa
Miastenia grave
Enfermedad de graves Diabetes mellitus tipo1
Sx de goodpasture Artritis reumatoide
Trombocitopenia autoinmunitaria
Anticuerpos antinucleares (ANAs), anti DNA (Sm- Smith).
Se forma el complejo que luego se deposita: vasculitis, GNF. (III).
- Piel: alas de mariposa, daño de la membrana basal, vacuolización de
queratinocitos basales, infiltrado linfoide perivasscular. Ig G membrana basal.
- Artitis., ,Enfermedad renal: glomerulopatías 2/3 de pacientes.
- Serositis, Miocarditos de Libman Sacks, vegetaciones no bacterianas en
válvulas.SNC: vasculitis con hemorragia e infarto.
- Anticuerpos antifosfolípídicos: eventos trombóticos: trombos,
tromboembolismo, venoso portal, pulmonar, aborto incompleto.
-
INMUNO DEFICIENCIA PRIMARIA Y SECUNDARIA.
PRIMARIAS: CONGENITAS SECUNDARIAS: ADQUIRIDAS
- Causa genética
- Síndromes por accidentes de la naturaleza
- Linfocitos B, T, fagocitos, complemento, generalmente están genéticamente definidas
- La mayoría se detenta en latencia: 6 meses y 2 años
- Afectan
▪ mecanismos de defensa de inmunidad innata ( fagocitios, Linf NK o complemento )
▪ inunidad adaptativa (linf B y Linf T)
▪ Causada por complicaciones de canceres, infecciones, malnutrición o
efectos adversos de inmunodepresión, irradiación o quimioterapia para
cáncer entre otras
▪ En sujetos con cáncer, diabetes, enf metabólicas, malnutrición, infección
crónica, faracos inmunodepresores
DEFECTOS DE INMUNIDAD INNATA Causa Mecanismo
Deficiencia de adhesión
del leucocito 1
Defecto en leucocito debido a mutaciones en cadena B de
integrinas CD11/ CD18
Irradiación y quimioterapia del
cáncer
Reducción de precursores de todos los
leucocitos en la medula osea
Deficiencia de adhesión
del leucocito 1
Defecto en la adhesión de leucocito debido a mutaciones
en fucosiltransferasa necesaria para síntesis de
oligosacárido sialilado (receptor para selectinas)
Afectación de medula osea
pro canceres (metástasis ,
leucemias)
Menor espacio para el desarrollo de
leucocito
Síndrome de chediak-
higashi
Defectos hereditario en el fagolisosoma
Reducción de funciones del leucocito por mutaciones que
afectan la proteína implicada en el trafico de membrana
lisosomica
Malnutrición proteínico-
calórica
Trastorno metabolico inhibe la
maduración y función de linfocito
Enf granulomatosa crónica Defectos hereditario en actividad microbicida
Reducción del estallido oxidativo
Extirpación de bazo Reducción de fagocitosis de microbios
Ligada al cromosoma x Oxidasa del fagocito: componente de membrana INFECCION POR VIRUS DE
INMUNODEFICIENCIA
HUMANA (VIH)
PERDIDA DE LINFOCITOS TCD4
COLABORADORES Autosómica recesiva Oxidasa del fagocito : componentes citoplasmático
Deficiencia de
mieloperoxidasa
Reducción de actividad microbicida por defecto del
sistema MPO
DEFECTOS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO • Retrovirus – lentivirus
• 2 dianas principales: SN. Inmunitario y SN. central
• Más frecuente inmunodeficiencia secundaria (adquirida): HIV 1- HIV2
• Inicialmente asintomática finalmente catastrófica por infecciones
oportunistas.
• Linfomas B, sarcoma de Kaposi.
• Menos de 500 células /microlitro.
• Rango TH1 /Th2: de 0.5 .
• La inmunidad humoral se ve afectada.
• Actividad de NK severamente disminuída.
Deficiencia de C2, C4 Defecto en activación de via clásica que da lugar a una
menor resistencia a la infección y menor eliminaciónde
inmunocomplejos
Deficiencia de C3 Defectos en todas las funcions del complemento
Deficiencia de proteínas
reguladoras del
coplemento
Excesiva activación de complemento, entre los sx clínico
están el angioedema,,,hemoglobinuria paroxística, otros
DEFECTOS EN INMUNIDAD ADAPTATIVA
Defectos de maduración
de linfocito
▪ Inmunodefciiencia combinada grave
▪ Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: de bruton
▪ Sx de Di George: hipoplasia timica
Defectos de activación y
función del linfocito
▪ Sx de hiperinmunoglobulinemia M
▪ Inmunodeficiencia variable común
▪ Deficiencia aislada de Ig A
INMUNODEFICIENCIA ASOCIADAS A ENFERMEDADES SISTEMICAS
Sx de Wiskot- Aldrich Enf ligada al cromosoma X caracterizada por
trombocitopenia, eccema y vulnerabilidad acentuada a
infecciones recurrentes
Ataxia telangiectasia Trastorno autosómico recesivo
Marcha anómala (ataxia), malformaciones vasculares:
telangiectasias, deficiencias neurológicas, aumento de
incidencia de tumor e inmunodeficiencia
RECHAZO A TRASPLANTES E INJERTOS.
▪ Respuesta de rechazo contra los transplantes de órganos solidos
▪ La inician los linfocitos T del anfitrión que reconocen los antígenos HLA extraños del injerto
▪ De forma directa.
o Los linfocitos T del receptor del trasplante reconocen moléculas alógenas del donante del CMH
o En la APC en el injerto
▪ De forma indirecta: después de la captación y presentación de APC del anfitrión
o Los linfocitos T del receptor reconocen antígenos CMH del injerto donante
o Despues que son presentados por las propias a APC del receptor
▪ Tipos y mecanismos
Hiperagudo Agudo Humoral agudo Crónico
▪ A pocos minutos u horas
▪ Anticuerpos preformados contra el
dominante se unen al endotelio del
injerto inmediantamente después del
trasplante
▪ Lleva a la trombosis, la lesión
isquémica y fallo rápido del injerto
▪ Lesión endotelial y trombos de fibrina
y plaquetas
▪ Riñon se vuelve cianótico, moteado y
flácido
▪ Corteza renal : necrosis inmediata
▪ Ocurre días del
trasplanye en el
receotor no tratado o
aparece bruscamente
meses o incluso años
después
▪ Los linfocitos T
destruyen el
parénquima (y los
vasos) del injerto por
citotoxicidad y
reacciones inflamatorias
▪
▪ Los anticuerpos dañan los
vasos del injerto
Mediado por linf T:
▪ Extensa inflamación
intersticial con infiltración
de los tubulos: tubulitis
▪ Inflamación de vasos :
endotelitis
Mediado por anticuerpos
Daño de los
glomérulos(inflamación) y
vasos sanguíneos pequeños
▪ Domindado por arteioesclerosis, se debe a la activación de
linfocitos T y a los anticuerpos
▪ Linfocitos T pueden secretar citosinas que inducen la proliferación
cell musculares
▪ Los anticuerpos producen lesión endotelial.
▪ Lesiones vasculares y reacciones de linfocitos T producen fibrosis
parenquimatosa
▪ Insuficiencia renal progresiva
▪ Aumento de la creatinina sérica a lo largo de un periodo de 4 a 6
meses
▪ Cambios vasculares
- Engrosamiento de intima en inflamación
- La glomerulopatia con duplicación de mebrana basal : lesión
endotelial crónica
- Capilaritis peritubular con formación de capas en membranas
basales