TP 4 - Hemostasia

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FARMACOLOGÍA II 
 
 
FARMACOLOGÍA DE LA 
HEMOSTASIA 
 
 
MARIANO NÚÑEZ, JOSÉ TORRES, VERONICA 
VENTRIGLIA, YAEL KILSTEIN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2014 
 
 
UNIVERSIDAD 
DE 
BUENOS AIRES 
 
Facultad de Medicina 
III Cátedra de Farmacología 
Profesor Titular Dr. R. P. Rothlin 
 
 
 1 
FARMACOLOGIA DE LA HEMOSTASIA 
 
La hemostasia (respuesta normal de la sangre ante la injuria vascular) depende de 
relaciones complejas entre componentes de la pared vascular, factores de coagulación y 
plaquetas. Drogas que actúan en distintas fases de ella se utilizan con frecuencia 
creciente en múltiples procesos patológicos para prevenir o tratar los trombos, que son 
producto de la exageración de la hemostasia normal. Así, se las utilizan en la trombosis 
venosa profunda, el infarto de miocardio, la angina inestable, el accidente cerebrovascular 
isquémico y la enfermedad vascular periférica. Corresponden básicamente a tres grupos 
de fármacos: 
- Inhibidores de la agregación plaquetaria (antiagregantes plaquetarios). 
- Anticoagulantes (heparinas, polisacáridos y anticoagulantes orales). 
- Fibrinolíticos. 
 
 
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS 
 
Las plaquetas no se adhieren al endotelio intacto ni a la membrana basal en el endotelio 
denudado. No se conoce con certeza el mecanismo por el cual esto sucede, pero se sabe 
que intervienen pasivos (cargas negativas en las membranas de plaquetas y del endotelio 
que tienden a repelerse) y activos (como la síntesis continua por el endotelio de 
prostaciclinas y de un metabolito quimiorrepelente derivado de la vía de la lipooxigenasa). 
Además, el endotelio inactiva el ADP y sustancias vasoactivas, sintetiza antitrombina III, 
factores que evitan la estabilización del “trombo” plaquetario en etapas posteriores a la 
adhesión. Pero la exposición de las plaquetas a fibras de colágenos subendoteliales 
(especialmente las más profundas como ocurre en placas ateroescleróticas ulceradas) 
desencadena una serie de eventos que conducen a la adhesión (unión de plaquetas a 
una superficie diferente de la plaquetaria) (fig 1). 
 
Un complejo multimérico formado por el factor VIII (von Willebrand) forma puentes entre el 
endotelio y las plaquetas. 
Moléculas de fibrinógeno pueden formar puentes entre las plaquetas. 
Estas dos sustancias (factor de von Willebrand y fibrinógeno) se fijan a receptores 
plaquetarios específicos de estructura glucoproteica: la glucoproteína Ib (que fija el factor 
VIII) y un complejo entre IIb, IIIa y Ca++ (que fija al factor von Willebrand y al fibrinógeno). 
Un déficit genético de glucoproteína Ib puede causar trastornos hemorragíparos al estar 
inhibida la agregación plaquetaria. 
La magnitud del defecto endotelial, el número de plaquetas, la viscocidad sanguínea y la 
turbulencia son algunos de los factores que modifican la intensidad de los fenómenos 
antes mencionados. Los glóbulos rojos, al empujar a las plaquetas hacia la periferia, 
aumentan el contacto entre las plaquetas y la pared del vaso, siendo un factor físico 
importante para la adhesión. Este fenómeno es importante para el desarrollo de trombos 
en el sistema arterial. 
Una vez producida la adhesión de las plaquetas, comienzan a incrementarse los niveles 
de calcio en el interior de las mismas, por mecanismos que describiremos más adelante. 
 
 
 
 
 
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 Figura 1. Función plaquetaria: activación, y agregación plaquetaria. 
 
 
 
A medida que aumenta este ion se produce: 
1) Cambios en la forma de las plaquetas (se hacen esféricas), de modo que dejan 
disponible mayor número de receptores al fibrinógeno en su superficie, permitiendo 
mayor formación de puentes y adhesión. 
2) Con niveles mayores de calcio, agregación irreversible, proceso en el que está 
implicado fundamentalmente el tromboxano A2 (TXA2), generado por activación de la 
fosfolipasa A de la membrana plaquetaria. 
 3 
3) Finalmente, secreción de sustancias almacenadas en gránulos plaquetarios que 
estimulan todos estos procesos, creando un mecanismo de feedback positivo. 
En este aumento del calcio intraplaquetario están involucrados varios receptores de la 
superficie de la plaqueta, capaces de ser estimulados por diversas sustancias extrínsecas 
o propias de las plaquetas: 
 Colágeno. 
 Trombina (generada por activación de la coagulación). Induce directamente 
agregación y liberación de ADP y TXA2. 
 ADP de eritrocitos. 
 Factores activadores de plaquetas liberados por el endotelio. 
 
Los factores propios de las plaquetas son almacenados en el interior de gránulos; los 
principales (y sus contenidos) son: 
 Gránulos densos: 5-HT, ADP, calcio. 
 Gránulos alfa: factor plaquetario 4 (FP4), beta-tromboglobulina (beta-TG), factor de 
von Willebrand, fibrinógeno, factor de crecimiento plaquetario (PGF). 
 
La 5-HT y el ADP actúan sobre receptores plaquetarios induciento mayor liberación de 
calcio (feedback). 
 
El FP4 y la beta-TG pueden aumentar en el plasma cuando está incrementada la 
activación plaquetaria y es un índice de la misma. El primero puede inactivar la heparina. 
El factor de von Willebrand y el fibrinógeno inducen mayor adhesividad y agregación. 
 
El factor de crecimiento plaquetario puede contribuir con un proceso de “reparación” del 
vaso por inducción de proliferación del músculo liso intimal, cuando hay acúmulo de 
plaquetas en lesiones endoteliales leves pero crónicas. La ateroesclerosis podría deberse 
a una “hiperrespuesta” de la arteria a tal proceso fisiológico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Factores que intervienen en la adhesión y la agregación de plaquetas. 
 
 4 
MECANISMOS DE ACCION ANTIAGREGANTE 
 
Las drogas que inhiben la función plaquetaria pueden dividirse en los siguientes grupos: 
 
 Inhibidores de la fosfolipasa A2: Este efecto previene la liberación de TXA2. 
Ejemplo: corticoides a través de la síntesis de lipocortina. 
 
 Inhibidores de la ciclooxigenasa: Aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos 
(AINE) y sulfinpirazona. 
 
 
La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa por acetilación de la misma. Las 
plaquetas, al carecer de núcleo, no pueden sintetizar la enzima nuevamente, de modo 
que la inhibición puede durar todo el tiempo de vida de la plaqueta (hasta 7-10 días), 
restableciéndose la función de la misma sólo cuando nuevas plaquetas entren a la 
circulación. La consecuencia es la disminución de la síntesis de tromboxano, de modo 
que se inhibe no sólo la agregación plaquetaria inducida por éste, sino también la 
producida por aquellas sustancias que utilizan la vía del tromboxano (ADP, colágeno, etc). 
También inhibe la liberación de los gránulos plaquetarios, pero no tiene efecto sobre la 
agregación inducida por trombina, de modo que cuando ésta es generada en etapas más 
avanzadas, la efectividad se reduce. A su vez, cuando la actividad de la trombina está 
disminuida, como por ejemplo, por anticoagulantes orales, la aspirina puede acarrear 
serios problemas hemorragíparos. 
 
En forma semejante, la aspirina puede inhibir la ciclooxigenasa endotelial y, de este 
modo, disminuir la síntesis de prostaciclina en este sitio. La potencia para la inhibición de 
esta enzima es la misma que para la de las plaquetas, pero al tener el endotelio la 
capacidad de regenerar la enzima, su efecto sólo es pasajero (6-8 horas). De esta forma, 
no se afecta la actividad de la prostaciclina como antiagregante “natural” por un tiempo 
prolongado. 
 
Sin embargo, estos mecanismos no explican por qué ótros AINE que inhiben 
irreversiblemente a la ciclooxigenasa no poseen efecto preventivo de episodios 
tromboembólicos. Una explicación alternativa, de tipo farmacocinético, parece más 
adecuada para explicar la eficacia terapéutica de la aspirina. La aspirina se absorbe como 
ácido acetilsalicílico y entra en contacto con las plaquetas en la circulación portal. Al llegar 
a la circulación sistémica,ya un 32% de la droga absorbida se ha transformado en ácido 
salicílico, que inhibe reversiblemente a la ciclooxigenasa. Además, tanto el ácido 
acetilsalicílico como su metabolito, se diluyen marcadamente al llegar a la circulación 
sistémica, por lo que la enzima endotelial queda expuesta a niveles mucho menores de 
salicilatos que la de las plaquetas en la circulación portal. 
 
La sulfinpirazona tiene un efecto semejante, pero la inhibición de la ciclooxigenasa es 
reversible (competitiva), aunque es desconocido el mecanismo exacto de acción. 
 
 Inhibidores de la tromboxano sintetasa. Por ejemplo, el dazoxiben y otros 
derivados 
imidazólicos, inhiben la transformación de endoperóxidos en tromboxano en forma 
selectiva. De esta forma, disminuyen los niveles de TXA2 y dejan más endoperóxidos 
disponibles para ser utilizados por la prostaciclina sintetasa endotelial. No obstante, los 
endoperóxidos pueden de por si inducir agregación plaquetaria, actuando sobre los 
 5 
receptores al tromboxano y esto hace disminuir su eficacia. Está en investigación su 
asociación con bloqueadores selectivos para el tromboxano para evitar este último efecto. 
 
 Drogas que aumentan el AMPc: Lo pueden hacer estimulando la adenililciclasa 
(prostaciclina, PGE2) o inhibiendo la fosfodiesterasa (dipidiramol). El incremento de los 
niveles de AMPc disminuye los niveles de calcio intracelular y, por lo tanto, la actividad 
plaquetaria. Para el dipidiramol se ha postulado un mecanismo diferente, como es un 
aumento de los niveles plasmáticos de adenosina (por disminución de su captación 
vascular y eritrocitaria) y esta adenosina es capaz de incrementar los niveles de AMPc 
plaquetario. 
 
- Drogas que inhiben al receptor IIbIIIa: Entre estas se encuentran el abciximab, el 
eptifibatide y el tirofibán. Se comentan más adelante. 
 
 Otros mecanismos por los que algunas drogas pueden interactuar con plaquetas. 
 
 
-Tienopiridinas: producen inhibición selectiva de la agregación plaquetaria inducida 
por ADP. 
 
-Clofibrato: Podría disminuir la relación colesterol/fosfolípidos de la membrana 
plaquetaria inhibiéndose por este mecanismo. 
 
-Heparina: Es capaz de fijarse a las plaquetas, y si bien algunos han reportado un 
efecto antiagregante, en general, se considera que puede inducir agregación. El 
mecanismo involucra aparentemente una disminución del AMPc plaquetario, ya que 
es bloqueado por sustancias que lo aumentan y no por inhibidores de la 
ciclooxigenasa o del ADP. Esto podría causar agregación y “secuestro” de heparina. 
Los sitios de fijación a las plaquetas parecen ser los mismos que se fijan a la 
antitrombina. Es por eso que las heparinas de bajo peso molecular, al “saturar” sus 
receptores luego de fijarse a la antitrombina, tendrían una máxima potencia 
anticoagulante con un mínimo de efectos indeseables sobre las plaquetas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos de acción de los fármacos antiplaquetarios en uso. 
Se muestran las enzimas (ciclooxigenasa y fosfodiesterasa) y receptores (de ADP: P2Y1, P2Y12 y GP IIb-
IIIa) inhibidos por los antiagregantes plaquetarios. 
 6 
ASPIRINA 
 
La aspirina, la droga patrón del grupo de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, es 
también, la droga más usada como antiagregante plaquetario. Su mecanismo de acción 
antiagregante fue explicado anteriormente. 
 
Acciones farmacológicas a nivel plaquetario 
 
 Produce un efecto antiagregante, que dura por toda la vida de la plaqueta, aunque las 
concentraciones plasmáticas de la droga disminuyen en pocas horas. 
 No inhibe la adhesión de las plaquetas al endotelio. 
 En situaciones donde hay consumo de plaquetas, como en accidentes 
cerebrovasculares y otras situaciones tromboembólicas, así como en pacientes que 
tienen enfermedades de las válvulas cardíacas o tienen prótesis aórticas o mitrales, la 
sobrevida de las plaquetas está acortada. Sin embargo, la aspirina no prolonga in vivo 
la sobrevida de éstas. 
 
Se puede analizar el efecto de la aspirina con las siguientes pruebas clínicas: 
-Agregometría: Disminuye en estas pruebas la agregación plaquetaria medida con un 
agregómetro. 
-Prolongación del tiempo de sangría, prueba que analiza directamente la función 
plaquetaria, que es responsable del cese del sangrado. 
De todos modos, en la práctica asistencial, no es necesario controlar la eficacia de la 
aspirina como antiagregante quedando estas pruebas para investigación como por 
ejemplo cuando se intenta comparar la eficacia antiagregante de dos drogas. 
 
 
 
Farmacocinética 
 
La aspirina es rápidamente absorbida en estómago y duodeno con una biodisponibilidad 
del 40 – 50 %. El pico plasmático ocurre a los 30 minutos luego de la ingestión y la 
inhibición plaquetaria empieza a observarse luego de 1 hora. La absorción de los 
comprimidos con capa entérica así como sus picos plasmáticos se ven enlentecidos por lo 
que de necesitarse un efecto rápido (ej: IAM) debe disolverse la misma. Dado su acción 
sobre la plaqueta en la circulación presistémica (como se describió anteriormente) el 
efecto de la aspirina es independiente de su biodisponibilidad sistémica. 
La aspirina a las dosis utilizadas como antiagregante tiene una cinética de eliminación de 
orden 1, con una vida media de 15 – 20 minutos. Esta última no se correlaciona con la 
duración de acción ya que el efecto antiagregante plaquetario permanece durante toda la 
vida media de la plaqueta (aproximadamente10 días). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Efectos adversos 
 
La aspirina utilizada a las dosis recomendadas como antiagregante plaquetario presenta 
mucha menor incidencia de efectos adversos, solamente adquieren relevancia clínica dos 
de ellos: 
 Toxicidad gastrointestinal representada por lesiones en la mucosa gástrica o 
duodenal: la incidencia de hemorragia digestiva es baja con las dosis actuales y 
está relacionada directamente con la dosis administrada. La cubierta entérica no 
ha demostrado reducir el daño en la mucosa. 
 Aumento del riesgo de sangrado extra o intracraneano. Su incidencia es muy baja 
(< 1% por año), pero dada la gravedad del mismo hace que deba individualizarse 
el balance riesgo/beneficio previo al inicio de la terapia antiagregante. 
 
 
 
Dosis antiagregante de aspirina 
 
 En animales de experimentación, dosis muy altas de aspirina (200 mg/kg) pueden 
tener un efecto trombogénico. El mecanismo parece ser diferente a la inhibición de la 
ciclooxigenasa endotelial, que produce disminución de los niveles de prostaciclina 
(poderoso antiagregante); este efecto ocurre aún con dosis usuales. No obstante, el 
efecto trombogénico no es importante clínicamente pues dosis muy altas de aspirina 
como las indicadas en la artritis reumatoidea no producen efecto trombogénico ni 
mayor tendencia a la ateroesclerosis. 
 
 Dosis de aspirina entre 75 y 1500 mg/día tienen un efecto antiagregante y de 
disminución de la trombogénesis en algunas situaciones clínicas como en la 
prevención de la obstrucción de los by-pass aortocoronarios o la prevención de los 
infartos de miocardio luego de un episodio de angina inestable. Sin embargo, parece 
racional utilizar dosis bajas de aspirina (alrededor de 1 mg/kg) pues: 
 A esta dosis inhibe aparentemente la ciclooxigenasa plaquetaria sin efectos 
muy importantes sobre la endotelial, pudiendo por lo tanto, tener un efecto 
“selectivo” sobre la inhibición del tromboxano A2, permitiendo que persista la 
producción del antiagregante fisiológico, la prostaciclina. 
 8 
 Si se demuestra un efecto clínico favorable con estas dosis, se podrían utilizar 
con una incidencia de efectos adversos (ver Farmacología I) mucho menor. 
 
La dosis de aspirina recomendada como profiláctica de fenómenos vasculares arteriales 
aterotrombóticos varía de 80 a 325 mg / día según la patología que se trate. 
 
 
 
DIPIRIDAMOL 
 
El dipiridamol es una droga que fue utilizada inicialmente comoantianginosa por sus 
propiedades dilatadoras coronarias, pero en los últimos años se ha incrementado su uso 
como antiagregante plaquetario, muchas veces asociado a la aspirina y/o a drogas 
anticoagulantes. 
 
 
Mecanismo de acción 
 
El dipiridamol aumenta los niveles intraplaquetarios de AMPc por inhibición de la 
fosfodiesterasa (enzima encargada de la degradación de AMPc a 5’AMP). También se 
postula que inhibe la degradación o captación de adenosina por la membrana eritrocitaria, 
endotelio y pulmón con el consiguiente aumento de la misma que a travéz del receptor A2 
incrementa los niveles de AMPc. Además, podría incrementar los efectos antiagregantes 
de PGE y de la propia adenosina. 
 
 
Acciones farmacológicas. 
 
Tiene un efecto antiagregante plaquetario, que es potenciado por el uso de aspirina en 
forma conjunta. Aparentemente, este efecto sería mayor en superficies protésicas 
(ejemplo: prótesis valvulares cardíacas) que sobre superficies biológicas. Por eso, es de 
utilidad, asociado con anticoagulantes orales, para prevenir la trombosis en pacientes con 
reemplazo valvular o con pacientes sometidos a uso de bomba de circulación 
extracorpórea. En combinación con dosis bajas de aspirina ha demostrado que puede ser 
efectivo para la prevención secundaria en pacientes con accidente cerebrovascular 
isquémico. 
 
También es útil asociado a la aspirina en prevenir obstrucciones de by-pass 
aortocoronarios. El dipiridamol, a diferencia de la aspirina, es capaz de normalizar el 
tiempo de sobrevida de plaquetas, que está acortado en pacientes con enfermedades 
trombóticas. 
 
Dosis 
 
Con dosis de 150-400 mg se logra prolongar la sobrevida plaquetaria y eficacia clínica. 
 
 
TIENOPIRIDINAS 
 
Existen actualmente dos tienopiridinas: la ticlopidina y el clopidogrel. 
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TICLOPIDINA 
 
Mecanismo de acción 
 
La ticlopidina actúa inhibiendo selectivamente la agregación plaquetaria inducida por 
ADP, este efecto se realizaría a través del bloqueo del receptor P2Yac acoplado a una 
proteína G inhibitoria de la adenililciclasa, sin efectos directos sobre el metabolismo del 
ácido araquidónico. 
 
Acciones farmacológicas. 
 
- Inhibe tanto la primera fase de adhesión y agregación plaquetaria, como la 
inducida por ADP. 
 
- Prolonga el tiempo de sobrevida de las plaquetas y aumenta el tiempo de sangría 
hasta 2 a 5 veces en dosis útiles. 
 
 
- Se puede fijar a la membrana del glóbulo rojo, haciéndolo más estable ante los 
medios hipotónicos. En la drepanocitemia disminuye la deformación del glóbulo a 
altas dosis. 
 
- Disminuye la viscosidad sanguínea, mejorando las propiedades reológicas de la 
circulación y esto puede ser importante en sus efectos farmacológicos. 
 
Comienza a actuar a las 24-48 horas, con efecto máximo a los 3-5 días y que persiste por 
72 horas luego de la suspensión de la droga. Se ha observado que el efecto 
antiagregante puede no manifestarse hasta los 14 días de iniciado el tratamiento, por lo 
que no es útil cuando se requiere un rápido efecto antiagregante. 
 
 
Farmacocinética 
 
Es muy bien absorbida por el tracto gastrointestinal (80-90 % de la dosis). Presenta una 
alta unión a proteínas, cercana al 98%. Es metabolizada en un 93 % y tiene un metabolito 
activo que mantiene un potente efecto antiagregante. 
 
Luego de administrada, la concentración plasmática disminuye drásticamente en 4-12 
horas, probablemente por redistribución. La vida media de eliminación es de 24 – 36 
horas luego de la primera dosis llegando a las 96 hs luego de 14 días de tratamiento 
 
 
 
Efectos adversos 
 
Se indican los efectos adversos relevantes por su frecuencia o por su relevancia clínica. 
 
 
 
 
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Efecto adverso Frecuencia 
Diarrea (se atenúa si se ingiere con 
alimentos) 
20% 
Rash 11% 
Disconfort abdominal, dispepsia 7% 
Cefalea 3% 
Neutropenia 2.4% 
Sangrado gastrointestinal 1.5% 
 
Uno de los efectos adversos más importantes es la aparición de neutropenia grave. Dado 
que se ha observado que dicha aparición se restringe a los primeros 3 meses de la 
terapia, se recomienda monitorear el número de neutrófilos cada 2 semanas durante el 
primer trimestre de uso de la ticlopidina. 
 
 
CLOPIDOGREL 
 
Mecanismo de acción 
 
Luego de su activación el clopidogrel actúa en forma común a la ticlopidina. 
 
 
Acciones farmacológicas 
 
- Inhibe irreversiblemente la agregación inducida por ADP. 
 
- Reduce el número de receptores para ADP sin alterar la afinidad por el receptor. 
 
- Inhibe la unión del fibrinógeno al receptor IIb/IIIa sin modificar la estructura del 
receptor. 
 
- No altera los cambios en la superficie de las plaquetas ni el incremento del calcio 
intracelular inducidos por ADP. 
 
- No tiene efectos sobre el metabolismo del ácido araquidónico ni sobre la 
fosfodiesterasa del AMP cíclico. 
 
 
Farmacocinética 
 
El clopidrogel luego de su absorción es rápidamente hidrolizado a su metabolito activo. La 
vida media del mismo es de 8 hs. El comienzo de la acción antiagregante se observa a las 
2 horas, alcanzándose el efecto completo rápidamente si se realiza dosis de carga. 
No es necesario modificar las dosis en ancianos o en insuficiencia renal, debiéndose usar 
con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. 
 
 
Efectos adversos 
 
Se indican los efectos adversos relevantes por su frecuencia o por su relevancia clínica. 
 11 
 
Efecto adverso Frecuencia 
Dispepsia, dolor abdominal 3% 
Diarrea 4% 
Rash 6% 
Cefalea 7.5% 
Sangrado gastrointestinal 2% 
Purpura trombocitopénica trombótica rara 
 
Es importante destacar que no se ha observado un aumento de casos de neutropenia 
relacionados con el uso de clopidogrel. 
 
Tabla 1: Diferencias entre ticlopidina y clopidogrel 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR αIIBβ3 (GP IIBIIIA) 
 
Las integrinas son un grupo de receptores que median relaciones célula-célula y proteína-
célula. Son proteínas de transmembrana compuestas por dos cadenas (α y β). La 
glucoproteína IIbIIIa es una integrina presente en la superficie de las plaquetas que actúa 
como receptor específico principalmente para el fibrinógeno. También es capaz de unir el 
factor de von Willebrand, la fibronectina y la vitronectina. De este modo media la 
agregación plaquetaria independientemente del estímulo desencadenante. Todas las 
moléculas que se unen a la glucoproteína IIbIIIa poseen una secuencia característica de 
aminoácidos lisina – glicina – aspártico (RGD). El receptor para vitronectina (αv β3) 
pertenece a esta familia y se encuentra en células endoteliales y también en las 
plaquetas. 
 
Clasificación de los antagonistas del receptor IIb IIIa 
 12 
 
 Inhibidores irreversibles no competitivos: 
- Compuestos monoclonales: Abciximab. 
 
 Inhibidores reversibles competitivos: 
- Compuestos sintéticos peptídicos: Eptifibatide. 
- Compuestos sintéticos no peptidicos: Tirofibán, Lamifibán, Xemlofibán. 
- Péptidos naturales: Trigamín. Sin utilidad clínica por alta inmunogenicidad. 
 
 
ABCIXIMAB 
 
Corresponde al fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal contra la GP IIb IIIa. 
Actúa uniéndose al receptor IIb IIIa y también al receptor para vitronectina en plaquetas y 
células del endotelio vascular. Debe utilizarse en conjunto con anticoagulación con 
heparina. 
 
 
Farmacocinética 
 
Se administra por vía intravenosa. La vida media de la droga libre en plasma es de 30 
minutos. El 65% de la dosis administrada se une a las plaquetas en la circulación y en el 
bazo. La acción del anticuerpo unido continúa por 18 a 24 horas luego de suspendida la 
administración. 
 
Efectos adversos 
 
- Hemorragias: es el más frecuente. En caso de que se produzcan deben 
transfundirse plaquetas. 
- 
- Trombocitopenia: La incidencia es menor al 2% y es reversible. Se recomienda 
realizar un recuento plaquetario entre 2 y 4 horas de comenzada la infusión de la 
droga. 
- 
- Anafilaxia: Seestima que el 6% de los pacientes que reciben la droga 
desarrollarán anticuerpos contra la misma y en consecuencia la aparición de 
anafilaxia, neutralización del abciximab y trombocitopenia. 
 
 
Indicaciones 
 
Está indicado en angioplastía primaria. En estos pacientes se observó menor reoclusión 
del stent, disminución del desarrollo de infarto agudo de miocardio y de la mortalidad. 
 
 
EPTIFIBATIDE 
 
Tiene alta especificidad para inhibir a la GP IIb IIIa pero, a diferencia del abciximab, no 
inhibe al receptor para vitronectina. Debe usarse asociado a heparina. 
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Se administra por vía intravenosa. Su duración de acción es corta, los tiempos de sangría 
se normalizan a los 15 minutos de suspender la infusión. 
Los efectos adversos también son el riesgo de sangrado y la trombocitopenia. 
Está indicado en angioplastía primaria, en angina inestable y en IAM no Q. 
 
Tabla 2: Diferencias entre Abciximab y Eptifibatide 
 
 
 
 
 
TIROFIBAN 
 
Es un derivado no peptídico de la tirosina que, al igual que el eptifibatide, inhibe la GP IIb 
IIIa pero no al receptor para vitronectina. 
Se administra por vía intravenosa. Tiene una vida media plasmática de 1,6 horas. El 
tiempo de sangría se normaliza cuatro horas después de suspender la administración de 
la droga. 
Los efectos adversos y las indicaciones son los mismos que para el eptifibatide. 
El xemlofiban es un compuesto que, a diferencia de los anteriores, sería útil por vía oral. 
 
Es importante aclarar que ninguna de estas drogas reemplaza el uso de otros 
antiagregantes como la aspirina, la ticlopidina o el clopidogrel. 
Habría una mayor eficacia del abciximab sobre las demás drogas. 
Uno de sus principales inconvenientes es su alto costo. 
Las contraindicaciones para su uso son las mismas que para los fibrinolíticos. 
 
 
 
 
 
 
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Nuevos antiagregantes 
 
PRASUGREL 
 
 Sería más potente y más rápido. Menor tasa de trombosis post stent. Mayor riesgo 
hemorragias, pero mejor riesgo beneficio. 
 
CANGRELOR (análogo de ATP): 
 Produce 100% de inhibición plaquetaria durante 1 hora, con recuperación 
completa. 
 
TICAGRELOR 
 Primer Antagonista directo y reversible del receptor P2Y12 que puede 
administrarse por vía oral. 
 
 
DROGAS ANTICOAGULANTES 
 
La consecuencia de la activación del sistema de coagulación es la generación de 
trombina que produce los siguientes efectos: 
 Inducción de mayor agregación plaquetaria. 
 Generación de fibrina (fig.4), que recubre el agregado y le da solidez, evitando su 
disgregación hacia la circulación. 
 Activación del factor XIII, que permite la estabilización del polímero de fibrina. 
 Activación de los factores VIII y V, transformándolos en molécular de alta 
reactividad (fig. 4) 
 Inducción de la síntesis de prostaciclinas por el endotelio, promoviendo un efecto 
antiagregante. 
Activación de la proteína C, primer paso del sistema de fibrinólisis. 
Los dos últimos efectos constituyen un mecanismo de feed back negativo que tiende a 
contrarrestar la progresión del trombo. 
 
 
 
 
 
 15 
 
 
Figura 4. Esquema de la coagulación sanguínea.TP: tiempo de protrombina. aPTT o 
KPTT: tiempo de tromboplastina parcial activada. 
 
 
 
La secuencia de coagulación (fig. 4) puede visualizarse como una serie bioquímicamente 
amplificada de transformaciones a partir de proenzimas (zimógenos) a proteínas 
activadas (muchas de ellas serino-proteasas). 
La activación plaquetaria y posterior generación de trombina es incrementada por 
catecolaminas (stress), tabaquismo, cardiopatía isquémica, dislipemia (hay receptores 
plaquetarios para las LDL y HDL, los primeros pueden producir liberación de calcio), 
diabetes. 
 
Las drogas anticoagulantes son los agentes de elección para la profilaxis y el tratamiento 
del tromboembolismo venoso (TEV), entidad que constituye en la actualidad una causa 
mayor de morbimortalidad, y otros cuadros. En este grupo de fármacos se encuentran los 
anticoagulantes orales (warfarina y acenocumarol) y los anticoagulantes parenterales que 
se clasifican en indirectos y directos según requieran o no cofactores plasmáticos para 
ejercer su actividad. Los anticoagulantes parenterales indirectos incluyen a la heparina no 
fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), los pentasacáridos y el 
danaparoid que producen su efecto anticoagulante al activar a la antitrombina III (AT III), 
 16 
un inhibidor endógeno de la coagulación. Los anticoagulantes parenterales directos como 
la hirudina, bivalirudina y el argatroban inhiben directamente a la trombina. 
 La HNF, descubierta en 1916 por Mc Lean, ha sido el anticoagulante parenteral 
más utilizado hasta que en 1975, estudios de Johnson y Andersson mostraron que 
fracciones de HBPM preparadas de heparina comercial no fraccionada progresivamente 
perdían su habilidad para prolongar el aPTT a medida que disminuía su tamaño a pesar 
de retener su capacidad para inhibir el factor X activado (FXa). Más tarde, numerosos 
estudios evidenciaron que la HBPM produce menos sangrado microvascular en modelos 
experimentales que la heparina no fraccionada (HNF). A mediados y finales de los años 
80 se investigaron sus propiedades farmacocinéticas, describiéndose una vida media más 
larga y mejor biodisponibilidad que la HNF. 
La demostración de que son fármacos seguros y efectivos para la profilaxis y el 
tratamiento del tromboembolismo venoso ha llevado a que, para estas indicaciones, 
sustituyan en muchas oportunidades a la heparina no fraccionada (HNF) debido a sus 
ventajas farmacocinéticas y a su mejor perfil de efectos adversos. Posteriormente, se 
han evaluado estas drogas en estudios clínicos en pacientes con síndrome coronario 
agudo y accidente cerebrovascular isquémico. 
 
 
ANTICOAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS 
 
HEPARINAS 
 
 
ESTRUCTURA QUIMICA 
 
 
 Las heparinas son glucosaminoglicanos sulfatados con cargas negativas 
sintetizadas en las células cebadas. En su estructura, compuesta predominantemente por 
repetidas unidades de disacáridos trisulfatados, se encuentra una secuencia 
pentasacárida específica con alta afinidad por la AT III, responsable del efecto 
anticoagulante (figura 6). Solo un tercio de las moléculas de HNF poseen esta secuencia. 
Los preparados comerciales de HNF se extraen principalmente de mucosa intestinal 
porcina y están constituidos por una mezcla de cadenas de polisacáridos de forma, 
tamaño, densidad de carga y peso molecular variable (entre 5000 y 30.000kD). 
 
 
HEPARINA NO FRACCIONADA 
 
La heparina no fraccionada (HNF) está constituida por una cadena única formada por 
unidades de más de 18 sacáridos que contienen glucosamina y ácidos urónicos 
(glucurónico e idurónico). Ambos constituyentes de los disacáridos tienen distintos grados 
de sulfatación. 
La heparina es una droga ácida debido a la presencia de grupos carboxílicos (ácidos 
urónicos) y de grupos sulfatos. 
La heparina no fraccionada se extrae de la mucosa intestinal de porcino o del pulmón 
bovino; el peso molecular de la heparina comercial es de alrededor de 15.000 daltons, 
oscilando entre 3.000 y 30.000 daltons. A pesar de la heterogeneidad en la composición 
de los diferentes preparados comerciales, las actividades biológicas son similares. 
 17 
Las heparinas de bajo peso molecular, 4.500 daltons, oscilando entre 1.000 y 10.000 
daltons, son aisladas de la heparina standard por técnicas especiales (precipitación 
diferencial con etanol, u otras). 
Las heparinas de bajo peso molecular de diferencian de la heparina no fraccionada por 
sus propiedades farmacocinéticas y el mecanismo de acción. 
Las HBPM difieren en sus propiedades farmacocinéticas y su perfil anticoagulante por lo 
que se considera que no son clínicamente intercambiables. 
 Los fragmentos de bajo peso molecular poseen menor afinidad por proteínas y 
células, lo que explica las diferencias farmacocinéticas y biológicas con la HNF. 
 
 
Efectos Farmacológicos y Mecanismo de acción 
 
 
1)Efecto Anticoagulante: El efecto anticoagulante de la heparina no fraccionada es 
inmediato y como el cofactor para su acción está presente en el plasma, su efecto es 
tanto “in vivo” como “in vitro”. El cofactor para la actividad de la heparina no 
fraccionada es la antitrombina III; esta es una proteína sintetizada en el hígado, que 
inhibe a los factores activados de la coagulación: trombina (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa y 
Kalicreína; la antitrombina III forma complejos estables, en relación 1:1, con dichos 
factores, inactivándolos. 
 
La heparina no fraccionada actúa como una “plantilla” catalítica a la cual se unen la 
antitrombina III y las proteasas (factores de la coagulación activados, principalmente la 
trombina y en menor importancia el factor Xa); la unión de la heparina a su cofactor 
induce un cambio conformacional en este que hace su sitio reactivo más accesible a 
las proteasas, este cambio conformacional aumenta la velocidad de unión de la 
antitrombina III a la trombina inactivándola. Posteriormente, la heparina se separa del 
complejo antitrombina III – trombina y este último es removido de la circulación por el 
sistema retículoendotelial. 
 
La antitrombina III se une a la heparina en secuencias pentasacáridas específicas que 
contienen residuos de glucosamina 3-0 sulfatados; estas secuencias constituyen el 30 
% de la molécula de heparina. A pesar de esto se necesita la presencia de por lo 
menos 18 sacáridos para que la heparina pueda unir el complejo antitrombina-
trombina para inactivarla (fig. 6). 
 
2) Efecto Hipolipemiante: La heparina produce la liberación de la lipoproteinlipasa desde 
 el endotelio capilar a la circulación; esta enzima hidroliza los triglicéridos a glicerol 
 y ácidos grasos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lorena
Resaltado
 18 
Tabla 3. Diferencias entre HNF y HBPM 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
La heparina se administra por vía parenteral (intravenosa y subcutánea). No se administra 
por vía oral ya que no se absorbe a nivel de la mucosa gastrointestinal (molécula muy 
polar), ni por vía intramuscular ya que produce hematomas. 
 
La heparina posee una vida media beta dosis dependiente, utilizando dosis de 100, 400 y 
800 UI/kg, por vía intravenosa se observan las siguientes vidas medias: 1; 2,5 y 5 horas. 
 
Una vez circulando, la heparina no fraccionada se une a un gran número de proteínas 
plasmáticas, así como a macrófagos y células endoteliales lo que modifica su 
farmacocinética provocando gran variabilidad en su acción. 
 
La heparina se elimina, fundamentalmente, por biotransformación en el sistema 
retículoendotelial. 
 
La vida media beta de la heparina se halla acortada en pacientes con tromboembolismo 
de pulmón y prolongada en pacientes con cirrosis hepática e insuficiencia renal. 
 
La heparina no atraviesa placenta debido a su polaridad. 
 
 
 
REACCIONES ADVERSAS 
 
 19 
1) Hemorragias: La incidencia de esta reacción adversa varía del 1% al 33% dependiente 
de los estudios consultados. La incidencia de hemorragias tiene correlación directa 
con la dosis diaria de heparina y con el grado de prolongación del KPTT. 
 
2) Trombocitopenia inducida por heparina: Se ha desarrollado este efecto adverso en 
HBPM. 
 
3) Hepatotoxicidad: La heparina produce elevaciones leves de las transaminasas 
hepáticas, sin elevación de la bilirrubina ni de la fosfatasa alcalina. 
 
4) Osteoporosis: Se describió esta reacción adversa en pacientes que recibieron altas 
dosis de heparina. Ya se comentó en HBPM. 
 
5) Hiperkalemia: Se produce por la inhibición de la síntesis de aldosterona por la corteza 
suprarrenal. 
 
6) Alergia Medicamentosa. 
 
 
Unidad de heparina y monitoreo de la terapéutica con heparina. 
 
La unidad de heparina es la cantidad que previene la coagulación de 1 ml de plasma 
citratado de oveja 1 hora después de agregar 0,2 ml de cloruro de calcio al 1%. 
 
El monitoreo de la terapia con heparina se realiza con la prueba de KPTT. 
 
Se considera, como valor terapéutico, el aumento de 1,5 a 2,5 veces el valor normal del 
KPTT. 
 
USOS TERAPÉUTICOS 
 
La heparina se utiliza para la prevención y tratamiento de las trombosis venosas 
profundas y el tromboembolismo pulmonar; también se la utiliza en angina inestable, la 
angioplastía coronaria transluminal percutánea y circuitos de circulación extracorpóreos 
(ej.: diferentes técnicas dialíticas). 
 
 
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR 
 
MECANISMO DE ACCIÓN 
 
 Las HBPM pertenecen a los anticoagulantes parenterales indirectos, es decir, que 
requieren de un cofactor plasmático para ejercer su acción. Este cofactor fue identificado 
en 1968 y se denominó antitrombina III (AT III). 
 La AT III es un polipéptido glicosilado perteneciente al grupo de las serpinas 
(serine proteinase inhibitors). Es el principal inhibidor de la coagulación con capacidad de 
inactivar trombina y factores Xa, IXa, XIa, XIIa, calicreína y plasmina. De todos ellos la 
trombina y el factor Xa son los más respondedores a la inhibición. En condiciones 
fisiológicas el sitio catalítico activo de la ATIII interacciona lentamente con los sitios 
serina de la trombina en una unión covalente, creando un complejo que se elimina 
 20 
rápidamente de la circulación. En ausencia de heparina la AT III inhibe a la trombina y al 
factor Xa con una vida media de 0.5- 1.5 minutos. 
 La heparina aumenta la tasa de la reacción trombina- antitrombina en 1000 veces, 
actuando como una plantilla catalítica a la cual se une la AT III, trombina y el factor Xa. 
En presencia de heparina la inhibición ocurre con una vida media menor a 0.1 segundos 
(con una concentración plasmática de 0.1-1 U/ml). Luego de la unión la heparina es 
liberada. 
 El sitio de unión a la AT III en la molécula de heparina está constituido por una 
secuencia específica, única de un pentasacárido, que se une a residuos de lisina en la 
ATIII. Esta secuencia, que se distribuye al azar entre las cadenas de heparina, se 
encuentra en un tercio de la HNF y en el 15-25% de las cadenas de HBPM. La unión del 
pentasacárido a la AT III induce un cambio conformacional en el inhibidor que acelera su 
interacción con trombina y factor Xa. La unión de la heparina a la trombina se realiza en 
forma inespecífica por un mecanismo dependiente de la carga. 
Al inactivar a la trombina, la heparina no solo previene la formación de fibrina sino también 
inhibe la activación inducida por trombina de los factores V, VIII, XI y plaquetas. 
El factor Xa unido a las plaquetas en el complejo protrombinasa (FXa + FVa + calcio + 
fosfolípidos) y la trombina unida a fibrina están protegidos de la inhibición por ATIII en 
presencia de heparina. 
 Al igual que la HNF, las HBPM ejercen su efecto anticoagulante al activar a la AT 
III, actuando como un catalizador biológico. La principal diferencia entre las HBPM y la 
HNF es su relativa actividad inhibitoria contra el factor Xa y trombina: las moléculas de 
heparina que contienen menos de 18 unidades de monosacáridos (menores de 5400 
Dalton de peso molecular) no catalizan la inhibición de trombina por AT III, ya que esta es 
la cadena más pequeña capaz de formar un complejo ternario con trombina y AT III. La 
inhibición del factor Xa (mediado por el pentasacárido) ocurre por la inducción del cambio 
conformacional en la AT III, lo que es independiente de la longitud de la cadena. Es decir, 
cualquier cadena de heparina que contenga el pentasacárido puede inhibir la acción del 
factor Xa, simplemente al unirse a la AT III e induciendo el cambio conformacional. En 
cambio, para inactivar a la trombina, la heparina se debe unir tanto a la AT III como a la 
trombina formando un complejo ternario (figura 6). 
 A concentraciones mayores a las utilizadas en la práctica clínica, la heparina 
puede catalizar la inhibición de trombina a través del cofactor II de la heparina (HCII) en 
forma independienteal pentasacárido por un mecanismo dependiente de la carga. 
 Tanto la HNF como la HBPM liberan TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) de 
la pared vascular. El TFPI además de inhibir FT/VIIa tiene efecto anti Xa contribuyendo al 
efecto antitrombótico. 
La heparina también cataliza la inhibición de trombina mediada por el PAI (inhibidor del 
activador del plasminógeno) y por el inhibidor de proteína C pero estos inhibidores se 
encuentran en plasma en concentraciones mucho menores que la AT III. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 21 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Figura 6. Mecanismo de acción de la HBPM y la heparina no fraccionada. 
 
 
ACCIONES FARMACOLÓGICAS 
 
 La principal acción farmacológica de la heparina es anticoagulante, a través de los 
mecanismos explicados previamente. 
 
 Efecto sobre las plaquetas: 
 Se une a las plaquetas in vitro y, dependiendo de las condiciones 
experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. Las 
fracciones con mayor peso molecular tienen mayor efecto sobre la función 
plaquetaria que las de bajo peso. 
 Como se ha mencionado, al inactivar trombina, la heparina inhibe la activación 
plaquetaria inducida por trombina. 
 La interacción de la heparina con las plaquetas contribuye al sangrado inducido 
por heparina por un mecanismo independiente del efecto anticoagulante. 
 
 Efecto sobre el endotelio: tanto la HNF como las HBPM tienen la capacidad de 
aumentar la eficiencia del endotelio como barrera a diferentes moléculas, modular la 
síntesis de proteínas y prostaglandinas y proteger a la célula endotelial del daño 
producido por radicales libres. 
 
 Efecto profibrinolítico. 
 
 Estimula la liberación de la lipoprotein lipasa a la circulación, aclarando el plasma 
lipémico. 
 
 Aumenta la permeabilidad de la pared vascular. 
 
 Atenúa la proliferación del músculo liso vascular. 
 
 22 
 Inhibe la actividad osteoblástica y activa a los osteoclastos, efecto que promueve la 
osteopenia. 
 
 Efectos sobre el cáncer: Especialmente las HBPM, tienen efectos antineoplásicos 
directos, independientes del efecto antitrombinico. Si bien los mecanismos 
involucrados no han sido completamente dilucidados numerosos estudios han 
demostrado que las HBPM inhiben la adhesión de células cancerosas a proteínas 
de la matriz extracelular (fibronectina y laminina), células endoteliales y plaquetas, 
procesos importantes en el proceso de desarrollo de metástasis. 
 
Como se verá más adelante los efectos relacionados a la interacción con plaquetas, 
endotelio y osteoblastos se observan en menor medida con las HBPM debido a sus 
diferencias biológicas y farmacocinéticas, lo que les confiere una ventaja sobre la HNF. 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
 Las principales diferencias entre HBPM y la HNF radican en su perfil 
farmacocinético debido a que la despolimerización de HNF produce fragmentos de bajo 
peso molecular con afinidad reducida a proteínas y células. 
 La biodisponibilidad por vía subcutánea de las HBPM es alta (> 90 %) y mayor 
que la de la HNF (<30%), siendo esta la vía de administración de elección, en una o dos 
aplicaciones diarias. 
 El pico de actividad anti Xa se produce 3 a 5 hs. luego de la inyección por vía 
subcutánea. 
No son depuradas en hígado. Su eliminación es fundamentalmente renal y dosis 
independiente, con una vida media entre 2 y 4 horas luego de la inyección intravenosa y 
de 3 a 6 horas luego de la administración subcutánea, 2 a 4 veces mayor que la HNF. La 
vida media se prolonga en pacientes con insuficiencia renal, por lo que es necesario 
reducir las dosis en estos casos. En contraste, la HNF se elimina en forma bifásica, con 
una fase rápida saturable dosis dependiente, atribuible a la unión a endotelio y 
macrófagos hepáticos y una fase lenta no saturable, correspondiente a la eliminación 
renal. 
 Las HBPM no atraviesan placenta. 
 
 
MONITOREO Y NIVELES PLASMATICOS 
 
 Las HBPM aceleran la inhibición del factor Xa en forma similar a la HNF pero la 
actividad inhibitoria de trombina se encuentra muy reducida. Cuanto menor es el peso 
molecular de los fragmentos de HBPM, menor es el efecto sobre el aPTT (tiempo de 
tromboplastina parcial activado), ya que la prolongación del aPTT que provoca la heparina 
depende de su actividad contra trombina. Por lo tanto, las HBPM no producen 
prolongación predecible del aPTT en dosis terapéuticas. 
 La dosificación de las HBPM se calcula en base al peso corporal y al preparado 
farmacéutico tanto para profilaxis como para tratamiento. 
 El monitoreo de rutina de niveles anti Xa no se recomienda excepto en las 
siguientes situaciones: 
 Insuficiencia renal 
 Ancianos 
 Embarazo 
 Pacientes con peso corporal menor a 50 Kg. o mayor de 80 Kg. 
 23 
 Pacientes con riesgo aumentado de sangrado. 
 En pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr <30 ml/min.) que requieran 
anticoagulación terapéutica se recomienda el uso de HNF en lugar de HBPM. Si se usa la 
HBPM en estos pacientes se debe reducir la dosis en un 50% con monitoreo de niveles 
de actividad anti Xa. 
 
 
REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE 
 
 No hay un método probado para revertir el efecto anticoagulante de las HBPM. La 
protamina neutraliza solo parcialmente la actividad anti Xa probablemente debido a una 
unión incompleta a los fragmentos de bajo peso molecular como consecuencia de la 
reducción de la carga de grupos sulfatos. 
 
 El sulfato de protamina debe ser administrado en infusión lenta (<5 mg/min.) para 
evitar el riesgo de hipotensión y bradicardia. Otros efectos adversos incluyen reacciones 
alérgicas y trastornos respiratorios. En un estudio de pacientes sometidos a cirugía de 
bypass cardiovascular el 10 % de los pacientes presentaron efectos adversos 
inmediatamente después de la infusión de protamina. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
1. Hemorragia 
 
 El principal efecto adverso de la HNF es la hemorragia. Las HBPM producen 
menos sangrado que la HNF en animales de laboratorio por varias razones: En primer 
lugar, las HBPM inhiben en menor medida la función plaquetaria por su menor unión a las 
plaquetas. Segundo, las HBPM no aumentan la permeabilidad de la microvasculatura. Por 
último, poseen menor interferencia con la interacción entre plaquetas y pared vascular 
debido a su menor afinidad por el endotelio, factor de von Willebrand y plaquetas (7). 
 Existen reportes de casos de hematomas retroperitoneales, hemotórax y 
hematomas espinales (asociados a anestesia espinal o epidural) con el uso de 
enoxaparina. La edad avanzada, la presencia de insuficiencia renal y el uso concomitante 
de otras drogas antitrombóticas aumentarían el riesgo de sangrado en los pacientes bajo 
tratamiento con estas drogas. 
 
2. Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) 
 
 La TIH es un efecto adverso severo producido por la administración de heparina. 
Es un trastorno secundario a activación plaquetaria mediada por anticuerpos que provoca 
trombopenia y generación de trombina con complicaciones trombóticas que pueden 
amenazar la vida y/o las extremidades por gangrena. 
La TIH ocurre en el 1-3% de los pacientes tratados con HNF y en el 0-0.8% de los 
pacientes tratados con HBPM expuestos durante más de 5 días de tratamiento. Si bien 
en la actualidad es una reacción observada con menos frecuencia debido a que las HBPM 
han ido reemplazando a la HNF, el diagnóstico precoz y el inicio de un tratamiento 
adecuado es esencial debido a la severidad potencial del cuadro. La incidencia de TIH es 
mayor en mujeres, pacientes postquirúrgicos y en pacientes sometidos a tratamientos 
prolongados. No depende de la dosis ni de la vía de administración. 
 24 
Los anticuerpos en la TIH se unen al complejo formado por heparina/factor plaquetario 4 
(FP4). El FP4 es producido por los megacariocitos, almacenado en las plaquetas y 
liberado a la circulación luego de una activación plaquetaria débil. Se une a la heparina y 
a los glucosaminoglicanosde la superficie endotelial. El complejo 
anticuerpo/heparina/FP4 se une a las plaquetas y monocitos a través de receptores 
FcγIIA induciendo activación y degranulación plaquetaria con liberación de sustancias 
procoagulantes. Los anticuerpos también activan monocitos y factor tisular en células 
endoteliales y monocitos aumentando aún más la generación de trombina. Esto lleva a un 
estado de hipercoagulabilidad con complicaciones tromboembólicas extensas. En la 
mayoría de los pacientes los anticuerpos son IgG, aunque también se han descripto IgA e 
IgM. 
El diagnóstico de TIH se basa en los criterios clínicos (trombopenia y trombosis) y de 
laboratorio (dinámica del recuento plaquetario y detección de anticuerpos). Puede 
aparecer entre los 5 y 14 días de tratamiento aunque puede observarse más 
tempranamente en pacientes expuestos a la droga dentro de los tres meses previos. Los 
eventos trombóticos pueden ocurrir en cualquier localización vascular predominando la 
trombosis venosa en los pacientes postquirúrgicos y las trombosis arteriales en pacientes 
cardiovasculares. 
Como se ha mencionado previamente, los pacientes tratados con HBPM tienen menor 
riesgo de TIH, eventos trombóticos asociados y de desarrollar anticuerpos IgG 
dependientes de heparina que los pacientes tratados con HNF. Posiblemente este efecto 
se deba a la afinidad disminuida de la HBPM por las plaquetas y el FP4. 
Ante la sospecha de TIH, la heparina debe ser suspendida inmediatamente y 
reemplazada por otro anticoagulante aun en ausencia de un evento trombótico, ya que el 
riesgo de los mismos se encontrará aumentado. 
Se deben evitar las transfusiones de plaquetas debido al riesgo de aumentar la activación 
plaquetaria. 
 
 
3. Osteopenia 
 
La HNF debido a su unión a los osteoblastos y a la activación de los osteoclastos, 
produce osteopenia en pacientes tratados con esta droga por más de un mes. Este efecto 
sería menos marcado para las HBPM debido a su menor afinidad celular. Esta sería una 
ventaja importante en las pacientes embarazadas que reciben tratamiento o profilaxis de 
tromboembolismo venoso por tiempos prolongados. 
 
4. Otras 
 
Existen reportes de casos de reacciones cutáneas (exantema, eccema), reacciones 
anafilácticas y alopecia en pacientes tratados con HBPM, así también como de 
hepatotoxicidad. 
 
EMBARAZO Y LACTANCIA 
 
Las HBPM no atraviesan la placenta y tienen potenciales ventajas con respecto a la HNF 
en pacientes embarazadas debido a su régimen simplificado de aplicación y el riesgo 
reducido de osteoporosis. 
Los estudios clínicos con enoxaparina en pacientes embarazadas realizados hasta el 
momento muestran que esta droga es segura y efectiva para la profilaxis y el tratamiento 
del tromboembolismo venoso. 
 25 
Los requerimientos diarios en general son mayores que fuera del embarazo debido a las 
modificaciones farmacocinéticas producidas en este periodo por lo que se recomienda el 
monitoreo de niveles de actividad anti Xa. 
Debido al riesgo de hematoma espinal no se debe usar anestesia peridural si se 
administró HBPM dentro de las 12 horas previas al parto y/o cesárea. 
La excreción de HBPM por leche materna es mínima y dado que la biodisponibilidad de 
estas drogas por vía oral es muy baja, el efecto en el recién nacido no tiene relevancia 
clínica. 
 
 
 
Antagonismo de heparina 
 
Las protaminas son proteínas básicas, obtenidas del esperma de peces, que neutralizan 
el efecto anticoagulante de la heparina. Aproximadamente, 1 mg de protamina neutraliza 
100 UI de heparina; la misma debe administrarse por vía intravenosa, en un período de 10 
minutos, ya que la infusión rápida puede causar hipotensión arterial. 
 
 
 
PENTASACÁRIDOS 
 
 Los pentasacáridos son una nueva clase de oligosacáridos sintéticos con efecto 
antitrombótico. Son inhibidores indirectos, selectivos, dependientes de antitrombina del 
Factor Xa. Si bien no son estrictamente heparinas de bajo peso molecular, serán tratados 
en este capítulo dado su similitud farmacológica con estas drogas. 
 
 
FONDAPARINA 
 
La Fondaparina fue la primera droga de este grupo en ser desarrollada. 
 
MECANISMO DE ACCIÓN 
 
La Fondaparina es un análogo sintético de la secuencia pentasacárida que constituye el 
sitio de unión a la antitrombina en la HNF y las HBPM. Consiste en 5 unidades de 
sacáridos (el mínimo fragmento de heparina necesario para la unión ATIII) con grupos 
sulfato estratégicamente localizados para unirse fuerte y exclusivamente a la antitrombina. 
Su peso molecular es de 1728 Da. 
La unión del pentasacárido a la AT III induce un cambio conformacional en el inhibidor 
que acelera su interacción con el factor Xa, aumentando así, en 300 veces la actividad 
anticoagulante de la antitrombina III. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada 
de la coagulación inhibiendo la formación de trombina. Al igual que las HBPM, no tiene 
actividad frente a trombina ya que es demasiado corto para mediar la unión entre ATIII y 
trombina. La interacción de la ATIII con el factor Xa es irreversible pero la interacción de 
fondaparina con la ATIII es reversible, por lo que una vez utilizada Fondaparina puede 
reutilizarse para activar nuevas moléculas de ATIII. 
 
 
 
 
 26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7: Mecanismo de acción de Fondaparina. Modificado de Turpie A, Gallus A, Hoek 
J. A synthetic pentassaccharide for the prevention of deep vein thrombosis after total hip 
replacement. N Engl J Med 2001; 334:619-25. 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
 La Fondaparina tiene una biodisponibilidad de 100% por vía subcutánea, por lo 
que esta es la vía de elección. En el plasma se une exclusivamente a la ATIII; no hay 
unión a otras proteínas plasmáticas. La farmacocinética es lineal, con una vida media de 
17 horas. Se excreta sin cambios en orina, por lo que es necesario ajustar la dosis en 
caso de alteración de la función renal. En pacientes con clearance de creatinina 30-
50ml/min. se recomienda administrar el 50 % de la dosis. La Fondaparina está 
contraindicada si el ClCreat es <30 ml/min. La droga atraviesa placenta. 
 
ADMINISTRACIÓN 
 
La Fondaparina se administra por vía subcutánea en dosis fijas una vez por día, gracias a 
su excelente biodisponibilidad y a su larga vida media. 
 
 
MONITOREO 
 
 Debido a su farmacocinética predecible no es necesario el monitoreo de niveles 
anti Xa ni el ajuste de dosis excepto en casos de insuficiencia renal. 
 
INTERACCIONES 
 
 
 Debido a que la Fondaparina no se une a las proteínas plasmáticas y no se 
metaboliza, las interacciones farmacológicas no son de importancia clínica. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
El principal, como con los anticoagulantes es el mayor riesgo de hemorragia. Los estudios 
randomizados que evaluaron fondaparina vs HBPM para tromboprofilaxis la incidencia de 
sangrado mayor y menor fue similar a la enoxaparina. 
 27 
El pentasacárido no se une a las plaquetas ni al factor plaquetario 4. Al no inducir la 
formación de complejos heparina/FP4 que sirvan como blanco antigénico para los 
anticuerpos que causan TIH el riesgo de desarrollar este efecto adverso es muy bajo. 
 
 
REVERSIÓN DEL EFECTO 
 
La Fondaparina no interactúa con Protamina. En caso de sangrado como consecuencia 
de su utilización un agente procoagulante como el Factor VII activado recombinante 
podría ser efectivo, si bien esto no está demostrado. 
 
 
INDICACIONES 
 
El fármaco se ha evaluado para la prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso 
y para el tratamiento de síndromes coronarios agudos. 
 
 Profilaxis de tromboembolismo venoso: 
 
 La droga ha sido aprobada por la FDA en 2004 para profilaxis de TEV en el 
postquirúrgico de fractura de cadera, reemplazo total de cadera o artroplastia de rodilla y 
más recientemente en pacientes con cirugía abdominal. 
 
 Tratamiento de tromboembolismo venoso: 
 
 La Fondaparina parece ser al menos tan segura y efectiva como las HBPM y la 
HNF para el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso. 
 
 Tratamiento de síndromescoronarios agudos: 
 
En base a distintos ensayos clínicos, en síndromes coronarios agudos es tan efectiva 
como la Enoxaparina, con reducción del riesgo de sangrado. A los 30 días se observó una 
reducción significativa de la mortalidad en los pacientes que reciben Fondaparina la cual 
se mantuvo a los 6 meses. En pacientes con infarto agudo de miocardio, el tratamiento 
con Fondaparina reduce el riesgo de muerte o recurrencia del infarto. 
Su uso en estos cuadros se encuentra limitado debido a la larga vida media y la falta de 
antídoto específico ya que estos pacientes pueden requerir procedimientos de 
revascularización en forma urgente. 
 
 
CONTRAINDICACIONES 
 
 Debido a la falta de datos en cuanto a la seguridad la fondaparina se encuentra 
contraindicada en pacientes embarazadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 28 
Tabla 4. Características farmacocinéticas relevantes de la HNF, HBPM y fondaparina 
 
 
 
INHIBIDORES INDIRECTOS DE FACTOR Xa DE SEGUNDA Y 
TERCERA GENERACIÓN 
 
 
IDRAPARINA 
 
Esta droga en un derivado hipermetilado de la Fondaparina. 
Posee el mismo mecanismo de acción que la droga patrón del grupo pero se une a la 
ATIII con mayor afinidad, por lo que su vida media es más larga: 80 hs. (similar a la vida 
media de la ATIII). Se administra en forma subcutánea una vez por semana a dosis fija de 
2.5 mg sin necesidad de monitoreo. No se metaboliza y la excreción es renal. Al igual que 
para Fondaparina no hay antídoto especifico. 
 
Estudios de fase III evaluaron Idraparina en el tratamiento de tromboembolismo venoso y 
tromboembolismo de pulmón comparando a la misma contra HBPM o HNF. La idraparina 
demostró menor eficacia aunque menor tasa de sangrado. En otro ensayo en pacientes 
con fibrilación auricular, la tasa de sangrado fue superior a la anticoagulación oral por lo 
cual se debió suspender el estudio. 
 
 
 
 
 
 Vía de 
adm. 
Bd 
(%) 
Pico 
plasmático 
(hs) 
Vd 
(L/Kg) 
Metabolismo Excreción Vida 
media 
(hs) 
Enoxaparina SC 100 3-5 4.3 Hepático Renal 40%, 
dosis 
independiente 
7 
Nadroparina SC 99 3 3-7 - Renal, dosis 
independiente 
2-5 
Bemiparina SC 96 2-4 3-6 - Renal, dosis 
independiente 
5-6 
Fondaparina SC 100 3 7-11 - Renal 77%, 
hemodializable 
11-21 
HNF IV, SC <30 2-4 0.07 Hepática y 
Sistema 
retículoendo- 
telial 
No se elimina 
por 
hemodiálisis ni 
hemoperfusión 
1.5 dosis 
y tiempo 
dependie
nte 
 29 
ANTICOAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS 
 
Dentro de este grupo de drogas se encuentran la bivalirudina, la hirudina y el argatroban. 
Son inhibidores directos de la trombina. 
 
 
BIVALIRUDINA 
 
MECANISMO DE ACCIÓN 
 
Esta droga es capaz de inhibir en forma directa a la trombina libre y la que se encuentra 
unida al trombo plaquetario. La unión es de tipo reversible de tipo 1:1 no requiriendo a la 
antitrombina III como cofactor, a diferencia de la heparina. Una vez unida a la trombina, 
inhibe todos los efectos de esta, activación de las plaquetas, clivaje del fibrinógeno y 
amplificación de las reacciones de la trombina. 
La administración intravenosa de la bivalirudina produce rápidamente y en forma dosis 
dependiente la prolongación del tiempo de aPTT, tiempo de protrombina. 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
Luego de su administración en infusión intravenosa durante 1 hora, el aPTT retorna a su 
valor basal aproximadamente a los 40 minutos después de suspendida la infusión. Si se 
infundió durante 12 a 24 horas el tiempo en retornar el aPTT a su valor basal será de 
aproximadamente 4 a 6 horas. Luego de su administración por vía subcutanea el tiempo 
en retornar el aPTT al valor basar será de aproximadamente 8 horas pudiéndose detectar 
a las 4 – 8 horas aún niveles de droga en plasma. 
La biodisponibilidad por vía subcutánea es del 40%. 
No se une a proteínas plasmáticas (excepto por la trombina). 
Tiene una vida media de 25 minutos. 
Se metaboliza a nivel plasmático y se excreta por vía renal en parte como droga sin 
metabolizar. 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
Hemorragia. Es el efecto adverso más relevante aunque, en algunos estudios 
multicéntricos donde se evaluó la eficacia de la bivalirudina contra heparina, la incidencia 
de sangrado fue menor que en el grupo que recibió heparina. 
 
Trombocitopenia. Su incidencia también parecería ser menor que con el uso de heparina. 
 
Otros efectos adversos: Hipersensibilidad, hipotensión arterial, bradicardia, etc. 
 
 
INDICACIONES 
 
Se utiliza en síndrome coronario agudo que son sometidos a aun angioplastía coronaria. 
 
 
 
 30 
ANTICOAGULANTES ORALES 
 
 
Se conoció el efecto de estas drogas a partir de 1939, cuando se aisló la 
bishidroxicumarina o dicumarol de una nueva especie de forraje que había causado una 
enfermedad hemorrágica en el ganado años antes. Posteriormente, se aislaron muchas 
sustancias de actividad similar, algunas de las cuales fueron utilizadas como venenos 
para roedores. Sin embargo, a partir de 1954, comenzó a verse su utilidad en algunas 
entidades clínicas, al estudiarse más en profundidad el mecanismo de su acción 
anticoagulante. 
 
 
Estructura química 
 
Son derivados de la 4 hidroxicumarina o de la indandiona. Las más utilizadas 
corresponden a las del primer grupo y son la warfarina (coumadin NR) y el acenocumarol 
(sintrón NR). 
 
El grupo químico cumarina es semejante al grupo naftoquinona, que se encuentra en el 
antagonista natural, la vitamina K. Dentro del grupo de indandionas, se destaca la 
difenadiona y la anisindiona, pero prácticamente no se las utiliza por su toxicidad. 
 
 
Farmacodinamia 
 
Los factores II, VII, IX y X y las proteinas anticoagulantes C y S son sintetizados en el 
hígado y para ser biológicamente activas, necesitan la presencia de 9 a 12 residuos de 
ácido glutámico carboxilados en el extremo amino terminal; los residuos gamma 
carboxiglutamatos permiten la unión del ion calcio, esencial en el proceso de la 
coagulación. 
 
La carboxilación de los residuos de glutamato requiere dióxido de carbono, oxígeno 
molecular, vitamina K reducida y la proteína precursora conteniendo los residuos de 
glutamato; esta reacción es catalizada por una carboxilasa y ocurre en el retículo 
endoplásmico rugoso. 
 
La carboxilación está acoplada a la oxidación de la vitamina K a epóxido. 
 
La vitamina K reducida debe ser regenerada a partir del epóxido, para continuar la 
reacción de carboxilación y la síntesis de las proteínas biológicamente activas. 
 
Los anticoagulantes orales bloquean la acción de la reductasa que interviene en el 
reciclado de la vitamina K (fig. 4). 
 
Como su acción depende de la síntesis de las proteínas K dependientes solamente tiene 
efecto in vivo (a diferencia de la heparina, que también lo es in vitro). 
 
El comienzo de la acción es a las 8 – 12 horas de la administración y es máximo a las 48 
– 72 horas. Es independiente de la dosis inicial (depende de la vida media de los factores 
cuya producción se encuentra afectada) y la única diferencia entre los distintos 
anticoagulantes para mantener la hipoprotrombinemia es su vida media. 
 31 
Muchos factores (fisiológicos, patológicos o interacciones con drogas) pueden modificar el 
efecto anticoagulante de estas drogas en forma crucial generándose grandes variaciones 
inter o intraindividuales que obligan a ajustar la dosis de cada individuo en forma 
periódica. En este sentido, es tan grande la lista de drogas que pueden interactuar 
(antagonizando o potenciando su efecto) que se va engrosando a medida que se 
producen y estudian las combinaciones. Se aconseja informar siempre cualquier cambio 
en otras medicaciones (suspensión, indicación o cambio de dosis), cambios en la dieta, 
actividad física o enfermedades intercurrenciales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 + 
 + 
 
 
 - 
 -Figura. 8: Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales. 
Factores II, VII, IX, X 
Proteínas C y S 
INACTIVOS 
Gamma Carboxiglutamil 
II, VII, IX, X, Proteínas C y S 
ACTIVOS 
Carboxilasa 
Vitamina K reducida 
ACO (Warfarina, 
Acenocumarol) 
Vitamina K oxidada 
Epoxidasa 
ANTICOAGULANTES ORALES 
32 
Factores que incrementan el efecto de los anticoagulantes orales 
- Condiciones que disminuyen la disponibilidad de vitamina K:
 Dieta inadecuada (en alimentos grasos y vegetales de 
hoja)
 Diarrea
 Colestasis
 Depleción de la flora intestinal por antibióticos.
 Síndrome de mala absorción.
- Condiciones que disminuyen la síntesis de factores de coagulación
 Hipoalbuminemia
 Insuficiencia hepática
 Alcoholismo crónico
 Insuficiencia cardíaca
 Caquexia
- Condiciones que aumentan el catabolismo de los factores de coagulación:
 Estado hipermetabólico: fiebre, hipertiroidismo.
 Senectud.
Factores que disminuyen el efecto de los anticoagulantes orales 
- Resistencia hereditaria.
- Embarazo (por incremento de la actividad de factores de coagulación)
- Síndrome nefrótico (disminuye la vida media del anticoagulante)
FARMACOCINÉTICA 
Los anticoagulantes orales tienen una absorción gastrointestinal cercana al 100%; los 
alimentos pueden disminuir la velocidad de absorción; los fármacos se detectan en 
plasma, usualmente, dentro de la hora de su administración. 
Los fármacos se unen casi completamente a las proteínas plasmáticas (99%), 
principalmente a la albúmina, y se distribuyen rápidamente en un volumen equivalente al 
espacio de la albúmina. 
Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta y las concentraciones en el plasma fetal 
se aproximan a los valores maternos; también hay pasaje a la leche materna, a excepción 
de la warfarina. 
Estos fármacos se biotransforman en el hígado, originando metabolitos inactivos que se 
excretan por riñón y heces. 
Lorena
Resaltado
Lorena
Resaltado
 33 
 
 
 
Dosis y control de la terapéutica con anticoagulantes orales 
 
La dosis de un anticoagulante oral depende exclusivamente del grado de efecto inducido 
en la coagulación por la droga. Para determinarlo se utilizan pruebas que miden la función 
de los factores de coagulación alterados por el anticoagulante, y no su concentración (que 
como se vio anteriormente, no está alterada). La prueba utilizada es el tiempo de 
protrombina o de Quick, que es el tiempo de recalcificación del plasma, luego de 
adicionarse tromboplastina tisular. 
 
Como la tromboplastina agregada en el test puede derivar de varios orígenes, y su grado 
de pureza por ende puede variar, se pueden obtener varios tiempos para un mismo 
plasma. De esta forma, es prácticamente imposible cuantificar el defecto de coagulación 
causado por un anticoagulante (y por lo tanto su dosis) si no se relacionan los valores 
obtenidos con la tromboplastina circunstancialmente utilizada con un preparado de 
referencia ya sea el IRP (preparado internacional de referencia) o el BCT (British 
Comparative Tromboplastin). 
 
El nivel de anticoagulación se puede medir en el tiempo de protrombina absoluto o en 
razón, esto es: 
 
 
 
 
 
 
Por ejemplo, si el tiempo de protrombina del paciente es 30 s y el normal 12 s, la razón es 
2,5. 
 
La tendencia es informar los niveles de anticoagulación de esta última manera (RIN: razón 
internacional normatizada), que corrige la razón obtenida con la tromboplastina usada, en 
relación con uno de los preparados de referencia antes mencionados. 
 
Los niveles de anticoagulación aconsejados en diferentes entidades clínicas, 
habitualmente, se dan para el preparado de referencia estandarizado. 
 
Siempre se recomienda tomar valores basales de tiempo de protrombina para evaluar la 
función hepática previa. Se puede comenzar con dosis de 2 mg de acenocumarol o su 
equivalente en warfarina las primeras 48 horas al cabo de las cuales se realiza un nuevo 
control, de acuerdo al cual se ajusta la dosis. Otros esquemas utilizan dosis de ataque 
hasta 4 veces mayores, pero tienen alto riesgo de sobredosis. 
 
Las dosis deben ser menores si hay insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, 
prolongación basal del tiempo de protrombina, si se está con alimentación parenteral, 
hipertiroidismo, adelgazamiento extremo o edad mayor de 80 años. 
 
 
Tiempo de protrombina del paciente 
 Razón = 
Tiempo de protrombina normal 
 34 
DEBE RECORDARSE, QUE DEBEN INCREMENTARSE LOS CONTROLES ANTE: 
 
 
 Cualquier cambio en el estado clínico del paciente (insuficiencia cardíaca, diarreas, 
síndromes febriles). 
 Cambios en los hábitos alimentarios. 
 Cambios en la medicación, especialmente aquellos que se conocen que interactúan 
(potenciando o antagonizando) con los anticoagulantes orales. 
Debe controlarse siempre que se agregue una nueva droga o cuando sean suspendidas o 
aún cuando se cambian las dosis. 
 
Tabla 4. Características farmacocinéticas de los principales anticoagulantes orales 
 
 Tmax 
(hs) 
Bd 
oral 
(%) 
Vd 
(L/kg) 
Unión a 
proteínas 
séricas 
(%) 
Metabolismo Excreción Vida 
Media 
 
Efecto 
Máximo 
(hs) 
Duración 
del efecto 
 (días) 
Warfarina 4 100 0.14 99 CYP2C9, 
CYP2C19, 
CYP2C8, 
CYP2C18, 
CYP3A4,CY
P1A2 
Renal:92% 40hs 36-72 4-5 
Acenocumarol 3-9 60* 0.16-
0.34 
99 CYP2C9 Renal:60% 
Heces:29
% 
8-11hs. 
** 
24-48 2 
 
Reversión de los efectos. 
 
Puede requerirse ante un efecto anticoagulante en exceso del deseado. 
 
- Sin hemorragia, RIN 4,5 – 7,0: suspender la droga hasta lograr el descenso de la 
RIN al valor deseado. 
 
- Sin hemorragia, RIN > 7,0: suspender la droga y considerar dar vitamina K 1 – 2 
mg oral o intravenosa. 
 
- Hemorragia severa, RIN > 2,0: vitamina K 2,5 – 10 mg i.v. lenta y concentrado de 
factores II – IX – X o plasma fresco. Si la RIN es mayor de 4,5: plasma fresco (que 
aporta factores). 
 
Considerar que si se administra vitamina K, la resistencia al anticoagulante oral puede 
persistir varios días. Siempre que el paciente presente exceso en el defecto de 
coagulación por los anticoagulantes, debe investigarse la causa. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
 35 
1) Hemorragia: aún en sitios inusuales. Puede ocurrir en encias, intestino, recto y 
pulmón. 
2) Anticoagulantes orales y embarazo: Estos fármacos no deben ser usados 
durante el embarazo ya que producen efectos adversos graves para el producto 
de la concepción y la medre. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIESGO FETAL DE LOS ANTICOAGULANTES 
 
A 
N 
T 
I 
C 
O 
A 
G 
U 
L 
A 
N 
T 
E 
S 
 
O 
R 
A 
L 
E 
S 
 
H 
E 
P 
A 
R 
I 
N 
A 
Inhibición síntesis de 
osteocalcina 
Condrodisplasia 
punctata 
Malformaciones 
nasales 
Efecto 
anticoagulante 
Hemorragias en el 
feto 
Alteraciones neurológicas 
y sensoriales 
Efectos en 
la madre 
Alta frecuencia 
aborto y mortalidad 
Nacen niños con 
alteraciones 
permanentes 
Los niños que nacen vivos no 
 presentan alteraciones 
permanentes 
Luego de 
Semana 9 
Período 
teratogénico 
 No 
atraviesa 
placenta 
 36 
 
3) Necrosis cutánea: Las zonas más comúnmente afectadas son las extremidades, 
pero también el tejido adiposo, pene y las mamas pueden estar comprometidos. 
Las lesiones se caracterizan por trombosis de la microcirculación, con crecimiento 
rápido. El mecanismo íntimo de esta reacción adversa es desconocido. 
 
 
INDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. 
 
Son utilizados en la prevención y control del tromboembolismo. Es clara la indicación en 
algunas condiciones y se discute en muchas otras. Una guía aproximada de las 
indicaciones es la siguiente: 
 
 
- Anticoagulación por corto plazo (hasta 3 meses) 
 
 Profilaxis de trombosis venosa profunda, inclusive pacientes de alto riesgo, 
quirúrgicos o con infarto de miocardio. 
 Tratamiento de trombosis venosa profunda limitada. 
 
 
- Anticoagulación por tiempo intermedio (hasta12 meses) 
 
 Trombosis venosa profunda extensa. 
 Embolia de pulmón. 
 Infarto de miocardio. 
 By-pass aorto coronario. 
 
 
- Anticoagulación a largo plazo o de por vida 
 
 Reemplazo valvular. 
 Tromboembolismo recurrente. 
 Complicaciones embólicas de enfermedad reumática y fibrilación auricular. 
 Deficiencia congénita de antitrombina III con trombosis recurrente. 
 
 
CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. 
 
Son raramente absolutas y dependen de los pacientes individuales. 
- Trastornos mentales. 
- Alcoholismo crónico. 
- Hipertensión arterial grave. 
- Insuficiencia renal. 
- Cirugía del SNC u ocular reciente. 
- Accidentes cerebrovasculares no embólicos recientes. 
- Enfermedad intestinal inflamatoria. 
- Ulcera péptica. 
- Várices esofágicas. 
- Cirrosis hepática. 
- Trastornos hemostáticos preexistentes. 
 37 
- Embarazo. 
 
 
INTERACCIÓN DE ANTICOAGULANTES ORALES CON OTRAS DROGAS. 
 
Como el objetivo de una terapéutica anticoagulante es lograr una adecuada prevención de 
trombosis sin hemorragias, deben tenerse en cuenta todos los factores que influyen en la 
respuesta individual. Entre estos, uno de los más importantes es la administración 
concomitante de otras drogas que pueden potenciar o antagonizar los efectos de los 
anticoagulantes, lo que lleva a una mayor predisposición a las hemorragias o a una 
pérdida del efecto terapéutico, respectivamente. 
 
 
- Disminución de la absorción de vitamina K 
 
 Antibióticos de amplio espectro que destruyen la flora intestinal que produce 
vitamina K. 
 Parafina líquida. 
 Antiácidos y sales de magnesio. 
 
 
- Disminución de la absorción de acenocumarol: 
 
 Colestiramina. 
 
- Desplazamiento de la unión con proteínas: Es tal vez el más importante mecanismo 
de interacción dada la alta unión a proteínas plasmáticas de estas drogas. 
 
 Sulfonamidas. 
 Clofibrato. 
 Ácido etacrínico. 
 Ácido nalidíxico. 
 Salicilatos. 
 Sulfinpirazona. 
 Hipoglucemiantes orales. 
 El fenobarbital y la fenitoina también tienen este efecto, pero por otros mecanismos 
en realidad, pueden antagonizar el efecto (inducción enzimática) 
 
 
- Drogas que potencian al acenocumarol 
 
 Aspirina: al inhibir la agregación plaquetaria puede potenciar el defecto en la 
hemostasia y predisponer a mayor riesgo de hemorragias. 
 Otros antiinflamatorios no esteroideos tienen un efecto similar. 
 Drogas ulcerogénicas (corticoides) pueden obviamente incrementar el riesgo de 
sangrado. 
 Anabólicos esteroides porque disminuyen la síntesis de factores de coagulación. 
 Clofibrato que aumenta la sensibilidad al receptor siendo este otro mecanismo por 
el que incrementa en forma importante los efectos. 
 Tiroxina puede disminuir la síntesis e incrementar la degradación de factores. 
 38 
 Quinidina. 
 
 
- Drogas que antagonizan al acenocumarol 
 
 Estrógenos, que son potentes antagonistas por un mecanismo inverso a los 
andrógenos y anabólicos. Por eso los anticonceptivos orales deben proscribirse en 
presencia de anticoagulantes orales. 
 
- Drogas que inhiben el metabolismo de los anticoagulantes orales 
 
 Cimetidina. 
 Amiodarona. 
 Metronidazol. 
 
 
- Drogas que inducen el metabolismo de los anticoagulantes (inductores 
enzimáticos) 
 
 Fenobarbital 
 Difenilhidantoína 
 Carbamazepina. 
 Glutetimida. 
 Griseofulvina. 
 Rifampicina. 
 
. Interacciones farmacológicas 
a) Potenciación del efecto anticoagulante 
a.1) Disminución de la absorción de vitamina K 
Los antibióticos de amplio espectro al destruir la flora bacteriana intestinal que produce 
vitamina K, pueden potenciar el efecto anticoagulante de los ACO. Este es el caso de la 
amoxicilina o cefalosporinas orales. 
 
a.2) Desplazamiento de la unión a proteínas 
Este efecto es uno de los mecanismos de interacción más importantes dada la alta unión 
a proteínas plasmáticas de los ACO. Se puede observar con antiagregantes plaquetarios 
y AINES, fibratos (los cuales también interactúan a nivel del metabolismo), sulfonamidas, 
ácido nalidíxico, sulfinpirazona, fenitoína, ácido valproico, fenobarbital e hipoglucemiantes 
orales. Se aconseja en este caso ajustar la dosis de los ACO según los valores del tiempo 
de protrombina o RIN. 
En el caso del AAS, ésta posee una elevada fracción unida a albúmina, por lo cual 
desplaza a los ACO de su unión a la misma, facilitando la salida de los ACO desde el 
 39 
plasma hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan. De esta manera el 
resultado de esta interacción es un aumento del efecto anticoagulante. Además el AAS 
podría inhibir el metabolismo de la warfarina o acenocumarol, lo cual contribuye al 
aumento de la vida media y, consecuentemente, del efecto terapéutico. Además de esta 
interacción farmacocinética, la aspirina presenta interacciones farmacodinámicas con los 
ACO, dado que presenta un efecto directo hipoprotrombinémico, y porque, inhibe la 
función plaquetaria, pudiendo así potenciar el defecto en la hemostasia y predisponer a 
mayor riesgo de hemorragias. 
Si bien el uso de salicilatos y ACO no está absolutamente contraindicado se debe evitar el 
uso conjunto siempre que fuera posible, de lo contrario se debe monitorear estrictamente 
el tiempo de protrombina o RIN y alertar al paciente ante la aparición de signos de 
sangrado. Ajustar la dosis del ACO de ser necesario. Como alternativa analgésica al AAS 
en pacientes anticoagulados, pueden emplearse salicilatos no acetilados o paracetamol. 
Este último presenta acciones analgésicas y antipiréticas semejantes a las del ácido 
acetilsalicílico y, aunque no posee la potencia antiinflamatoria de los salicilatos, se ha 
utilizado de manera satisfactoria en aquellos pacientes que presentan alergia o 
intolerancia a la aspirina y no inhibe la agregación plaquetaria. En pacientes que 
requieran analgesia evaluar la posibilidad de cambiar estos por paracetamol u opioides. 
En el caso de la administración conjunta de clopidogrel o dipiridamol y ACO, podría 
incrementarse el riesgo de sangrado al sumarse sus acciones sobre la hemostasia. Los 
anticoagulantes no debieran usarse junto con el clopidogrel, al menos que el beneficio 
terapéutico supere el riesgo de hemorragias. 
 
a.3) Inhibición del metabolismo de los ACO 
 Tamoxifeno (contraindicada) 
El tamoxifeno puede incrementar las concentraciones sérica de los anticoagulantes orales 
warfarina y acenocumarol, debido a que éste es un potente inhibidor del citocromo P450 
2C9, principal responsable del metabolismo de los mismos. Esto puede resultar en una 
excesiva respuesta anticoagulante y un aumento del riesgo de eventos hemorrágicos. Se 
contraindica dicha asociación. 
 
 Amiodarona 
La amiodarona puede potenciar el efecto anticoagulante de los ACO. Esta interacción se 
produce debido a que la amiodarona dentro de la semana de su uso en forma conjunta, 
disminuye el metabolismo de los ACO, por inhibición no estereoselectiva de los 
citocromos responsables de su metabolismo (principalmente CYP 2C9), pudiendo este 
efecto, incluso durar de 1 a 3 meses luego de haber suspendido el antiarrítmico. En 
pacientes anticoagulados crónicamente, al iniciar la administración de amiodarona, se 
 40 
aconseja una reducción empírica en la dosis de los ACO en un 35 a 65%, así como 
también debe monitorearse estrictamente el tiempo de protrombina, el cual puede 
incrementarse hasta en un 100% los primeros 3 a 4 días. Los pacientes que desarrollan 
hipertiroidismo como efecto secundario al uso de amiodarona (por el contenido de yodo 
de este fármaco) pueden presentar un incremento adicional del efecto anticoagulante, 
debido al mayor metabolismo de los factores de coagulación, inducido por las hormonas 
tiroideas. 
 
 Antibióticos y antifúngicos: Antimicóticos azólicos (fluconazol, ketoconazol, 
itraconazol, voriconazol, miconazol oral), antibióticos macrólidos 
(claritromicina, azitromicina, eritromicina, roxitromicina),vancomicina, 
metronidazol, cotrimoxazol, neomicina, cefalosporinas de segunda y tercera 
generación 
La antimicóticos, macrólidos y metronidazol pueden potenciar el efecto anticoagulante de 
warfarina y acenocumarol. Esta interacción se produce debido a que los mismos 
disminuyen el metabolismo de los anticoagulantes, por inhibición de los citocromos 
responsables de su metabolismo (principalmente CYP 2C9). En pacientes anticoagulados 
crónicamente, al iniciar la administración de un antifúngico o un antibiótico macrólido o 
metronidazol, se aconseja una reducción empírica en la dosis de los ACO, así como 
también monitorear estrictamente el tiempo de protrombina o el RIN. En el caso de 
itraconazol, este es un potente inhibidor de CYP3A4, una de las enzimas responsables 
del metabolismo de los ACO, pero de menor relevancia respecto de la principal enzima 
que metaboliza a los mismos CYP2C9, por lo cual si bien se puede observar un aumento 
en las concentraciones séricas de los ACO y una eventual prolongación del tiempo de 
protrombina, similar al que se puede ver con ketoconazol (también inhibidor de CYP 3A4), 
la severidad de esta interacción es menor respecto de la producida por otros azoles como 
fluconazol, miconazol o voriconazol los cuales inhiben CYP2C9. En el caso de los 
macrólidos, roxitromicina tiene un menor efecto inhibidor del citocromo P450 respecto del 
resto de los antibióticos del mismo grupo, pero del mismo modo puede potenciar el efecto 
anticoagulante, con el consecuente riesgo de hemorragias. 
En el caso de vancomicina, se desconoce aún el mecanismo por el cual aumenta el riesgo 
de hemorragias. Cotrimoxazol también puede incrementar el riesgo de sangrado, esto se 
debe a la inhibición del metabolismo del ACO y el desplazamiento de los sitios de unión a 
proteínas por efecto del antibiótico. Neomicina potencia el efecto anticoagulante de estos 
fármacos posiblemente por inhibición en la síntesis de vitamina K por destrucción de la 
flora intestinal (fuente de vitamina K), así como por malaabsorción intestinal de la misma. 
Las cefalosporinas inhiben la interconversión cíclica de vitamina K, además de inhibir la 
síntesis de la vitamina K por eliminación de la flora intestinal, pudiendo por lo tanto 
prolongar el tiempo de protrombina. Se recomienda terapia profiláctica con vitamina K, 
cuando uno de estos medicamentos es usado por prolongados periodos o en pacientes 
seriamente enfermos o desnutridos. 
 41 
Es importante aclarar que tanto metronidazol como cotrimoxasol producen una inhibición 
del metabolismo del isómero S (-) de la warfarina, 5 veces más potente que la R (+). 
En el caso de administrarse alguno de estos antibióticos concomitantemente, se aconseja 
ajustar la dosis del ACO según el tiempo de protrombina y el RIN, así como control clínico 
estricto de signos y síntomas de sangrado. 
 
 Hipolipemiantes: Fibratos (Gemfibrozil, fenofibrato, etc.), simvastatina, 
rosuvastatina, ezetimibe 
Los fibratos pueden potenciar el efecto anticoagulante de warfarina y acenocumarol. Esta 
interacción se produce debido a que los mismos disminuyen el metabolismo de los ACO, 
por inhibición del CYP 2C9, además de producir desplazamiento del sitio de unión de los 
ACO a las proteínas plasmáticas, aumentando la fracción de droga libre. En pacientes 
anticoagulados crónicamente, al iniciar la administración de un fibrato, se aconseja una 
reducción empírica en la dosis de los ACO, así como también monitorear estrictamente el 
tiempo de protrombina o el RIN. 
En el caso de simvastatina, no sólo aumenta el riesgo de hemorragias, sino también el 
riesgo de rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda. El mecanismo probable de esta 
interacción es la competición por el metabolismo a nivel del citocromo P450 3A4, con lo 
cual los ACO pueden disminuir el metabolismo e incrementar la concentración sérica de 
simvastatina, aumentando el riesgo de efectos adversos inducidos por la misma. Así, 
cuando ambos fármacos se utilizan en forma conjunta la dosis de los ACO debe ser 
ajustada según el tiempo de protrombina y el RIN. También se deben monitorear la 
presencia de signos y síntomas de miopatía y rabdomiólisis (debilidad muscular, mialgias, 
contracturas, fatiga muscular), así como dosar creatínfosfoquinasa (CPK), y si los niveles 
de la misma aumentan significativamente, el fármaco debe ser discontinuado. 
En el caso de rosuvastatina se observa un aumento del riesgo de hemorragias, pero por 
un mecanismo aún desconocido, con lo cual en el caso de administrarse 
concomitantemente se aconseja ajustar la dosis del ACO según el tiempo de protrombina 
y el RIN. No hay interacciones descriptas en el caso de administrarse atorvastatina, con lo 
cual ésta sería una opción alternativa a elegir. 
 
 Antiácidos y protectores de la mucosa gástrica: omeprazol, lanzoprazol, 
esomeprazol ranitidina, cimetidina, sulcralfato 
El uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP: omeprazol, lanzoprazol, 
esomeprazol), cimetidina o ranitidina en pacientes anticoagulados, provoca una 
disminución del tiempo de protrombina cercano al 11% con el consecuente aumento del 
riesgo de hemorragias. Esta interacción se debe a la inhibición del metabolismo mediado 
por el CYP2C9. En el caso de administrarse concomitantemente se aconseja ajustar la 
 42 
dosis del ACO según el tiempo de protrombina y el RIN. Esto no sería necesario en el 
caso de administrar pantoprazol o rabeprazol, para los cuales no está descripto un 
aumento en la incidencia de hemorragias, con lo cual se consideran opciones terapéuticas 
válidas. 
Tanto la cimetidina como el omeprazol producen una inhibición estereoselectiva del 
isómero R (+), menos potente. 
 A diferencia de los IBP, el sucralfato produce una disminución en la eficacia de los ACO 
por disminución en la absorción de los mismos, al formar un gel viscoso sobre la mucosa. 
También en este caso se debe aumentar la dosis del ACO según los parámetros 
hematológicos. 
 
 Quimioterápicos: metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, vincristina, 
carboplatino 
El uso concomitante de estos quimioterápicos puede incrementar el riesgo de sangrados y 
prolongar el tiempo de protrombina, si bien se desconoce el mecanismo por el cual 
metotrexato induce esta interacción, en el caso de 5-fluoracilo, se debe a una disminución 
en la síntesis del citocromo P450 2C9, motivo por el cual pueden ser necesarios ajustes 
en la dosis del ACO, de acuerdo a los valores del RIN y tiempo de protrombina. 
a.4) Disminución de la síntesis de factores de coagulación 
 Anabólicos y esteroides 
a.5) Aumento del metabolismo de factores de la coagulación 
 Tiroxina (T4) 
a.6) Efecto anticoagulante aditivo 
 Fibrinolíticos (estreptokinasa, urokinasa, activador tisular de plasminógeno) 
La terapia trombolítica sistémica debe ser usada con precaución ya que el riesgo de 
sangrado está significativamente aumentado. En este caso se aconseja monitorear los 
parámetros de la coagulación y signos de sangrado. 
 
 Heparinas: se describen más adelante. 
 Tirofibán, eptafibatide, abxicimab 
Aumentan el riesgo de hemorragias por inhibición de la agregación plaquetaria. Esto 
se debe a que estos fármacos son antagonistas del complejo IIb/IIIa. En caso de 
asociarse monitorear estrictamente la presencia de signos o síntomas de hemorragia. 
 43 
 
a.7) Otros mecanismos 
 Antidepresivos: IRSS y antidepresivos tricíclicos 
El uso de inhibidores de la recaptación de serotonina (citalopram, escitalopram, sertralina, 
fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), o inhibidores de la recaptación de serotonina y 
noradrenalina (antidepresivos tricíclicos, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprám, 
duloxetina) y ACO puede resultar en un incremento del riesgo de hemorragias (epistaxis, 
equimosis, hematomas, petequias, hemorragias gastrointestinales). Esta interacción se 
debe a efecto antiplaquetario de los IRSS, talcomo se explicó en el caso de 
antiagregantes. 
En caso de administrar ambos fármacos en forma concomitante, se debe monitorear 
clínicamente la presencia de signos de sangrado, así como monitorear estrictamente el 
tiempo de protrombina y el RIN y ajustar la dosis del ACO según sea necesario. 
Esta misma interacción puede observarse con las heparinas de bajo peso molecular, así 
como con la heparina no fraccionada. 
En el caso de los antidepresivos tricíclicos, estos aumentan la vida media y la 
biodisponibilidad de los ACO con el consecuente mayor riesgo de sangrado. El 
mecanismo probable sería una disminución del metabolismo hepático de los ACO y un 
incremento en su absorción intestinal. Monitorear en estos pacientes el RIN o el tiempo de 
protrombina y según dichos resultados ajustar la dosis del ACO. 
 
 Agentes antitiroideos (metimazol, propiltiouracilo) 
El efecto sobre el tiempo de protrombina de los ACO se puede ver aumentado en 
pacientes hipertiroideos, y disminuido en pacientes hipotiroideos comparado con 
pacientes eutiroideos. Los pacientes hipertiroideos tienden a metabolizar más 
rápidamente los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K que los 
pacientes eutiroideos y así los ACO ven facilitada su acción sobre los factores K 
dependientes (mayor sensibilidad a los ACO). Por lo tanto, cuando se inicia el tratamiento 
antitiroideo, al disminuir el hipertiroidismo puede disminuir la respuesta al ACO pudiendo 
ser necesario aumentar la dosis de los mismos. Por último debe tenerse en cuenta que si 
se suspende el tratamiento antitiroideo y el paciente comienza nuevamente con 
hipertiroidismo puede incrementarse el efecto del ACO. En dicho caso se recomienda 
monitorear el RIN estrechamente al iniciar o suspender el tratamiento antitiroideo y ajustar 
la dosis del ACO de ser necesario. 
 
 Dabigatrán 
 44 
Dabigatrán, es un inhibidor oral de la trombina que una vez convertido a su forma activa 
por una esterasa sérica independiente de la citocromo P450, inhiben en forma 
competitiva la trombina. El uso concomitante de este fármaco con ACO, puede 
incrementar el riesgo de hemorragias, por efecto anticoagulante aditivo. De este modo, se 
aconseja evitar la coadministración de ambos fármacos, en caso de no ser posible, 
monitorear estrictamente la presencia de signos o síntomas de hemorragias. 
 
b) Disminución del efecto anticoagulante de los ACO 
b.1) Reducción de la absorción de los ACO 
 Resinas de intercambio: colestiramina, colestipol 
Estos fármacos disminuyen la absorción de los ACO dado que son potentes adsorventes, 
así como también interfieren con la circulación enterohepática de los mismos y, por 
consiguiente puede disminuir la eficacia anticoagulante. Por este motivo debería evitarse 
el uso de ambos fármacos en forma conjunta. 
b.2) Inducen el metabolismo de los ACO 
 Antiepiléptico: Carbamazepina 
Este fármaco puede disminuir el efecto terapéutico por inducción del metabolismo 
hepático de los mismos, por lo cual se debe ajustar la dosis de los ACO según los valores 
de RIN y tiempo de protrombina. Lo mismo ocurre con barbitúricos como fenobarbital y 
primidona. 
 
 Estrógenos/progestágenos (anticonceptivos orales con etinilestradiol, 
tibolona) 
Estos fármacos disminuyen el efecto anticoagulante. Esto se debe a que los estrógenos 
producen un aumento en la concentración de algunos factores de la coagulación, 
provocando un cuadro de hipercoagulabilidad significativo. En caso de tener que 
administrarse un ACO en pacientes que desean un método anticonceptivo se aconseja 
evitar los métodos hormonales que contengan estrógenos y progestágenos, pudiendo 
optar por métodos no hormonales o de barrera. 
 
 Antimicóticos y antibacterianos: Griseofulvina y Rifampicina 
La Rifampicina es un potente inductor del citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19 y 3A4), 
aumentando de esta forma el metabolismo de los ACO. 
 45 
No está claro el mecanismo por el cual griseofulvina disminuye la efectividad 
terapéutica de los ACO. 
b.3) Otros mecanismos 
 Teofilina 
La teofilina aumenta las concentraciones plasmáticas de la protrombina y del factor V, por 
un mecanismo aún no conocido, pudiendo disminuir la eficacia terapéutica de los ACO, 
con lo cual puede ser necesario ajustar la dosis de la misma según los valores de RIN y 
tiempo de protrombina. 
c) Disminución o potenciación del efecto de los ACO 
 Corticoesteroides (metilprednisona, prednisolona, dexametasona, etc.) 
El efecto de los corticoides sobre los ACO, es muy variable pudiendo aumentar o 
disminuir el riesgo de hemorragias, por lo cual al combinar ambos fármacos o modificar la 
dosis de corticoides se debe control los parámetros hemodinámicos, RIN o tiempo de 
protrombina y ajustar la dosis según estos valores. 
 
NUEVOS ANTICOAGULANTES 
 Los dicumarínicos junto a la heparina no fraccionada han sido los pilares del 
tratamiento de las enfermedades tromboembólicas durante más de 60 años. Sin embargo, 
como se ha desarrollado en apartados anteriores, ambos grupos de drogas tienen 
importantes limitaciones. Actualmente se encuentran en desarrollo numerosos fármacos 
dirigidos a inhibir enzimas o pasos específicos del sistema de la coagulación. Algunos de 
ellos, cumplen muchos de los criterios de aquel “anticoagulante ideal” y ya cuentan con la 
aprobación necesaria para su comercialización. 
 Las drogas de este grupo son: 
 Inhibidores de la vía FVII/Factor tisular 
 Inhibidores de FXa, directos e indirectos 
 Proteína C activada y trombomodulina soluble 
 Inhibidores orales directos de trombina. (Figura 8) 
 
 
 46 
 
 Figura 8: Sitio de acción de los nuevos anticoagulantes. 
 
 
En este capítulo nos referiremos a los inhibidores del FXa y a los inhibidores orales 
directos de trombina, ya que son los que tienen aplicación en la terapéutica 
cardiovascular. 
 La inactivación de trombina producida por heparina requiere la unión simultánea 
del anticoagulante y de la antitrombina III. Debido a la necesidad de un cofactor, la 
trombina unida a fibrina está relativamente protegida de los efectos de la heparina. Los 
inhibidores directos de trombina se unen directamente al sitio activo de la trombina. Al no 
requerir cofactor, tienen la ventaja de inhibir tanto a la trombina soluble como la unida al 
trombo. De la misma forma, los inhibidores directos de factor Xa actúan sobre el factor Xa 
libre y el unido al coagulo. Debido a esta propiedad, la nueva generación de 
anticoagulantes tendría, en teoría, mayor eficacia que los anticoagulantes tradicionales. 
 En la tabla 7 se muestran las ventajas y desventajas de dichos fármacos con 
respecto a los dicumarínicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 47 
Tabla 7: Principales ventajas y desventajas de los nuevos anticoagulantes en rel 
CLASE INHIBIDORES ORALES DE 
TROMBINA/Xa 
DICUMARINICOS 
VENTAJAS No requieren monitoreo 
Rápido comienzo de acción 
Rápida terminación de acción(en caso 
de sangrado/cirugía) 
Escasas interacciones con drogas o 
alimentos. 
Eficacia probada 
Rango terapéutico establecido 
Antídoto especifico 
Prolongada duración de acción(en 
caso de pobre adherencia) 
DESVENTAJAS Eficacia no establecida 
definitivamente 
Algunos requieren dosificación 2 
veces por día 
Corta duración de acción 
No hay antídoto especifico 
Alto costo 
Requieren monitoreo 
Lento comienzo de acción 
Múltiples interacciones con drogas y 
alimentos 
Riesgo de sangrado 
 
 
 
 
INHIBIDORES DE FXa 
 El factor Xa es un blanco atractivo en la cascada de la coagulación debido a que 
participa tanto en la iniciación como en la propagación del proceso y la conversión de 
protrombina a trombina. 
 INDIRECTOS: 
 Actúan catalizando la inhibición del factor Xa por la antitrombina III. A este grupo 
pertenecen los pentasacáridos que se han desarrollado previamente. 
 DIRECTOS: 
 A diferencia del grupo anterior,los inhibidores directos de FXa se unen 
directamente al sitio activo del FXa, bloqueando su interacción con los sustratos, sin 
necesidad de un cofactor. Producen la inactivación del factor Xa libre como el unido a 
fibrina, como también el unido al complejo protrombinasa lo que les confiere una ventaja 
con respecto a los inhibidores indirectos. 
 48 
 Se incluyen en este grupo drogas de uso parenteral como el Otamixaban y una 
larga lista de fármacos para uso por vía oral, lo que refleja el continuo desarrollo de 
anticoagulantes orales que puedan en un futuro reemplazar a los dicumarínicos. Dentro 
de los inhibidores directos de Xa activos por vía oral, los que han alcanzado aprobación 
por las agencias de regulación de medicamentos son el Apixaban y el Rivaroxaban. 
 Una ventaja significativa de este grupo de drogas es su perfil farmacológico 
predecible, por lo que no es necesario el monitoreo de rutina, como lo requieren los 
dicumarínicos o la heparina no fraccionada. Sin embargo, existen situaciones, en las que 
el monitoreo sería de utilidad: ante un paciente que sangra, para determinar la falla 
terapéutica en un paciente anticoagulado que presenta un evento trombótico o en la 
evaluación previa a una cirugía. Actualmente no existe un método estándar para 
monitorear a los inhibidores directos orales de factor Xa en estas situaciones. Estas 
drogas prolongan el tiempo de trombina, el RIN y el KPTT de manera lineal, dosis 
dependiente, pero existe una variabilidad inter prueba significativa. Por el momento, el TP 
y el KPTT pueden ser utilizados solamente para una evaluación cualitativa de la 
exposición al anticoagulante. 
 La principal limitación de los nuevos anticoagulantes radica en la falta de antídoto 
específico para revertir su efecto. En el caso del Apixaban y Rivaroxaban la hemodiálisis 
es de poca utilidad debido a la alta unión proteica de ambas drogas. El carbón activado no 
ha sido estudiado en humanos, pero puede ser útil para reducir la absorción intestinal en 
el caso de una sobredosis reciente. El uso de factor VII recombinante debe ser reservado 
para hemorragias que amenacen la vida que no respondan al tratamiento de sostén. Los 
concentrados comerciales de factores de complejo protrombínico han demostrado 
normalizar el TP en voluntarios sanos que recibieron dosis terapéuticas de Rivaroxaban. 
No hay datos publicados sobre la efectividad de FEIBA, plasma fresco congelado o FVII 
recombinante en la reversión del efecto anticoagulante de Apixaban. 
El Apixaban administrado por vía oral tiene una biodisponibilidad de 50% y alcanza el 
pico plasmático en 3 a 4 horas. Se metaboliza parcialmente en hígado por CYP3A4 y se 
elimina en un 25 % por riñón. No induce ni inhibe enzimas microsomales. Los inhibidores 
potentes de CYP3A4 como cetoconazol o ritonavir se encuentran contraindicados ya que 
aumentan las concentraciones plasmáticas de apizaban. La vida media es de 10 a 14 
horas. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal severa (Cl Creat < 
15ml/min). 
 El Rivaroxaban tiene una biodisponibilidad oral del 80-100 %, no modificada por 
alimentos. Alcanza el pico plasmático 3 horas luego de su administración. La unión a 
proteínas es de 92-95%. La eliminación ocurre por múltiples vías: un tercio de la droga es 
excretada sin cambios como droga activa por orina, dos tercios se metaboliza en hígado 
vía CYP3A4/5 y CYP2J2, eliminándose el 50% por riñón en forma de metabolitos y el 50 
% por heces. La vida media es de 7 a 11 horas. Los estudios de fase I demostraron que 
no posee interacciones con alimentos y muy pocas interacciones medicamentosas, a 
excepción de los antimicóticos azólicos y los antirretrovirales inhibidores de proteasas. 
Debido a que la excreción intestinal está mediada por la proteína P-gp, los inhibidores 
 49 
potentes de P-gp pueden aumentar su concentración sérica con aumento del riesgo de 
sangrado (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir). Es necesario el 
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (Cl Creat < 50 ml/min). Está 
contraindicado en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/minuto, así como en 
pacientes con enfermedad hepática y coagulopatía incluyendo los pacientes cirróticos, 
menores de 18 años y durante el embarazo y la lactancia. 
 Como ya se ha mencionado, el Rivaroxaban no posee antídoto específico. Dada 
su corta vida media la suspensión de la droga junto con medidas de compresión local es 
suficiente en casos de sangrado leve y localizado. Debido a su alta fracción unida a 
albúmina la droga no dializa. Sus efectos anticoagulantes fueron revertidos por 
concentrados comerciales de complejo protrombinico de 4 factores (4f CCCP) en 
voluntarios sanos. Si bien no se cuenta con evidencia clínica una opción es utilizar 50 
UI/kg de 4f CCCP en caso de sangrado agudo mayor. Las estrategias recomendadas 
para el manejo de eventos hemorrágicos se resumen en la figura 9. 
 En base a los grandes estudios clínicos de fase III, que se describen más 
adelante, las indicaciones aprobadas de Rivaroxaban en la actualidad son: 
 Profilaxis de TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor (reemplazo 
total de cadera y rodilla) 
 Profilaxis de ACV y tromboembolismo sistémico en pacientes con FA no valvular 
 Tratamiento de TVP 
 Profilaxis de TEV recurrente luego de un episodio de TVP 
Es importante remarcar que la indicación de Rivaroxaban para el tratamiento de TEP se 
encuentra en revisión por los organismos reguladores y las recomendaciones de 
tratamiento, por el momento, se restringen a TVP. 
Actualmente no existen datos disponibles sobre el uso de Rivaroxaban para profilaxis de 
ACV en pacientes con FA y síndromes coronarios agudos (SCA). Aquellos pacientes con 
SCA que se encuentren recibiendo doble terapia antiagregante (aspirina y clopidogrel) no 
deben recibir Rivaroxaban. Se recomienda que estos pacientes se anticoagulen con 
dicumarínicos. 
 50 
 
Figura 9: Estrategias recomendadas para el manejo de eventos hemorrágicos en 
pacientes bajo tratamiento con Rivaroxaban. Adaptado de Turpie AGG, Kreutz R, 
Llau J et al. Management consensus guidance for the use of Rivaroxaban, an orak 
direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2012;108:876-886. 
 
 
Consideraciones prácticas en el manejo de pacientes anticoagulados con Rivaroxaban 
 Cirugía electiva en pacientes recibiendo tratamiento a largo plazo con Rivaroxaban: 
la última dosis del anticoagulante debe ser administrada 24 horas antes del 
procedimiento. 
 Cirugía de urgencia: en ausencia de sangrado no se recomienda el uso profiláctico 
de factores hemostáticos como PFC o CCCP para revertir el efecto anticoagulante. En 
caso de sangrado severo el uso de CCCP debe ser considerado. 
 Luego del procedimiento quirúrgico o estudio invasivo, el Rivaroxaban debe ser 
reiniciado lo antes posible, luego de haber alcanzado una hemostasia adecuada. La 
dosis debe ser la recomendada según la indicación correspondiente. 
 
PACIENTE ANTICOAGULADO CON RIVAROXABAN 
SANGRADO MODERADO 
/LOCAL 
SANGRADO SEVERO SANGRADO QUE 
AMENAZA LA VIDA 
Suspender la droga 
Compresión local 
Suspender la droga 
Compresión local 
Evaluación quirúrgica 
Medidas de sostén 
(fluidos de reemplazo, 
soporte hemodinámico, 
transfusiones) 
Otras medidas (carbón 
Suspender la droga 
Cirugía si es 
necesario 
Medidas de sostén 
(Fluidos de 
reemplazo, soporte 
hemodinámico, 
transfusiones) 
 51 
 La droga tiene una vida media corta y el efecto anticoagulante se alcanza 
rápidamente por lo que el cabalgamiento con otros anticoagulantes NO es necesario y 
no se recomienda. 
 No se recomienda el uso de Rivaroxaban como puente previo a un procedimiento 
invasivo en pacientes bajo tratamiento con dicumarínicos. 
 No se recomienda el uso de anestesia neuroaxial en pacientes bajo tratamiento 
prolongadocon Rivaroxaban (dosis de 15 o 20 mg) debido al riesgo de desarrollar 
hematomas epidurales o espinales. 
 En caso de rotar el tratamiento anticoagulante en pacientes que reciben 
dicumarínicos a Rivaroxaban: Comenzar Rivaroxaban con RIN <3. En pacientes con 
alto riesgo de sangrado con RIN< 2.5. 
 En caso de rotar el tratamiento anticoagulante de Rivaroxaban a dicumarínicos: 
comenzar el acenocumarol o la warfarina concomitantemente al Rivaroxaban hasta 
alcanzar un RIN > 2. Durante el tiempo en el que el paciente reciba los dos 
anticoagulantes el RIN debe ser monitoreado diariamente. 
 
INHIBIDORES ORALES DIRECTOS DE TROMBINA 
 El primer inhibidor directo de trombina activo por vía oral con el que se 
completaron estudios de fase III fue el ximelagatran. Sin embargo, su desarrollo se vio 
frenado debido a la aparición de casos graves de hepatotoxicidad. 
 Actualmente el agente oral que se encuentra disponible es el Etexilato de 
Dabigatran. Es una prodroga, que inhibe tanto a la trombina libre como a la unida a 
fibrina. Es una molécula sintética, pequeña que inhibe en forma competitiva, selectiva y 
reversiblemente, uniéndose al sitio activo de la trombina. Luego de su administración oral 
se metaboliza rápidamente a su forma activa dabigatran por esterasas séricas y 
hepáticas. El pico plasmático se obtiene a las 1.5 horas luego de su administración. La 
biodisponibilidad oral es de 7.2 %. La unión proteica es del 35 %. Si bien parte de la 
conversión de la prodroga al metabolito activo ocurre en el hígado, el sistema microsomal 
P450 no participa. La eliminación del dabigatran es principalmente renal (85 %) y por 
heces (15%). La vida media es de 14 a 17 horas, que se duplica en pacientes con 
insuficiencia renal. Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con ClCreat 15-
30ml/min y se contraindica con <15 ml/min. No existen datos sobre el uso de Dabigatran 
en el embarazo, lactancia o en niños, por lo que su uso en estos pacientes no se 
recomienda. 
 El dabigatran previene la agregación plaquetaria inducida por trombina, pero no la 
inducida por ácido araquidónico, colágeno o ADP. La droga prolonga el tiempo de 
coagulación de trombina, el tiempo de trombina, el aPTT y el tiempo de ecarina. La 
prolongación del TP es poco sensible y no lineal. La relación entre el aPTT y la 
 52 
concentración de Dabigatran es no lineal, pero un aPTT normal descarta un efecto 
anticoagulante significativo. El tiempo de ecarina tiene una relación dosis respuesta lineal 
y buena sensibilidad pero no es una prueba que esté disponible ampliamente en la 
práctica clínica. El tiempo de trombina se correlaciona con la concentración de la droga 
pero puede ser hipersensible. Recientemente se ha reportado que la prueba Hemoclot 
tiene alta sensibilidad, excelente correlación lineal con el efecto anticoagulante y buena 
reproducibilidad por lo que podría convertirse en el gold standard para el monitoreo de 
Dabigatran, si bien, todavía espera aprobación por la FDA. 
 A diferencia de los dicumarínicos, el dabigatran posee escasas interacciones 
farmacológicas. Las más relevantes clínicamente son con: 
 Inhibidores de la bomba de protones: aumentan el pH gástrico 
disminuyendo la absorción de dabigatran. 
 Amiodarona y Verapamilo: pueden aumentar la concentración de 
dabigatran con aumento del riesgo de sangrado especialmente en 
ancianos o pacientes con insuficiencia renal. 
 Inhibidores potentes de la glicoproteína p: quinidina y cetoconazol: su 
asociación se encuentra contraindicada ya que aumentan 
significativamente la concentración de dabigatran. 
 Rifampicina: puede disminuir la concentración de dabigatran por su 
efecto inductor de glicoproteína p. 
Se observó un riesgo mayor de sangrado luego de la cirugía valvular en el grupo de 
pacientes tratados con dabigatrán en comparación con el grupo que recibía warfarina. 
Como consecuencia, la agencia estadounidense, española y canadiense de 
medicamentos, así como ANMAT han informado los resultados de una revisión que 
concluye que no debe utilizarse dabigatran en sujetos con válvulas cardíacas protésicas 
mecánicas. 
 Al igual que para el resto de las nuevas drogas anticoagulantes, no hay antídoto 
específico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatran. El plasma fresco 
congelado o los crioprecipitados no revierten el efecto anticoagulante. Si el sangrado se 
detecta inmediatamente luego de la ingestión de la droga, su absorción puede ser 
reducida por lavado gástrico o la administración de carbón activado. El factor VII 
recombinante no ha demostrado revertir las complicaciones hemorrágicas. Por otra parte, 
esta droga tiene una vida media muy corta, es costosa y tiene riesgo potencial de 
tromboembolismo. La falta de eficacia se explica por el hecho de que el dabigatran inhibe 
el último paso enzimático de la cascada de la coagulación. Cualquier agente que estimule 
o reemplace los factores de la coagulación en forma proximal a la trombina no 
compensará el defecto profundo en la hemostasia que produce dabigatran. Los 
concentrados comerciales de complejo protrombínico pueden mejorar la hemostasia al 
 53 
aportar pequeñas cantidades de trombina. En casos extremos la hemodiálisis puede ser 
considerada ya que solo el 35% de la droga se une a proteínas. 
El fármaco cuenta con aprobación de la ANMAT desde el 2009 para profilaxis de TEV en 
cirugía ortopédica y desde 2011 para profilaxis de tromboembolismo en pacientes con FA 
no valvular. 
 
 
AGENTES FIBRINOLITICOS 
 
 
MECANISMO DE ACCIÓN 
 
El plasminógeno forma un complejo con la fibrina formada en el interior del trombo, y se 
activa en plasmina, degradando así a la fibrina en sus productos. De esta forma no puede 
ser degradada por la alfa1 – antiplasmina plasmática, al estar protegida de ella en el 
interior del coágulo. 
 
Existen algunas drogas que pueden incrementar el estado de fibrinolisis y ser de utilidad 
en el tratamiento de las trombosis establecidas. Son los agentes trombolíticos y los más 
importantes son la estreptoquinasa, la uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno 
recombinante (Aptr). 
 
La estreptoquinasa no activa directamente al plasminógeno sino que forma un complejo 
estequiométrico 1:1 con el plasminógeno, que sufre así un cambio conformacional, 
dejando expuestos sitios proteolíticos activos que transforman plasminógeno en plasmina. 
La uroquinasa, por su parte, activa directamente al plasminógeno, transformándolo en 
plasmina (fig. 9). Estas drogas no sólo activan el plasminógeno en el sitio del trombo 
donde transforman la fibrina en sus productos de degradación, sino también al 
plasminógeno circulante, que fundamentalmente transforma al fibrinógeno (fig. 6) 
originando productos de degradación (que tienen actividad anticoagulante) y creando un 
estado de hipofibrinogenemia y estado fibrinolítico sistémico, que aumenta los riesgos de 
hemorragia. 
 
El TPA transforma directamente el plasminógeno en plasmina, en una acción que es muy 
acelerada en presencia de fibrina, la cual está presente sólo en los trombos. De esta 
forma, con dosis bajas, la acción es selectiva en el interior del trombo disminuyendo algo 
los riesgos de hemorragia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 9. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FIBRINOLÍTICOS 
 
 
ESTREPTOQUINASA (SK) 
 
Es una proteína bacteriana secretada por varias cepas del estreptococo hemolítico. La 
droga utilizada en terapéutica se obtiene de estreptococos del grupo C no patógenos. Es 
un polipéptido de cadena simple de PM 43.000 y 415 aminoácidos. 
 
Activa indirectamente al plasminógeno en 3 pasos. Primero, se forma un complejo 
estequiométrico plasminógeno-SK, de manera que el plasminógeno sufre un cambio en 
su molécula, exponiendo su sitio activo. Luego, dicho sitio activo cataliza el pasaje de 
plasminógeno a plasmina. Finalmente, las moléculas plasminógeno-SKson convertidas a 
plasmina-SK. De esta manera la SK induce el llamado estado lítico sistémico, 
caracterizado por hiperplasminemia y la caída del fibrinógeno, cuyos productos de 
degradación pueden inhibir la actividad de algunos factores de la coagulación. 
 
La velocidad de activación del plasminógeno por este complejo aumenta 6,5 veces en 
presencia de fibrina y 2 veces en presencia de fibrinógeno. 
 
La actividad fibrinolítica del plama es depurada por el sistema retículoendotelial, con una 
vida media de 18 a 25 minutos. 
 
Se ha demostrado que el nivel de anticuerpos anti-SK, que varía de individuo a individuo 
(de acuerdo a la exposición previa al estreptococo beta hemolítico), es neutralizado con 
sólo 350.000 U de SK en el 95% de los casos. Este título aumenta pocos días después de 
la infusión y permanece en niveles significativos hasta 6 meses después de finalizado un 
Lorena
Resaltado
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tratamiento, por lo que se recomienda esperar como mínimo 6 meses para repetir la 
infusión de SK o APSAC. 
 
La dosis de SK en pacientes con infarto agudo de miocardio es de 1.500.000 UI en 
infusión intravenosa en 60 minutos, sin bolo previo. En embolia de pulmón se administra 
un bolo de 250.000 UI más 100.000 UI/hora i.v. durante 24 a 48 horas. 
 
En los cuadros de oclusión arterial periférica se utiliza una infusión intraarterial de sólo 
5.000 – 10.000 UI/hora, con un bolo previo de 100.000 UI. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
La hemorragia es, sin duda, la más importante y temida reacción adversa. El sangrado 
menor (no requiere transfusión ni otra medida terapéutica) tiene una incidencia del 3-4% 
y, en general, está localizado en los sitios de punción. La frecuencia del sangrado mayor 
es del 1 a 2%, (en SNC, 0,1 a 0,5%). Sus principales factores de riesgo son la 
hipertensión arterial, la edad avanzada y la asociación con heparina. 
 
La hipotensión y la bradicardia son comunes (hasta el 40% de los casos, en algunos 
reportes) y están relacionadas con la liberación de histamina y bradiquinina y, en general, 
es irrelevante. No se afecta con la premedicación con esteroides y está intimamente 
ligada a la velocidad de la infusión. 
 
Puede observarse fiebre en un 5 – 30% de los pacientes, en algunos casos varias horas 
después de la infusión. Reacciones alérgicas pueden desencadenarse en un 36% de los 
casos, pero sólo un 0,3% son de tipo mayor. 
 
Las contraindicaciones para el uso de estreptokinasa (y de fibrinolíticos en general) son 
las siguientes: 
 
1) Intervención quirúrgica dentro de los 10 días previos (incluye realización de 
biopsias, punción de venas no comprimibles, trauma mayor, maniobras de 
reanimación cardiopulmonar). 
2) Sangrado gastrointestinal dentro de los tres meses previos. 
3) Hipertensión diastólica mayor a 110 mmHg. 
4) Trastornos hemorragíparos o sangrado activo. 
5) Accidente cerebrovascular reciente o existencia de un proceso intracraneal 
activo. 
6) Disección aórtica. 
7) Pericarditis aguda. 
 
 
 
APSAC 
 
Es un complejo formado por SK unida a plasminógeno acilado en su sitio activo, lo que 
prolonga su vida media (70 minutos) y permite su administración por bolo intravenoso. El 
sitio catalítico se desacila lentamente y actúa soble el plasminógeno del plasma 
transformándolo en plasmina. Debe recalcarse que el fármaco actúa directamente sobre 
el plasminógeno y esto lo diferencia de la SK. 
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La dosis en el infarto agudo de miocardio es de 30 U en bolo intravenoso en no menos de 
5 minutos. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
El síndrome lítico sistémico se observa con igual frecuencia que con SK, la frecuencia de 
accidente cerebrovascular hemorrágico es del 0,6%. Se presenta fiebre en 5 – 10%, 
alergia menor en el 5% y mayor en el 0,2 – 0,4%. La inmunización con APSAC es 
semejante a la SK, debiendo respetarse la ventana de 6 meses para repetir su 
administración. 
 
 
UROQUINASA DE SIMPLE CADENA 
 
Es una glucoproteína de cadena simple de un PM de 54.000, obtenida actualmente por 
ingenieria genética y formada por 411 aminoácidos. La uroquinasa de cadena simple tiene 
un potencial activador intrínseco del plasminógeno y la conversión de cadena simple a 
doble en la vecindad del coágulo de fibrina amplifica el fenómeno de lisis del coágulo. 
 
La uroquinasa de cadena simple presenta una cinética de eliminación bifásica, con vidas 
medias de 8 y 48 minutos, respectivamente. 
 
Es el trombolítico del que existe menor experiencia clínica. En el infarto agudo de 
miocardio se recomiendan 20 mg en bolo intravenoso, seguido de una infusión de 1 
mg/minuto durante 60 minutos, siempre con infusión concomitante de heparina (ya que se 
trata de un activador fibrinoespecífico, por lo que tiene una mayor tasa de reoclusión si no 
es acompañado de heparina u otro agente antitrombínico). 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
Los primeros resultados indican una tendencia menor de sangrado en relación a la SK, 
aunque los resultados clínicos aún son escasos. Puede observarse un síndrome lítico 
sistémico. 
 
 
UROQUINASA 
 
Es una serinoproteasa similar a la tripsina, compuesta por 2 cadenas polipeptídicas. Es un 
activador directo del plasminógeno siguiendo una cinética de Michaelis-Menten pero sin 
afinidad específica por la fibrina, activando tanto el plasminógeno libre como el unido a 
fibrina. Su vida media es de 15 minutos, siendo depurada principalmente a nivel hepático 
y sólo un 3,5% a nivel renal. 
 
En el infarto agudo de miocardio se administra una infusión intravenosa de 3.000.000 UI 
en 60 – 90 minutos. En embolia de pulmón, un bolo i.v. de 4.400 UI/kg seguido por 
infusión de 4.400 UI/kg/hora. La dosis para oclusiones periféricas es un bolo intraarterial 
de 300.000 UI seguido por infusión intraarterial de 60.000 – 100.000 UI/hora. 
 
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EFECTOS ADVERSOS 
 
No es antigénica ni pirogénica y su tasa de sangrado para infusiones sistémicas es similar 
a la de la SK (en infusiones locales es menor a la de la SK). 
 
 
ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO RECOMBINANTE (TPA) 
 
Es una serinoproteasa de un PM de 70.000 que activa directamente al plasminógeno. La 
forma de doble cadena se origina por el clivaje de la unión Arg-Ile por proteasas 
endógenas, principalmente la plasmina. La afinidad por la fibrina está dada por el extremo 
NH2 terminal y parecería estar modulada durante la fibrinolisis por la degradación parcial 
de la fibrina y la conversión del Aptr de simple a doble cadena. 
 
El Aptr posee una vida media alfa de 4 minutos y beta de 36 minutos. El de doble cadena 
se elimina algo más lentamente. 
 
La dosis aceptada del Aptr de simple cadena en el infarto agudo de miocardio, es la 
ensayada en el protocolo GUSTO: bolo intravenoso de 15 mg seguido por 0,75 
mg/kg/hora en 30 minutos y 0,5 mg/kg/hora en los restante 60 minutos. Se debe 
administrar con heparina ya que se trata de una droga fibrinoespecífica. 
 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 
En los ensayos clínicos efectuados hasta el presente, no se observaron reacciones 
alérgicas ni hipotensión y las cifras de sangrado son similares a las de los otros 
trombolíticos, con una incidencia de sangrado en SNC de 0,5%. 
 
Tabla 5. Diferencias entre los distintos fibrinolíticos.