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Una vez fecundado, el óvulo se denomina CIGOTO → el cigoto recuperó la diploidia celular y comienza a realizar una serie de divisiones mitóticas que dan lugar a un macizo celular compacto denominado MÓRULA. Para la obtención de un organismo celular → a partir de las células que conforman la mórula → se producen procesos de diferenciación celular que conducirán a la obtención de distintos tipos celulares → que darán lugar a distintos tejidos, órganos y sistemas. LA DIFERENCIACIÓN POSIBILIDA LA ADIQUISICIÓN DE LAS CAPACIDADES FUNCIONALES DE CADA TIPO CELULAR. El número de células que caracteriza a cada organismo pluricelular resulta del balance entre el número de células generadas por proliferación (mitosis sucesivas) y el número de células que mueren fisiológicamente por apoptosis. Las células tienen una vida media → a medida que se generan mediante la mitosis, se diferencian, desarrollan su función y mueren de manera programada de manera de mantener el número de células que caracteriza a esa población. CICLO CELULAR EUCARIONTE Una célula se reproduce llevando a cabo una SECUENCIA ORDENADA DE ACONTECIMIENTOS en los que duplica su contenido y luego se divide en dos células hijas somáticas genéticamente iguales a la célula madre somática. El ciclo celular está formado por diferentes fases. El PERÍODO INERFASICO incluye a las Fases G1, S y G2 → preparan a la célula para entrar a la fase mitótica. PERÍODO MITÓTICO → se generan dos células hijas genéticamente iguales. Si bien las células hijas generadas son genéticamente iguales a la célula madre → tienen un tamaño menor a ella. Por lo tanto es necesario un PROCESO DE CRECIMIENTO CELULAR para que estas células hijas lleguen a ser morfológicamente iguales a la célula madre para el desempeño de su función. Durante este ciclo celular se deben controlar las características del medio en el cual proliferan estas las células (entorno celular) → necesitan un entorno favorable para sobrevivir. Además → se deben controlar las características genéticas de las células que se van a generar en ese entorno. POR LO TANTO, LAS CÉLULAS CONTROLAN LAS 30° T E O R I C O CARACTERÍSTICAS DE SU ADN DE MANERA CONSTANTE A LO LARGO DE TODO EL PERÍODO INTERFÁSICO; Y ADEMÁS CONTROLAN LAS CARACTERÍSTICAS DE SU ENTORNO. SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO Existen puntos de control en los cuales se establecen mecanismos moleculares que frenan el avance del ciclo celular y detienen a la célula en cierta etapa para corregir los posibles problemas que puedan surgir. PUNTOS DE CONTROL Primer punto de control SEGUNDO punto de control TERCER punto de control La célula controla las CARACTERÍSTICAS DEL ENTORNO CELULAR → si hay suficientes nutrientes, factores de crecimiento, si la presión de oxígeno es la adecuada y la ME. Célula controla las CARACTERÍSTICAS DEL ENTORNO Y LAS CARACTERÍSTICAS DEL ADN → ¿se replicó de manera correcta y completa? Célula controla las CARACTERÍSTICAS DE INTERACCIÓN CON LOS CROMOSOMAS CON EL HUSO MITÓTICO → ¿están todos los cromosomas alineados en la placa ecuatorial en la metafase e interaccionando adecuadamente con el huso mitótico? Esto debe ser así para permitir la correcta separación de las cromátides hermanas a cada una de las células hijas → y que así reciban la misma cantidad de información. ENTRADA DEL CICLO CELULAR A LA FASE S ENTRE G2 Y M, ANTES DE ENTRAR A MITOSIS ENTRE METAFASE Y ANAFASE Sin embargo → A LO LARGO DE TODO EL CICLO CELULAR, EN TODA LA INTERFASE → la célula controla la calidad del ADN → si detecta alguna ruptura en alguna de las dos hebras, la célula establece mecanismos que interrumpirán el avance del ciclo y permitirá que comiencen los mecanismos de reparación. FASE S Durante la fase S → la célula replica su ADN y se ponen en marcha los mecanismos que permiten la formación del replicosoma; y además → sintetiza las histonas que posibilitan la formación de la cromatina. El CENTROSOMA está formado por CENTRIOLOS a partir de los cuales se origina la POLIMERIZACIÓN DE LOS MICROTÚBULOS; los centriolos están inmersos en una matriz pericentriolar. Durante la fase S → se duplican los centriolos (amarillo en esquema) → la duplicación se extiende hasta la fase G2. LA FORMACIÓN DE LOS COMPLEJOS CENTROSOMALES CARACTERIZA A LA FASE S. FASE G2 Una vez finalizada la fase S → la célula ingresa en la fase G2 → se produce el control del entorno celular, la correcta duplicación del ADN y la calidad del ADN. El cromosoma se duplica a partir de los ORI en fase S; y en fase G2 se tienen 2 moléculas de ADN o un cromosoma duplicado condensado → pero sin llegar a la máxima compactación. El cromosoma duplicado (2 cromátides hermanas) ingresa a la fase M → en donde se encuentra el máximo grado de compactación. FASE M Una vez finalizada la fase G2 → la célula ingresa a la fase M → la mitosis se caracteriza por diferentes eventos celulares que conducen a la separación de las 2 cromátides hermanas de cada cromosoma en las células hijas. La morfología de la metafase está dada a partir del máximo grado de compactación de los cromosomas mediado por el complejo del mantenimiento de cromosomas en el cual están las proteínas cohesinas y las condensinas (las cuales mantienen asociadas a las cromátides hermanas). PROFASE → aumenta la condensación de los cromosomas, aún se mantiene la integridad de la envoltura nuclear y comienza la formación del huso mitótico. PROMETAFASE → comienza a desarmarse la envoltura nuclear, permitiendo la interacción del huso mitótico con la placa cinetocórica de los cromosomas. METAFASE → máximo grado de condensación de los cromosomas, estos se disponen en la placa ecuatorial y se alinea el huso mitótico. Es fundamental la interacción del cromosoma a través de la placa cinetocórica con el huso mitótica → en esta interacción participan las variantes de las histonas. CÉLULAS GERMINALES Cuando el ovocito es fecundado por el espermatozoide → se restablece la diploidia celular y se forma el cigoto el cual, a través de sucesivas divisiones mitosis, aumenta el número de células y constituye un macizo celular compacto → mórula. Mórula → células esquematizadas en turquesa se van a diferenciar en CÉLULAS SOMÁTICAS; las grises constituyen la LÍNEA GERMINAL → la cual se caracteriza por ser la única estirpe celular capaz de dividirse por meiosis → GENERANDO CÉLULAS APLOIDES. ANAFASE → separación de las cromátides hermanas hacia los polos opuestos. TELOFASE → reensamblado de la envoltura nuclear alrededor de los cromosomas en cada uno de los extremos de la célula. CITOSINESIS → debido a la formación del anillo contráctil, se separan las dos células hijas generando dos células hijas genéticamente iguales pero de menor tamaño con respecto a la célula madre que les dio origen. MEIOSIS Sin embargo → en la primera etapa de meiosis ocurre el apareamiento de los cromosomas homólogos duplicados. Este apareamiento posibilita el proceso de INTERCAMBIO POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA QUE SE PRODUCE EN LA MEIOSIS I. Finaliza con la separación de los cromosomas homólogos a cada una de las células hijas; en cambio → en el caso de la mitosis, se produce la separación de las cromátides hermanas. MEIOSIS II → se produce la separación de las cromátides hermanas de cada cromosoma homólogo para constituir las 4 células hijas aploides. En la mitosis, en cambio → la separación de las cromátides hermanas solo da lugar a 2 células hijas diploides. Cualquier célula necesita duplicar su ADN en la fase S → tanto en la meiosis como en la meiosis existe una duplicación del ADN en la fase S. SISTEMAS DE CONTROL DEL CICLO CELULARCDK (quinasa dependiente de ciclina) Las quinasas son enzimas que fosforilan proteínas en lugares específicos localizados en los aminoácidos serinas o treoninas. Actividad de CDK a lo largo de las etapas del ciclo celular (gráfico): LA CDK DE FASE G1/S → aumenta al comenzar G1, llega a un máximo entre G1 y S; y decae antes de llegar a la mitad de la fase S. LA CDK DE FASE S → comienza a aumentar a mitad de G1, alcanza un máximo a la mitad de S y se mantiene constante en ese máximo durante todo S y G2 hasta el comienzo de M donde comienza a decaer hasta la mitad de M. LA CDK DE M → comienza a incrementar su actividad a mitad de G2, alcanza un máximo a mitad de M y comienza a decaer hasta el comienzo de G1. Las ciclinas también sufren cambios cíclicos en su concentración. Están relacionadas con la actividad que ejercen en paralelo las quinasas dependientes de ciclinas. CDK → proteínas quinasas dependientes de ciclinas APC SCF → control de proteolisis APC =complejo promotor de la anafase El mecanismo de degradación de la ciclina es el de POLIUBIQUITINACIÓN y DEGRADACIÓN EN EL PROTEOSOMA → por un lado, la concentración aumenta y se acumula por síntesis; y por el otro lado, una vez que ya no es necesaria la máxima concentración → la ciclina es degradada por poliubiquitinación. HAY COMPLEJOS DE CDK PARA CADA ETAPA DEL CICLO. Para células eucariontes menos complejas como las levaduras existe una única CDK → CDK1; sin embargo, existen en las levaduras varias ciclinas diferentes asociadas a la actividad de esa quinasa para cada etapa en particular. A MEDIDA QUE AUMENTA LA COMPLEJIDAD DE LAS CÉLULAS EUCARIONTES → existen diferentes CDK según la etapa del ciclo. También existen diferentes ciclinas para cada una de las fases. Las ciclinas se acumulan → y esta acumulación en la concentración coincide con la máxima actividad de la quinasa → por lo tanto, la ciclina activa a la CDK. Como la CDK activa tendrá que fosforilar diferentes sustratos según la etapa del ciclo celular → la especificidad del sustrato a fosforilar está determinada por la ciclina que interacciona en cada etapa. A LO LARGO DEL CICLO → es importante evitar eventos no favorables → la célula no puede entrar en mitosis si las condiciones del medio no son favorables, si la presión de oxígeno no es la adecuada, si el medio no tiene los factores de crecimiento requeridos o bien si la célula presenta rupturas en la molécula de ADN. Para evitar esto → los sistemas de control del ciclo tienen numerosas etapas de control. LA CDK2 TIENE DOS DOMINIOS GLOBULARES → uno mayor y uno menor, en el cual se distingue el sitio activo en donde está el sitio catalítico y el sitio de unión a sustrato. En el sitio activo, en rojo, se marca el SITIO DE UNIÓN A LA MOLÉCULA DE ATP que POSIBILITA LA FOSFORILACIÓN DEL SUSTRATO ESPECÍFICO. EL SITIO ACTIVO ESTÁ BLOQUEADO POR UN ASA O LOOP (AMARILLO) → la unión de la CDK2 a la ciclina A (verde) provoca un cambio conformacional que desplaza el loop que bloqueaba al sitio activo. Sin embargo, en estas condiciones → la CDK2 presenta baja actividad → para aumentar su actividad requiere de la interacción con la ciclina A y de una QUINASA ACTIVADORA (CAK) fosforile una TREONINA, lo cual aumenta la afinidad por el sustrato → se llega a una alta actividad. Por un lado → la CAK (quinasa activadora) FOSFORILA LA TREONINA 160 O 161 → y la quinasa fosforilada es sustrato de la QUINASA WEE, la cual incorpora dos fosfatos en otra posición próxima al sitio catalítico → estos dos fosfatos inhiben la activación de la quinasa, por más que este fosforilada en la treonina 160 o 161. Cuando la fosfatasa de Cdc25 desfosforile los 2 fosfatos inhibidores → la CDK- M (en este caso) estará ACTIVA y podrá fosforilar en su sitio activo a los sustratos específicos. INHIBIDORES DE CICLINAS LAS CDK ESTÁN INHIBIDAS EN SU ACTIVIDAD CUANDO INTERACCIONAN CON PROTEÍNAS INHIBIDORAS DE CICLINAS. COMPLEJO DE CDK-G1/S (en este caso) → a la izquierda del esquema la CDK está unida a su ciclina y presenta el fosfato activador en la treonina 160-161 y ya perdió los fosfatos inhibidores; sin embargo → no está activa, ya que al unirse a su inhibidor (PROTEÍNA P27) → el inhibidor bloquea el acceso del sustrato a fosforilar. A MODO DE RESUMEN LAS CDK FOSFORILAN SUSTRATOS ESPECÍFICOS. Para llegar a esta fosforilación deben activarse → la activación de la CDK requiere de la interacción con la cilcina y de fosforilaciones y desfosforilaciones próximas a su sitio catálitico. La INACTIVACIÓN DE LA CDK depende de la degradación de la ciclina mediada a través de la poliubiquitinación y posterior degradación en el proteosoma; y de la degradación con inhibidores específicos para cada una de las CDK. CONTROL DE PROTEÓLISIS En este mecanismo de control → se establece la degradación de proteínas específicas en determinados puntos de control del ciclo celular. En este sistema de proteólisis está representado por el COMPLEJO PROMOTOR DE LA ANAFASE → el cual va a ACTUAR A NIVEL DE LA TRANSICIÓN DE METAFASE A ANAFASE Y LA SALIDA DE LA MITOSIS PARA ENTRAR AL PERÍODO G1. El complejo promotor de la anafase es una proteína que requiere la interacción con proteínas específicas para su activación → por ejemplo la Cdc20. La unión de la subunidad activadora con la proteína APC la activa y actúa como enzima de señalización que DESENCADENA EL PROCESO DE POLIUBIQUITINACIÓN → seleccionando el sustrato que será poliubiquitinizado → en este caso, será la ciclina mitótica. SI LA CICLINA MITÓTICA ES POLIUBIQUITINIZADA → SERÁ DEGRADADA EN EL PROTEOSOMA; SI LA CLICLINA MITÓTICA ES DEGRADADA → LA CDK-M NO TENDRÁ ACTIVIDAD. El complejo promotor de la anafase seleccionará el sustrato a poliubiquitinizar según interacciones con proteínas accesorias como la Cdc20 o la Cdh-1: SI INTERACCIONA CON Cdc20 → el complejo APC podrá reconocer a un inhibidor llamado SEGURINA → inhibidor de la SEPARASA → la enzima separasa rompe las moléculas de COHESINA que mantienen unidad a las cromátides hermanas → posibilitando el pasaje de metafase a anafase. SI INTERACCIONA CON Cdh-1 → el complejo APC reconocerá a la CICLINA MITÓTICA → la POLIUBIQUITINIZARÁ y degradará de manera que la CDK-M se inactive y la célula pase de la fase M a la fase G1. PROTEÓLISIS MEDIADA POR EL COMPLEJO SCF → este complejo presenta un dominio que tiene un sistema de proteínas con caja F. El dominio con caja F reconoce fosforilaciones en las proteínas inhibidoras de CDK → con lo cual, cuando interacciona con los inhibidores fosforilados, el complejo SCF → POLIUBIQUITINIZA AL INHIBIDOR → con lo cual, será degradado en el proteosoma. LA ACTIVIDAD DE POLIUBIQUITINIZACIÓN DEL INHIBIDOR Y SU DEGRADACIÓN EN EL PROTEOSOMA → LLEVA A LA ACTIVACIÓN DE LAS CKD DE FASE S (EN ESTE CASO) QUE CONDUCEN A LA REPLICACIÓN DEL ADN.
