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ANTIBIOTICOS GENERALIDADES CLASIFICACION SEGÚN SU ORIGEN BIOLÓGICOS PENICILINAS CEFALOSPORINAS POLIMIXINAS TIROTRICINA ESTREPTOMICINA KANAMICINA GENTAMICINA ERITROMICINA Los ATB de origen biológico o natural son producidos por un organismo vivo, ya sea un hongo o una bacteria. Los sintéticos o semi sintéticos tienen su origen en un laboratorio. CLASIFICACION SEGÚN SU ESTRUCTURA Se caracterizan por tener un anillo beta lactámico en su estructura molecular y a excepción de los ATB inhibidores de la beta lactamasa tienen un efecto bactericida por la inhibición de la síntesis del peptidoglicano a nivel de la pared celular de las bacterias susceptibles NATURALES Penicilina G Penicilina V SEMISINTETICAS Penicilinasas resistentes: METICILINA Aminopenicilinas: AMPICILINA, AMOXICILINA Carboxipenicilinas: CARBENICILINA, TICARCILINA Ureidopenicilinas: PIPERACILINA, MEZLOCILINA SINTETICOS/SEMI SINTETICOS CARBANECILINA METICILINA TICARCILINA IMIPENEM DOXICICLINA MINOCICLINA CLARITROMICINA AZITROMICINA ▪ IMIPENEM ▪ MEROPENEM ▪ ERTAPENEM ▪ AZTREONAN ▪ Acido Clavulánico ▪ SULBACTAM ▪ TAZOBACTAM ▪ AVIBACTAM Son un grupo de ATB de pequeño espectro con efecto bactericida sobre bacterias GRAM-. Interfieren en el crecimiento bacteriano actuando sobre la unidad menor de sus ribosomas produciendo la síntesis de proteínas anómalas que generan cambios en la permeabilidad de la membrana externa y en la pared de bacterias susceptibles. o ESTREPTOMICINA o GENTAMICINA o SISOMICINA o KANAMICINA SEGUNDA GENERACION CEFUROXIMA (IV) CEFOXITINA (IV) CEFACLOR (VO) CEFUROXIMA (VO) TERCERA GENERACION CEFOTAXIME CEFTRIAXONA CEFTAZIDIMA PRIMERA GENERACION CEFALOTINA (IV) CEFADROXILO (VO) CEFALEXINA (VO) CUARTA GENERACION CEFEPIME o AMIKACINA o TOBRAMICINA o NEOMICINA Son un grupo de amplio espectro principalmente bacteriostáticos, aunque pueden también tener un efecto bactericida según la concentración alcanzada y el tipo de microorganismo susceptible. Son drogas que actúan por interacción con la subunidad mayor de los ribosomas de los microorganismos que están dentro de su espectro alterando de esta forma la síntesis proteica al interferir en el paso de elongación. • ERITROMICINA • AZITROMICINA • CLARITROMICINA • ROXITROMICINA • ESPIRAMICINA Son naturales o semisintéticos, son bacteriostáticas que tienen el espectro mas amplio. TETRACICLINA MINOCICLINA DEMECLOCICLINA DOXICICLINA Las clásicas son drogas de baja efectividad y no forman parte en la actualidad de esquemas antibióticos pero las fluoroquinolonas son ATB de amplio espectro con un lugar bastante destacado en el tto de infecciones por bacterias sensibles. Generan la inhibición de procesos de replicación y transcripción tanto cromosómicos como plasmídicos y también producen la ruptura directa del ADN. NORFLOXACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA GATIFLOXACINA LINCOSAMIDAS ❖ CLINDAMICINA ❖ LINCOSAMIDA GALACTOPEPTIDOS ❖ VANCOMICINA ❖ TEICOPLAMINA NITROIMIDAZOLES Y NITROFURANOS ❖ METRONIDAZOL ❖ ORNIDAZOL ❖ SECNIDAZOL ❖ TINIDAZOL ❖ NITROFURANTOINA ❖ NITROFURZONA CLORANFENICOL CLASIFICACION SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION Cada grupo de ATB muestra un mecanismo de acción particular y esto tiene que ver con la actividad especifica que produce sobre determinadas estructuras de las bacterias, por lo general estas estructuras bacterianas tienen una conformación diferente a la del huésped, y esto otorga una una toxicidad selectiva frente al microorganismo. Atacan a la pared bacteriana y van a modificar su síntesis o alterar su remodelado: beta lactámicos y la vancomicina. Sobre la membrana plasmática abriendo poros: aminoglucósidos Alterando los mecanismos energéticos y de transporte: aminoglucósidos Inhiben la síntesis proteica: tetraciclinas, macrólidos, ácido fusidico, cloranfenicol y los aminoglucósidos Dañan el ADN: nitroimidazoles y las quinolonas. Interfieren con las vías metabólicas del microorganismo: sulfonamidas, antifolicos, isoniazida Inhiben enzimas de síntesis de ADN: quinolonas Inhiben enzimas de síntesis de ARN: rifamicinas CLASIFICACION SEGÚN SU EFECTO ANTIMICROBIANO ANTIBIOGRAMA: es la forma in vitro de medir el efecto de un ATB sobre una población de gérmenes y permite determinar si posee efecto bactericida o bacteriostático. Por difusión: Solo nos permite hablar de sensibilidad de la bacteria al ATB, no permite hablar de cx inhibitoria mínima ni de cx bactericida mínima. Por dilución: Se siembra el microorganismo en varios tubos de ensayo que contienen agar con concentraciones crecientes de ATB, la turbidez de los tubos se da cuanto mayor crecimiento bacteriano hay adentro, permite detectar la cx inhibitoria mínima que es la cx más baja de ATB que permite inhibir el crecimiento bacteriano, en este tubo de ensayo no vamos a encontrar turbidez. La muestra en donde no se detectó crecimiento bacteriano que contenía ATB se resiembra y pueden pasar 2 cosas: 1- Germen NO crece: ATB bactericida porque la bacteria se murió 2- Germen crece: ATB bacteriostático porque impidió el crecimiento bacteriano in vitro pero la misma muestra en un medio sin ATB permite que la bacteria crezca. Cuando el antibiótico es bacteriostático es posible calcular: Concentración inhibitoria 50%: concentración de antibiótico que permite disminuir al 50% la turbidez y se percibe por fotocolorimetría Concentración inhibitoria mínima (CIM): menor concentración de antibiótico con la que NO se ve el desarrollo de turbidez Potencia bactericida: se mide tomando las muestras en donde se determina la concentración inhibitoria mínima y se realizan diluciones logarítmicas seriadas que se ponen en una placa de Petri sin ATB, se espera el crecimiento de la colonia y se calcula el número de bacterias viables. La potencia se expresa como CONCENTRACION BACTERICIDA MINIMA (CBM): menor concentración de ATB que disminuye a 1 en 1000 o menos el número de bacterias viables. El cociente de concentración bactericida mínima sobre concentración inhibitoria mínima nos permite determinar que ATB tiene potencial bacteriostático y cual bactericida. Concentración bactericida mínima - concentración inhibitoria mínima = 1 BACTERICIDA Si para un ATB y una bacteria la CIM y la CBM son iguales (cociente =1) significa que las concentraciones que se necesitan para detener el crecimiento bacteriano y las que se necesitan para producir la muerte a la bacteria son iguales. Beta lactámicos y aminoglucósidos. Concentración bactericida mínima- concentración inhibitoria mínima=>1 Cuando la CIM es menor a la CBM y el cociente es mayor a 1 significa que el ATB puede detener el crecimiento bacteriano, pero NO va a generar la muerte a esas concentraciones. Tetraciclinas y cloranfenicol. ATB EFECTO BACTERIOSTATICO ✓ Inhiben el desarrollo y la multiplicación de los microorganismos, pero NO los destruyen ✓ Para erradicar la infección requieren de la actividad de un sistema inmunológico competente (actividad de macrófagos y polimorfonucleares) ✓ SULFONAMIDAD ✓ TETRACICLINAS ✓ CLORANFENICOL ATB BACTERICIDA ✓ Provocan lisis y muerte del microorganismo por ellos mismos ✓ No dependen de un sistema inmune solido: útil para px inmunosuprimidos ✓ PENICILINAS ✓ CEFALOSPORINAS ✓ ATB polipeptídicos ✓ Pueden tener un efecto concentración dependiente o un efecto tiempo dependiente EFECTO CONCENTRACION DEPENDIENTE Una vez superada la concentración bactericida mínima el efecto bactericida se incrementa a medida que aumenta la concentración del antibiótico en biofase. Ejemplo: aminoglucósidos EFECTO TIEMPO DEPENDIENTE Una vez superadala concentración bactericida mínima el efecto bactericida es mayor a medida que aumenta el tiempo de exposición al fármaco, siendo muy escasa la influencia de la concentración usada. Ejemplo: B-lactámicos BACTERIOSTATICO EFECTO INOCULO DEPENDIENTE La droga es bactericida sobre un número pequeño de gérmenes. Efecto bactericida sobre una especie particularmente sensible de bacterias o ante un inoculo muy pequeño. Ejemplo: Cloranfenicol y H. Influenzae. Los antibióticos bactericidas actúan inhibiendo un paso vital en el metabolismo de las bacterias y lo hacen solo sobre aquellas que se encuentran en fase de crecimiento logarítmico, por lo tanto, la asociación de un ATB bacteriostático con un bactericida no tendría sentido y no resulta efectiva. EFECTO POST ANTIBIOTICO Se da con algunos ATB y algunos grupos bacterianos puntuales que se encuentran dentro de su espectro Es la persistencia en el tiempo del efecto que genera un daño en la bacteria del ATB sobre la bacteria, a pesar de que la concentración del mismo en el medio es menor que su concentración inhibitoria mínima Puede deberse a la persistencia en biofase del ATB o a su acumulación dentro de la bacteria ✓ Macrólidos con bacterias Gram + y Clamidias ✓ Aminoglucósidos y bacterias Gram- anaerobias: efecto puede durar hasta 8 hs CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO Se suele ver que un ATB de amplio espectro suele ser bacteriostático mientras que uno de pequeño espectro es bactericida, aunque hay excepciones. AMPLIO ESPECTRO Son aquellos que afectan a más de un reino. Bacterias Espiroquetas Clamidias Micoplasmas Algunos hongos Protozoarios Ejemplos: tetraciclinas y Cloranfenicol PEQUEÑO ESPECTRO Población más limitada. Por ejemplo, la penicilina que actúa sobre bacterias Gram+, Gram- y espiroquetas. PEQUEÑO ESPECTRO AMPLIADO Consecuencia de una modificación química, aumenta su espectro. Es ampliado porque tengo más generaciones y con cada generación se le van agregando microorganismos. Por ejemplo, las aminopenicilinas FARMACOCINETICA LIPOSOLUBILIDAD Mide la afinidad de la droga por los componentes lipídicos, tanto del huésped como el del microorganismo y sobre todo de las membranas biológicas. Condiciona el pasaje del antibiótico al interior de la bacteria y el desplazamiento entre sus estructuras. A mayor liposolubilidad ✓ Mayor biodisponibilidad por vía oral ✓ Mejor pasaje por membranas biológicas ✓ Mayor riesgo de interacción ✓ Mayor riesgo de toxicidad por metabolitos ✓ Mayor riesgo de disbacteriosis Ejemplo: Tetraciclinas A menor liposolubilidad ✓ Mejor absorción oral y llegada a distintos tejidos ✓ Mayor excreción renal de la droga activa: útil en administración IV para el tto de bacteriemias y de ITU ✓ Menos efectos adversos ✓ Interacciones a nivel de su excreción Ejemplo: B-lactámicos ADMINISTRACION ORAL EFECTOS ADVERSOS Hay estructuras corporales que pueden tener ciertas similitudes estructurales entre la bacteria y el huésped, también estas drogas pueden comportarse como haptenos generando un tipo de toxicidad que no tiene relación con el efecto que producen sobre las bacterias sensibles. Hay 2 reacciones que son comunes a todos los tipos de ATB Síndrome de lisis bacteriano: reacción de Herxeimer Alteración de la flora microbiana REACCION DE HERXEIMER Reacción inflamatoria sistémica producida por la lisis bacteriana. Observada con mayor frecuencia luego de la administración de Cloranfenicol o penicilina G. El paciente va a presentar Fiebre Urticaria Edema Taquicardia Hipotensión Artralgias Eritema Toda esta sintomatología se puede atenuar con el uso de corticoides ALTERACION DE LA FLORA BACTERIANA Se produce sobre todo a nivel intestinal y se debe a una modificación en el ecosistema bacteriano. La mayoría de las veces esto cursa de manera asintomática pero algunos ATB particulares en relación a un huésped susceptible o a causas locales pueden predisponer a la aparición de: Disbacteriosis: diarrea asociada. Un caso grave por superinfección sería la colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile que se da con mayor frecuencia luego del uso de Clindamicina Sobreinfección: es la invasión del nicho ecológico, donde estaba la bacteria que inicialmente produjo la infección y ya fue tratada, por microorganismos nuevos y resistentes a la droga. Superinfección: infección bacteriana o no agregada sobre otra no curada (diarreas asociadas al uso de atb) Tratamientos prolongados y con mayor espectro tienen una mayor relación con este tipo de EA, también hay mayor asociación con ATB que tienen absorción intestinal incompleta o eliminación biliar y en infecciones por bacilos Gram- o bacterias anaerobias. HIPERSENSIBILIDAD Y ALERGIA Algunos ATB pueden comportarse como haptenos y desarrollar reacciones de hipersensibilidad Rush, urticaria, edema angioneurótico, anafilaxia: todos Nefritis intersticial: METICILINA Steven Johnson: TETRACICLINAS, SULFONAMIDAS Síndrome gripal y fiebre: RIFAMICINA Lupus like: SULFONA Purpura trombocitopénica: SULFONAMIDA NEFROTOXICIDAD Daño tubular: CEFALOTINA, VANCOMICINA, AMINOGLUCOSIDOS, POLIMIXINAS, SULFONAMIDAS Síndrome de Fanconi: TETRACICLINAS VENCIDAD Necrosis papilar: SULFONAS Cristaluria: SULFONAMIDAS NEUROTOXICIDAD SNC; convulsiones: Imipenem, tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas, nitroimidazoles, sulfonamidas, TMS, rifamicinas. Neuritis óptica: Etambutol, Cloranfenicol Neuritis periférica: Isoniazida, nitroimidazoles Bloqueo neuromuscular: Aminoglucósidos, lincosamidas, polimixinas Ototoxicidad vestibular y cloquear: Aminoglucósidos (irreversibles), vancomicina, tetraciclinas, polimixina Ototoxicidad vestibular: Eritromicina ALTERACIONES HEMATOLOGICAS Granulocitopenia (idiosincrática): B-lactámicos Aplasia medular (idiosincrática): Cloranfenicol, Sulfonamidas Anemia hemolítica por déficit enzimático: Sulfonamidas y Sulfonas Mielotoxicidad: Tetraciclinas, vancomicina, nitroimidazoles, sulfonamidas HEPATOTOXICIDAD Elevación de las transaminasas: Fosfomicina, tetraciclinas, isoniazida, pirazinamida Necrosis celular: Sulfonamidas, sulfonas, rifamicinas Colestasis: tetraciclinas, sulfonamidas Síndrome gris del neonato: Cloranfenicol TOXICIDAD FETAL Y TERATOGENIA Aminoglucósidos Tetraciclinas Cloranfenicol Quinolonas Nitroimidazoles Sulfonamidas TMS Rifamicina Puede ser natural o adquirida. La natural define el espectro del ATB Existen bacterias naturalmente resistentes a determinados ATB que siempre estuvieron por fuera del espectro de estas drogas (natural), pero existen también algunas bacterias que anteriormente eran sensibles, pero fueron adquiriendo distintos mecanismos de supervivencia que las hacen resistentes (adquirida) Este fenómeno surge por el uso indiscriminado de ATB que va modificando los ecosistemas bacterianos eliminando los gérmenes sensibles favoreciendo el crecimiento de cepas resistentes. Adquirida: bacterias que anteriormente eran sensibles sufren mutaciones genéticas o adquieren mecanismos de resistencia a través de plásmidos desde otras bacterias. Highlight Highlight PATRON TIPO ESTREPTOMICINA: ocurre después de una exposición UNICA al antibiótico PATRON TIPO PENICILINA: aparece luego de la exposición reiterada a la droga. Disminución de la permeabilidad de la membrana externa que en condiciones habituales favorecen el ingreso del ATB a los microorganismos naturalmente susceptibles Modificación del sitio blanco: mutaciones de proteínas bacterianas como las proteínas ligadoras de penicilina (PBP) Inactivación del ATB: enzimas que degraden el ATB como las betalactamasas Producción exagerada de un metabolito que sirve de sustratovital para la bacteria y que es afectado por la acción de los ATB MECANISMOS QUE PERMITEN ADQUIRIR RESISTENCIA A LAS BACTERIAS Highlight Highlight Highlight Highlight BETA LACTAMICOS Actúan sobre la pared bacteriana Afectan solo a bacterias en crecimiento Efecto bactericida Clasificación PENICILINAS CEFALOSPORINAS CARBAOENEMOS MONOBACTAMOS Mecanismo de acción Se unen a las proteínas ligadoras de penicilinas “PBP” y de esta forma intervienen en los diferentes procesos de síntesis y remodelación del peptidoglicano. Los ATB beta lactámicos inhiben la maduración del peptidoglicano por interferencia en la formación de enlaces cruzados entre las cadenas lineales de su estructura, esto esta catalizado por las proteínas ligadoras de penicilina o PBP. AFECTAN SOLO A CELULAS BACTERIANAS EN CRECIMIENTO EFECTO BACTERICIDA Tiempo dependiente tiempo de exposición a niveles superiores a la CIM Tipo de microorganismo Tipo de PBP afectada Highlight Highlight En aquellos microorganismos que tengan PBP susceptibles se genera como principal mecanismo de acción la unión covalente del núcleo lactámico del ATB con la PBP formando un complejo inactivo esto interfiere en la maduración del peptidoglicano con inhibición de la adecuada formación de la pared celular Como mecanismo de acción secundario se activan endolisinas que generan destrucción enzimática del peptidoglicano afectado. El evento final que ocurre por alteración en la síntesis y remodelación del peptidoglicano es la destrucción de la pared celular que cusa finalmente la muerte bacteriana Resistencia bacteriana Producción de beta lactamasas por parte de las bacterias principal mecanismo. Las beta lactamasas son enzimas que degradan el anillo lactámico y evitan de esta forma la interacción entre el ATB y las proteínas fijadoras de penicilina Modificación de las proteínas ligadoras de penicilinas o PBP las PBP pueden perder afinidad por los ATB y en este caso se van a necesitar mayores concentraciones de ATB para lograr un efecto similar con lo cual DISMINUYE la potencia de la droga. Este es el mecanismo involucrado en las infecciones secundarias a Estafilococo meticilino resistente Membrana externa de Gram- donde el atb debe atravesar la membrana externa por “porinas” selectivas. Para ser efectivo un atb debe ser lo suficientemente soluble para difundir con rapidez por la membrana externa y tiene que tener selectividad por las porinas. Los betalactámicos son muy poco liposolubles así que NO pueden atravesar la membrana externa La producción de beta lactamasas suele ser inducida por la presencia de sustratos como el ATB beta lactámico propiamente dicho o por inhibidores de beta lactamasas. Existen beta lactamasas que son inespecíficas que actúan sobre muchos ATB de este grupo, también las hay especificas que inactivan un grupo en particular como las penicilinas o cefalosporinas y existen también las selectivas que inactivan un ATB en particular. Betalactamasas Los betalactámicos son drogas bacterianas con un alto índice de seguridad porque actúan principalmente sobre un blanco terapéutico como la pared bacteriana que no se encuentra presente en el huésped. Inhibidores de las B-lactamasas Para poder resolver el problema de la resistencia por beta lactamasas se crearon los inhibidores de las beta lactamasas estas drogas tienen un efecto antibacteriano NULO pero inhiben una amplia gama de betalactamasas principalmente las que son codificadas por plásmidos. Los inhibidores de las betalactamasas NUNCA se prescriben solos, se indican siempre en asociación fija con ATB betalactámicos de esta forma se consigue que cepas resistentes al ATB por presencia de betalactamasas sean sensibles Poseen un anillo beta lactámico que se une en forma irreversible a las beta lactamasa (inhibidor suicida) Son también inductores de las enzimas que inhiben tener en cuenta ya que su uso indiscriminado puede favorecer la aparición de nuevas cepas resistentes No son inhibidores universales de las beta lactamasas SULBACTAM, ACIDO CLAVULANICO Y TAZOBACTAM Highlight El Sulbactam y el ácido clavulánico se asocian con aminopenicilinas y el Tazobactam se asocia a la piperacilina. Farmacocinética A: Baja bd por VO exceptuando aminopenicilinas y algunas cefalosporinas D: Unión proteica variable (20-90%). Distribución extracelular: la mayoría son drogas acidas que están inonizados en plasma y pasan lentamente por BHE en condiciones normales de esta forma no alcanzan niveles terapéuticos en LCR salvo en meningitis donde la BHE se encuentra alterada E: renal secreción de ácidos en el TCP donde interaccionan con otras drogas La mayoría tiene vida media corta de 30 min a 2 hs Efectos adversos Están relacionados con reacciones de hipersensibilidad que pueden ser locales o generalizados, incluyen: shock anafiláctico, edema angioneuróico, dermatitis alérgica y casos de nefritis intersticial. Pueden comportarse como haptenos y desencadenar reacciones de HS severas IgE dependientes. Tengo que tener en cuenta que existe HS cruzada entre los distintos ATB que forman parte de este grupo. Nauseas, diarrea Convulsiones Reacción alérgica Nefritis Granulocitopenia Flebitis Hipernatremia en px con alteraciones en la fx renal NATURALES Penicilina G o bencilpenicilina: acido lábil, no activa por VO Penicilina V o fenoxibencilpenicilina: acido estable, activo por VO Escarlatina Neumonía Cuadro de faringitis secundario a S. beta hemolítico o neumococo Difteria Sífilis Infecciones secundarias a Neisseria gonorrhoeae Meningitis causada por Neisseria meningitidis Sepsis neonatal temprana por Listeria Baja BD por VO al ser un ácido lábil administración IM y su absorción depende del preparado que se utilice Sal sódica o potásica: rápida absorción con un pico de 15 min. Los niveles terapéuticos persisten por 2-4 hs luego de su administración R: resistentes Compuestos insolubles de liberación lenta: Penicilina con procaína: los niveles persisten por 24 hs luego de su administración Penicilina benzatínica: los niveles persisten 15-30 días luego de su administración UPP 30-60% La vida media habitual es de 15- 60 min cuando utilizamos sales sódicas o potásicas. La persistencia de los niveles plasmáticos en circulación va a depender de la dosis, la bacteria y la preparación utilizada. Si se administran dosis iguales de los distintos preparados las concentraciones plasmáticas van a ser menores si se utiliza una de liberación prolongada. El 90% de la droga sin importar la presentación se elimina por secreción tubular renal a través del sistema de secreción de ácidos en el TCP Iguales a las descriptas en general Reacciones alérgicas inmediatas ocurren con mayor frecuencia cuando se administra penicilina G procaína Los aminoglucósidos potencian la acción de la penicilina G sobre los estreptococos (jeringas separadas, frascos separados porque sino el efecto del aminoglucósido se pierde) Drogas que utilizan las mismas vías de eliminación renal: AINES, probenecid, algunos quimioterápicos y ATB Alergia a la penicilina salvo desensibilización previa por el riesgo de presentar reacciones de HS severa dependientes de IgE como shock anafiláctico o edema angioneuróico Metotrexato La penicilina G benzatínica es droga de elección para el tto de sífilis primaria, secundaria o latente en px no alérgicos. También en la profilaxis de la recidiva de la fiebre reumática. PENICILINA V Espectro idéntico a penicilina G respecto a bacterias Gram+, con potencia menor para otras bacterias. Su uso se limita a infecciones no graves causadas por bacterias muy susceptibles como el estreptococo beta hemolítico o bacterias que generan infeccionesodontógenas Es activa por VO Niveles menores en sangre con respecto a la droga patrón: se la utiliza en infecciones graves por bacterias susceptibles. Resto de FC es similar. Los alimentos disminuyen su biodisponibilidad Tratamiento para desensibilizar a los pacientes con alergia a los betalactámicos Dosis habitual 0,5-1 millón de UI c/6hs SITUACIONES QUE SON COMUNES EN PEDIATRIA QUE SE RELACIONAN CON CUADROS FEBRILES Y EL USO DE PENICILINAS EN GENERAL 1. Rush escalatiniforme lo puede desarrollar un px con faringitis y exudado de fauces positivo para estreptococo beta hemolítico en el contexto de la evolución natural de una escarlatina 2. Exantema súbito post viral lo puede desarrollar un px medicado empíricamente con beta lactámicos en el contexto de un cuadro viral (OJO no significa que el px sea alérgico al betalactámico) 3. Farmacodermia con exantema morbiliforme se desarrolla al final de un esquema antibiótico hacia el día 7 o 9 del esquema en curso o al finalizar el mismo. En este caso la farmacodermia tiene una relación probable con los excipientes y no con la droga en sí. En los 3 casos hay que tener mucho cuidado al hacer dx diferencial con erupción cutánea secundaria a hipersensibilidad a la droga para NO rotular al paciente como alérgico a los betalactámicos en forma innecesaria. Por otro lado, hay que estar atentos que el px no desarrolle una reacción alérgica en cuyo caso no solo esta contraindicado el uso de penicilina sino también el uso de los otros betalactámicos por el riesgo de presentar reacciones de hipersensibilidad cruzada. Grupo amino en el sustituyente lateral del acido 6- aminopenicilánico Penicilinas de segunda generación AMPICILINA y AMOXICILINA drogas similares. Difieren en su biodisponibilidad VO y en la potencia contra algunas especies bacterianas. Las bacterias sensibles a la penicilina G también lo son a las aminopenicilinas. Por lo general presentan una potencia menor a la droga patrón exceptuando a Listeria que es más sensible. Son drogas que se comportan como anfolitos, tienen un grupo amino que se ioniza como base y un grupo carboxilo que se ioniza como acido. Cuando varía el pH va a haber una fracción que siempre va a estar ionizada La absorción por VO se da por 2 mecanismos: por un transportador de dipéptidos que se encuentra a nivel intestinal y por pasaje intercelular en el epitelio intestinal Biodisponibilidad: ampicilina 60% de BD, absorción incompleta dependiente del preparado farmacéutico, los alimentos disminuyen su bd. Prodrogas que mejoran la BD: bacampicilina/pivampicilina. Amoxicilina 90% de BD, no se modifica por la ingesta de alimentos. UPP <30% Eliminación renal: por la secreción de ácidos en el TCP enlentecida por probenecid Generales a las del uso de penicilinas Mayor predisposición a desarrollar diarrea asociada al uso de atb: Clostridium cuando se indica Ampicilina por vía oral Rush eritematoso ¨ampicilinico¨: más frecuente en pacientes tratados con Alopurinol Disminución de protrombina potencian efecto de los anticoagulantes orales. Esto es cuando se administra Ampicilina por VO pero no esta comprobado Los aminoglucósidos potencian el efecto bactericida sobre el enterococo. NO las coloco juntas en la misma jeringa, frasco o bolsa de diálisis peritoneal porque se inactiva el efecto del aminoglucósido El ácido clavulánico y el Sulbactam inhiben muchas B-lactamasas que inactivan a las aminopenicilinas (HIB y enterococos) Alteración de la flora intestinal que puede interrumpir el circuito enterohepático de esteroides que forman parte de los ACO. Modificaciones similares ocurren con el ciclo de la vitamina K y pueden generar cambios en la coagulación de px que reciben anticoagulantes orales Cuando voy a prescribir una aminopenicilina tengo que preguntarle a la mujer que se encuentra en edad fértil su método anticonceptivo e indicarle que se cuide con preservativo durante ese ciclo AMPICILINA 500mg a 1gr cada 6hs por VO; 1gr EV/IM cada 6 hs AMOXICILINA igual dosis que ampicilina, pero VO y cada 8 hs. El pico sérico es 2 veces mayor al de la ampicilina Ampicilina+ Sulbactam 2:1 Amoxicilina + Sulbactam 1:2 Amoxicilina + Clavulánico 1:4 Utilizar en aquellas infecciones en las que esta demostrado mediante ensayos clínicos que la asociación da mejores resultados que con el uso de aminopenicilina sola o cuando un antibiograma demuestra que el uso es preciso por resistencia de la bacteria generada por betalactamasas. Recordar que los inhibidores de las betalactamasas también eran el estimulo para el desarrollo de betalactamasas por parte de bacterias por lo que su uso indiscriminado puede generar mayor resistencia por parte de los microorganismos involucrados CArBOXIPENICILINAS Grupo carboxilo contenido en el sustituyente lateral del ácido 6-aminopenicilanico Por tener 2 carboxilos, son los ATB betalactámicos que más Na+ aportan se podrían relacionar con la presencia de hipernatremia en pacientes con alguna alteración del medio interno o cambios en la función renal Penicilinas de tercera generación CARBENICILINA y TICARCILINA muy similares entre sí. La diferencia es la mayor potencia de la Ticarcilina contra las pseudomonas Espectro Similar al de las aminopenicilinas con el agregado de Pseudomonas Aeruginosas y Pr. Indol positivo La Ticarcilina es 4 veces mas potente contra las pseudomonas que la Carbenicilina. La indanicarbenicilina es prodroga activa por VO. Sinergia con aminoglucósidos: El efecto conta la pseudomona se potencia con el uso de Amikacina, pero siempre tengo en cuenta la interacción de betalactámicos con aminoglucósidos in vitro (no en la misma jeringa blabla) Son drogas de BAJA POTENCIA: se necesitan dosis altas para ser efectivas esto lleva a una mayor exposición del riesgo potencial de desarrollar hipernatremia y al ser drogas caras no está muy difundido su uso para infecciones que pueden ser tratadas con aminopenicilinas porque no ofrecen ninguna ventaja al respecto. Interacciones y reacciones adversas Mayor riesgo de presentar hipernatremia por su aporte de sodio: lo tengo en cuenta en px con edemas, falla renal o IC EA: alteraciones en la función plaquetaria mayor riesgo de sangrado. Hay que tenerlo presente en px con predisposición al sangrado o que tomen anticoagulantes UREIDOPENICILINAS ▪ Un solo grupo carboxilo, que lo otorga una menor carga de Na+ ▪ Penicilinas de cuarta generación ▪ MEZLOCILINA, AZLOCILINA Y PIPERACILINA ▪ Espectro similar a las carboxipenicilinas + Klebsiella. ▪ La Mezlocilina es la más efectiva contra enterococus Faecalis ▪ Efecto bactericida potenciado por asociación con aminoglucósidos ▪ FC similar a las carboxipenicilinas, con volumen de distribución dosis dependiente ▪ Eliminación renal Asociación fija Piperacinina+Tazobactam Tazobactam: inhibidor de las betalactamasas Relación 8:1 utilizar con prudencia para retardar la selección de bacterias con betalactamasas resistentes al Tazobactam o con resistencia no mediada por betalactamasas RESISTENTE a las penicilinasas de los estafilococos ESPECTRO: estafilococos y bacterias Gram+ sensibles a penicilina G pero tiene una potencia muy inferior por lo que solo se utiliza en infección por estafilococo. No se comercializa en argentina Existe el estafilococo meticilino resistente SAMR que es una bacteria con una PBP adicional que presenta muy poca afinidad por los betalactámicos por lo cual queda fuera de su espectro. FC, EA e interacciones compartidas con el grupo. Pero puede causar con mayor frecuencia IRA secundaria a nefritis intersticial o OXACILINA, CLOXACILINA, FLUCOXACILINA y DICLOXACILINA (droga patron) o Inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilococos productores de penicilinasas o Inhibenalgunas betalactamasas o FC similar a meticilina. BD por VO variable, alta UPP >90%, eliminación renal en un 60% y el resto por vía biliar (no modifico dosis en IR) CARBAPENEMOS IMIPENEM Es un antibiótico Efectivo frente a un gran numero de bacterias Rápida degradación por la dehidropeptisasa I ubicada en las microvellosidades del TCP. No alcanza concentración efectiva en la orina para que alcancen concentraciones terapéuticas en orina hay que darlo con un inhibidor de esta dipeptidasa, la CILASTATINA Cilastatina: inhibidor de la DHP 1; compite con Imipenem por el mecanismo de transporte de ácidos orgánicos impidiendo que alcance dentro de la célula concentraciones que puedan causar toxicidad Potencial nefrotóxico cuando se administra en forma aislada por ingreso celular a través del transporte de ácidos orgánicos esta toxicidad se reduce cuando se administra junto a la Cilastatina IMIPENEM + CILASTATINA Asociación fija que permite la concentración efectiva del ATB en orina y disminuye la nefrotoxicidad Farmacocinética No se absorbe por VO; UPP 35%; eliminación por FG; vida media 1 hora. Hidrolisis a nivel renal por la dihidropeptidasa tubular inhibida por la cilastatina: 70% de la droga activa en la orina muy útil para el tto de ITU Reacciones adversas Nauseas Vómitos Convulsiones en px con falla renal o compromiso neurológico previo Interacciones Inductor de betalactamasas pueden disminuir la eficacia de otros betalactámicos Potencia el efecto de aminoglucósidos frente a pseudomonas. OJO con la interacción in vitro de ambas drogas (NO en la misma jeringa, frasco o bolsa de diálisis) Los carbapenemos al igual que el resto de los betalactámicos se unen a las PBP que interfieren en la síntesis y la maduración del peptidoglicano lo que genera la muerte de los microorganismos sensibles Suelen ser ATB que son resistentes a muchas betalactamasas pero no a todas. ESPECTRO Existen algunas cepas resistentes de pseudomonas. EFECTO POST ANTIBIOTICO FRENTE A GRAM- es de 2 horas INDICACIONES Se debe reservar su uso para infecciones graves por el potencial riesgo de generar resistencia y porque muchas veces si se genera resistencia al Imipenem ya no hay otro ATB para ofrecer Infecciones urinarias Infecciones intraabdominales Infecciones respiratorias Infecciones ginecológicas Infecciones en piel Meningitis Infecciones en hueso, articulaciones y partes blandas MEROPENEM Efecto bactericida Son resistentes al estafilo meticilino resistente y el enterococo Menos activo que el Imipenem frente a estafilo Aureus y el enterococo Muy eficaz in vitro frente a bacterias aerobias y anaerobias Tienen unión por las PBP de tipo 2 en Gram- y las PBP del estafilo Aureus Es más potente que el Imipenem frente a las pseudomonas, las enterobacterias y H. influenzae FC: administración parenteral; vida media de 1 hora con cinética dosis dependiente. Eliminación renal a diferencia del Imipenem no es degradado por la dehidropeptisasa 1 por lo cual no requiere asociarse a la Cilastatina Alcanza concentraciones efectivas en TODOS los tejidos incluidos SNC y válvulas cardiacas, también concentran en macrófagos lo que aumenta la eliminación intracelular del estafilococo Efectos adversos Nauseas, vómitos Episodios convulsivos en IR y en px con daño del SNC Trombocitosis, eosinofilia y alteraciones del hepatograma Interacciones Inductor de betalactamasas: puede disminuir la eficacia de otros betalactámicos Potenciación con aminoglucósidos frente a pseudomonas Indicaciones Iguales a las de Imipenem. Se reserva su uso para el tto de infecciones graves por bacterias resistentes ETARPENEM o Es estable a las dihidropeptidasas renales por lo que no requiere coadministración de Cilastatina como inhibidor o Estable frente a la hidrolisis de las betalactamasas bacterianas por presentar un hidroxietilo en el carbono 6 o Alta unión proteica >95% y prolongada vida media de 4,9 hs que favorece su administración IV o IM una vez al día o Efecto post antibiótico sobre bacterias coco Gram+ o Eliminación por secreción renal ESPECTRO Bacilos Gram- entéricos, incluyendo bacterias productoras de betalactamasas No tienen buena actividad contra pseudomonas ni contra acinetobacter Es activo contra H. Influenzae y estrepto Pneumoniae, incluyendo cepas resistentes a la penicilina Anaerobios estrictos no bacteroirdes Nula actividad contra enterococus faecalis EA e interacciones similares al de los Carbapenemos Indicaciones Infecciones intraabdominales complicadas Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos acá se incluye el pie diabético infectado ITU complicadas Infecciones pélvicas agudas Neumonías adquiridas en la comunidad con evolución errática con tto antibiótico habitual • Resistente a la mayoría de las betalactamasas producidas por bacterias Gram – • Inactivo contra bacterias Gram+ y anaerobias ESPECTRO: similar al de los aminoglucósidos BACTERIAS GRAM - AEROBIAS COCOS GRAM -– AEROBIOS Alta susceptibilidad Neumococo y gonococo (tanto S como R a la penicilina G) BACILOS GRAM -– AEROBIOS O ANAEROBIOS FAULTATIVOS Enterobacterias: altamente sensibles. E. Coli; Klebsiella pn, Proteus mb, Morganella mg, Providencia sp. Citrobacter freundii, enterobacter ae, enterobacter cloacae. Susceptibilidad en el 75% de las cepas Haemophilus influenzae altamente susceptible. CIM similar a la ampicilina Pseudomona ae algunas cepas susceptibles. Potencia similar a la de ceftazidima, pero menor que Imipenem Acinobacter sp: resistencia FARMACOCINETICA IV o IM, vida media de 2 hs (dependiendo de la función renal), distribución por todo el organismo, UPP 50%, eliminación por FG, alto porcentaje sin metabolizar Atraviesa meninges inflamadas, pero tiene pobre pasaje a placenta y leche materna EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado en pacientes alérgicos a otros betalactámicos por su baja incidencia en reacciones inmunomediadas Generalidades de betalactámicos ✓ Espectro reducido y ampliado: si bien al principio el espectro es bastante reducido, vamos a ver que con cada generación se van agregando gérmenes ✓ Alto índice de seguridad: ventana terapéutica amplia ✓ Bactericidas ✓ Tiempo dependiente: la efectividad de la droga sobre el patógeno va a estar determinado principalmente por el tiempo por el cual la concentración plasmática supera la cx inhibitoria mínima para ese patógeno Se clasifican por criterio cronológico, y la principal característica que comparte cada generación es su espectro Lo comparten con el resto de los betalactámicos inhibición del ultimo paso en la síntesis de peptidoglucano que es el principal componente de la pared bacteriana que le proporciona estabilidad. En un primer momento las de primera generación tenían una GRAN efectividad contra bacterias Gram+ si bien hasta el día de hoy la poseen hay excepciones a la regla principalmente por resistencia bacteriana A medida que fueron avanzando esa efectividad contra las Gram+ fue disminuyendo y las de 2° y principalmente las de 3° generación fueron ganando efectividad contra bacterias Gram- perdiendo un poco la que tenían por Gram+ VO, IM, IV Todos pasan placenta. La ceftriaxona, la cefotaxima, la ceftazidima y la cefepima alcanzan concentraciones efectivas en LCR. Ceftriaxona es la droga más utilizada en meningitis en niños. Cefazolina pasa tejido óseo inflamado la mayoría no sufre metabolismo apreciable, a excepción de la Cefotaxima y Cefalotina filtración glomerular inmodificadas: activas en orina en altas concentraciones existen cefalosporinas que son tto en ITU y Se debe ajustar su dosis en IR. Excepciones a esta regla: ceftriaxona (50% biliar y 50% renal) y cefoperazona (70% biliar).No requieren ajuste de dosis en IR Beta lactamasas es el mecanismo más frecuente Existen betalactamasas A, B, C y D A y B son betalactamasas de espectro extendido (BLEE) esto significa que pueden otorgar resistencia tanto a cefalosporinas como a penicilinas. Pueden ser vectorizadas en plásmidos y son inducidas Las betas lactamasas de tipi C tienen mayor especificidad tanto por penicilinas o cefalosporinas En cuanto a las cefalosporinas suelen presentar resistencia a las de tercera generación Alteraciones en las PBP solo Ceftarolina y Ceftobiprol útiles contra SAMR HIPERSENSIBILIDAD: es el más frecuente. Rush maculopapular, anafilaxia, broncoespasmo. Bajo riesgo de reacción cruzada entre cefalosporinas y penicilinas, es decir que un px con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina no suele presentarla ante las cefalosporinas, de todas formas, si esta HS esta documentada, se puede realizar una prueba de reacción cutánea para evaluar la HS hacia cefalosporinas NEFROTOXICIDAD: NECROSIS TUBULAR AGUDA (mas frecuente en cefalosporinas parenterales de 1° generación). También es posible que aparezca como manifestación de una HS en forma de NECROSIS TUBULO-INTERSTICIAL AGUDA. Reversible al suspender el tto en riñones previamente sanos. Cefaloridina fue retirada del mercado por esta complicación GASTROINTESTINALES: Diarrea más frecuente con Cefoperazona por su alta extracción biliar, al estar en mayor contacto con la flora intestinal hay mas chances de que esta se vea afectada. La complicación más temida del mismo es la diarrea por Clostridium Difficile HEMATOLOICOS: Cefazolina, Cefotetán y Cefoperazona inhiben la oxidación de la vitamina K porque inhiben a la epóxido reductasa potencian efecto de los anticoagulantes orales. Efecto Disulfiram: las mismas cefalosporinas de arriba lo poseen HEPATOBILIARES: Ictericia colestásica y aumento de transaminasas en cefalosporinas con alta excreción biliar. La Ceftriaxona por su alta excreción biliar genera esta “pseudolitiasis biliar” al alcanzar concentraciones en la vesícula de entre 20 y 150 veces la concentración plasmática puede precipitar y presentar barro biliar y colelitiasis. El termino pseudolitiasis corresponde a la reversibilidad del cuadro con la suspensión de la droga KERNICTERUS: principalmente Ceftriaxona por su alta unión a la albúmina puede desplazar a la bilirrubina generando hiperbilirrubinemia en neonatos con el potencial riesgo de encefalopatía o Kernícterus NEUROLOGICOS: encefalopatía y estado epiléptico no convulsivo con Cefepime FARMACODINAMICAS Ampliación de espectro por inhibidores de las beta lactamasas Algunas cefalosporinas potencian el efecto de anticoagulantes orales FARMACOCINETICAS Competición por la secreción tubular de ácidos a nivel renal con: AINES, dietéticos, metotrexato y probenecid Hipersensibilidad Neonatos con hiperbilirrubinemia: Ceftriaxona CEFALOSPORINAS DE 1° GENERACION Orales Infecciones de piel y partes blandas por su buena concentración en estos tejidos y a su gran efectividad contra cocos Gram+ no cubre SAMR que ha aumentado su incidencia Parenterales Dosis única en profilaxis quirúrgica para patógenos que están en la flora de la piel Artritis séptica, osteomilitis y endocarditis CEFALOSPORINAS DE 2° GENERACION Cefuroxima y Cefaclor Útiles en infecciones broncopulmonares y de vías aéreas superiores por H. Influenzae resistente a ampicilina Cefoxitina Para B. fragilis+ aminoglucósidos en infecciones mixtas intrabdominales y tocoginecológicas CEFALOSPORINAS DE 3° GENERACION De elección para infecciones graves por enterobacterias y haemofilus CEFTRIAXONA Útil para gonorrea, si bien se suelen usar ttos combinados debido a la alta taza de resistencia Uso empírico en meningitis en adultos y niños no inmunodeprimidos tanto por su espectro como su farmacocinética y buen pasaje de BHE Neumonía adquirida en la comunidad CEFALOSPORINAS DE 3° y 4° GENERACION Cefoperazona, Ceftazidima (3°) y Cefepime (4°) Útiles contra pseudomonas GENERALIDADES VANCOMICINA BACTERICIDA TIEMPO DEPENDIENTE EFECTO POST ANTIBIOTICO PEQUEÑO ESPECTRO Se unen a la región del extremo terminal que se llama D-Alanina-D-Alanina con ALTA complementariedad y va a impedir la formación de enlaces cruzados precursores del peptidoglicano, al mismo tiempo también va a inhibir a la enzima transglicosilasa y de esta manera su blanco de acción es la pared bacteriana Bacterias Gram+ : porque hay bacterias por ejemplo Gram- y micobacterias que poseen una membrana externa y esto genera una impermeabilidad a la molécula Estafilo Aureus y coagulasa negativa se da por usos previos de Vancomicina o empleo de bajas dosis En Enterococos debido a que hay alteraciones en la zona activa por síntesis de enzimas denominadas VAN (a, b y c) A) Vancomicina y Teicooplanina B) Vancomicina C) Vancomicina, de baja repercusión clínica Entonces la resistencia es por MODIFICACION DEL SITIO BLANCO que era D-Alanina-D- Alanina modificando una alanina y expresándolo de la siguiente manera: D-Alanina-Lactato D-Alanina-Serina De esta manera la complementariedad deja de existir y aparece la resistencia A: vía IV LENTA (60min) es bastante irritable por lo que se recomienda por una vía central. Intraventricular. Nula absorción por VO por lo que puede ser ideal para el tto de colitis pseudomembranosa causado por Clostridium Difficile dado que va a quedar concentrado en la luz intestinal D: UPP 30%. Vida media 6 hs. Mediano pasaje por BHE en px con meningitis M: hepático escaso E: renal 90% forma activa. No hemodializable Síndrome del hombre rojo/cuello rojo: se da por una gran liberación de histamina que se debe a que, al ser administrada la vancomicina rápidamente, estimula a los mastocitos para la liberación de histamina se evita administrándola de forma LENTA mayor a 1hs. También se puede administrar previamente antihistamínicos Irritación en el sitio de aplicación y tromboflebitis se recomienda vía central y personal entrenado Nefrotoxicidad Ototoxicidad Hipersensibilidad: eritemas. A nivel medular y a nivel sanguíneo se vio la síntesis de Ac antiplaquetarios que generan plaquetopenia lo que genera a una alteración de la hemostasia primaria que puede llevar a la generación de petequias/sangrados SINERGISMO DE POTENCIACION Aminoglucósidos, betalactámicos, rifampicina o Acido fusídico. Van a generar un efecto bactericida porque estos fármacos actúan en distintos puntos de la bacteria Nefrotoxicidad: aumenta con aminoglucósidos, anfotericina B, cefalosporinas de 1° generación, cisplatina, colistin. Evalúo fx renal Ototoxicidad: aumenta con aminoglucósidos y diuréticos de asa Warfarina: mayor riesgo de sangrado Infecciones graves por SAMR Px con hipersensibilidad a los betalactámicos Endocarditis infecciosas por enterococos se lo asocia con aminoglucósidos Dosis intensivas o administración intraventricular en meningitis Colitis pseudomembranosa por Clostridium Difficile TEICOPLANINA ❖ BACTERICIDA ❖ TIEMPO DEPENDIENTE ❖ PEQUEÑO ESPECTRO ❖ EFECTO POST ANTIBIOTICO ❖ Mismo mecanismo de acción que la Vancomicina ❖ Menor eficacia en infecciones graves estafilocóccicas que Vancomicina Farmacocinética A: IV, IM. En el caso de que sea VO es exclusivamente para el tto de Clostridium Difficile debido a su nula absorción D: UPP 90%. Vida media >100 hs que aumenta en px adictos a drogas, pediátricos y grandes quemados M: hepático escaso E: Renal 80% activo Espectro Efectos adversos Irritación en el sitio de aplicación y tromboflebitis administrar por vía central Inducción de Ac antiplaquetarios, neutropenia y fenomenos de HS Ototoxicidad Nefrotoxicidad: menor quela Vancomicina Hepatotoxicidad POLIPEPTIDOS POLIMIXINA B y POLIMIXINA E (COLISTINA) BACTERICIDAS CONCENTRACION DEPENDIENTE PEQUEÑO ESPECTRO Cubren bacterias Gram- Mecanismo de acción El blanco de acción es la membrana externa bacteriana, estos ATB tienen carácter anfipático e interactúan con los fosfolípidos de membrana y rompe su estructura. Su eficacia depende del contenido de fosfolípidos debido a que el ATB se une al LPS, inactiva a la endotoxina y desplaza a los cationes. Esto con el efecto detergente sobre los fosfolípidos de membrana, alterando la permeabilidad bacteriana y generando la lisis de la misma ESPECTRO BACTERIAS GRAM- AEROBIAS RESISTENCIA Es infrecuente, pero puede suceder £ Modificación de carga en fosfolípidos: es decir que la bacteria puede modificar la carga de los fosfolípidos, es decir, que haya una reducción de las cargas negativas £ Modificación del LPS FARMACOCINETICA A: Polimixina B: tópica, óptica, oftálmica. Colistina: IV, inhalatoria (reservada para px con fibrosis quística que puedan estar colonizados por Pseudomonas) D: vida media 2-4 hs (aumenta en IR). UPP 15% M: Se activa de Colistimetato (prodroga) Sulfato de Colistina (droga activa). Metabolismo escaso o nulo E: renal 60% en forma activa no hemodializable EFECTOS ADVERSOS SNC: mareos, somnolencias, astenia, nistagmo, ataxia, convulsiones Neuromuscular: debilidad y parestesias de los miembros NEFROTOXICIDAD DOSIS DEPENDIENTE Broncoespasmo: si se administra por vía inhalatoria Irritación en el sitio de aplicación tópica INTERACCIONES Mayor bloqueo neuromuscular: si se administra con curares o aminoglucósidos Nefrotoxicidad: aminoglucósidos, diuréticos de asa, cisplatino, ciclosporina, anfotericina B, vancomicina, piperacilina tazobactam INDICACIONES COLISTINA IV: infecciones diseminadas por Pseudomonas, Acinetobacter baumannii multi resistente y Gram- aerobios resistentes Inhalatoria: profilaxis e infecciones por Pseudomona en fibrosis quística POLIMIXINA B Infecciones oftálmicas, óticas y cutáneas LIPOPEPTIDOS DAPTOMICINA BACTERICIDA CONCENTRACION DEPENDIENTE Espectro Bacterias Gram+ aerobias, facultativas y anaerobias Cepas resistentes a Vancomicina Mecanismo de acción Se une a la membrana bacteriana, genera una despolarización y esto hace que haya una perdida del potencial de reposo-membrana lo que altera la permeabilidad y genera la lisis bacteriana Resistencia £ Cambio de cargas en la membrana bacteriana para evitarla se debe administrar conjuntamente junto con Cefalosporinas de 1° Farmacocinética Administración EXLUSIVAMENTE por vía IV y tiene una vida media de 8 hs Indicaciones NO es una droga de primera línea Infección de piel y partes blandas Bacteriemia/sepsis Endocarditis derecha complicada Infección por enterococos resistentes a Vancomicina Efectos adversos Toxicidad musculoesquelética Nefrotoxicidad Ojo si el px esta recibiendo estatinas o Aminoglucósidos. Para un mejor seguimiento solicito una CPK basal de laboratorio GENERALIDADES BACTERICIDAS PEQUEÑO ESPECTRO CONCENTRACION DEPENDIENTES EFECTO POST ANTIBIOTICO MODIFCADORES DE LA SINTESIS PROTEICA Este grupo es la excepción a la regla de que los ATB que inhiben la síntesis de proteínas se caracterizan por ser en general bacteriostáticos. CLASIFICACION QUIMICA o ESTREPTOMICINA o DIHIDROESTREPTOMICINA o NEOMICINA o PAROMICINA FARMACODINAMIA Cuando el aminoglucósido llega a la biofase va a encontrarse con las bacterias principalmente Gram- (recordando que tienen dos membranas separadas por un espacio periplásmico) en la membrana externa hay canales que son mucho menos selectivos que en la interna, es decir que es mas permeable al pasaje de solutos, en ese sitio se une el aminoglucósido y difunde por medio de conductos acuosos hasta llegar al espacio periplásmico. Va a tener que sortear un obstáculo mayor para pasar a través de la membrana interna que es mucho menos permeable, para esto el aminoglucósido usa un antiporte donde usa la energía que proviene del gradiente de protones para poder ingresar al citosol. Entonces hay antiporte aminoglucósido/H+ donde entra el aminoglucósido a través de la membrana y sale el protón hacia el espacio periplásmico FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA Este mecanismo de fase 1 puede estar bloqueado en 4 situaciones: 1. Presencia de cationes divalentes 2. Anaerobiosis: ya sea porque la bacteria sea anaerobia o porque es facultativa 3. pH acido 4. Aumento de la osmolaridad Estas son situaciones que van a “ lavar” ese gradiente de protones y van a impedir que este transporte de fase 1 se lleve a cabo efectivamente. Una vez en el citosol el aminoglucósido va llegar a su sitio de acción que es el ribosoma, más específicamente en el sitio A de la subunidad menor, se une de manera IRREVERSIBLE y una vez unido forma un “bolsillo” que es el aminoglucósido intercalado en la subunidad menor, de esta manera esta subunidad cambia su conformación y la actividad disminuye, se altera la decodificación y se impide tanto la unión como la separación de la subunidades, es decir, que aquella subunidad menor que no esté unida y tenga intercalado el aminoglucósido NO va a poder unirse a ninguna subunidad mayor. Entonces por un lado vamos a tener la disminución en el pool total de ribosomas, por otro lado, vamos a tener errores en la lectura, se van a formar complejos de iniciación que son anómalos y se da un fenómeno que se llama terminación prematura del ARNm. o GENTAMICINA o TOBRAMICINA o SISOMICINA o KANAMICINA o AMIKACINA Todo esto va a llevar a la formación de un ARNm que va a ser capaz de formar una proteína, pero esta va a ser anómala por todos los errores previos, estas proteínas anómalas se van a insertar en la membrana interna. Ahora ya no van a requerir energía para atravesar la membrana interna por la alteración de la permeabilidad de la membrana interna Ciclo amplificador: penetración masiva de aminoglucósidos dentro del citoplasma, es decir que es una fase mucho más rápida que la anterior y a esto es lo que llamamos FASE 2 DEPENDIENTE DE ENERGIA La alteración de la permeabilidad va a llevar a la modificación del medio interno y a la inhibición de los mecanismos energéticos de la bacteria llevándola por el camino del shock osmótico, por lo cual en esta fase 2 se su mecanismo de acción vamos a poder afirmar que son bactericidas Al alterar la permeabilidad también se va a permitir el ingreso de otros ATB por ejemplo los B-lactámicos hacia el citosol de la bacteria. Son antibióticos de PEQUEÑO ESPECTRO: solo abarca un reino que son las bacterias GRAM NEGATIVOS AEROBIOS Esto incluye a Pseudomonas Aeruginosa Gram+ escasa actividad es teórico, nunca son de elección en monoterapia MICOBACTERIAS Las condiciones de anaerobiosis son un mecanismo de resistencia endógena de las bacterias. Se pueden dar por VO si yo necesito un ATB que actúe desde la luz del tubo digestivo, principalmente la NEOMICINA que actúa desde la luz principalmente desde el colon. La vía inhalatoria esta reservada en aquellos pacientes que tengan fibrosis quística y estén colonizados por pseudomonas Todos son tiempo dependientes Ototoxicidad: vestibular (<5%) o coclear (3-14%): Nefrotoxicidad: 13-17% y aumenta en los ttos que sobrepasan los 7 días. El más nefrotóxico es la Neomicina por eso no se usa por vía parenteral Están cargadas y tienen gran tamaño por lo cual son incapaces de ser absorbidos correctamente por VO, llega menos del 1% al plasma Bloqueo neuromuscular: poco frecuente pero grave. Asociado a la administración IV rápida. Se da por la inhibición de la liberación de Ach que esta generada por la disminución de la entrada de Ca++ y tambiénpor el bloqueo de receptores nicotínicos en la neurona postsináptica OTOTOXICIDAD Desde el inicio el tto al cuarto día se puede ver la toxicidad en la vía vestibular principalmente con Estreptomicina y a partir del séptimo día post inicio del tto se puede ver la toxicidad coclear principalmente con Neomicina y Kanamicina. Puede pasar con cualquiera de este grupo, pero estos son los más frecuentes. Se da porque el ATB se acumula tanto en la endolinfa como en la perilinfa y esto es porque la distribución, si bien es en un principio uniforme, después se genera una lenta difusión retrograda hacia la sangre entonces hace que los aminoglucósidos queden concentrados en este líquido del oído interno. Su toxicidad se da por la pérdida de células ciliadas en el órgano de Corti. Respecto a la toxicidad coclear tenemos primero déficit auditivo en los sonidos de alta frecuencia que va a ir evolucionando a los de baja frecuencia en un principio es reversible, pero puede tornarse irreversible si no se suspende el fármaco Otros efectos adversos Síndrome de malabsorción Neurotoxicidad (escotomas) Hipersensibilidad cutánea, trombocitopenia, agranulocitosis, shock anafiláctico Embriotoxicidad (categoría C) ¿CUAL ES LA VENTAJA DE QUE EL EFECTO FARMACOLOGICO SEA CONCENTRACION DEPENDIENTE Y LOS EFECTOS ADVERSOS SEAN TIEMPO DEPENDIENTES? La estrategia en la posología de estos ATB sea cual sea la vía de administración es de administrarlo a altas dosis y con intervalo interdosis prolongados, es decir que son fármacos que pueden ser administrados cada 24 hs en monodosis diarias o cada 12 hs en dos dosis diarias Reducen su actividad antibiótica BACTERIOSTATICOS Potencian su actividad antibiótica ATB que actúan sobre la pared por ejemplo los B-lactámicos Ototoxicidad: otros fármacos la potencian como la furosemida, vancomicina o cisplatino Nefrotoxicidad: con otros fármacos nefrotóxicos como la anfotericina B y también el cisplatino, la vancomicina y las cefalosporinas de primera generación Bloqueo neuromuscular: bloqueantes neuromusculares Interacción con la flora productora de vitamina K: en el caso de ser administrados por vía oral pueden ser importantes si el px esta anticoagulado BETA LACTMICOS Si bien pueden ser potenciadores ya que son inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana, también son INCOMPATIBLES por su estructura química por lo tanto no pueden ser administrados en la misma jeringa es decir que se inactivan únicamente in vitro, pero in vivo no se produce esta interacción. Lo doy en jeringas separadas Patología renal de base por ser nefrotóxicos Px con disminución de la agudeza auditiva Miastenia gravis: por su EA de bloqueo neuromuscular EMBARAZO RESISTENCIA INTRINSECA: anaerobios o facultativos en medios anaerobios RESISTENCIA ADQUIRIDA Enzimas modificadoras de aminoglucósidos mecanismo mas frecuente que se adquiere mediante la conjugación y transferencia de plásmidos Modificación en el transporte Mecanismos de extrusión activa Polimorfismos del receptor: por ejemplo, en el caso que se altera la subunidad 30S ribosomal (menor) INDICACIONES Infecciones para bacterias Gram- multirresistentes ITU en pediatría Endocarditis infecciosa TBC Estreptomicina TBC multirresistente Kanamicina Micobacterias atípicas Amikacina Sepsis neonatal (transmisión vertical) Infecciones abdominales: asociado a un antianaerobio Encefalopatía hepática QUINOLONAS Antibióticos que actúan sobre los ácidos nucleicos: se los puede dividir 1. Inhiben enzimas de reparación o síntesis: QUINOLONAS- RIFAMICINAS 2. Que interfieren con los precursores: ANTIFOLICOS- SULFONAMIDAS MECANISMO DE ACCION Actúan sobre los ácidos nucleicos inhiben enzimas de reparación o síntesis Todas las Quinolonas inhiben a la TOPOISOMERADA II (ADN girasa) Las fluoradas además inhiben a la TOPOISOMERASA IV Las de primera generación son bacteriostáticas Segunda, tercera y cuarta generación (fluoroquinolonas) son bactericidas Son concentración dependiente: a mayor concentración por encima de la concentración inhibitoria mínima mayor es el efecto Drogas sintéticas Efectivas por vía oral Propiedad quelantes Espectro pequeño (primera generación) y ampliado (2,3 y 4 generación) Efecto postanitbiotico: solo relevante para gérmenes aerobios y se relaciona con la capacidad de concentrar dentro de polimorfonucleares o macrófagos Categoría C Efectos adversos graves 1° GENERACION ACIDO NALIDIXICO 2° GENERACION NORFLOXACINA OFLOXACINA CIPROFLOXACINA 3° GENERACION LOMEFLOXACINA LEVOFLOXACINA 4° GENERACION GATIFLOXACINA MOXIFLOXACINA F L U O R D A S D A S Recordando que en una situación normal de duplicación, recombinación o transcripción el cromosoma se desenrolla) y los extremos se super enrollan con posible ruptura del ADN entonces la ADN girasa (topoisomerasa II) alivia la tensión que se genera en los extremos, corta y empalma aliviando el superenrollamiento positivo. La topoisomerasa IV se encarga de la decatenación que es el proceso de separación de las cadenas hijas. La quinolona se une a la topoisomerasa una vez que esta corto el ADN entonces se forma el complejo ADUCTO Enzima topoisomerasa+ ADN mellado + Quinolona. Cuando los aductos permanecen en posición, es decir unidos al ADN, o la velocidad de disociación de este complejo es lenta lo que se consigue es inhibir la replicación y el crecimiento bacteriostáticas estas serían las de primera generación que son bacteriostáticas porque la velocidad de disociación de los aductos es lenta Cuando la velocidad de disociación de los aductos es rápida se ponen en marcha una serie de mecanismos letales para la bacteria, por ejemplo, se activan exonucleasas que comienzan a degradar el ADN desde ese extremo mellado, se pone en marcha una respuesta reparadora del ADN, una vía letal dependiente de la síntesis de proteínas y se ven alteraciones de membrana. Entonces las fluoroquinolonas (2°, 3° y 4° generación) son bactericidas porque la velocidad de disociación de los aductos es rápida ESPECTRO Se describe de manera general que la inhibición de la topoisomerasa 2 tiene que ver con el efecto sobre Gram- y la inhibición de la topoisomerasa 4 tiene que ver con el efecto sobre Gram+ MECANISMOS DE RESISTENCIA Polimorfismo del receptor Mecanismo de extrusión activa Disminución de la permeabilidad FARMACOCINETICA A: VO, IV, tópico. (NO EN BOLO Y NO IV). Buena biodisponibilidad >50% para todos, >95% para muchos Vida media: 3-4 hs para Norfloxacina y Ciprofloxacina D: volumen de distribución elevado Concentración mayor a la del plasma en: orina, riñón, pulmón, próstata, bilis, heces, macrófagos, neutrófilos. Buena concentración en hueso. E: principalmente RENAL (ajusto dosis en IRC), Pefloxacina y Moxifloxacina se metabolizan en el hígado Inhiben el CYP 1ª2 y 3A4 EFECTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES Gastrointestinales (3- 17%): náuseas, vómitos Neurológicos (1-11%): cefalea leve y mareos INFRECUENTES Colitis por Clostridium Difficile Cutáneo: exantemas, prurito, fotosensibilidad (por producción de radicales libres, más frecuente en quinolonas fluoradas como la Lomefloxacina) y de acá surge la pauta de no exponerse al sol hasta 5 días después de finalizado el tto con una quinolona Artralgias transitorias, tendinitis y rotura del tendón de Aquiles (el factor de riesgo es ser mayor de 60, uso concomitante con GC y receptores de trasplantes) Cardiovascular: hipotensión y taquicardia mas que nada por la administración IV, prolongación del QT (propiedad quelante e hipomagnesemia relativa) Leucopenia, eosinofilia,aumento de transaminasas Artropatía irreversible en modelos animales contraindicación en niños, embarazadas, lactancia. En niños pueden ser utilizadas sobre todo si los ttos son de duración corta CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad Embarazo (categoría C) y lactancia Niños o adolescentes menores de 18 años (considerar riesgo/beneficio) Pacientes con arritmias Hipomagnesemia Insuficiencia hepática/renal severas INTERACCIONES FARMACODINAMICAS AINES favorece aparición de convulsiones GC favorecen la ruptura tendinosa Fármacos que prolonguen el QT: antiarrítmicos del grupo IA, grupo III Fármacos que provoquen hipomagnesemia: furosemida FARMACOCINETICAS Fármacos que reducen la absorción y viceversa: sales de hierro, antiácidos con Ca++, Mg++. Agonistas H2 retrasan la absorción Metabolismo: Quinolonas inhiben el CYP aumentando cx de Teofilina (convulsiones) y Warfarina (predispone a sangrados) Excreción: fármacos que se secretan a nivel tubular AINES, Probenecid, B- lactámicos POSIBLES USOS Infecciones articulares y osteomielitis TBC multirresistente o esquema no hepatotox Infecciones gastrointestinales: diarrea del viajero y Salmonella Infecciones urinarias y prostatitis Infecciones respiratorias Infecciones de transmisión sexual: C trachomatis y H. drucreyi SULFONAMIDAS Son análogos estructurales del Ac. para-aminobenzoico (PARA) precursor de la síntesis del ácido fólico BACTERIOSTATICOS AMPLIO ESPECTRO CLASIFICACION AGENTES QUE SE Absorben Y Excretan rapidamente o SULFISOXAZOL vida media 5-6 hs o SULFAMETOXAZOL vida media 11 hs o SULFADIAZINA vida media 10 hs ACTIVAS EN EL Tracto Gastrointestinal (pobremente absorbidas) o SULFASALAZINA Van a servir para aquellas patologías a nivel GI como por ejemplo una enfermedad inflamatoria intestinal DE USO TOPICO o SULFADIAZINA DE PLATA o SULFACETAMIDA o MAFENIDA AGENTES QUE SE Absorben Y SE Excretan LENTAMENTE o SULFADOXINA vida media 7-9 días Mecanismo de AcciOn Estos fármacos van a actuar sobre la vía metabólica de la síntesis del acido fólico y van a actuar bloqueando a la enzima que se encuentra en el primer paso la dihidropteroato sintasa. De esa manera, al ser análogos estructurales del PABA van a evitar que se puede incorporar esta molécula en el ácido Dihidropteroico. Por lo tanto, vamos a ver que todas esas bacterias que no sean capaces de captar ácido fólico del medio, es decir que, si o si lo necesitan sintetizar por esta vía, van a sufrir una inhibición de su crecimiento ya que el ácido fólico es necesario para que se puedan sintetizar distintos compuestos como el ADN, ARN, proteínas y otros que les permita el crecimiento. Otras drogas que inhiben la Dihidropteroato sintasa: • Dapsona: es una Sulfona, se usa para el tto de la lepra • PAS: ácido paraaminosalicílico es una droga anti tuberculosa También tenemos que tener en cuenta que el último paso es inhibido por la Trimetoprima lo cual me lleva a que el uso combinado de estos fármacos lleva a un sinergismo ya que actúan en distintos pasos de la vía metabólica ESPECTrO Son de AMPLIO ESPECTRO es decir que no solamente cubren bacterias sino también otros reinos en este caso parásitos. resistencia Es muy común de ver, ya que se utilizan hace muchísimos años y a lo largo de todo ese tiempo muchas de las bacterias que estaban en su espectro fueron adquiriendo más y más mecanismos de resistencia. Es decir que hoy en día poseen resistencia adquirida Menor afinidad de la dihidropteroato sintasa por las sulfonamidas Permeabilidad reducida o salida activa del fármaco Aparición de vías metabólicas alternativas para sintetizar acido fólico Mayor producción del metabolito esencial (PABA): un ejemplo de esto son los Estafilococos resistentes que sintetizan hasta 70 veces mas PABA que las cepas que son sensibles FArMACOCINETICA A: VO y tópica (crema, colirios). Absorciones variables D: T. máx. de 2 a 6 hs. UPP variable. Atraviesan placenta y se excretan por leche materna Amplio volumen de distribución penetran fácilmente liquido pleural, peritoneal, sinovial, ocular y otras. Sulfadiazina y Sulfisoxazol penetran LCR pero muchos microorganismos se volvieron resistentes como el meningococo así que ya no son tan utilizadas para este fin M: hígado: acetilación y conjugación con ac. glucurónico. En menor medida por el CYP2C9 y además lo inhiben Los metabolitos resultantes son inactivos pero tóxicos (hepatotoxicidad) E: renal ajustar dosis en IR. En menor medida bilis y heces. Son sustancias acidas pueden precipitar en orina y general cristaliuria EFECTOS ADVErSOS HIPERSENSIBILIDAD: se observa más en la primera semana del tto: rush, fotosensibilidad, Steven Johnson. Suele acompañarse de fiebre, malestar general, prurito. Se da más también en pacientes HIV que están en etapa de SIDA en la cual tienen una incapacidad para metabolizar el fármaco a diferencia de otros pacientes por depleción del glutatión producido a nivel hepático. SI APARECE SE SUSPENDE CRISTALIURIA: sustancias acidas e insolubles que en orina precipitan. Para evitarlo debo mantener suficiente hidratación del paciente o alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de la droga. Otra cosa que puedo hacer es administrar las drogas más solubles como por ejemplo el Sulfisoxazol ALTERACIONES HEMATOPOYETICAS: anemia hemolítica (por fenómeno de sensibilización o déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), agranulocitosis (se ve más con la Sulfadiazina), anemia aplásica MUY grave hasta letal, pero poco frecuente. Se da porque estas drogas producen supresión medular ya que tienen un efecto mielotoxico directo y se va a ver más en px que tengan baja reserva medular como por ejemplo px con SIDA o que reciben quimioterapia pero que si se suspende el tto puede llegar a revertir ALTERACIONES GI: anorexia, náuseas y vómitos, diarrea. HEPATOTOXICIDAD: colestasis intrahepática de pronóstico benigno a diferencia de la necrosis hepatocelular que es una reacción idiosincrática y suele ser mucho más grave, puede evolucionar a una insuficiencia hepática, requerir un trasplante y puede llegar a ser letal. Esta necrosis se da porque estos fármacos se metabolizan a nivel hepático generando metabolitos citotóxicos EMBRIOTOXICIDAD KERNICTERUS: es una encefalopatía toxica grave que se produce más frecuentemente en prematuros por tener una BHE inmadura en la cual lo que ocurre es que las sulfonamidas se unen a las proteínas plasmáticas y empiezan a competir con la bilirrubina, entonces de esta manera aumenta la bilirrubina libre que se deposita en los ganglios basales y núcleos subtalámicos por eso NOO administramos estas drogas en embarazadas que estén cerca del término y tampoco los primeros días de vida INDICACIONES SULFADIAZINA toxoplasmosis generalmente combinada con la Pirimetamina SULFAMETOXAZOL infecciones del tracto urinario. Hay resistencia!! (se prefieren otros ATB) SULFASALAZINA colitis ulcerosa. Las bacterias intestinales la degradan en sulfapiridina y su principio activo el “5-aminosalicilato” (5-ASA) o “mesalazina” y es el principio activo que se usa en enfermedades antiinflamatorias. SULFADIAZINA DE PLATA prevención de infecciones en quemaduras (de elección) SULFACETAMIDA infecciones oftalmológicas SULFADOXINA profilaxis y tto de P. Falciparum, en cepas resistentes a la Mefloquina. Hoy en día hay resistencia y por eso está en desuso CONTrAINDICACIONES Hipersensibilidad Insuficiencia hepática y/o renal severas EMBARAZO: categoría C. Categoría D si es administrado cerca del termino Lactantes (<2 meses) Pacientes con déficit de 6PDH: por el riesgo de desencadenar una anemia hemolítica Discrasias sanguíneas Interacciones FARMACODINAMICAS hepatotoxicidad con Isoniazida, Rifampicina y alcohol mielotoxicidad con Cloranfenicol FARMACOCINETICAS ACO Hipoglucemiantes orales Fenitoína AINES B-lactámicos Diuréticos Metotrexato TRIMETOPRIMINA- SULFAMETOXAZOL Se encuentra en el grupo de los antifólicos y su mecanismo de acción es inhibir competitivamente a la Dihidrofolato reductasa bacteriana principalmente (selectividad relativa) También inhibe a la Dihidrofolato reductasa humana, pero en menor proporción, ya que se necesitan 100.000 veces más fármaco para hacerlo. Por eso el tto no presenta riesgo en el px salvo que tenga déficit de folatos Otras drogas que inhiben esta enzima: Pirimetamina y Metotrexato TRIMETOPRIMA + SULFAMETOXAZOL La combinación de Trimetoprima + Sulfametoxazol se basa en que al combinar estos dos fármacos que actúan inhibiendo dos pasos de una misma vía enzimática va a generar un SINERGISMO DE POTENCIACION Esto permite: ✓ Disminuir la dosis con menos EA ✓ Disminuir la resistencia ✓ Aumentar el espectro Ambos fármacos por separado son bacteriostáticos, pero al combinarlos se convierten en BACTERICIDAS Las Sulfas pueden desplazar a estas drogas de su unión proteica e inhibir su metabolismo Compiten por la excreción renal de ácidos ESPECTRO Primera elección en tto de Neumonía por Pneumoytis Jirovecii en px inmunosuprimidos principalmente los que están en la etapa de SIDA que tienen infecciones por este hongo bastante frecuente Para obtener efecto sinérgico máximo, la relación entre las concentraciones séricas pico Sulfametoxazol: Trimetoprima debe ser una proporción 20:1, es decir 20 moléculas de Sulfametoxazol por cada molécula de Trimetoprima en sangre. Lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1 (ej: 800mg- 160mg). Esta asociación fija obtiene el nombre de COTRIMOXAZOL FARMACOCINETICA A: VO/IV. Se absorben completamente luego de su administración oral D: efecto sinérgico máximo: Relación entre cx séricas pico 20:1 (SMX-TMP) Vida media 11hs/ SMX: 10hs. UPP TMP 40% SMX 65% La Trimetoprima presenta un amplio volumen de distribución: ALTA solubilidad: se distribuye y concentra rápidamente en tejidos y fluidos corporales. ATRAVIESAN PLACENTA y se excretan por leche materna M: hepático E: renal (y en menor medida bilis) Ajustar dosis en IR. La trimetoprima es una base débil EFECTOS ADVERSOS Hemorrágicos: anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia Hipersensibilidad: + en SIDA. Suele ir acompañado de fiebre, pancitopenia y aumente de las transaminasas. Pueden ser de leves a severas. Esto ocurre porque el Sulfametoxazol produce metabolitos tóxicos y estos radicales libres normalmente son detoxificados por el glutatión, pero estos pacientes al tenerlo agotado no están bien protegidos y desarrollan más frecuentemente estos EA Para evitar esto se hicieron protocolos de desensibilización Alteraciones en la fx renal: Cristaliuria, aumento de creatinina sérica sin alteración del FG, esto se da porque la Primetoprima inhibe la secreción de creatinina en TCD Hepatotoxicidad: menos frecuente. Se da por la formación de metabolitos activos Hiperkalemia: por similitud estructural con diuréticos ahorradores de K+ Embriotoxicidad PRINCIPALES INDICACIONES Bacteriostáticos Amplio espectro Actúan sobre la síntesis proteica a nivel de la subunidad mayor del ribosoma 50S Presentan efecto post antibiótico: aproximadamente 6 hs mediado por un mecanismo farmacocinético: nuevos macrólidos tienen una gran acumulación tisular y farmacodinámico: la salida del macrólido desde el microorganismo es aproximadamente 3 veces más lenta que su disociación del ribosoma Naturales: Eritromicina y Espiramicina CLASICOS ERITROMICINA ESPIRAMICINA JOSAMICINA ROXITAMICINA OLEANDOMICINA El antibiótico ingresa a la subunidad mayor del ribosoma por un mecanismo facilitado pudiéndose concentrar hasta 100 veces más en bacterias Gram+ debido a que estas presentan mayor permeabilidad a la droga. A pH alcalino, mayor va a ser la captación bacteriana. Una vez dentro del microorganismo se unen de forma reversible cerca del sitio P de la subunidad mayor del ribosoma, inhibiendo el proceso de translocación. Esto va a provocar que se inhiba el crecimiento de la cadena polipeptídica, que se disocien los ARNm de los ribosomas (termina alterando la síntesis proteica lo cual resulta toxico para el microorganismo) y va a alterar el ensamblaje de las subunidades mayores no armadas (los macrólidos NO provocan el desarmado de subunidades 50S previamente armadas y funcionantes) LACTONAS DE 14 ATOMOS ERITROMICINA CLARITROMICINA DIRITRIMICINA ROXITROMICINA OLEANDOMICINA LACTONAS DE 15 ATOMOS AZITROMICINA LACTONAS DE 16 ATOMOS ESPIRAMICINA JOSAMICINA ROKITAMICINA DIACETILMIDECAMICINA NUEVOS AZITROMICINA CLARITROMICINA FIDAXOMICINA ROXITROMICINA DIRITROMICINA Importante inhibición ERITROMICINA Poca inhibición CLARITROMICINA Nula inhibición AZTROMICINA Menos parámetros farmacocinéticos, mayor estabilidad frente a ácidos, menos EA y una vida media mas prolongada Protección ribosómica por metilasas que modifican el blanco ribosómico Mutaciones cromosómicas que alteran la subunidad 50 S Hidrolisis de macrólidos por enzimas producidas por enterobacterias Salida del fármaco por extrusión activa Disminución de la permeabilidad Toxicidad GI: náuseas, vómitos, diarrea, dolor cólico. La Eritromicina tiene efecto proquinético al actuar sobre receptores de motilina Toxicidad cardiaca: arritmias, incluyendo prolongación del QT con taquicardia ventricular clínicamente relevante cuando el px recibe otros fármacos como por ejemplo antiarrítmicos Hepatotoxicidad: grave, se suele presentar como una hepatitis colestásica. Mas con Eritromicina. Cuadro comienza de 10 a 20 días post iniciado el tto y se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, fiebre, eosinofilia o leucocitosis y transaminasas elevadas cuadro revierte luego de suspender el fco. La hepatotoxicidad va a ser mayor si el px consume algún otro fármaco hepatotóxico como por ejemplo Rifampicina, tetraciclinas o isoniazida Otros: hipersensibilidad, alteraciones auditivas (a altas dosis), visión borrosa, flebitis. Hipersensibilidad Insuficiencia hepática grave Arritmias Embarazo: categoría C: Azitromicina y Claritromicina. Grupo b: Eritromicina y Espiramicina las puedo dar en embarazo FARMACOCINETICAS Por la marcada inhibición del CYP 3A4 que se ve mas con Eritromicina y Claritromicina inhiben el metabolismo de: Omeprazol, Carbamazepinas, Warfarina, digoxina y corticoides. FARMACODINAMICAS A nivel del receptor: interacciones con Lincosamidas y Cloranfenicol porque compiten por el mismo sitio de acción. No asociar! A nivel del efecto ATB: reducen efecto bactericida como por ejemplo de B- lactámicos y aminoglucósidos. Esta interacción es más bien teórica ya que en la práctica es común asociarlos A nivel de la flora intestinal se ve más con Eritromicina: aumento de biodisponibilidad de la Digoxina en px portadores de E. lentum, déficit de vitamina K y disminución de la eficacia de anticonceptivos orales por la inhibición de su circuito enterohepático Infecciones por Legionella, Bartonella y Campylobacter Infecciones por Chlamydia Trachomatis y Pneumoniae y Mycoplasma Tratamiento de ulcera peptídica por H. Pilory triple esquema OCA: Omeprazol+ Claritromicina+ Amoxicilina Profilaxis y tto de infección por Micobacterium Avium en px HIV+ Neumonía en pacientes hospitalizados: B-lactámico + macrólido Tratamiento de infecciones de oído, faringe, pulmón, piel y partes blandas presentesen pacientes alérgicos a beta lactámicos. Recordar que si esta infección esta causada por un Estafilococo los macrólidos no representan una alternativa eficaz Tos convulsa: px cursando la infección o profilaxis post exposición Difteria Eritromicina Lepra Claritromicina Toxoplasmosis congénita Espiramicina en 1° y 3° trimestre FIDAXOMICINA Macrólido con efecto bactericida tiempo dependiente sobre Clostridium Difficile Espectro pequeño: Clostridium Difficile EA: náuseas, vómitos y constipación Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de ARN al inhibir la ARN polimerasa inhibiendo así la formación de toxinas y la esporulación de la bacteria. No se absorbe a nivel intestinal cuando se da por vía oral puede resultar una alternativa eficaz para el tto de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile Lincosamidas Antibióticos bacteriostáticos Amplio espectro Actúan sobre la síntesis proteica a nivel de la subunidad mayor del ribosoma LINCOMICINA Y CLINDAMICINA Mecanismo de acción Se unen reversiblemente a la subunidad mayor de los ribosomas (50 S): ✓ Inhibición del ingreso al sitio A de aminoacil-tARN ✓ Terminación de la síntesis proteica ✓ Desorganización de polisomas e inhibición de ribosomas funcionantes Resistencia mecanismos compartidos con los macrólidos salvo la salida del fármaco por bombas de extrusión activa, por lo tanto, aquellos gérmenes que son resistentes a los macrólidos por la utilización de este mecanismo de resistencia son susceptibles a Clindamicina Espectro Farmacocinética de la Clindamicina A: VO. Biodisponibilidad del 90%. Tópica: absorción escasa (10%). Administración parenteral IV/IM se realiza en forma de éster fosfato de Clindamicina una prodroga que para liberar la droga activa requiere un proceso de hidrolisis D: amplia tejido óseo, liquido sinovial, pleura, peritoneo. Se acumula en macrófagos alveolares y tiene buena penetración en abscesos. Atraviesa placenta, pero no BHE M: hepático por CYP 3A4: dos metabolitos N-demetilclinamicina (activo) y clindamicin sufóxido (inactivo) E: biliar 85% (ajusto en IH). Presenta circuito enterohepático: altera flora intestinal aun de 6 a 12 días luego de la suspensión del fármaco. Renal 15% Vida media 2-3 hs Efectos adversos GI: náuseas, vómitos y diarrea (10%). COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA POR C. DIFFICILE (1-10%) este cuadro puede ser letal y se caracteriza por: cólico abdominal, fiebre, diarrea mucosanguinolenta y leucocitosis. Se suele observar cuando el fármaco se administra por vía oral y puede aparecer hasta 2 semanas luego de suspender el fármaco. Luego de suspender definitivamente el tto y sumar Metronidazol o Vancomicina vía oral o Fidaxomicina este cuadro suele revertir Otros (<1%): hipotensión, urticaria, síndrome de Stevens Johnson, alteraciones sanguíneas, aumento de enzimas hepáticas, poliartralgias, tromboflebitis (IV), absceso estéril (IM) Contraindicaciones Hipersensibilidad Insuficiencia hepática severa La clindamicina es categoría B la puedo administrar en el embarazo Interacciones FARMACOCINETICAS Clindamicina inhibe el metabolismo de drogas que utilizan el CYP 3A4 para metabolizarse como Amiodarona, Omeprazol, digoxina, corticoides FARMACODINAMICAS A nivel del receptor: Macrólidos y Cloranfenicol por competencia del sitio de acción Potencia bloqueantes neuromusculares o fármacos que hagan esto como efecto adverso por ejemplo los aminoglucósidos A nivel de la flora intestinal: disminuye la eficacia de anticonceptivos orales al inhibir su circuito enterohepático y déficit de vitamina K+ aumentando el riesgo de hemorragias por anticoagulantes orales Indicaciones Infecciones del tracto respiratorio la Clindamicina es útil para abscesos e infecciones pulmonares y del espacio pulmonar causadas por anaerobios. Representan un tto alternativo para otitis media, sinusitis y faringitis. Clindamicina + Primaquina es útil para la neumonía por Pneumocystis jiroveci en px HIV+ Infecciones de piel y partes blandas tto alternativo en px alérgicos a B- lactámicos. Además, la Clindamicina es un coadyuvante en el tto de fascitis necrotizante o gangrena caseosa y se puede utilizar de manera tópica para el tto del acné Otras: tto alternativo para osteomielitis, encefalitis por toxoplasmosis en combinación con Pirimetamina y en px HIV+ y por vía vaginal para el tto de la vaginosis bacteriana ACIDO FUSIDICO o Bacteriostático puede ser bactericida frente a Staphylococo incluido Staphylo Aureus meticilino resistente o Pequeño espectro Gram + aerobias y anaerobias o S. Aureus o S. pyogenes o Corynebacterium spp o Clostridium spp Gram – o Neisseria o Nocardia spp M. tuberculosis MECANISMO DE ACCION Inhibe la síntesis proteica al unirse a la subunidad mayor del ribosoma, más específicamente a un factor de elongación que va a terminar alterando la translocación FARMACOCINETICA A: VO, IV, tópico. Hoy en día las vías sistémicas prácticamente no se usan, pero si la vía tópica ya sea en forma de crema o en gotas. D: UPP 97%. Amplia distribución M: hepático E: biliar Vida media 9 hs EFECTOS ADVERSOS Hiperbilirrubinemia e ictericia colestásica Intolerancia GI Hipersensibilidad cuando se administra parenteral Flebitis CONTRAINDICACIONES Insuficiencia hepática severa Hipersensibilidad TETRACICLINAS • BACTERIOSTATICOS • AMPLIO ESPECTRO abarcan bacterias y parásitos • Uso limitado por su resistencia y escasa tolerabilidad por la gran cantidad de EA • Está conformado por un núcleo central de 4 anillos y varias sustituyentes que le van a dar la propiedad de quelantes de cationes di y trivalentes Clasificación Según el descubrimiento y el desarrollo Según la duración de acción MECANISMO DE ACCION Inhiben la síntesis de proteínas lo hacen ingresando a través de la pared por porinas las menos liposolubles como Tetraciclina y Demeclociclina, y por difusión simple las más liposolubles como Doxiciclina y Minociclina. Al principio es rápido y luego mas lento terminando en la acumulación dentro de la bacteria. Una vez en el citosol se unen de manera REVERSIBLE a la subunidad 30S ribosomal en el sitio A específicamente de esta manera impiden en anclaje de Aminoacil ARNt y como consecuencia se detiene la unión de aminoácido a la cadena peptídica en crecimiento deteniendo de esta manera la síntesis de proteínas. ESPECTRO Resistencia £ Mecanismo de extrusión activa en el cual se codifican en elementos móviles plásmidos y proteínas que van a facilitar la expulsión del fármaco £ Mecanismo de protección ribosomal se introduce eficientemente el ARNt en el sitio que tiene las tetraciclinas o simplemente se expulsa de la unión normal a la tetraciclina del ribosoma £ Modificación enzimática ya que se codifica una NADPH oxidorreductasa que va a modificar a las tetraciclinas y las va a inactivar FARMACOCINETICA A: VO, tópica y parenteral (IV, IM). Las de mejor absorción por vía oral son la Doxiciclina y la Minociclina (duración de acción prolongada). Por vía tópica tienen una menor biodisponibilidad pero son útiles para tto local. Por la via parenteral puede generar mucha irritación local y dolor. Las tetraciclinas son muy irritantes por esto cuando indico un tto por vía oral se recomienda al px que se tomen con mucha agua y que sea lejos de los alimentos ya que estos disminuyen la biodisponibilidad, sobre todo de aquellos que contengan cationes bi o trivalentes (lácteos, antiácidos o sales de hierro) debido a la propiedad quelante de las tetraciclinas que puede generar complejos inactivos y así evitar su absorción. D: GENERALIZADA: se pueden acumular en órganos del SER (hígado, MO, bazo), próstata, hueso, esmalte dental, folículo piloso. AtraviesanBHE con meninges normales, placenta (embriotoxicidad) y se excretan por leche materna. UPP variable a la albumina M: hepático. Doxiciclina y Minociclina. El resto NO se metaboliza. Vida media variable siendo las de las drogas mencionadas las más largas: útil para la administración de una dosis diaria E: renal. Biliar para la Doxiciclina interacciones a nivel del circuito enterohepático con otras drogas. EFECTOS ADVERSOS GI: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, irritación de la mucosa. Disbacteriosis debido a que las bacterias de la flora intestinal son susceptibles a las tetraciclinas y esto va a generar que se desarrolle una sobreinfección por Clostridium Difficile llevando a la colitis pseudomembranosa. Además, puede haber sobreinfección por cándida que puede provocar aftas y esofagitis. TEJIDOS CALCIFICADOS: dientes hipoplasia del esmalte, manchas pardas debido a la acumulación de las tetraciclinas en el esmalte, OJO que esto en los niños es permanente. Hueso trastornos del crecimiento que pueden llevar a una deformidad ósea y embriotoxicidad ya que en el esqueleto fetal puede suprimir al esqueleto óseo CI en embarazo y en menores de 8 años UÑAS: onicolisis y pigmentación HEPATOTOXICIDAD: desde ictericia hasta necrosis con déficit funcional. Es menor con Doxiciclina y Minociclina. Embarazadas son grupo de riesgo NEFROTOXICIDAD NEUROTOXICIDAD: trastornos vestibulares (mareos, vértigo, ataxia) pueden aparecer al inicio del tto con tetraciclinas y desaparecer a las 48 hs, síndrome de hipertensión endocraneana benigno y bloqueo neuromuscular debido a la interacción que tienen con el calcio en la liberación de la Ach (Tetraciclina y Minociclina) FOTOSENSIBILIDAD: Demeclociclina y Doxiciclina cuando la persona esta en tto con tetraciclinas ya que estas se acumulan en la piel y en la interacción con la luz UV genera metabolitos fototóxicos. Puede haber diferentes reacciones desde un eritema o pústulas hasta quemaduras HIPERSENSIBILIDAD HEMATOLOGICOS: leucocitosis, linfocitosis IRRITACION LOCAL NEFROTOXICIDAD Síndrome de Falconi: con tetraciclinas vencidas se manifiesta con nauseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria y aminoaciduria Diabetes insípida nefrogénica: con DEMECLOCICLINA por el bloqueo de los receptores de ADH a nivel renal Nefritis intersticial: sobre todo MINOCICLINA INTERACCIONES CONTRAINDICACIONES Embarazo y lactancia: categoría D Niños menores de 8 años: por las alteraciones del crecimiento óseo Insuficiencia renal y hepática grave Hipersensibilidad Indicaciones Indicaciones no antibióticas Síndrome de secreción inadecuada de ADH debido a que bloquean los receptores de ADH a nivel renal. DEMECLOCICLINA Pleurodesis útiles por su efecto de irritación local Pertenece al grupo de las Gliciclina, es un derivado semisintético de la Minociclina Mas potencia bacteriostática y menor resistencia útil para ttos que son resistentes a las tetraciclinas Espectro ampliado a los que se le suman los Gram+ ( va a ser más útil para estafilococo y estreptococo de aquellas cepas resistentes a tetraciclinas y se suma el enterococo), dentro de las Gram – es útil para enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas vía intravenosa por infusión prolongada aproximadamente 1 hora cada 12 horas amplio volumen de distribución se pueden acumular en pulmón y vesícula biliar ya que tienen alta capacidad de difusión vida media de 36-40hs lo que nos permite una administración diaria biliar y heces sin modificaciones Similares al de las tetraciclinas, pero son bien tolerados. Los más frecuentes son: Náuseas y vómitos Irritación en el sitio de inyección Hipersensibilidad Infección en piel y partes blandas Infección intraabdominal complicada Infecciones nosocomiales resistentes Están reservados para aquellas infecciones que sean resistentes y en aquellos casos que sea sospechoso o no es encuentre otro tratamiento alternativo CLORANFENICOL Actualmente en desuso, pero lo podemos encontrar en algunas indicaciones Bacteriostático Amplio espectro En desuso: evaluar riesgo/beneficio DISCRASIAS SANGUINEAS se asociaron al uso de este fármaco Mecanismo de acción Inhibe la síntesis de proteínas lo hace ingresando por difusión facilitada a la bacteria y una vez en el citosol se une de manera REVERSIBLE a la subunidad 50S ribosomal en un sitio cercano a los Macrólidos y Lincosamidas, de esta manera bloquea el ingreso del aminoacil ARNt al sitio A y se impide la formación de enlaces peptídicos Además, inhibe la síntesis proteica a nivel mitocondrial ya que estas poseen ribosomas similares a los bacterianos produciendo TOXICIDAD sobre todo a nivel de las células eritropoyeticas que son particularmente susceptibles y generar EA graves Espectro Hoy en día, ciertas infecciones por estos microorganismos tienen tto de primera línea con otros ATB que son más seguros y más efectivos, por eso se reserva para casos que no haya disponibilidad de esos ATB. Resistencia Se da por exposición sucesiva £ Producción de enzimas inactivantes codificadas por plásmidos, sobre todo en aquellos bacilos Gram- £ Alteración en el sitio de unión al ribosoma dado por mutaciones puntuales en los genes que codifican para las proteínas que forman el ribosoma disminuyendo la afinidad del Cloranfenicol al sitio de acción £ Disminución de la permeabilidad £ Mecanismos de extrusión activa dado por la producción de proteínas que van a facilitar la expulsión del Cloranfenicol Farmacocinética A: VO: buena absorción. Tópica: en forma de cremas o gotas oftálmicas (se puede acumular a nivel de la piel y el humor acuoso). VI: Succinato de Cloranfenicol que una vez que alcanza circulación debe hidrolizarse para ser activo a Cloranfenicol y esto hace que tenga una menor concentración máxima y que el pico plasmático sea más tardío. IM: absorción es parcial D: generalizada: se acumula en tejidos y fluidos corporales como hueso, liquido pleural, liquido ascítico, liquido sinovial. Puede atravesar BHE con meninges normales, placenta generando embriotoxicidad y se excreta por leche materna. UPP 40-60% M: hepática con conjugación por la glucuronil transferasa, luego se excreta por bilis, es hidrolizado por enzimas hidrolizadas y se vuelve a reabsorber para excretarse a nivel renal (CEH). Vida media 6-8 hs E: renal 90%. Biliar 5% NEONATOS: TOXICIDAD Enzima inmadura o faltante: inmadura la glucuronil transferasa o que no la presenten Eliminación renal variable aumentando la vida media y provocando EA Efectos adversos Una de las razones por las que esta en desuso o hay que evaluar el riesgo/beneficio cuando se lo indique es debido a los EA hematológicos HEMATOLOGICOS Depresión medular Se va a ver clínicamente como una reticulocitopenia, anemia, leucopenia debido a la inhibición de la síntesis de proteínas a nivel mitocondrial. Dosis dependiente, reversible y de aparición temprana que puede ser en el tto o 2-3 semanas post tto Anemia aplásica idiosincrática no se identifica la causa que lo desencadena, pero se sabe que hay una naturaleza genética que lo puede predisponer. Clínicamente se ven trastornos hematológicos, neutropenia y pancitopenia. Dosis independiente, IRREVERSIBLE y de aparición tardía ya sea en ttos prolongados o dos meses posteriores al tto. PREVERNIR Control: 2-3 hemogramas por semana. SUSPENDER con leucocitos <3000mm3 GASTROINTESTINALES: náuseas, vómitos, anorexia, sabor desagradable. SNC: neuritis óptica debido a la atrofia de las células ganglionares de la retina que llevan a la degeneracióndel nervio óptico, neuropatías periféricas y lesión del VIII par disminución de la audición debido a la disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales HIPERSENSIBILIDAD SINDROME GRIS DEL RECIEN NACIDO Es la intoxicación multiorgánica con colapso cardiovascular. Se da en neonatos a los que se les administro Cloranfenicol por alguna infección bacteriana o lo adquirió por leche materna CLINICA Cianosis Vómitos Distensión abdominal Anorexia Letargia Al segundo día puede empeorar llevando a: flacidez, piel color gris ceniciento, distrés respiratorio y shock CAUSAS • Inmadurez o déficit de la Glucuronil-transferasa hepática • Eliminación renal inadecuada por lo tanto aumenta la vida media Interacciones FARMACODINAMICAS Acción antibiótica: atb bactericidas Sitio de acción: Macrólidos y Lincosamidas pueden antagonízalos ya que se unen en un sitio cercano Flora intestinal: disminuyen producción de vitamina K potenciando a los anticoagulantes orales. CHE disminuyen biodisponibilidad de ACOS FARMACOCINETICAS M: el cloranfenicol puede aumentar la biodisponibilidad de ciertos fármacos ya que se conjugan a nivel hepático y puede inhibir a los que se metabolizan en este órgano como los hipoglucemiantes orales y la Clorpropamida. Fenitoína, fenobarbital y rifampicina pueden aumentar la biodisponibilidad del cloranfenicol ya que inducen el CYP Contraindicaciones Embarazo son de categoría C Parto Primer mes de vida Hipersensibilidad Insuficiencia hepática y renal Indicaciones Reservado para infecciones mortales en donde no puedo usar otros ATB Hoy en día hay formulaciones con corticoides que se usan por ejemplo para el acné que se usan de forma tópica, en oftalmitis también por vía tópica lo que lo hace disminuir su biodisponibilidad y generar menos efectos adversos sistémicos y hace más segura su administración ANTIPARASITARIOS Antihelmintos GRUPOS FARMACOLOGICOS 1. Fármacos que alteran la organización microtubular 2. Fármacos que generan una parálisis del parásito 3. Fármacos que alteran la fosforilación oxidativa FARMACOS QUE INHIBEN LA ORGANIZACIÓN MICROTUBULAR Son fármacos sintéticos de amplio uso que son efectivos contra muchos helmintos y algunos protozoos por lo cual algunos autores dicen que son antiparasitarios de amplio espectro haciendo referencia a que cubren una alta gama de parásitos MEBENDAZOL y ALBENDAZOL Mayor espectro antiparasitario, pero son poco potentes contra Strongyloides y prácticamente inactivas contra trichinella TIABENDAZOL pese a tener una menor potencia con los helmintos en general es activo contra Strongyloides y Trichinella MECANISMO DE ACCION Son drogas que alcanzan altas concentraciones dentro del parasito ✓ Se fijan a la isoforma de la beta tubulina en un sitio diferente al del GTP cerca de la interfase alfa-beta, lo cual genera una desorganización y degradación del sistema microtubular ✓ Alteración de la estructura tridimensional del monómero principalmente en el extremo del crecimiento del microtúbulo, esto genera que no se ensamblen, se polimericen y lleva a un freno irreversible de funciones celulares como la secreción, la endocitosis, la mitosis tanto de las formas larvales, adultas e incluso los huevos. ✓ Inhiben la captación de glucosa depleción rápida del glucógeno con una falla en la síntesis de ATP ✓ Algunos fármacos tienen un plus: Inhiben enzimas relacionadas con el metabolismo energético. Ej.: inhibición de la malato deshidrogenasa citosólica, otros a la lactato deshidrogenasa y al sistema fumarato reductasa mitocondrial (Tiabendazol) Farmacocinética A: VO absorción incompleta. Alto primer paso hepático que lleva a que tengan una biodisponibilidad <5% menos el Tiabendazol que tiene una de 50-80%. El ALBENDAZOL es una prodroga de modo que se transforma por la flavina monooxidasa en sulfoxido albendazol que es la droga activa. En caso de requerir su uso para parásitos intraluminales se recomienda administrarlo con el estómago vacío mientras que si se los necesita para parásitos intratisulares se recomienda la administración con alimentos ricos en grasa ya que aumentan parcialmente su biodisponibilidad D: 70-95% UPP. Atraviesan placenta M: hepático por el citocromo 3A4 excepto el Tiabendazol que lo hace por el 1A2. Son inductores enzimáticos excepto el Tiabendazol que inhibe al 1A2 E: renal excepto el Tiabendazol que lo hace por vía biliar Mebendazol y Albendazol vida media entre 6-8hs. Tiabendazol 2 hs EFECTOS ADVERSOS Los mas frecuentes son las molestias GI sobre todo con el uso del Tiabendazol. En caso de terapia a largo plazo se recomienda hacer recuentos sanguíneos por sus EA. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad, antecedentes de ulcera gastroduodenal y EMBARAZO debido a que son de categoría C FARMACOS QUE OCASIOANAN LA PARALISIS DEL PARASITO PIPERAZINA MECANISMO DE ACCION No mata al gusano, solo inhibe su crecimiento y desarrollo Luego de ser ingerido por el nematodo actúa como un agonista de los receptores GABA A lo cual genera una hiperpolarización por modificaciones de la conductancia al Cl- generando una parálisis FLACIDA reversible. Luego el parasito es expulsado por peristalsis NO debe indicarse junto con Pamoato de Pirantelo debido a que sus efectos se antagonizan NEMATODOS: Ascaris lumbricoides y Enterovius vermicularis Farmacocinética Buena biodisponibilidad por VO. Suele comercializarse combinado con sales para facilitar su absorción y se excreta sin cambios a nivel renal EFECTOS ADVERSOS Leves y ocasionales GI: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal Dolor de cabeza o mareos Neurotoxicidad: raro. Contraindicado en px con epilepsia o alguna enfermedad neurológica previa DIETILCARBAMAZINA CITRATO Derivado sintético de la Piperazina utilizado contra la ONCOCHERCA VOLVULUS MECANISMO DE ACCION Hiperpolarización en la membrana plasmática que lleva a la parálisis FLACIDA sumado a una alteración de la membrana superficial. Algunos estudios han mostrado que actúan inhibiendo la polimerización de los microtúbulos y el metabolismo del ácido araquidónico. FARMACOCINETICA Buena absorción intestinal, amplio volumen de distribución de modo que se nivela rápidamente en varios tejidos excepto en el celular subcutáneo. Atraviesa tanto BHE como placenta. Vida media 2-3 hs y se excreta mejor en orinas ACIDAS EFECTOS ADVERSOS Leves y transitorios Malestar GI Dolor de cabeza Reacciones de HS: Rush-urticaria Leucocitosis es común Eosinofilia Proteinuria Hemorragias retinianas Encefalopatía: raro Antihelmíntico vermífugo no ovocida altamente eficaz para el tto de todos los nematodos excepto Trichuris Trichiura Debido a su baja solubilidad actúa desde la luz intestinal. Difunde al interior del parasito donde genera una activación tónica nicotínica junto con una inhibición de la AchE provocando un aumento de la biodisponibilidad de Ach en la brecha sináptica lo que genera una despolarización resultando en una parálisis ESPASTICA. No es selectivo de los receptores helmínticos No debe indicarse junto con Piperazina, debido a que sus efectos se antagonizan Se absorbe poro en el tracto GI (4-12%) y es activo principalmente contra los organismos luminales. Se recomienda administrarlo con vaselina para favorecer su expulsión por peristalsis. Un bajo porcentaje alcanza la circulación sistémica que luego va a ser metabolizado a nivel hepático. Se excreta por heces sin cambios Infrecuentes, leves y transitorios Malestar GI: náuseas y vómitos Calambres abdominales Neurológicos: mareos, somnolencia, insomnio Erupción cutánea, fiebre y debilidad Antecedentes de Hipersensibilidad Insuficiencia hepática Niños menores de2 años LEVAMISOL Antihelmíntico e inmunomodulador que actualmente tiene uso a nivel veterinario. MECANISMO DE ACCION Acción tónica agonista de receptores muscarínicos y nicotínicos helmínticos, lo que genera una desmoralización resultando en una parálisis ESPASTICA. A mayores dosis se describe un bloqueo sobre la fumarato reductasa inhibiendo con el metabolismo celular. Por otra parte, se describe cierto efecto inmunomodulador sobre el huésped cierto efecto estimulador sobre la inmunidad celular y la actividad macrofágica. NEMATODOS: T. Spiralis, otros. PRAZIQUANTEL No se comercializa para su uso en humanos, pero si para su uso veterinario. MECANISMO DE ACCION A dosis bajas genera un incremento de la permeabilidad de la membrana celular al calcio, lo cual genera una corriente entrante de Ca++ a través de canales voltaje dependientes que lleva a un aumento de la actividad muscular de los parásitos generando parálisis ESPASTICA esto lleva a que se separen de su unión a los huéspedes y por un lado schistosomas y otros trematodos llegan a través de las venas mesentéricas al hígado y son atacados por macrófagos y células de Kupffer mientras que los cestodos son eliminados por las heces. A altas dosis genera una lesión del tegumento parasito puede ser por efecto directo o por la excitotoxicidad mediada por el calcio, lo cual lleva a una exposición antigénica FARMACOCINETICA A: VO con importante primer paso hepático8disponibilidad sérica 60-80%) . Se recomienda tomarlo con liquido después de las comidas y deben tragarse sin masticar por su sabor, aumenta bd con alimentos ricos en lípidos. D: UPP 80%. Atraviesa placenta y BHE M: hepático por CYP 3A4 y genera metabolitos tanto inactivos como activos como el 4-hidroxipraziquantel con mayor vida media E: renal 60-80%. Biliar 15-35% EFECTOS ADVERSOS Los más frecuentes son los GI CONTRAINDICACIONES Cisticercosis ocular la destrucción del parasito en el ojo puede llevar a generar daños irreparables Lactancia Menores de 4 años HS Insuficiencia hepática Consumo de psicofármacos REACCION DE MAZZOTI Reacción inflamatoria sistémica que ocurre en pacientes con infección por Onchocera Volvulus, Strongyloides y schistosoma y reciben Albendazol, Praziquantel o Ivermectina, secundaria a la degradación rápida de los mismos que lleva a la exposición antigénica generando: Fiebre Rush, urticaria Taquicardia, hipotensión Artralgia Angioedema Dolor abdominal Linfadenopatía Fármaco de elección para el tto de Strongyloides y oncocercosis. También es un tto alternativo para otras infecciones por helmintos Se comporta como un agonista parcial de los canales especiales de cloro comandados por glutamato (GluCl) presentes solo en músculos y neuronas de helmintos y artrópodos. Su unión lleva en los helmintos a una parálisis ESPASTICA (despolarización sostenida) de los músculos del tubo digestivo que lleva a la muerte por inanición. Tiene cierto efecto insecticida ya que genera una parálisis flácida en los artrópodos. A: droga muy liposoluble, se da por VO D: UPP 93%, albumina y HDL. Se acumula en tejido adiposo e hígado. Amplia distribución tisular. No alcanza grandes cx en SNC M: hepático por CYP 3A4. Vida media de 30-60hs E: biliar Lo más frecuente es la aparición de signos y síntomas relacionados con la Reacción de Mazzoti Evitar uso concomitante de Ivermectina con otros medicamentos que mejoren la actividad gabaergica por ejemplo los barbitúricos, benzodiacepinas y acido valproico por su mecanismo de acción Embarazo teratogénico FARMACOS QUE INTERFIEREN CON LA PRODUCCION DE ENERGIA NICLOSAMIDA Tto se segunda línea para la mayoría de las infecciones por tenias MECANISMO DE ACCION A bajas dosis incrementa el consumo de oxígenos por el parasito, pero a dosis mayores produce una inhibición de la síntesis de ATP. El blanco son las mitocondrias helmínticas generando el desacople de la fosforilación oxidativa, con necrosis del parasito y posterior degradación del mismo. Esto genera una separación del escólex y la tenia es digerida o expulsada por la peristalsis SOLO ACTUA EN FORMAS ADULTAS CESTODE: Tenia solium y saginata, hymenolepis nana FARMACOCINETICA VO se recomienda a la mañana con el estómago vacío junto con un purgante que facilite la eliminación del parásito. BD 5-20% por lo tanto tiene una muy baja absorción a nivel digestivo. Metabolizado a nivel hepático y excretado a nivel renal EFECTOS ADVERSOS: poco frecuentes malestar GI, Rush e HS NITAZOXANIDA Fármaco con estructura nitiazolica con actividad antiparasitaria y antibacteriana, que presenta un metabolito activo tizoxanida Actúa tanto para parásitos como para bacterias por lo tanto es de amplio espectro MECANISMO DE ACCION Similar al Metronidazol. Helmintos: Interfiere con el metabolismo de los carbohidratos, bloquea el ciclo del acido cítrico, acumula ácido láctico y genera la muerte del parasito. FARMACOLOGIA ANTIPALUDICA La malaria es la enfermedad parasitaria mas importante de los humanos y causa cientos de millones de enfermos por año; causada por parásitos que se transmiten al ser humano por la picadura de mosquitos hembra infectados del género Anopheles. ESPECIES Plasmodium Falciparum responsable de la mayoría de las complicaciones y muertes graves Plasmodium ovale Plasmodium vivax Plasmodium malariae Plasmodium knowlesi patógeno de los monos que recientemente se vio que causan enfermedad en humanos. CICLO ASEXUAL O ESQUIZOGÓNICO Durante la alimentación el mosquito anopheles (hembra) inocula los esporozoitos en el humano que invaden las células hepáticas donde maduran a esquizontes. Luego, al crecer, rompen los hepatocitos liberando merozoitos que infectan los glóbulos rojos donde experimentan una reproducción asexual. Solo los parásitos eritrocíticos causan enfermedad clínica Algunas especies presentan un estadio hepático latente (plasmodium vivax y ovale), hipnozoito, responsable de las recaídas luego del tto incluso después de meses o años. Mientras que en la infección por Plasmodium Falciparum y Malariae solo se puede producir un ciclo de invasión y replicación en las células hepáticas Los gametocitos en etapa sexual también se desarrollan en los eritrocitos antes de ser absorbidos por los mosquitos, donde se convierten en esporozoitos infectantes. En base a todo esto si un px presenta una infección por plasmodium vamos a dirigir la terapia hacia una forma eritrocitica que es la responsable de la enfermedad clínica. Sin embargo, si este px presenta una infección por Plasmodium vivax u ovale va a requerir una terapia dirigía al hipnozoito para erradicar la forma latente y prevenir las futuras recaídas. METABOLISMO EN LA FASE ERITROCITARIA DEL PLASMODIUM Durante la replicación asexual el trofozoíto antes de dividirse presenta una vacuola digestiva llena de un polímero cristalino e insoluble que es la hemozoína o pigmento malárico este es un derivado de la hemoglobina, recordar que el parasito digiere la hemoglobina que contribuye a su alimentación y necesita espacio en el citosol eritrocitario. En la vacuola la hemoglobina es degradada por proteasas lo cual genera aminoácidos y hematina producto de la oxidación del hemo. Los aminoácidos son rápidamente exportados al citosol por transportadores (PfCRT) para ser usados por el parasito. Las concentraciones intravacuolares de hematina son muy altas y el parasito carece de hemooxigenasa, la hematina se deposita como hemozoína en la membrana vacuolar. Esto es porque la hematina libre a las concentraciones intravasculares es letal si no se neutraliza ya que contribuye a la formación de radicales libres; en cambio la hemozoína no es toxica y ayuda a la virulencia delplasmodio porque inhibe la actividad fagocítica FARMACOS ANTIPALUDICOS CLASIFICACION Actúan sobre el paludismo clínicamente sintomático Asexual =eritrocitica DROGAS CLASE 1 ACTUAN EN FASE ERITROCITICA CLOROQUINA Es un fármaco para la profilaxis, pero su utilidad contra P. Falciparum se vio comprometida por la resistencia a los medicamentos MECANISMO DE ACCION Es una droga básica muy liposoluble que difunde pasivamente y se concentra en el interior de la vacuola digestiva por el atrapamiento iónico. Se postula que entra al interior del parasito por intercambiador de Na+/H+. ✓ Una vez en la vacuola se une a la hematina libre recién formada lo cual impide la polimerización a la hemozoína ✓ Inhibición de la capacidad de la catalasa del hemo y aumenta la concentración de hematina a niveles tóxicos ✓ Se supera la capacidad buffer de la membrana vacuolar favoreciendo la producción de radicales libres, la peroxidación lipídica y disolución de membranas con el consecuente shock osmótico El plasmodio intenta detoxificar mediante reacciones dependientes de glutatión, pero no puede hacer los complejos hemo- cloroquina. También se producen cambios morfológicos y cumulo de pigmento esparcidos por la vacuola digestivo seguidos de edema citosólico que culmina con la lisis parasitaria por shock osmótico. Se postula que el Omeprazol y otros inhibidores vacuolares ANTAGONIZAN estos efectos por lo cual hay que tener precaución de interacciones EFECTO SOBRE EL HUESPED es un fármaco lisosomotrópico lo cual lleva a un aumento del pH e inhibición de la actividad ATPasa generando un freno en la función de la fusión lisosomal lo cual impide la fagocitosis por parte de los macrófagos y linfocitos. Es por esto que son considerados inmunosupresores selectivos La resistencia es muy común entre las cepas de P. Falciparum y esto es por mutaciones en el transportador PfCRT FARMACOCINETICA A: VO debido a que se absorben rápido y completamente a nivel del tubo digestivo. Parenterales y subcutáneas sobre todo en px en estado comprometido D: 60% UPP. Amplia distribución alcanza rápidos niveles en varios tejidos sobre todo hepático, pulmonar y renal. Segura en embarazo (B) M: 2D6 (lo inhibe) y 3A4. Pudiendo generar metabolitos con cierta actividad antipalúdica. Vida media de 30-60 días E: renal por orina. EFECTOS ADVERSOS Molestias Gi se reducen si se indican después de las comidas QUININA La quinina y la quinidina siguen siendo la terapia mas importante para la malaria por Plasmodium Falciparum, especialmente en la enfermedad grave, aunque la toxicidad puede complicar la terapia. La quinidina es un isómero de la quinina más potente como antipalúdico, pero más toxico. MECANISMO DE ACCION Similar al de la Cloroquina generan una inhibición de la conversión de la hematina a la hemozoína llevando al edema y la lisis del parasito ✓ Además: Inhibición de la ATPasas y canales iónicos alterando la permeabilidad y contribuyendo aún más al edema celular FARMACOCINETICA A: VO. IM, IV, Subcutánea: dosis de carga en px con enfermedad grave D: amplio volumen de distribución, atraviesan placenta. Alcanzan niveles mayores de concentración plasmática en px con enfermedad grave que en los sanos pero la toxicidad no aumenta aparentemente x la unión a proteínas. La vida media también es mas prolongada en aquellos px con malaria grave 18hs mientras que en los sanos es de 11 hs La quinidina tiene una vida media mas corta que la quinina por una reducción de la unión a las proteínas plasmáticas M: hepático por el CYP 2D6 y 3A4 E: renal EFECTOS ADVERSOS MEFLOQUINA Terapia eficaz para muchas cepas de P. Falciparum resistentes, aunque la toxicidad es una limitante MECANISMO DE ACCION ✓ Se unen fuertemente a las proteínas eritrocitarias, como la estromatina y parasitarias como la Pgh1 que regula el volumen y la acidas vacuolar. También inhiben otras proteínas extra vacuolares ✓ Al igual que la quinina inhiben ciertas ATPasas y canales iónicos, generando la muerte por edema y anulación de gradientes iónicos FARMACOCINETICA A: VO con muy buena absorción por el tubo digestivo y porque genera una irritación local por vías parenterales D: amplio BD y amplia UPP. Vida media 20 días E: heces EFECTOS ADVERSOS Aquellos px que tengan antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias o defectos en la conducción cardiaca esta contraindicado su uso Se puede usar en embarazo y niños pequeños Inhibidores DE LA SINTESIS DE Folatos En general se prescriben de manera combinada tanto en el tratamiento como en la prevención de malaria, pero ya no se recomienda su uso para la profilaxis debido a la alta resistencia que hay en algunas áreas y también a la toxicidad que ocasiona. Por esto se reserva su uso para patologías como la toxoplasmosis Este grupo incluye: Pirimetamina Proguanilo Sulfonamidas y sulfonas inhiben a la dihidropteorato sintasa Al usarlos de manera combinada se potencia su efecto ya que actúan en distintos sitios de una misma vía, lo que permite usar menores dosis y tener menos efectos adversos Pirimetamina MECANISMO DE ACCION Inhibe a la dihidrofolato reductasa del plasmodio que es una enzima clave en la ruta de la síntesis del folato que es un precursor necesario para la síntesis del material genético, inhibiendo así la síntesis de ADN FANSIDAr Combinación fija de: PIRIMETAMINA + SULFADOXINA en una tableta se incluyen 500 mg de Sulfadoxina por 25 mg de Pirimetamina. En general se absorbe muy bien, el pico a nivel plasmático se alcanza de 2-8 hs y se excretan a nivel renal Inhiben a la dihidrofolato reductasa A esta combinación fija se le suma leucovorina para disminuir la toxicidad medular EFECTOS Adversos Los asociados al Fansidar son poco frecuentes, pero son los mismos que se presentan en los px que utilizan sulfonamidas, esto incluye: Malestar GI Erupciones cutáneas y prurito: poco frecuentes Toxicidad hematológica Usar con precaución en presencia de disfunción renal o hepática Teratogénica en animales, pero se utiliza con seguridad durante el embarazo con suplementos de folatos en dosis altas DROGAS DE CLASE 2 Fase eritrocitaria y hepáticas primarias MALARONE Es una combinación fija de ATOVAQUONA + PROGUANILO altamente eficaz para el tratamiento y la quimioprofilaxis de malaria por P. Falciparum Tiene una ventaja sobre la Mefloquina y la Doxiciclina de que requiere periodos de tto mas cortos tanto antes como después del periodo de riesgo de transmisión de la infección sin embargo es mucho más costoso MECANISMO DE ACCION FARMACOCINETICA VO junto con las comidas debida a su baja biodisponibilidad que aumenta con los alimentos ricos en grasa. El proguanil es una prodroga que requiere ser activada. Una vez en plasma tienen alta UPP y se eliminan por heces de manera inalterada. Vida media 2-3 días EFECTOS ADVERSOS :molestias GI, cefaleas, insomnio y reacciones de HS A diferencia de la Pirimetamina el proguanilo actúa tanto en la fase eritrocitaria como en las hepáticas primarias DROGAS DE CLASE 3 forma eritrocitaria, forma hepática primaria y latente PRIMAQUINA Fármaco de elección para la erradicación de las formas hepáticas latentes de P.vivax y ovale. También se puede utilizar para la quimioprofilaxis para todas las especies de malaria de modo que es el único que genera la cura erradical de la enfermedad MECANISMO DE ACCION ✓ In vitro se une a la hemantina Formas extra eritrocitarias: inhibición de la respiración celular parasitaria esto es producto de que ya sea mediante metabolismo hepático o el metabolismo parasitario se convierte en un metabolito toxico denominado quinonimina que es un análogo de la ubiquinona, lo que genera una inhibición del flujoelectrónico a nivel del complejo ubiquinol reductasa generando un colapso en el potencial de la membrana interna mitocondrial parasitaria que conduce a la muerte celular Participa en ciclos redox generando especies reactivas de oxígeno que pueden dañar estructuras celulares FARMACOCINETICA Se administra por VO. Amplia biodisponibilidad con 90%UPP. Se metabolizan a nivel hepático, inducen el CYP 1A2 y excreción renal. Vida media 7 hs EFECTOS ADVERSOS En general es bien tolerable Nauseas, dolor epigástrico, calambres abdominales y cefalea son mas comunes a dosis altas y cuando se administran con el estómago vacío Leucopenia, agranulocitosis, leucocitosis, hemolisis, metahemoglobinemia especialmente en pacientes con déficit de G6PD Aquellos px que estén infectados con P. vivax u ovale deben ser evaluados para ver si tienen déficit de la G6PD antes de rectar la Primaquina. En caso de que tenga déficit la estrategia terapéutica incluye la suspensión de la Primaquina, se tratan con los fármacos que mencionamos anteriormente y se tratan eventualmente las posteriores recaídas. DEBE EVITARSE EN EL EMBARAZO ya que el feto es relativamente deficiente de G6PD por lo tanto tiene mayor riesgo de hemolisis TRATAMIENTO DE MALARIA FASE ERITROCITARIA CLOROQUINA en áreas sin resistencia conocidas a ella. FASE HEPATICA En caso de que la infección sea por P. Vivax u Ovale es necesario sumarle a la terapia Primaquina por 14 días para prevenir las recaídas EXCEPTO en mujeres embarazadas, bebes de menos de 6 meses o que pesen menos de 9kg, mujeres que amamantan bebes menores de 6 meses QUIMIOPROFILAXIS Se reserva para aquellas personas que viajen a zonas endémicas y sean particularmente susceptibles a la aparición de paludismo grave y complicado fundamentalmente por el riesgo de exposición a P. Falciparum resistente a la cloroquina. Ningún régimen antipalúdico puede llegar a brindar una protección completa, pero si reducen el riesgo de padecer una enfermedad grave. Es ideal comenzar la profilaxis una semana antes de viajar a la zona endémica de modo de permitir una adecuada concentración en sangre de las drogas y poder evaluar posibles reacciones adversas. DOXICICLINA: NO administrar en niños menores de 8 años, embarazo y lactancia. Comenzar de 1 a 2 días antes del viaje a zona de paludismo, tomar a la misma hora del día mientras se permanezca en la zona y continuar 4 semanas luego de salir del área. MEFLOQUINA: segura en embarazo, lactancia y niños que pesen mas de 5kg. Comenzar 1 semana antes del viaje (preferentemente 2 a 3) y finalizar 4 semanas luego de salir del área NITROCOMPUESTOS Son un grupo de medicamentos para tratar tanto enfermedades protozoarias no palúdicas como enfermedades bacterianas o Algunos son bactericidas y parasiticidas frente a un amplio espectro de microorganismos o Otros son bacteriostáticos y tienen un pequeño espectro o Actúan mediante la degradación del ADN o Tratamiento Chagas NIFURTIMOX y BENZNIDAZOL CLASIFICACION Según su estructura química REPASO (¿) POTENCIAL REDOX: cuantifica la capacidad de ceder o aceptar electrones Potencial redox bajo o negativo: tendencia a ceder electrones es decir que la sustancia se oxida Potencial redox alto o positivo: tendencia a aceptar electrones, es decir que la sustancia se reduce MEDIOS AEROBIOS el O2 actúa como un aceptor final de electrones y se reduce a H2O ya que presenta un potencial redox de +0.82 que es lo suficientemente positivo como para aceptar a los componentes de la cadena respiratoria fundamentalmente el NADH que tiene un potencial redox negativo lo cual desprende una energía necesaria para la síntesis de ATP MEDIOS ANAEROBIOS los electrones se mueven a sustancias distintas al oxigeno en general a sustratos de fermentación y los complejos multienzimáticos de la cadena de transporte de electrones tienen potenciales muy negativos de -0.45 MEDIOS MICROAEROFILOS baja tensión de 02 lo cual se mantiene por la acción detoxificarte de NAD oxidasas que forman H20 a partir del oxígeno excesivo a expensas de los electrones aportados por reductores, pero la poca cantidad de 02 puede generar radicales libres. Los NITROCOMPUESTOS requieren reducirse para activarse NITROIMIDAZOLES: poseen un potencial redox mas negativo que el NADH (-0.4 V) lo que genera que se reduzcan en medios anaerobios, mientras que en medios aerobios NO son considerados como posibles transportadores y entran en un ciclo fútil NITROFURANOS: tienen un potencial redox inferior a -0.2 y pueden ser reducidos en medios microaerófilos y aerobios Metronidazol Son prodrogas de modo que ingresan a los microorganismos sensibles por difusión pasiva porque son moléculas pequeñas donde son activadas por nitrorreductasas que utilizan distintas moléculas como dadoras de electrones que se oxidan en dicha reacción. Toxicidad selectiva sobre los patógenos anaerobios y microaerófilos: contienen componentes de la cadena de transporte de electrones que tiene un potencial redox lo suficientemente negativo como para donar electrones al Metronidazol, esto genera un radical altamente reactivo Metronidazol y metabolito hidrolizado generan: ✓ Inducen la degradación de ADN, ARN, proteínas y polifosfatos ✓ Oxidan a las moléculas transportadoras de electrones (Ej.: NADH y piruvato) impidiendo que sean utilizadas para la obtención de energía ✓ A través de la reoxidacion generan abundantes radicales libres del oxigeno que constituyen o disparan la acción deletérea ✓ Inhibición de ADN asa 1 que cataliza la reparación de ADN fragmentado Los nitroimidazoles también tienen ciertos efectos sobre las células tumorales, pueden administrarse solos debido a que potencian el efecto deletéreo de las radiaciones sobre las células tumorales. Espectro AMPLIO FarmacocinEtica A: VO (bd 90%). Vía tópica, IV, intravaginal. D: 20% UPP. Atraviesa bien tejidos y fluidos corporales incluidas secreciones vaginales, liquido seminal, saliva y leche materna pero no la placenta. M: hepático por oxidación y conjugación: metabolitos activos con vida media mas larga. Vida media 8 hs E: renal 70% generando un color marrón rojizo en la orina. 10% heces Efectos adversos Son frecuentes, sobre todo los GI y en segundo lugar los de HS EFECTO DISULFIRAM: los nitroimidazoles son inhibidores de la acetaldehído deshidrogenasa enzima que participa en el metabolismo del alcohol, esto aumenta la cx de acetaldehído llevando a este síndrome clínico caracterizado por malestar general. Puede presentar: enrojecimiento cutáneo en cara y cuello, malestar abdominal, taquipnea, taquicardia, náuseas y vómitos. INTERACCIONES FARMACOCINETICAS Alcohol: efecto disulfiram. No tomar alcohol hasta 48 hs post terminado el tto Inhiben CYP 2C9, 2C8 y 3A4 Aceleran el metabolismo: fenobarbital, prednisona Litio: aumenta las concentraciones plasmáticas y toxicidad en SNC FARMACODINAMICAS Combinación con B-Lactámicos aumenta la acción bactericida INDICACIONES TRICOMONIASIS lo cura en mas del 90% de los casos. Se prefiere una única dosis tanto en hombres como mujeres por vía oral Vaginosis por Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, y bacterias anaerobias Amebiasis intestinal debida a Entamoeba histolytica o a la E. poleckit Rush cutáneo, prurito o hasta síndrome de Steven Johnson (muy raro) Mareo, vértigo, encefalopatía, convulsiones, descoordinación y neuropatías periféricas sensoriales que son reversibles al suspender tto GIARDIASIS TINIDAZOL primera línea, única dosis INFECCIONES ANAEROBIAS: intraabdominales, del tracto respiratorio, piel, SNC, articulaciones, ginecológicas, etc. COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA DEBIDA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE primera línea Tratamiento de la enfermedad de Crohn Abscesos hepáticosproducidos por Entamoeba histolytica Tratamiento del acné rosácea ERRADICACION DE HELICOBACTER PYLORI junto con betalactámicos Otros Nitroimidazoles BENZNIDAZOL Tratamiento antichagásico TRIPANOCIDA Elimina los parásitos y previene la aparición de la enfermedad o se lo trata en infecciones agudas. Su utilidad en la enfermedad crónica es óptima(¿ DOSIFICACION: la estándar es de 5mg/kg/dia en 2 o 3 dosis divididas durante 60 días, administrada por VO con las comidas EFECTOS ADVERSOS Son en general reversibles Erupción cutánea 20-30% lo puedo tratar con antihistamínicos y corticoides Neuropatía periférica 30% Síntomas GI Mielosupresión: en las primeras semanas se deben hacer recuentos de células sanguíneas cada 2 a 3 semanas NITROFURANTOINA Toxicidad tanto sobre microorganismos anaerobios como aerobios Mecanismo de acción igual al del Metronidazol debido a que comparten la misma estructura, pero al poseer un potencial redox menos negativos pueden ser reducidos también por microorganismos aerobios. Generan radicales libres que interfieren con sustancias como el ADN y sistemas enzimáticos lo que lleva a que se comporten tanto como bactericidas como bacteriostáticos FARMACOCINETICA Se administra por VO, se absorbe rápidamente con buena bd pero alcanza bajas concentraciones antibacterianas. 30% UPP, atraviesan placenta y se excretan por leche materna. Metabolismo parcial a nivel hepático. 30-50% se excretan a nivel renal inalterados Si bien tienen buena bd solo alcanzan dosis terapéuticas a nivel urinario ya que un gran % se excretan por ahí sin alteraciones ESPECTRO EFECTOS ADVERSOS Los comparte con el metronidazol sobre todo los GI GI 2-23%: nauseas, vómitos, dolor abdominal, sequedad bucal, sabor metálico, diarrea por disbacteriosis, colitis pseudomembranosa por C.difficile Hipersensibilidad 2-4% Neumonitis difusa, fibrosis pulmonar, hepatitis crónica: se asocia con uso prolongado Polineuropatía Alteraciones hematológicas: agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica y anemia por déficit de G6PD OTROS NITROFURANOS FURAZOLIDONA Medicamento de amplio espectro ya que cubre tanto enterobacterias como Giardia. Mecanismo de acción es igual a de los Nitrocompuestos y además inhibe a la monoaminooxidasa (MAO) suprimiendo la disponibilidad de alimentos ricos en tiamina. EFECTOS ADVERSOS: gastrointestinales y efecto disulfiram NIFURTIMOX Es el fármaco estándar para la enfermedad de Chagas y otras tripanosomiasis. Tiene acción tripanocida sobre las formas de tripomastigote y amastigote de T.cruzi. Al igual que el metronidazol se indica para la infección aguda pero no así para la crónica debido a que no han demostrado mejoría clínica. DOSIS: 8-10mg/kg/día en 3 dosis divididas durante 60 días EFECTOS ADVERSOS frecuentes GI Fiebre, erupción cutánea Cefalea, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones NITAZOXANIDA Agente antiparasitario sintético que actúa interfiriendo que la transferencia de electrones dependiente de la enzima piruvato deshidrogenasa que es esencial para el metabolismo anaeróbico en especies de protozoos y bacterias FARMACOCINETICA VO, amplia unión a proteínas y se excreta por orina, bilis y heces ESPECTRO Incluye tanto protozoos como helmintos. CHAGAS EFECTOS ADVERSOS QUE PUEDO ESPERAR Mas frecuentes e intensos en la población adulta que en la pediátrica Las primeras semanas de tratamiento con Benznidazol se recomiendan hacer recuentos serológicos por la presencia de EA hematológicos ANTIFUNGICOS Clasificación química clasificación según su sitio de acción Pared celular rica en B-glucano: Equinocandinas impidiendo su sintesis Membrna celular compuesta principalmente por ergosterol (a diferencia de la humana que contiene colesterol) aca actuan de manera DIRECTA los ATB poliénicos y de manera INDIRECTA (al inhibir su sintesis) los azoles y la Terbinafina Sistema de microtubulos como la Griseofulvina A nivel del ADN: Flucitosina ANTIBIOTICOS POLIENICOS ANFOTERICINA B- NISTATINA A SON ANFIPATICOS: presentan una región polar y una no polar. Actúan sobre la membrana celular del hongo Son fungicidas llevan a la lisis de la célula fúngica Estrecho rango terapéutico AMPLIO ESPECTRO incluyen mas de un reino microbiológico MECANISMO DE ACCION Presentan mayor afinidad por los esteroles la cual es mucho más marcada sobre el Ergosterol por sobre el colesterol lo cual justifica su mayor toxicidad sobre la célula fúngica Una vez que llega a la membrana celular se unen al ergosterol en relación 1:1 de la membrana del hongo donde gracias a su estructura química forma poros lo cual lleva a un desequilibrio hidroelectrolítico con consecuente activación del mecanismo de lisis celular lo cual explica su efecto fungicida El principal inconveniente que presentan es el pasaje a través de la pared celular, se cree que esto se logra durante la fase de crecimiento logarítmica del hongo en la cual la pared celular no está completamente formada y permite el pasaje de la Anfotericina B. Otra forma de lograrlo es de manera sintética administrando otro fármaco que actúe en la pared celular en este caso serían las EQUINOCANDINAS este sinergismo de potenciación en los ensayos clínicos no mostros mejores resultados a pesar de aumentar el AUC de la Anfotericina B FARMACOCINETICA DE ANFOTERICINA B A: escasa o nula por VO. IV goteo lento por vía central + Dextrosa al 5% NOO con solución salina en la misma genera la precipitación del fármaco. Hay ciertos factores como la luz, el calor y los pH extremos los cuales inactivan a la Anfotericina B y hay que tener cuidado En caso de administrar por vía IV periférica se debe rotar constantemente el sitio de infusión y se debe dar heparina ya que esta vía genera tromboflebitis. Otras vías de administración son: intratecal (meningitis, no pasa BHE), intravítrea e intravesical D: alta UPP 90%. Amplia distribución concentrándose en riñón, pulmón y bazo. NO pasa BHE, pero si placenta. Vida media 15 días M: escaso o nulo E: renal y biliar 3-5% en IR o IH no se alteran cx y no requiere ajuste de dosis DOSIS VIDA: 3-4 gr Dosis acumulativa que puede recibir un px a lo largo de su vida. Una vez que se superan estos valores comienza a haber mayor incidencia de efectos adversos, sobre todo a nivel renal. Pero en caso de que el px tenga una infección micótica diseminada se evalúa siempre el riesgo/beneficio FORMAS DE PRESENTACION Y CONSIDERACIONES ESPECIALES Nuevas formas de presentación a las cuales se les agrego un grupo proteico o un grupo lipídico. ESPECTRO Son fungicidas de amplio espectro HONGOS • Aspergillus • Blastomyces • Cándida • Cryptococcus neoformans • Micosis sistémicas endémicas • Murcomicosis • Sporothrix Schenckii INDICACIONES Meningitis criptococócica Aspergilosis invasiva que no responde a azoles Micosis sistémicas endémicas Murcomicosis Neutropénico febril que no responde a ATB Leishmaniasis visceral Meningitis por Naegleria Fowleri EFECTOS ADVERSOS POR LA ADMINISTRACION Cefalea Hipotensión arterial Fiebre Escalofríos Tromboflebitis: por administración de vía periférica. Se evita rotando y dando heparina Aracnoiditis: en caso de administración intrarraquídea Irritación local POR LA DOSIS O DURACION DEL TRATAMIENTO Náuseas y vómitos Pérdida de peso Hipersensibilidad Hepatotoxicidad: raro SUSPENDER! Alteraciones en SNC PARASITOS • Leishmania visceral • Naegleria Fowleri Se deben por la liberación de citoquinas y de PgE2 ante la infusión lo cual se evita con administración previa de AINES o de hidrocortisona. Con las administraciones subsiguientes tienden adisminuir NEFROTOXICIDAD Se produce en un alto % de pacientes y en la mayoría de los casos es reversible DAÑO GLOMERULAR se debe a la vasoconstricción aguda de la microvasculatura por la liberación de citoquinas lo cual lleva a: G Disminución del FG G Aumento de la creatinina sérica DAÑO TUBULAR se debe a que la Anfotericina tiene afinidad por el colesterol y va a generar la lisis de las células tubulares produciendo G Perdida de K+, Na+ y Mg++ G Acidosis tubular DEFICIT DE EPO en px que reciben un tto mas prolongado. G Anemia normocítica normocrómica INTERACCIONES Con otros antifúngicos: sinergismo de potenciación Con otros fármacos nefrotóxicos: como aminoglucósidos, ciclosporinas y cisplatino Diuréticos: pueden agravar la IR HipoK+: recordar efecto de la digoxina MECANISMOS DE RESISTENCIA Disminución del contenido de ergosterol MAS COMUN! Reemplazo del ergosterol por otros esteroles menos afines Reorientación o enmascaramiento del ergosterol A pesar de que atraviesa barrera placentaria es la primera elección en px embarazadas y en la lactancia que presentan alguna infección fúngica sistémica se alguna severidad. Categoría B NISTATINA A Estructura y mecanismo de acción similares a los de la Anfotericina B La principal diferencia es que NO se administra por vía IV por ser muy nefrotóxico: su administración es tópica sobre piel y mucosas como ungüentos, pomadas, cremas, tabletas vaginales e incluso por VO para tto de candidiasis oral o esofágica Principales efectos adversos: sabor amargo y nauseas. Actúan en la membrana celular de manera INDIRECTA Inhiben de manera NO competitiva y reversible a la enzima 14-a esterol desmetilasa que es el paso limitante de la síntesis del ergosterol, lo que lleva a un agotamiento del mismo en la membrana y acumulación de metilesteroles tóxicos que llevan a la detención del crecimiento del hongo por eso son FUNGIESTATICOS VO/IV Para su absorción CANDIDA: hay que realizar tipificación ya que Krusei tiene resistencia natural y Glabrata se torna resistente CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS útil en meningitis ya que atraviesa BHE COCCIDIOIDES IMMITIS CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS: NO recomendado, no pasa BHE!! MICOSIS SISTEMICAS ENDEMICAS: NO meningitis DERMATOFITOS CANDIDA spp. cuando es resistente a Fluconazol ASPERGILLUS spp. infecciones que no afecten el SNC SPOROTHRIX SCHENCKII ASPERGILLUS FUSARIUM CANDIDA spp. ASPERGILLUS FUSARIUM ZYGOMYCETES BLASTOMYCES CANDIDA COCCIDIOIDES IMMITIS CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS ZYOGOMYCETES CANDIDA spp. ASPERGILLUS COMPARTIDOS POR LOS TRIAZOLES GI: náuseas, vómitos diarrea Cefaleas HS leve Hepatotoxicidad Prolongación del QT Síndrome de Steven Johnson Anafilaxia Teratogenia (clase C/D) EFECTOS DE CADA AZOL ITRACONAZOL Inotrópico negativo FLUCONAZOL alopecia reversible VORICONAZOL alteraciones visuales (fotopsias) alucinaciones visuales/auditivas ISAVUCONAZOL bien tolerado, NO prolonga QT único azol En px receptores de órgano sólido, MO o en enfermedades oncohematológicas que necesitan un tto más prolongado. Exceso de flúor Periostitis Miositis y neuropatía periférica Alopecia Xerosis Alteraciones hormonales ginecomastia, insuficiencia suprarrenal, hiponatremia e hipercalemia Fotosensibilidad Hepatotoxicidad irreversible Pancreatitis Natural: cándida Krussei con Fluconazol Adquirida por uso prolongado 1. Por polimorfismo a nivel del receptor 2. Bombas de extrusión 3. Alteración de la composición de la membrana GRAVES!! Mas comunes TERBIFINA y NAFTIFINA Inhiben la síntesis de Ergosterol actuando de manera INDIRECTA sobre la mm celular al inhibir la enzima Escualeno 2,3 epoxidasa, paso previo a donde actúan los azoles. Esto lleva a la acumulación de Escualeno que es toxico y lleva a la lisis celular, por esto son FUNGICIDAS. Esta acumulación tarda mucho por eso ttos son prolongados A: buena absorción por VO, pero alto PPH lo que deja una biodisponibilidad de 40%. Vía tópica en la cual su absorción es menos que el 10% D: VO amplia distribución con UPP 90%, no pasa BHE. Vía tópica: acumulación en piel y tejido adiposo M: hepático. Inhibición del CYP 2D6 E: 70% renal y 30% bilis. Vida media 1-3 días En general tienen baja incidencia MAS FRECUENTES Malestar digestivo Cefalea Exantema RAROS Hepatotoxicidad: suspendo tto Neutropenia Stevens-Johnson Dermatofitos para el tto de tiñas: uso principal Cándida en candidiasis superficial: menos efectiva Malassezia en pitiriasis versicolor EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA - MICAFUNGINA – ANIDULAFUNGINA FUNGICIDAS cándida FUNGIESTATICOS aspergillus Mecanismo de acción Inhibición NO competitiva de la B-(1-3)D-glucano sintetasa, enzima necesaria para la síntesis de glucano que es el principal componente de la pared fúngica Farmacocinética Espectro CANDIDA spp indicada en candidemia y candidiasis esofágica ASPERGILLUS spp indicada en aspergilosis pulmonar resistente sobre todo a los azoles Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum: poca actividad clínica Coccidioides Immitis NO ACTIVIDAD FRENTE A CRYPTOCOCCUS GRISEOFULVINA Actúa a nivel de los microtúbulos, son MUY liposolubles por ende pasan por difusión pasiva hacia el interior del hongo donde interactúan con ambas subunidades de la tubulina polimerizada degradando la formación de microtúbulos y por ende se evita la formación del huso mitótico lo que lleva a una inhibición de la mitosis y como resultado se forman células multinucleadas con macronucleos y aneuploidía. Por esto es FUNGIESTATICO Farmacocinética A: VO facilitada por grasas. D: alta afinidad por células productoras de queratina M: hepático. Induce el CYP 2C9 E: renal ESPECTRO: DERMATOFITOS única indicación EFECTOS ADVERSOS Cefaleas: desaparecen al continuar el tto SNC: neuritis periférica, letargo, confusión mental, vértigo Hepatotoxicidad Alteraciones hematológicas Hipersensibilidad Es TERATOGENICO la “mujer” se debe evitar el embarazo hasta un mes después del tto y el “hombre” debe usar método de barrera hasta por lo menos 6 meses post tto FLUCITOSINA MECANISMO DE ACCION Una vez que ingresa al citoplasma se desamina en 5-fluroracilo que es un anti metabolito por la desaminasa de citosina, esta enzima no se encuentra en las células humanas. Luego el fármaco inhibe la timidilato sintetasa impidiendo la síntesis de ADN ESPECTRO Cándida Aspergillus Criptococo neoformans EFECTOS ADVERSOS Afecta tejidos con alta tasa de duplicación MIELOTOXICIDAD Leucopenia Trombocitopenia GI: Nauseas, vómitos, diarrea Exantema INDICACIONES Criptococosis meníngea junto con Anfotericina B TUBERCULOSIS Es una enfermedad infectocontagiosa granulomatosa crónica producida por Mycobacterium tuberculosis que se localiza generalmente en el pulmón, aunque puede afectar otros órganos. Con un tto adecuado tiene una tasa de curación mayor al 80% ESTRUCTURA DE LA PARED MICOBACTERIANA TRATAMIENTO DE 1° LINEA DROGAS DE 2° LINEA Se van a reservar para situaciones especiales de tolerancia, de EA a fármacos de 1° línea o esquemas para tuberculosis resistente. MICOBACTERIAS w Microorganismos patógenos intracelulares y los organismos que residen dentro de los macrófagos son inaccesibles para la mayoría de los fármacos debido a que penetran muy poco estas células w Intrínsicamente resistentes a muchos ATB w CRECIMIENTO LENTO NO tiene fase exponencial y la mayoría de los fármacos antimicrobianos actúan en esta fase (cuanto más se reproduce más actúa el fármaco) Por todo esto es necesario que el tto sea COMBINADO,PROLONGADO, PRECOZ, CONTINUO e INTENSO Detiene la síntesis de ARN Tambien detiene síntesis de acidos micólicos Detiene la síntesis del arabinogalactano Tratamiento prolongado 6 meses o en casos determinados mas tiempo, lo que en ciertos px dificulta la adherencia. ESQUEMA DE TRATAMIENTO El tto estándar para pacientes con tuberculosis sensible consta de dos fases: FASE INTENSIVA (1° FASE) 2 meses de H (isoniazida), R (Rifampicina), Z (pirazinamida), E (etambutol) en forma diaria. El objetivo es reducir rápidamente el numero de bacilos y de esta forma disminuir la severidad de la enfermedad previniendo la muerte y la transmisión. Finalizada esta etapa hay que pedir una baciloscopia y un cultivo de control FASE DE CONSOLIDACION (2° FASE) 4 meses de H (isoniazida), R (rifampicina) aunque puede extenderse de acuerdo con ciertas circunstancias. En esta fase el objetivo va a ser erradicar a toda la población de bacilos presentes en el organismo que ya no tienen capacidad replicativa intensa, para de esta forma poder alcanzar la curación y evitar la recaída de la enfermedad El régimen recomendado en ambas fases va a ser la administración diaria Es el fármaco mas activo para el tto de TBC causada por cepas susceptibles Tiene una gran similitud estructural con la Piridoxina BACTERICIDA para el crecimiento activo de los bacilos TIEMPO DEPENDIENTE Prodroga Es una prodroga que por su bajo peso molecular y liposolubilidad se concentra bien en el citosol bacteriano donde sufre dos modificaciones que culminan en la producción de su metabolito activo ISONICOTINIL-NAD TOTAL 6 MESES El primer paso es la activación de la Isoniazida por la enzima peroxidasa catalasa (KAT-G) en el radical isonicotinilo, este radical reacciona fuertemente con NADH por acción de la InhA que a su vez constituye una subunidad de FAS II. En consecuencia se forma el Isonicotinil-NAD que es el metabolito activo que constituye un falso sustrato que inhibe en forma reversible a 2 subunidades de FAS II, por lo tanto, se detiene la síntesis de ácidos micólicos con la consecuente desestructuración de la capa externa y aumento de la permeabilidad de la micobacteria M. Tuberculosis M. Bovis M. Kansasii M. Smegmatis Se debe a mutaciones en el gen £ KATG £ InhA £ OxyR-ahpC £ KasA ORAL biodisponibilidad del 90%. Los alimentos pueden disminuir su absorción y puede sufrir metabolismo presistémico dependiendo del fenotipo metabolizador UPP 10%. Se concentra bien en distintos fluidos, tejidos y material caseoso. Atraviesa placenta y BHE Vida media 1-3 hs Hepático. Acetilación por N-acetil transferasa (NAT2) a acetilisoniazida e hidrolisis. Inductor del CYP2E1, inhibidor del CYP2C19, 3A4 y débil de 2D6 Mas sensibles Puede explicarse porque sus transcriptos son las enzimas que intervienen en metabolismo de la Isoniazida hacia su conversión activa Dosis: 5mg/kg/día. Comprimidos de 100- 300 mg Renal, OJO en IR severa. Hemodializable En cuando a la eliminación de Isoniazida en los pacientes se ha clasificado tradicionalmente en 2 grupos fenotípicos: esto se debe a que las N-acetiltransferasas están codificadas por 2 genes NAT 1 y NAT 2. El locus NAT 2 presenta polimorfismo genético relacionado con las etnias. NEUROTOXICIDAD ? Polineuropatía periférica: se da debido a que uno de los metabolitos desplaza y aceleran la eliminación de vitamina B6 llevando a carencia de la misma que se manifiesta mayoritariamente con parestesias de pies y manos. Es un fenómeno DOSIS DEPENDIENTE en aprox el 2% de los casos. Los factores de riesgo van a ser: desnutrición, edad avanzada, fenotipo acetilador lento y diabéticos entre otros Por todo esto es importante adicionar al tto Piridoxina (vitamina B6), dosis profiláctica 25 mg/día, ya que previene la aparición y reduce la frecuencia de esto ? Convulsiones: se puede dar porque la vitamina B6 es necesaria para la síntesis de GABA ? Neuritis y atrofia ópticas, espasmos musculares, mareos, ataxias, estupor y encefalopatía toxica ? Euforia, deterioro transitorio de la memoria, perdida del autocontrol y psicosis florida (poco frecuente) Predominan en poblaciones asiáticas y esquimales La eliminan con una vida media de eliminación de aproximadamente 1 hs Predominante en Escandinavos (¿) y judíos Eliminan con una vida media de eliminación 3 veces mayor que el otro fenotipo HEPATOTOXICIDAD Frecuentemente se pueden observar niveles altos de transaminasas, pero a menudo estos se normalizan incluso cuando se continua la terapia con Isoniazida , Ictericia , Hepatitis: cuadro GRAVE que se manifiesta como una necrosis hepatocelular focal o difusa que puede evolucionar a la curación, cuando se suspende la droga, o a la cronicidad o a la muerte. Los principales factores de riesgo son: alcoholismo, edad avanzada, cuadros crónicos previos o que el tto también este asociado con Rifampicina o Pirazinamida HIPERSENSIBILIDAD: Rush cutáneo, fiebre, síndromes artríticos, vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares (desaparece cuando se interrumpe la administración) Manifestaciones GI Anemia por déficit de Vitamina B6 A nivel del efecto antibiótico Potenciación con Rifampicinas, Pirazinamida y Etambutol A nivel del huésped Rifampicinas, Pirazinamida, Etanol, Paracetamol hepatotoxicidad Piridoxina Desplazada de sus sitios de unión Insulina reduce la efectividad ya que la Isoniazida aumenta la captación intestinal de glucosa pudiendo causar hiperglucemia A nivel del metabolismo de drogas Inducción del CYP 2E1 Acetaminofén aumentando el riesgo de hepatotoxicidad Inhibición del CYP 3A4 Carbamazepina (riesgo de toxicidad neurológica), Diazepam (sedación y depresión respiratoria), Etosuximida, Teofilina, Vincristina Inhibición del CYP 2C19 Diazepam, Fenitoína (riesgo de toxicidad neurológica), Warfarina (aumentando el riesgo de sangrado) Hepatitis por Isoniazida previa Hepatopatías o enfermedades hepáticas crónicas Alcoholismo crónico HS conocida a la doga IR severa RIFAMPICINA (R) Derivado semisintético de la Rifamicina B BACTERIDIDA para micobacterias CONCENTRACION DEPENDIENTE Tiene la particularidad de penetrar fácilmente a la mayoría de los tejidos e ingresar a las células fagocíticas, por lo tanto, pueden matar organismos que son poco accesibles para muchos otros fármacos como los intracelulares y aquellos aislados en abscesos y cavidades pulmonares Mecanismo de acción Entra a los bacilos de forma dependiente de la concentración y una vez en el citosol de una a la subunidad beta de la ARN polimerasa donde forma un complejo fármaco+ enzima estable y la fijación del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de ARN Es importante tener en cuenta que inhiben la iniciación, pero NOO la elongación de la cadena de ARN Espectro BACILOS GRAM + S. Aureus S. coagulasa negativo Resistencia £ Polimorfismo a nivel del receptor mutaciones puntuales en el rpoB que es el gen de la subunidad beta de la ARN polimerasa lo resulta en una menor unión de la Rifampicina £ Mutaciones en las bombas de eflujo Hay ALTA resistencia como monodroga, usar combinado! Farmacocinética A: ORAL con biodisponibilidad del 90-95% luego de una dosis única, con dosis repetidas esto disminuye por la inducción del metabolismo presistemico. Los alimentos pueden retrasar la absorción.Endovenoso, en infusión lenta. NOO IM porque genera irritación local y necrosis muscular Dosis: 10 mg/kg/día. Dosis máxima 600 mg BACILOS GRAM- E. Coli Pseudomonas Proteus Klebsiella Pneumoniae N. meningitidis H. influenzae Legionella spp MICOBACTERIAS M. TUBERCULOSIS M. leprae M. Kansasii M. Scrofulaceum M. marinum D: UPP 60-90%. Se concentra bien en tejidos como pulmón, estomago e hígado. Mal pasaje a BHE excepto cuando esta esta inflamada. Atraviesa placenta Vida media: 2-5 hs al comenzar el tto, 1-3 hs luego de 2 semanas de administración continua y se debe al potente efecto inductor enzimático M: hepático por CYP a metabolito activo. Induce CYP: 3A4, 2C9, 2C19, 1A2 E: heces. Renal 1/3 EFECTO POST ATB PROLONGADO 48-75 hs Efectos adversos GI: náuseas, vómitos, diarrea Hipersensibilidad: rush cutáneo, fiebre Hepatotoxicidad: aumento transaminasa, ictericia colestásica (porque inhibe transportadores d polo biliares como el OATP), hepatitis. Factores de riesgo: enfermedad hepática crónica, alcoholismo, vejez y la frecuencia aumenta con el uso conjunto de Isoniazida Inmunológicos: síndrome pseudogripal (en administración intermitente a dosis altas >1200mg/día), eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y shock Coloración de secreciones anaranjado-rojizo: orina, sudor, saliva, heces Interacciones Además de la Rifampicina hay otros nuevos compuestos RIFABUTINA: droga sustituta de la Rifampicina cuando esta no puede ser utilizada por sus interacciones con otros fármacos, es sustrato e inductor de las enzimas del CYP P450 pero es un inductor menos potente RIFAPENTINA: no se comercializa en ARG. No se usa para tratar TBC activa en px VIH positivos debido a que tiene taza de recaída muy alta o Pariente de la Nicotinamida o BACTERICIDA o Se usa solamente para el tto de la TBC Es una prodroga la cual es hidrolizada a Acido Pirazinoico por Nicotinamidasa/Pirazinamidasa que es una enzima de las micobacterias codificadas por el gen pncA. El acido pirazinoico es el metabolito activo responsable del efecto de la droga, se concentra en el interior bacteriano cuando el medio extracelular es acido debido a que este pH determina que este metabolito se encuentre más protonado y difunda fácilmente a través de la membrana. En el citosol el pH alcalino permite que se disocie y el acido pirazinoico queda atrapado, por esto, aunque el sistema de bombeo intente eliminarlo vuelve al citosol por sus características fisicoquímicas El blanco molecular es FAS I al que inhibe generando una detención en la síntesis de ácidos micólicos alterando la estructura de las micobacterias M. tuberculosis solamente Las demás micobacterias NO son sensibles £ Mutaciones en el gen pncA: es el que codifica a la enzima responsable de la activación de la Pirazinamida, lo que genera una alteración en la conversión de la pirazinamida a su forma activa £ Bombas de eflujo Muy lipofílica. VO alta biodisponibilidad >90% UPP 10-15%. Amplia distribución tisular con alta cx en el tejido pulmonar (20 veces más en el fluido de revestimiento epitelial del mismo), LCR, entre otros. Atraviesa placenta. Vida media 10-24 hs hepático. Hidrolización hepática en el ácido pirazinoico y ac 5-hidroxipirazinoico Renal OJOO EN IR porque disminuye su eliminación. Dosificación se reduce a 3 veces por semana cuando existen TFG bajas. Es hemodializable HEPATOTOXICIDAD: Aumento de transaminasas (pueden normalizarse con el correr del tto), ictericia 2-3%. ES LA MAS HEPATOTOXICA!! Aunque con los regímenes de dosificación que se emplean en la actualidad de 15-30mg/kg/día son mucho más seguras. Previa a su administración hay que hacer pruebas de fx hepática y repetirse en intervalos frecuentes durante el tto. Si hay evidencia de daño significativo SUSPENDO EL TTO HIPERURICEMIA: por la inhibición de la secreción renal de acido úrico por los ácidos pirazinoicos, crisis gotosa. Efecto DOSIS DEPENDIENTE GI: dolor abdominal, náuseas y vómitos, anorexia Otros: artralgias, disurias, fiebre, HS A nivel del efecto antibiótico Potenciación con Rifamicinas, isoniazida y Etambutol: ya que la Pirazinamida actúa contra los gérmenes semi quiescentes intracelulares y sobre estos las demás no actúan A nivel del huésped Rifamicinas, Isoniazida y Etanol hepatotoxicidad Insulina e hipoglucemiantes orales riesgo de hipoglucemia ya que aumenta la captación de glucosa por el tejido adiposo. A nivel de la excreción renal de fármacos AINES, betalactámicos, diuréticos de asa y tiazidas reducen su excreción IR y/o hepática severa Gotosos Diabéticos HS conocida a la droga ETAMBUTOL (E) BACTERIOSTATICO (único) Mecanismo de acción Actúa como falso sustrato de la Arabinosil transferasa III (y II) inhibiéndolas lo que detiene la síntesis de Arabinogalactano que es un soporte para la monocapa de ácidos micólicos por lo tanto la pared se queda sin soportes, se disgrega y aumenta la permeabilidad Además del efecto ATB el etambutol tiene la virtud de aumentar la permeabilidad a otros antimicrobianos por su acción sobre la pared Estos efectos NO son inmediatos, comienzan recién después de las 24 hs Espectro SOLO micobacterias M. tuberculosis M. bovis M. Kansasii M. Smegmatis M. Avium Resistencia £ Mutaciones en el gen embB: debido a que las Arabinoasil transferasas son codificadas por los genes embA y embB, sin embargo, las mutaciones en este codón también se observan en bacterias susceptibles al Etambutol como si esta mutación fuera necesaria pero No suficiente £ Actividad realzada de bombas de eflujo: puede producir resistencia tanto a la Isoniazida como al Etambutol Alta resistencia como monodroga (como todos los fcos de 1° línea), usar combinado. Farmacocinética A: VO biodisponibilidad 80%. Alimentos no modifican su absorción. Dosis: 15-20mg/kg/día D: UPP 10-40%. Alto volumen de distribución por su acumulación en macrófagos y eritrocitos. Mal pasaje a BHE excepto cuando esta inflamada. Atraviesa placenta y leche materna. Vida media 12 hs M: 15% oxidación hepática E: Renal 75% sin modificar, en forma de metabolitos inactivos. En la IR es importante administrar en dosis de 15-20 mg/kg 3 veces por semana y NO diariamente Efectos adversos NEURITIS OPTICA: Disminución de la agudeza visual, perdida de la discriminación entre rojo-verde. DOSIS Y TIEMPO DEPENDIENTE por lo tanto se recomienda realizar pruebas de la agudeza visual y discriminación de los colores antes y durante el tto. Si se detecta rápido y se suspende la droga es reversible. (CI en niños pequeños) Hiperuricemia: por la competencia de Etambutol por la secreción tubular de uratos, asintomática. GI Otros: hipersensibilidad, mareos, cefaleas/confusión UNICA DROGA DE 1° LINEA QUE NOO PRODUCE HEPATOTOXICIDAD Contraindicaciones HS a la droga IR terminal Antecedentes de neuritis óptica Neonatos/ niños pequeños: no se puede evaluar agudeza visual ni la discriminación de los colores Ancianos o todo paciente cuya fx ocular no pueda ser evaluada correctamente MANEJO DE LOS EA (H,R,Z,E,S) HEPATOTOXICIDAD , Aumento del nivel de transaminasas cincoveces mayor al limite superior normal con o sin sintomas , Aumento del nivel de transaminasas tres veces mayor al limite superior normal acompañado de sintomas , Aumento de labilirrubina FARMACOS SE DEBEN SUSPENDER Y EVALUAR DE CERCA A CADA PACIENTE ✓ Investigar otras causas de alteracion del hepatograma como por ejemplo hepatitis virales, patologia biliar, ingesta de otros medicamentos, entre otros ✓ Mientras tanto ddministrar por lo menos 3 farmacos NO hepatotoxicos: Etambutol, Quinolona (levofloxacina), Aminoglucosidos (estreptomicina) Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nuevamente los farmacos de manera secuencial y semanal TUBERCULOSIS FARMACORESISTENTE La farmacorresistencia es aquella condición en la que in vitro se confirman las cepas infectantes de M. Tuberculosis resistentes a los medicamentos de 1° y/o 2° línea lo que representa un gran problema para quien padece la enfermedad El dx presuntivo de TBC farmacorresistente va a comenzar con una cuidadosa investigación de los antecedentes epidemiológicos, investigando también ttos previos, antecedente de contacto intra o extra hospitalarios con un caso probable o confirmado de TBC farmacorresistente, internación hospitalaria, personal de salud que tiene contacto con TBC o encontrarse en instituciones cerradas como cárceles, hogares de ancianos, etc. FARMACOS DE 2° LINEA 1°Rifampicina 2°Isoniazida 3°Pirazinamida debido a que es la más hepatotóxica y se deja para el final o en algunos casos NO se reintroduce si la vida del px estuvo en peligro TRATAMIENTO DE TBC EN SITUACIONES ESPECIALES DIABETES Los px diabéticos tienen mayor riesgo de tener TBC especialmente cuando la diabetes es severa y de difícil control Dada la inmunosupresión que conlleva la misma se recomienda la prolongación del esquema terapéutico a 9 meses (2HREZ/7HR) Recordar que la Rifampicina reduce los niveles séricos de los hipoglucemiantes orales hay que hacer control estricto Mayor riesgo de polineuritis por Isoniazida (H) administrar Piridoxina (25 mg/día) como prevención HIV Hay que tener en cuenta que el tto de la TBC es prioridad ante el antirretroviral Se recomienda la prolongación del esquema terapéutico 9 meses a expensas de la segunda fase La terapia antirretroviral en px HIV se ve limitada por la superposición de efectos tóxicos, interacciones farmacológicas y las reacciones paradojales al tratamiento denominadas síndrome inflamatorio de reconstitución inmune” también conocido como SIRI el cual tiene una frecuencia de aparición del 30% y se caracteriza por ser una respuesta paradójica durante el tto antituberculoso donde se evidencia un empeoramiento clínico, radiológico y en ocasión la aparición de nuevas lesiones. Este síndrome suele aparecer entre 1 a 3 meses después del incio de los antirretrovirales bajo la forma de una adenitis mediastinal, periaortica, mesentérica o periférica y en especial de localización supraclavicular acompañado de fiebre y leucocitosis Recordar que la Rifampicina (R) es un potente inductor del CYP P450 disminuye niveles séricos de los inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos provocando niveles subterapeuticos, por eso mismo la administración concomitante de rifampicina con estos fármacos antirretrovirales nos obliga a modificar las dosis EMBARAZO Se recomienda el esquema estándar de tto Todos los fármacos de 1° línea pueden ser indicados excepto los aminoglucósidos que pueden generar ototoxicidad fetal La lactancia debe continuar y no debemos separar al bebe debido a que la pequeña concentración que pasa a leche materna NO es toxica para el lactante, pero la madre debe utilizar barbijo para amamantar si tiene baciloscopia positiva en el esputo El recién nacido debe ser vacunado con BCG e iniciar quimioprofilaxis luego de descartar la forma activa de la TBC Administrar con PIRIDOXINA (25gr/día) en las embarazadas y en periodo de lactancia bajo tto con Isoniazida El VIH es un virus que pertenece a la familia de los retrovirus, es un virus envuelto lo cual significa que posee una membrana lipídica que recubre toda la partícula viral y en ella encontramos 2 moléculas altamente importantes para el virus que son la glicoproteína 120 y la glicoproteína 41 que asociadas forman la glicoproteína 160 y es lo que determina el tropismo viral le permite al virus unirse e internalizarse en una célula humana. Por dentro de esta bicapa lipídica encontramos la nucleocápside o core del virus que protege al genoma viral, este se cuenta formado por un ARN de simple cadena que se encuentra asociado además a un grupo de proteínas virales que son: la transcriptasa reversa, la proteasa y la integrasa. Secundariamente la partícula viral posee otras moléculas como son el Vif, Nef y Np7 que actúan como factores de transcripción o reguladores y que además contribuyen a la evasión de la respuesta inmune del cuerpo humano Comienza cuando logra internalizarse en una célula humana, para ello debe lograr una interacción entre su envoltura y la membrana plasmática de la célula humana, la glicoproteína 120 tiene afinidad por los receptores CD4 por lo tanto sus principales blancos de infección van a ser los linfocitos CD4+, sin embargo, esta interacción NO alcanza para lograr la internalización del virus, para esto debe interactuar la glicoproteína 41 con un correceptor que puede ser el CXCR4 o el CCR5 ambos receptores de citoquinas Una vez que se produjo la fusión de las membranas y el virus ingreso a la célula, se produce el proceso de decapsidacion en el cual el virus libera sus componentes y su genoma dentro de los linfocitos CD4, el ARN simple cadena del virus se transforma en un ADN de doble cadena, en este proceso participa la transcriptasa reversa. El nuevo ADN del virus es traslocado al núcleo del linfocito y sufre un proceso de integración mediado por la integrasa dentro del genoma del linfocito CD4, esta integración logra que el ADN del virus funcione como un reservorio a partir del cual se puede dar un estado de quiescencia del virus o se puede dar la transcripción activa del mismo para replicar nuevas proteínas y partículas virales. A partir del ADN en el genoma del linfocito se va a producir el proceso de transcripción celular para sintetizar nuevas partículas virales, esta va a tener 3 caminos principales: por un lado se sintetiza el ARN que va a actuar como nuevo genoma de la partícula viral, se van a sintetizar las glicoproteínas de membrana que van a estar dirigidas hacia la membrana celular del linfocito y por otro lado se va a sintetizar un precursor proteico de gran tamaño molecular en el cual están incorporadas, entre otras, la proteasa, la integrasa y la transcriptasa reversa. El ciclo finaliza cuando los componentes virales envueltos en la nucleocápside son recubiertos por una membrana celular del linfocito CD4 que va a formar la nueva envoltura del virus. Una vez que se produce la gemación termina el proceso y el virus queda libre para infectar un nuevo linfocito CD4 Distinguimos 3 periodos 1. Síndrome retroviral agudo: pequeña caída del recuento del linfocito CD4 asociado a un gran pico de replicación viral con una alta carga viral en sangre 2. Silente: completamente asintomática donde se ve una caída progresiva de los CD4 y un aumento progresivo de la carga viral 3. Enfermedades oportunistas: SIDA recuento muy bajo de CD4 asociado a una gran carga viral Este proceso natural puede ser interrumpida con un buen tto correcto que puede suprimir el crecimiento de la carga viral y evitar la caída de los linfocitos CD4 TrATAMIENTO Antirretroviral DE ALTA ACTIVIDAD (TArV O HAArT) Tratamiento crónico NO curativo es CONTROLADOR ya que en la gran mayoría de los casos logra controlar la tasa de replicación viral y por lo tanto suprimir la carga viral en plasma y evitar el deterioro del sistema inmunitario Infección asintomática Los efectos adversos propios de los antirretrovirales pueden superar al malestar en el paciente a los malestares propios a la infección lo cual puede comprometer la adherencia por parte del paciente Buena relación médico paciente hay que transmitir correctamente todos los beneficios a largo plazo de la adherencia al tratamiento OBJETIVOS 1. IMPEDIR EL PROGRESO DE LA INFECCION 2. LOGRAR CARGA VIRAL INDETECTABLE EN PLASMA 3. EVITAR LA RESISTENCIA VIRAL La supresión de la carga viral además de ser un buen parámetro de respuesta al tto antirretroviral es un parámetro importante con fines epidemiológicos en los cuales se observó que los px con diagnóstico de VIH que se encuentran con tto y carga viral indetectable NO transmiten el virus en contactos sexuales sin método de barrera de protección. Los antirretrovirales son fármacos que atacan al virus en algunos de los puntos clave del sitio de replicación de la célula. Haart: caracteristicas TRATAMIENTO COMBINADO se utilizan varias drogas antirretrovirales para: Lograr un sinergismo Usar dosis más bajas de cada fármaco Impedir la aparición de resistencia viral TRATAMIENTO NO CURATIVO pero que logra controlar la replicación viral Recomendación 2 inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa reversa asociados a: 1 inhibidor integrasa o 1 inhibidor proteasa o 1 inhibidor NO nucleosídico de la transcriptasa reversa Orden de preferencia MARAVIROC ENFUVIRTIDA Nucleosídico y nucleotídicos No nucleosídicos RALTEGRAVIR (RAL) DOLUTEGRAVIR (DLG) ELVITEGRAVIR (EVG) BICTEGRAVIR (BIC) Atazanavir Darunavir Sindrome inflamatorio de reconstitucion inmune (siri) Una vez comenzado el tto antirretroviral puede aparecer este efecto adverso que no es propio de un antirretroviral en especial, sino que es uno propio del tto antirretroviral que clínicamente se caracteriza por ser un empeoramiento paradójico Esta producido por el desenmascaramiento de infecciones frente a las cuales el sistema inmunitario antes estaba muy débil para reaccionar, por lo tanto, este síndrome se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica asociada a algún foco inflamatorio infeccioso MARAVIROC (MVC) • Antagonista del correceptor CCR5 NO va a tener actividad frente a los virus que tengan afinidad por el correceptor CXCR4 • Administración oral • Metabolismo hepático: interacción con inductores/represores • Efectos adversos: hipotensión ortostática e hipersensibilidad ENFUVIRTIDA (T20) o Inhibición de GP41 o Administración subcutánea o Vida media 3-4 hs o EA locales Ya que el Maraviroc es solamente activo frente a un solo tipo de virus y la enfuvirtida por ser una droga parenteral quedan relegadas como 2° línea en caso de ser necesaria su utilización por una resistencia hacia los demás antirretrovirales MUY utilizados en los esquemas antirretrovirales NUCLEOSIDICOS Y NUCLEOTIDICOS Fármacos que su estructura molecular son muy similares a las bases purínicas y pirimidínicas que utilizan las ADN polimerasas para sintetizar ADN pero que poseen algunas diferencias moleculares tanto en la base como en la ribosa que los componen Adenosina: Tenofovir (nucleotídico) (TDF), Didanosina (ddl) Guanosina: Abacavir (ABC) Citidina: Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC), Zalcitabina (ddC) Timidina: Zidovudina (AZT), Estavudina (d4T) NO NUCLEOSIDICOS Se comportan como agonistas no competitivos y que deprimen directamente la actividad de la transcriptasa reversa NEVIRAPINA (NVP) ENFAVIRENZ (EFV) DELAVIRDINA (DLV) ETRAVIRINA (ETV) INHIBIDORES NUCLEOSIDICOS y nucleotídicos (NRTIs) Son prodrogas deben fosforilarse para ser activas. Los nucleosídicos requieren la adición de 3 grupos fosfatos y los nucleotídicos de 2 grupos fosfatos. Una vez activados se incorporan al pool de nucleótidos que son utilizados por las diferentes ADN polimerasas, entre ellas la transcriptasa reversa, para sintetizar nuevas cadenas de ADN es por este motivo (activación metabólica) que no se recomienda combinar dos análogos de la misma base en un esquema terapéutico debido a que ambos compartirían el mecanismo de activación y se podría entorpecer su efecto Ausencia del grupo hidroxilo en el extremo 3´ este grupo es el encargado de formar el enlace para que se agregue una base nitrogenada en el proceso de elongación de la cadena de ADN, por ende, si se incorpora un nucleótido de estos dentro de la cadena naciente se corta el proceso de elongación debido a que a este falso nucleótido no se le puede añadir una base. Se corta la elongación de la cadena de ADN ESPECTRO: además de ser efectivos contra los VIH 1 y 2, son activos en algunos casos contra el virus de la hepatitis B Al estar disponibles en el pool de nucleótidos son utilizables tanto por las transcriptasas reversas del virus como de las ADN polimerasas humanas sin embargo la toxicidad es selectiva sobre las proteínas virales debido a que: ✓ Presentan una mayor afinidad por las retrotransciptasas ✓ La retrotranscriptasa NO posee capacidad correctora. Si se uniera a la ADN polimerasa humana esta tiene capacidad para quitar el falso nucleótido e incorporar el correcto FARMACOCINETICA A: VO o IV la Zidovudina (AZT). Algunas de las drogas que se administran por VO aumentan su biodisponibilidad con los alimentos mientras que otras la disminuyen, además algunas tienen la particularidad de ser “ácidos lábiles” por lo tanto se inactivan al pH ácido del estómago D: gran volumen de distribución. Acumulación intracelular. Amplia capacidad de atravesar barreras tanto BHE como placentaria. Debido al proceso de activación metabólica en el cual se le incorpora fosfato con carga negativa se le quita la posibilidad al fármaco de poder difundir fácilmente a través de las membranas por el fenómeno de atrapamiento iónico donde el fármaco queda detenido DENTRO de la célula M: escaso metabolismo, si lo poseen puede conjugarse con ácido glucurónico. La Zidovudina (AZT) tiene primer paso hepático E: renal. La vida media suele ser de escasas horas por el fenómeno de acumulación intracelular POSOLOGIA 1 a 2 tomas diarias TOXICIDAD MITROCONDRIAL A pesar de que sea muy selectiva sobre la transcriptasa reversa viral, hay un grupo de polimerasas que sufre el efecto de estas drogas que es la ADN polimerasa enzima presente en las mitocondrias De acá se desprenden muchos de los EA de estos fármacos, lo mas frecuente es encontrar trastornos hematopoyéticos Hematopoyesis Miopatías Neuropatías periféricas Esteatosis hepática Pancreatitis Acidosis láctica Hipersensibilidad independiente de este mecanismo La inhibición de la ADN gama polimerasa es algo común de este grupo farmacológico, sin embargo, el Tenofovir, la Lamivudina y Emtricitabina poseen BAJA afinidad por la ADN polimerasa y por ende son las que tienen mejor perfil de EA y mejor tolerabilidad por el paciente ZIDOVUDINA (AZT) En la actualidad, debido a las toxicidades que posee, sus usos son restringidos, principalmente se la reserva para el trabajo de parto para la prevención de la transmisión vertical (IV) y al recién nacido se la administra por VO en formulaciones de jarabes. En algunos países también se lo usa para profilaxis post exposición de alto riesgo. Oral e IV Interacción con alimentos Efecto primer paso hepático Trastornos hematológicos Hepatotoxicidad: raro USOS: trabajo de parto y profilaxis post-exposicion ESTAVUDINA (d4t) Limitaciones terapéuticas debido a sus toxicidades ❖ Oral: no interactúa con alimentos ❖ Compiten por la activación metabólica con AZT ya que ambos son análogos de Timidina ❖ Neuropatías periféricas ❖ Lipoatrofia ❖ Secreción tubular activa ajusto dosis en IRNRTIs LAMIVUDINA (3TC) EMTRICITABINA (FTC) • Muy buena tolerancia • Ajusto dosis en IR • Activo contra HBV ABACAVIR (ABC) • Metabolizado por alcohol deshidrogenasa: se recomienda que el px NO tome alcohol • Ajusto dosis en IH • HIPERSENSIBILIDAD (HLA-B 5701) muy frecuente y relacionado con este componente genético. Antes de administrar hago testeo genético en busca de este alelo DIDANOSINA (ddl) • ACIDO LABIL: la administro con un fco que aumente el pH estomacal • Dar lejos de las comidas: bd • Ajusto dosis en IR • Neuropatías y pancreatitis TENOFOVIR (TDF) • Buena tolerabilidad • Administrar con las comidas • Ajusto dosis en IR • Nefrotoxicidad • Activo contra HBV Antagonistas NO competitivos al unirse a un sitio diferente al sitio catalitico de la enzima deprimen directamente el funcionamiento de la misma, este sitio es propio de la TR viral, NO lo poseen las ADN polimerasas humanas No afectan a las polimerasas humanas Metabolismo hepático: interacciones Hipersensibilidad: más frecuente EA. Generalmente suelen ser leves, manifestadas como erupciones cutáneas asociadas a prurito, pero no se descarta que puedan producirse unas de mayor riesgo como un Steven Johnson. Es importante reconocer la magnitud de esta HS debido a que puede ser una CI para el uso de estos fármacos Hepatitis Los mas utilizados son el Efavirenz y la Rilpivirina NO SE AJUSTA SU DOSIS EN IR EFAVIRENZ: su metabolismo no está mediado principalmente por el CYP 3A4 como los demás, sino que esta mediado por el 2B6 al cual induce. Tiene un perfil de EA propio, puede generar trastornos de la concentración, del sueño, cefaleas. Todos estos suelen resolverse luego de las primeras semanas de tratamiento y que raramente limitan el uso de la misma ▪ Inhibición de la maduración viral la proteasa era la enzima encargada de clivar a la pre proteína para obtener las proteínas individuales con las cuales se iban a conformar particular virales nuevas por ende esta inhibición permite que se formen partículas virales ▪ Alta barrera genética el virus debe incorporar una gran cantidad de mutaciones para hacerse resistente a este grupo de drogas ▪ Varios comprimidos diarios: debido a su corta vida media ▪ Inhibición de citocromos: interacciones. Se eliminan principalmente por el 3A4 ▪ Excreción biliar ▪ Alteraciones metabólicas suelen padecerla la mayoría de los px en mayor o en menor medida. Son: aumento de peso, redistribución grasa que puede acompañarse de un aumento de la glucemia, trastornos del colesterol y triacilglicéridos e incluso de la TA. Otras de las limitaciones de este grupo de fármacos es la cantidad de tomas diarias que tienen que hacer los pacientes para mantener las concentraciones estables y efectivas en plasma, debido a la corta vida media de los fármacos de este grupo, para esto se han desarrollado coformulaciones de inhibidores de la proteasa junto con otra droga capaz de inhibir el metabolismo de estos inhibidores prolongando la vida de los mismos. Esta estrategia farmacológica en la cual una droga mejora el perfil farmacocinético de otra droga es lo que se conoce como efecto booster La que mayor se asocia a este EA, se intenta no usar Para ser efectiva 1 toma por día • El ritonavir si bien es un inhibidor de la proteasa, no tiene tanta capacidad para inhibirla, pero si es un buen inhibidor de los citocromos. • El cobicistat es un inhibidor ABSOLUTO de los citocromos GI Hiperbilirrubinemia Litiasis vesicular/renal Prolongación del QT Hepatotoxicidad Hipersensibilidad Osteopenia Cefalea: Darunavir Tienen que ser administradas con las comidas debido a que estas aumentan sustancialmente la biodisponibilidad. Su absorción depende del pH NO tomar drogas que aumenten el pH estomacal como antiácidos o inhibidores de la bomba de protones INTERACCIONES: las drogas que inducen a los citocromos pueden aumentar la velocidad de depuración de los inhibidores de la proteasa disminuyendo su efectividad, dentro de estos destacamos a los antituberculosos debido a que son drogas que tienen gran capacidad de inducción de los citocromos ACOS: los IP pueden disminuir su biodisponibilidad principalmente del etinilestradiol, disminuyendo así su efectividad Disminuyen el metabolismo del resto de los inhibidores de la proteasa Se encuentran en primer orden de preferencia a la hora de confeccionar esquemas antirretrovirales. Toxicidad selectiva los EA son escasos y leves Muy bien tolerados Reducción y supresión rápida de la carga viral Los esquemas antirretrovirales basados en inhibidores de la integrasa poseen superioridad terapéutica Debido a que la adherencia y la efectividad para reducir la carga viral son mucho mayores que en otros esquemas A: mejora con las comidas debido a que estas aumentan la biodisponibilidad, pero estos fármacos tienen la capacidad de quelar cationes divalentes por lo tanto pueden interactuar con antiácidos y laxantes los cuales disminuyen su biodisponibilidad E: hepático por glucuronidación (RAL y DLG). CYP 3A4 (EVG) existen formulaciones de Elvitegravir con Cobisistat para aprovechar el efecto booster y mejorar la vida media. Suelen ser leves y muy raramente motivan a suspender el tto GI Cefaleas Miopatías HS COMIENZO DEL TRATAMIENTO RALTEGRAVIR (RAL) DOLUTEGRAVIR (DLG) ELVITEGRAVIR (EVG) BICTEGRAVIR (BIC) SITUACIONES ESPECIALES INFECCIONES OPORTUNISTAS Puede ocurrir que el diagnostico de VIH se logre alcanzar en el contexto de una infección oportunista en la cual el comienzo del tto antirretroviral puede generar mas daños que beneficios en el paciente, ya que el proceso de reconstitucion inmune puede generar un cuadro inflamatorio en el paciente y agravar la enfermedad oportunista. Esto suele observarse con la TBC y con las infecciones que afectan al SNC en ambos casos se prefiere diferir el comienzo del tto antirretroviral EMBARAZO Y LACTANCIA h El beneficio potencial del tto antirretroviral SUPERA el riesgo teratogénico de los antirretrovirales, por lo tanto, deben recibir tto antirretroviral independientemente de la carga viral y del recuento de CD4 buscando la combinación de fármacos que demuestre ser efectiva para suprimir la carga viral de forma individualizada 1. Drogas que inhiben la internalización 2. Drogas que inhiben la replicación viral 3. Drogas que inhiben la síntesis proteica y ensamblado viral 4. Drogas que inhiben la gemación 5. Drogas de acción inmunológica Virus Influenza A: tiene una proteína M2 de membrana que actúa como un conducto iónico por el cual pasan protones que acidifican la partícula viral lo que permite la decapsidación del virus para liberar los segmentos de ribo nucleoproteínas al citoplasma y finalmente al núcleo Existen 2 drogas, la AMANTADINA y RIMANTADINA BLOQUEAN PROTEINA M2 AMANTADINA y RIMANTIDINA MECANISMO DE ACCION Bloquean a la proteína de cubierta M2 del virus Influenza A. al interferir con ella inhiben el paso de protones al virión y, por lo tanto, la decapsidacion la cual es necesaria para la liberación de las ribonucleoproteínas al citoplasma y su posterior transporte al núcleo RESISTENCIA mutaciones de la proteína M2 EFECTOS ADVERSOS Nerviosismo Aturdimiento Dificultad para concentrarse Insomnio Pérdida de apetito Nauseas CATEGORIA C en embarazo Son nucleósidos con azucares o bases modificadas no presentes en los ácidos nucleicos. Son prodrogas que difunden o son captadas por las células infectadas y, una vez allí, son convertidas en análogos de nucleósidos trifosfato (ANTP) son falsos sustratos de polimerasas que participan en la replicación viral y actúan compitiendo con los sustratos naturales delas mismas Ajusto dosis en ancianos y en IR Mas frecuentes con Amantadina ACICLOVIR VALACICLOVIR GANCICLOVIR VALGANCICLOVIR FAMCICLOVIR El ganciclovir alcanza una gran concentración intracelular y permanece allí por más tiempo, además es un inhibidor potente de la polimerasa hecho que podría explicar su mayor actividad contra citomegalovirus NINGUNA DE ESTAS DROGAS SON CAPACES DE ELIMINAR LAS FORMAS LATENTES GANGLIONARES DE LOS HERPESVIRUS Son PRODROGAS que necesitan activarse A: VO baja bd (10-30%). Si queremos una que tenga mas bd por esta vía tenemos al Valaciclovir con bd 55-70%. Vía tópica baja absorción. Endovenosa D: amplia puede llegar a liquido vesicular, humor acuoso y LCR. Pasa leche materna y placenta M: 3 pasos de fosforilación antes mencionados E: filtración glomerular y secreción tubular Actúan sobre: herpes simplex 1 y 2, varicela zoster, citomegalovirus y el herpes 6 Administración tópica Irritación y ardor transitorio cuando se aplica en lesiones genitales Administración por VO Náuseas y diarrea Erupción cutánea Cefalea IR Neurotoxicidad: alteración del sensorio, temblor, delirio, signos extrapiramidales Hematológicos: trombocitopenia (más frecuente en inmunocomprometidos), anemia y neutropenia: un 10-15% desarrolla una reversible que suele ser mas frecuente en la segunda semana de tratamiento Administración venosa Flebitis Encefalopatía: 1% de los pacientes Disfunción renal reversible Con respecto al EMBARAZO G Categoría B Aciclovir, Valaciclovir y Famciclovir Categoría C Ganciclovir El uso concomitante de ZIDOVUDINA (droga para el tto del HIV) HERPES SIMPLEX Aciclovir que es mas activo contra HSV-1 que contra el 2. VARICELA ZOSTER sobretodo en inmunocomprometidos RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS en pacientes con HIV: Cidofovir o Ganciclovir Inhibe la replicación de una amplia variedad de virus: Todavía no se ha dilucidado por completo su mecanismo de acción, pero se conocen los siguientes: ✓ Interfiere con la síntesis de Trifosfato de guanosina (GTP) ✓ Inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C ✓ Agota el GTP, y por lo tanto, la síntesis de ácidos nucleicos en general ✓ Potencia la mutagénesis viral ✓ Convierte de 2 a 1 el fenotipo de célula T helper ✓ Induce genes estimulados por el interferón (IFN) ✓ Modula la respuesta de los natural killer Virus de la hepatitis C!! Influenza A y B Parainfluenza Virus sincicial respiratorio Virus Junín Hantavirus HIV-1 A: VO (para el tto de infección crónica de hepatitis C) con una bd 45-64% absorción aumenta con comidas grasas y disminuye con antiácidos. Endovenosa (tto fiebre hemorrágica o gripe en casos graves) o inhalatoria (tto de alta variedad de virus respiratorios incluido el VSR) D: UPP baja, con un amplio volumen de distribución M: hepático E: renal ajusto dosis en IR Administración inhalatoria Irritación conjuntival Erupción cutánea Sibilancia transitoria Deterioro reversible de la fx pulmonar (ocasionalmente) Administración oral o endovenosa Anemia hemolítica reversible Aumento de la bilirrubina y del ácido úrico Cefalea, letargo, insomnio y alteraciones en el humor (uso crónico) Hay que destacar que es una droga MUTAGENICA, CARCINOGENICA y EMBRIOTOXICA ANALOGOS NUCLETIDOS (dAMP) TENOFOVIR Virus de la hepatitis B, HIV-1, HIV-2 ADEFOVIR Virus de la hepatitis B Mecanismo de acción Son análogos de la desoxiadenosina 5 monofosfato (dAMP), se activan por acción de quinasas celulares a la forma de análogos nucleotídicos difosfato (ANTDP), en esta forma actúan como inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa y ponen fin a la elongación de la cadena de ADN Farmacocinética Para aumentar la BD tenemos la opción del adefovir dipivoxilo que mejora la bd hasta un 60% Efectos adversos Resistencia TENOFOVIR no se ha asociado con el desarrollo de resistencia cuando se usa como monoterapia para el tto del virus de la hepatitis B ADEFOVIR presenta resistencia en aproximadamente el 29% de los pacientes después de 5 años de tto. El desarrollo de resistencia viral puede aumentar el riesgo de descompensación hepática Por lo tanto, como conclusión destacamos que, debido a su seguridad, su eficacia y perfil de resistencia el Tenofovir es el preferido para el tto de la hepatitis Inhibidores de la replicación NO nucleosídicos ni nucleotídicos FOSCARNET Se formula con lactosa, estos EA ocurren + a menudo en intolerantes a la lactosa Que causa perdida excesiva de fosfato y calcio a nivel renal y también defectos en la hidroxilación de vitamina C Virus herpes simplex Varicela Zoster Citomegalovirus Epstein Barr Herpes 6 y 8 VIH 1 y VIH 2 En infecciones mucocutáneas por herpes simplex que son resistentes al aciclovir se comprobó que dosis bajas de Foscarnet se asocia con una cicatrización completa de las lesiones en 3/4 partes de los px. Puede ser eficaz para tto de Varicela Zoster en px resistentes al Aciclovir. Por vía endovenosa tto de retinitis por citomegalovirus incluidas aquellas infecciones resistentes al Ganciclovir Mecanismo de acción Es un análogo del pirofosfato inorgánico que inhibe a la ADN polimerasa viral, la ARN polimerasa y la transcriptasa inversa del HIV en forma directa sin requerir activación por fosforilación. Bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleotidos. Farmacocinética A: solo endovenosa ya que presenta una bd oral deficiente y mucha intolerabilidad GI D: UPP 15%. Pasa BHE, humor vítreo y placenta M: escaso E: renal 80% sin cambios. Vida media: 3-7 hs pero puede depositarse en hueso con una vida media de varios meses Efectos adversos NEFROTOXICIDAD: un 50% de los pacientes muestran incrementos de la creatinina que se normalizan con la suspensión de la droga. Puede aumentar su incidencia con el uso concomitante de otras drogas nefrotóxicas. También puede haber hipocalcemia o hipercalcemia, hipofosfatemia o hiperfosfatemia Anemia Aumento de las enzimas hepáticas Cefalea, alucinaciones y convulsiones (pueden aumentar con el uso concomitante de Imipenem Inhibidores NO nucleosidicos de la transcriptasa inversa NEVIRAPINA DELAVIRDINA EFAVIRENZ TTO DEL HIV Inhibidores de la proteasa RITONAVIR NELFINAVIR SAQUINAVIR LOPINAVIR INDINAVIR o ZANAMIVIR o OSELTAMIVIR o PERAMIVIR La Neuraminidasa es un componente proteico de la envoltura que promueve la liberación viral desde las células infectadas y facilita su diseminación a lo largo del sistema respiratorio. Los fármacos que estudiamos son análogos del ácido siálico que es un sustrato natural de la neuraminidasa. Estas drogas actúan de manera COMPETITIVA y REVERSIBLE con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa Esta inhibición significa una aglomeración de los viriones y, por lo tanto, se altera la liberación de los viriones tto del HIV Actividad contra los virus de la Influenza A y B El Probenecid disminuye su depuración renal en un 50% • INTERFERONES Virus de la hepatitis B y C • IMIQUIMOD HPV • PALIVIZUMAB VSR INTERFERONES El interferón alfa exhibe acciones antivirales y antiproliferativas, estimula la actividad citotóxica de linfocitos, células NK y macrófagos y regula positivamente la expresión de antígenos del CMH clase 1 y otros marcadores de superficie. La administración oral del IFN-a no da como resultado niveles detectables de IFN en suero: se administra subcutáneo o intramuscular IMIQUIMOD Estimula a las células mononucleares periféricas a secretar interferón y estimulara los macrófagos para producir IL 1, 6 y 8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) Esta disponible en cremas al 5% para el tto de las verrugas genitales y perianales externas en el adulto EA: reacción inflamatoria local que incluye prurito, eritema y erosión superficial PALIVIZUMAB Anticuerpo monoclonal desarrollado contra el componente antigénico A de la proteína de fusión del VSR. Poca incidencia de EA 5-10% en etapas tempranas del tto pero resuelven de forma espontanea Mas comunes en ttos profilácticos CICLO CELULAR Los protooncogenes van a transcribir proteínas que van a formar parte del proceso de proliferación, es decir, que estimulan la proliferación. Los genes supresores tumorales codifican proteínas o enzimas que inhiban la proliferación celular, es decir, que lleven a la apoptosis como por ejemplo P53 Este ciclo está regulado por distintos genes que se clasifican: PROTOONCOGENES: RAS GENES SUPRESORES DE TUMORES: P53 La mutación en alguno de estos genes va a tener como consecuencia un desequilibrio en la proliferación: Ganancia de función de un protooncogén o perdida de función de un gen supresor de tumores aumento desmedido de la proliferación celular Así es como se forman los tumores que después se convierten en las neoplasias Drogas no ciclo-especificas pueden afectar a la célula independientemente de la fase del ciclo. Ej. Alquilantes Drogas ciclo-especificas atacan a la célula principalmente cuando está dentro del ciclo celular, es decir, cuando esta en etapa de replicación de su material genético o de división celular. Ej. Antimetabolitos Drogas fase-especificas atacan a la célula según la fase del ciclo celular en la que se encuentran. Ej. análogos de camptotecina CINETICA DE LA HISTORIA NATURAL DEL CANCER Son las características que hacen que un tumor sea maligno Masa tumoral: número de células Fracción de crecimiento: cociente entre el número de células en replicación (dentro del ciclo celular) sobre el total de células que componen al tumor. Esta fracción nos va a marcar la sensibilidad que va a tener este tumor hacia determinadas drogas. A MAYOR MASA TUMORAL, MENOR FRACCION DE CRECIMIENTO! Esto es porque el número de células que está en replicación es menor, ocupando un % menor de la masa total en este caso las drogas que vamos a preferir para el tto van a ser aquellas que actúan independientemente del ciclo celular como los Alquilantes (no clico-especificas) Cuando tenemos una masa tumoral más chica se entiende que la fracción de crecimiento es mayor porque el tumor tiene como objetivo crecer y diseminarse por el cuerpo entonces va a aumentar el % de células en el ciclo celular y cuando tenemos una fracción de crecimiento más grande se prefiere el uso de drogas son las más específicas para las células en ciclo, como las ciclo-específicas y las fase-especificas. Por lo tanto, una estrategia que se utiliza normalmente en el tto antineoplásico es que cuando tenemos una fracción baja de crecimiento por una masa mayor se utilizan drogas Alquilantes que van a atacar al tumor, reducirlo en tamaño y al hacer esto generan que aumente su crecimiento y acá es cuando usamos las drogas ciclo específicas. £ Amplificación génica £ Proteínas de extrusión activa MDR: PgP, Mrp, Bcrp £ Falla en la apoptosis £ Disminución de la permeabilidad £ Aumento de sustancias antioxidantes por el glutatión £ Sobreexpresión de enzimas reparadoras del ADN Una excepción general del índice de seguridad >2 son los fármacos antineoplásicos que por su gran beneficio a la hora de la terapia se considera que supera los riesgos que traen por su toxicidad. Dosis letal 1: dosis en la cual se observan los EA del fármaco en el 1% de los individuos Dosis letal 50: dosis del fármaco en la cual se observan los EA en el 50% de los pacientes. Entre la dosis efectiva 50 y la dosis letal 50 se forma el índice terapéutico que tiene que ser mayor a 10 para ser aprobada. Entre la dosis efectiva 99 y la dosis letal 1 se encuentra el índice de seguridad que tiene que ser > o = a 2 para que la droga se considere segura Afectan tejidos en división Medula ósea Mucosa digestiva Náuseas y vómitos, diarrea, mucositis Folículos pilosos Nefrotoxicidad Cisplatino Cistitis hemorrágica Ciclofosfamida Cardiotoxicidad Neumonitis o fibrosis pulmonar Neurotoxicidad: neuropatías periféricas Esterilidad: sobre todo en los hombres Medula ósea MIELOSUPRESION Es uno de los EA más frecuentes que vamos a encontrar, está causada por la mayoría de los fármacos antineoplásicos. Suele ser considerado toxicidad limitante NADIR es conocido como el nivel mas bajo que pueden alcanzar los valores de laboratorio, más específicamente los leucocitos, en un paciente ante determinada droga. Esto es algo que se conoce para cada fármaco (es esperable) y suele darse entre los 10-14 días después de iniciada la terapia y se espera que una vez llegados a esos niveles se dé una recuperación de los niveles de leucocitos en el paciente Se refiere al efecto adverso que marca la suspensión del fármaco en cuestión, es decir, ante la aparición del efecto adverso que nosotros consideremos como toxicidad limitante esta indicado suspender la terapia con ese fármaco. Cada fármaco tiene su toxicidad limitante según su perfil de efectos adversos. Toxicidades limitantes de los antineoplásicos. Saber BIEN !!!! Ante la toxicidad limitante se desarrollaron ciertas drogas para prevenir la aparición de estos EA tan graves que se llaman “drogas rescate” que son fármacos que yo aplico concomitantemente a la terapia antineoplásica que sirven para prevenir estos EA 2- Mercaptoetanolsulfato (MESNA) para la cistitis hemorrágica por ciclofosfamida Leucovorina (ácido fólico) para el metotrexato (fármaco antimetabolito) G-CSF (factor de crecimiento de colonia granulocítica) para la neutropenia Es un efecto adverso que puede ser encontrado con la terapia antineoplásica sobre todo con el tto de neoplasias sanguíneas como por ejemplo la leucemia. Consiste en la ruptura brusca y rápida de distintas células tumorales con la consecuente liberación al torrente sanguíneo de distintas sustancias que si no se controlan pueden llegar a generar daño en los órganos sobre todo el riñón. Estas sustancias pueden ser desde ácido úrico hasta iones como el potasio, sodio o bicarbonato que en grandes cantidades pueden generar daño en los riñones o generar desequilibrios hidroelectrolíticos. Estrategias terapéuticas para controlarlo: Control de la hiperuricemia Alopurinol Alcalinización de la orina NaHCO3 en fluidos IV Forzar diuresis Mantener diuresis >150 ml/hs con fluidos IV Controlar: electrolitos séricos, creatinina y ácido úrico Hiperkalemia glucosa hipertónica + infusión de insulina + Kayexalato y furosemida CLASIFICACION DE LOS ANTINEOPLASICOS Según su mecanismo de acción Fármacos alquilantes Antimetabolitos Productos naturales Hormonas y antagonistas Terapias dirigidas FArMACOS ALQUILANTES ❖ MOSTAZAS NITROGENADAS ciclofosfamida ❖ Etileniminas ❖ Alquilsulfonatos ❖ NITROSOUREAS Carmustina ❖ Triazenos ❖ COMPLEJOS DE PLATINO Cisplatino Mecanismo de accion Alquilación estos fármacos van a unirse a determinados sitios dentro de la estructura del ADN causando una variedad de alteraciones. Son sitios con gran densidad de electrones, hay lugares específicos dentro de las moléculas de ADN dentro de los nucleótidos y las bases nitrogenadas donde estos fármacos se van a unir (que no son importantes). La unión de los fármacos a estos sitios va a causar ciertas alteraciones que van a culminar, si sale todo bien, conla muerte de la célula. Generan: ✓ Reemplazo de bases y pareación anómala: lleva a la reparación ✓ Activación de mecanismos reparadores si estos mecanismos reparadores al detectar fallas en el ADN son incapaces de generar una reparación adecuada se va a activar la vía de la apoptosis que culmina en la muerte celular ✓ Formación de enlaces cruzados lo hacen los fármacos bifuncionales porque además del reemplazo y la escisión de ciertas bases, también generan estos enlaces cruzados que les darían mayor efectividad a la hora de producir la muerte de la célula La apoptosis esta generada por un gen “supresor de tumores” que es P53, en una célula donde hay perdida de función de P53 la vía de la apoptosis no puede ser desencadenada por lo tanto en estas células se produciría una resistencia a la acción de los fármacos alquilantes. CICLOFOSFAMIDA Fármaco alquilante que pertenece al grupo de las mostazas nitrogenadas Administración por VO/IV Metabolismo hepático metabolitos: 4-hidroxiciclofosfamida que a su vez va a volver a ser metabolizada a aldofosfamida que también es un metabolito activo y vuelve a ser metabolizada para dar 2 grandes metabolitos la fosforamida que es el que ejerce el efecto antitumoral terapéutico y la acroleína que es el metabolito TOXICO que me va a producir una de las toxicidades limitantes que es la cistitis hemorrágica Vida media 7 hs aprox Excreción biliar Hoy en día tiene más indicaciones en lo que son las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea pero todavía se lo utiliza en algunos tipos de tumores como el cáncer de mama o el cáncer de ovarios, aunque ya no es la primera opción. TOXICIDAD MIELOSUPRESION NADIR de 6 a 10 días y se espera su recuperación a los 14-21 días después de haber iniciado la terapia con el fármaco. #dato: todos los fármacos antineoplásicos la producen y es LIMITANTE también en todos los fármacos. CARDIOTOXICIDAD se va a manifestar como una IC fulminante y aguda que puede producir la muerte del individuo en 14 días CISTITIS HEMORRAGICA causada por el metabolito toxico ACROLEINA y para la cual tenemos un rescate que es el MESNA Fibrosis pulmonar Leucemia Toxicidad gonadal bastante frecuente y puede llevar a la infertilidad sobre todo en los hombres porque se afectan las C. de Sertoli de los testículos Teratogénesis y mutagénesis 100% CI EN EMBARAZO Todos estos EA van a estar presentes en la mayoría de los fármacos alquilantes, sin embargo, lo que va a cambiar es la prevalencia que cada EA tiene para cada fármaco. LIMITANTES NITROSOUrEAS CARMUSTINA LOMUSTINA ESTREPTOZOCINA Mecanismo de acción alquilante. En cuanto a su farmacocinética es importante que son muy lipofílicas y por lo tanto van a tener capacidad de atravesar membranas y BHE esto nos interesa ya que justamente van a ser indicados para tumores en el SNC gracias a esta capacidad que tienen. Toxicidad MIELOSUPRESION en este caso va a ser más tardía y más duradera, puede llegar a durar entre 4 a 6 semanas Fibrosis pulmonar Enfermedad venooclusiva del hígado más puntual de estos fármacos, consiste en la destrucción de las paredes del endotelio de los vasos hepáticos, esto va a generar la acumulación de las células endoteliales en el interior de los vasos con la consecuente obstrucción del flujo y daño para el tejido. Esto se manifiesta como ictericia, aumento de transaminasas, cirrosis e insuficiencia hepática Nefrotoxicidad COMPLEJOS DE PLATINO CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO Muy importantes y MUY utilizados para varios tipos de tumores. Son compuestos inorgánicos y el mecanismo de acción es el mismo que el de todos los fármacos alquilantes unión a determinados sitios del ADN con escisión de bases con pareación anómala y conformación de enlaces cruzados que va a activar los mecanismos de reparación que, al fracasar, llevan a la apoptosis de la célula. Una particularidad de estos fármacos es que solo pueden ser administrados por vía IV que va en una solución con Dextrosa y Manitol. Tienen alta UPP, vida media corta de 25-50 minutos y la excreción es principalmente renal con poco metabolismo. Recordar que son sustancias polares por lo tanto van a atravesar poco las membranas, no van a atravesar BHE. TOXICIDAD NEFROTOXICIDAD!! toxicidad limitante para el CISPLATINO. Hay estrategias para tratar de que no se produzca tanto daño sobre el riñón que son la hidratación + diuresis de cloruro LIMITANTES NEUROPATIA PERIFERICA toxicidad limitante para el OXALIPLATINO MIELOSUPRESION toxicidad limitante principalmente para el CABOPLATINO Ototoxicidad se ve mucho con el Cisplatino y es mas frecuente en niños Náuseas y vómitos se puede usar tto con ONDANSETRON que son antagonistas serotoninérgicos que se utilizan para el tto antiemético Alteraciones electrolíticas hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipofosfatemia Esto es porque la prevalencia de los EA cambia según el fármaco ANTIMETABOLITOS Van a actuar como falsos sustratos para determinadas enzimas involucradas en la síntesis del ADN, de esta manera impiden su replicación. Es por esto que llamamos a estas drogas CICLO ESPECIFICAS porque solo van a afectar a las células que están en ciclo celular. Análogos de folato METROTREXATO Análogos de purinas 6- MERCAPTOPURINA Análogos de pirimidinas 5- FLUORURACILO METOTREXATO Es el fármaco más importante y el más utilizado de este grupo. Es un análogo del ácido fólico y por lo tanto ingresa a la célula por transportadores específicos para el mismo, en el interior celular se le agregan residuos glutamilo, por una enzima específica, confiriéndole una conformación más polar y haciendo más difícil que atraviese membranas quedando atrapado y acumulándose en el interior celular. Como análogo del folato que es, actúa como FALSO SUSTRATO de la dihidrofolato reductasa, enzima crucial en la síntesis del tetrahidrofolato (recordemos que este es un cofactor que participa en varias reacciones de síntesis tanto de purinas como de pirimidinas y en otras reacciones del organismo), lego de actuar como cofactor en alguna reacción se va a volver a formar dihidrofolato que después va a volver a ser reducido como tetrahidrofolato. Entonces el metotrexato al inhibir a esta enzima bloquea la síntesis de tetrahidrofolato e impide su utilización como cofactor en la síntesis de purinas y pirimidinas Resistencia £ Amplificación génica £ Polimorfismo del receptor (DHFR) £ Extrusión activa Farmacocinética: Administración VO, IM, IV, SC, INTRATECAL Interacciones Compite por la unión a proteínas plasmáticas AAS, sulfonilureas, tetraciclinas Compite por la excreción renal filtración glomerular: AINES (pueden disminuir su excreción), Secreción a la luz tubular a través del transporte de ácidos orgánicos: compiten con ácidos débiles Toxicidad MIELOSUPRESION MUCOSITIS Neumonitis intersticial reversible que puede progresar a fibrosis pulmonar IRREVERSIBLE Nefrotoxicidad los metabolitos del Metotrexato pueden precipitar en la luz de la nefrona causando nefrotoxicidad Cirrosis Neurotoxicidad se observa con la administración intratecal y se manifiesta como meningismo y convulsiones pudiendo llegar al coma Alopecia Toxicidad gonadal Es una droga muy utilizada, no solo para el tratamiento de varias neoplasias sino también para enfermedades autoinmunes como por ejemplo la psoriasis o la artritis reumatoidea. ANALOGOS DE PURINAS Actúan como falsos sustratos de la enzima glicina fosforribosilpirofosfato amidotransferasa (¿) y que interviene en la síntesis del IMP (inositol monofosfato) que es un precursor del ATP y de GTP 6- MERCAPTOPURINA LIMITANTES!!RESCATE CON LEUCOVORINA (acido fólico) Esta debe ser metabolizada por la hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa para luego actúan inhibiendo a la glicina fosforribosilpirofosfato amidotransferasa y la formación de ribosil-5 fosfato bloqueando de esta manera la síntesis de purinas. Esta droga tiene una prodroga que es la AZATIOPRINA que se puede utilizar por VO, lo cual es una ventaja para un tto prolongado, y se metaboliza en el hígado para formar la 6-mercaptopurina y cumplir con su función. INTERACCION IMPORTANTE ALOPURINOL que es un inhibidor de la Xantino oxidasa que es la enzima que degrada a la 6-mercaptopurina, por lo tanto, el alopurinol puede producir un aumento de las concentraciones de las 6-mercaptopurinas. Efectos adversos MIELOSUPRESION HEPATOTOXICIDAD Hacer controles periódicos del paciente. Hemogramas y hepatogramas durante las primeras semanas de tto Fludarabina Otra droga del grupo. Es capaz de inhibir a la ADN polimerasa, primasa y ligasa que son enzimas que participan en la replicación del ADN ANALOGOS DE PIRIMIDINAS o 5- FLUORURACILO o CITARABINA (ARA-C) o GEMCITABINA o 5-AZACITIDINA 5-fluoruracilo Actúa inhibiendo a la timidilato sintetasa enzima encargada de la síntesis de timina, para esto primero tiene que ser metabolizado por diversas enzimas y luego, forma un complejo estable con la timidilato sintetasa y con el tetrahidrofolato, que funciona como cofactor de esta reacción, produciendo la inhibición sostenida de la síntesis de timina. Tiene una particularidad posee varias vías metabólicas y el metabolito que se forme tiene distintos mecanismos de acción, el vimos recién es el más importante, pero tiene otros. Puede ser incorporado al ADN o al ARN y generar rupturas de cadena y activación de mecanismos reparadores que pueden llevar a la muerte celular. ADMINISTRACION: VIA PARENTERAL bolo IV, infusión continua. También puede ser administrado por VO a través de su prodroga que es la CAPECITABINA que es la forma en la cual la vamos a encontrar habitualmente y es la que se utiliza en tto crónico. Efectos adversos MIELOSUPRESION MUCOSITIS Vasoespasmo de las arterias coronarias: sobretodo por la infusión IV RAPIDA Alopecia Síndrome de mano-pie Manifestaciones dermatológicas: como dermatitis y la hiperpigmentación Síndrome de Steven Johnson Necrólisis epidérmica toxica PRODUCTOS NATURALES ANTIMITOTICOS inhibidores de la vinca, taxxanos INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA Análogos de Camptotectina, Epipodofilotoxinas ANTIBIOTICOS Antraciclinas Antimitóticos Se denominan así porque actúan interfiriendo con la mitosis celular, por lo tanto, son FASE ESPECIFICOS que actúan sobre una fase determinada de la síntesis celular, en este caso en la fase M. Ambos grupos tienen su sitio de acción en los microtúbulos ALCALOIDES DE LA VINCA VINCRISTINA VINBLASTINA TAXXANOS PACLITAXEL DOCETAXEL Se ven más frecuentemente con la administración de Capecitabina LIMITANTES Bloquean la polimerización de microtúbulos: se unen a la tubulina beta del microtúbulo e impide que se siga polimerizando. Así detienen la división celular en metafase, los cromosomas se dispersan por todo el citoplasma generando mitosis de explosión esto detiene la mitosis y culmina en la muerte celular Antagonizan el desensamblado de los microtúbulos: también se unen a la beta tubulina, generan la estabilización de la estructura del microtúbulo y evitan su ensamblado. Esto hace que se produzcan haces y estructuras anómalas y se detenga la miosis Toxicidad MIELOSUPRESION Toxicidad LIMITANTE de ambos grupos y se ve mas que nada con la Vinblastina y con el Paclitaxel respectivamente. Tenemos una droga de rescate que es el FILGRASTRIM (factor estimulante de colonias de granulocitos). Recordar que el rescate se usa concomitantemente con el tto. Alopecia Neuropatía periférica también es LIMITANTE. La Vincristina sobretodo la causa y se va a manifestar como una neuropatía periférica sensitiva que progresa luego a una motora y que avanza desde distal a proximal MUY característica de esta droga. Los Taxxanos también la causan, pero en este caso se manifiesta como una forma de “botas y guantes” como también se ve con la DBT o con fármacos como el cisplatino Mucositis pueden verse náuseas, vómitos e incluso estreñimiento intenso con la Vincristina. Hipersensibilidad: Paclitaxel porque se suele administrar de forma parenteral junto con un vehículo de etanol y aceite de ricino que es lo que genera la reacción. Se puede administrar Dexametasona o antihistamínicos para tratar esto Inhibidores de las topoisomerasas Recordemos que las topoisomerasas son enzimas que participan en la replicación del ADN y se unen a este generando reacciones de corte y empalme para aliviar el superenrollamiento que se produce cuando las dos cadenas se separan en las horquillas de replicación. Tenemos varios tipos las que nos interesan son: la 1 que corta solamente una cadena, la 2 que corta dos cadenas ANALOGOS DE CAMPTOTECINA TOPOTECAN IRINOTECAN SN-38 (metabolito) EPIPODOFILOTOXINAS ETOPÓSIDO TENIPÓSIDO Efectos adversos MIELOSUPRESION MUCOSITIS Hepatotoxicidad Alopecia Inhiben a la topoisomerasa 1 cuando esta esta unida al ADN, esto hace que se estabilice este complejo enzima-ADN y se evita el resello de la cadena. Esto genera múltiples rupturas del ADN y activa mecanismos reparadores que llevan finalmente a la apoptosis. Inhiben a la topoisomerasa 2 LIMITANTES Antraciclinas Grupo de antibióticos que son particulares porque combinan varios mecanismos de acción. DOXORRUBICINA DAUNORRUBICINA EPIRRUBICINA IDARRUBICINA Mecanismo de acción ✓ Efectos alquilantes ✓ Inhiben a la topoisomerasa 2 ✓ Forman radicales libres Por lo tanto, son drogas ALTAMENTE eficaces y muy utilizadas en el tto de varias neoplasias. Toxicidad CARDIOTOXICIDAD: es el más importante. Puede presentarse de forma aguda con arritmias, puede progresar a una IC fulminante (como ciclofosfamida), esta es INDEPENTIENTE DE LA DOSIS y REVERSIBLE si se suspende el fármaco a tiempo. La crónica es DEPENDIENTE DE LA DOSIS y se presenta como una IC congestiva con una mortalidad que alcanza el 50%. Hay un fármaco, el Dexrazoxano que es un quelante de hierro y que actúa como cardioprotector para estas drogas. MIELOSUPRESION: también es LIMITANTE Mucositis Estomatitis Alopecia GI: náuseas, vómitos, diarrea BLEOMICINA Fármaco que se une al hierro en su estado ferroso para formar una droga que se llama Métalo-bleomicina, esta transfiere electrones al oxígeno y genera radicales libres. Es un fármaco que se acumula mucho en pulmones y piel, por esto produce fibrosis pulmonar que es dosis dependiente que es el más grave y el LIMITANTE y a nivel cutáneo puede generar hiperpigmentación, hiperqueratosis o ulceras cutáneas y en los casos más graves podría llevar a un síndrome de Steven Johnson. ▪ ADRENOCORTICOESTEROIDES PREDNISONA ▪ ANTI-ESTROGENOS TAMOXIFENO ▪ ANTI-ANDROGENOS FLUTAMIDA ▪ ANALOGO GnRH LEUPROLIDA ▪ INHIBIDORES DE LA AROMATASA ANASTRAZOL Modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERMs) que es muy importante y se usa mucho en el carcinoma de mama. TERAPIAS DIRIGIDAS Son los fármacos más nuevos, son más eficaces y tienen menos toxicidad, pero también son mucho más caros y muy poco accesibles. ANTICUERPOS MONOCLONALES • RITUXIMAB (ANTI-CD20) • TRASTUZUMAB (ANTI-HER2) se utiliza para el tto del cáncer de mama, también da una cardiotoxicidad importante • BEVACIZUMAB (ANTI-VEGF) VEGF es un receptor codificado por un protooncogén y se utiliza mucho para el cáncer de colon, sobre todo INHIBIDORES DE LA TIROSINKINASAS • IMATININ
