1- Sangre e Inmunidad

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Texto virtual de fisiología y biofísica 
 
Dr. Fernando D. Saraví 
Profesor Titular 
Instituto de Fisiologia 
Facultad de Ciencias Médicas 
Universidad Nacional de Cuyo 
Mendoza 5500 Argentina 
E-mail: fernando.saravi@hotmail.es 
 profesorsaravi@gmail.com 
 
Este es un tratado actualizado, con énfasis en la fisiología humana, orientado a 
estudiantes de medicina y otras ciencias de la salud. Los archivos de sus 95 capítulos 
están disponibles de manera pública y gratuita en: 
 
http://fisiologiahumana.weebly.com 
 
Secciones 
 
Parte 1: Sangre e inmunidad 
Parte 2: Sistema endocrino 
Parte 3: Reproducción 
Parte 4: Sistema nervioso 
Parte 5: Circulación 
Parte 6: Respiración 
Parte 7: Riñón y medio interno 
Parte 8: Digestión 
 
 
1. Sangre e inmunidad 
 
01. Sangre: Composición, funciones y eritrocateresis 
02. Hemopoyesis 
03. Sistema inmune 
04. Hemostasia 
 
2. Sistema endocrino 
 
05. Organización del sistema endocrino 
06. Mecanismos de acción hormonal 
07. Hipotálamo e hipófisis 
08. Tiroides 
09. Glándulas suprarrenales 
10. Páncreas endocrino y metabolismo intermedio 
11. Crecimiento y desarrollo 
12. Envejecimiento y senectud 
13. Hueso y metabolismo fosfocálcico 
mailto:fernando.saravi@hotmail.es
mailto:profesorsaravi@gmail.com
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3. Reproducción 
 
14. Diferenciación sexual 
15. Pubertad 
16. Aparato sexual masculino 
17. Aparato sexual femenino 
18. Embarazo: Endocrinología y adaptaciones fisiológicas 
19. Embarazo: Intercambio materno-fetal 
20. Parto y lactancia 
 
4. Sistema nervioso 
 
21. Organización y soporte del sistema nervioso 
22. Transporte transmembrana y potencial de reposo 
23. Fenómenos electrotónicos 
24. Propagación: El potencial de acción 
25. Sinapsis 
26. Receptores sensoriales 
27. Somestesia 
28. Nocicepción y dolor 
29. Audición 
30. El ojo como instrumento óptico 
31. Visión: Retina, vías y centros 
32. Sentidos químicos: gusto y olfato 
33. Organización de los sistemas motores 
34. Músculo esquelético: Electrofisiología 
35. Músculo esquelético; Mecánica 
36. Reflejos espinales 
37. Equilibrio y postura 
38. Corteza motora 
39. Ganglios de la base 
40. Cerebelo 
41. Fisiología de la marcha 
42. Atención y memoria 
43. Funciones nerviosas superiores 
44. Sueño y vigilia 
45. Comportamiento emocional e instintivo 
46. Sistema nervioso autónomo 
47. Regulación de la temperatura 
 
5. Circulación 
 
48. Organización del sistema circulatorio 
49. Principios de hemodinámica 
50. Reología de la sangre 
51. Electrofisiología cardíaca 
52. El electrocardiograma 
53. Mecánica de las células cardíacas 
54. El ciclo cardíaco 
3 
 
55. El corazón como bomba 
56. Circulación coronaria 
57. El gasto cardíaco 
58. Vasos sanguíneos 
59. Músculo liso vascular 
60. Presión y flujo en las arterias 
61. Microcirculación 
62. Función endotelial 
63. Sistema venoso y linfático 
64. Regulación cardiovascular 
 
6. Respiración 
 
65. Organización del sistema respiratorio 
66. Mecánica de la respiración y fisiología del habla 
67. Volúmenes y capacidades pulmonares: Espirometría 
68. La circulación pulmonar 
69. Hematosis y relación ventilación/perfusión 
70. Transporte de gases en sangre 
71. Regulación de la respiración 
72. Fisiología de la fonación 
73. Hipoxia 
74. Respuesta respiratoria y circulatoria al ejercicio 
 
7. Riñón y medio interno 
 
75. Organización del aparato urinario 
76. Fisicoquímica de los líquidos corporales 
77. Clearance (depuración) 
78. Filtración glomerular 
79. Función tubular 
80. Concentración y dilución de la orina 
81. Transporte, almacenamiento y eliminación de la orina 
82. Balance de agua, sodio, potasio y magnesio 
83. Estado ácido-básico 
 
8. Digestión 
 
84. Organización del sistema digestivo 
85. Regulación neurohumoral 
86. Masticación y deglución 
87. Motilidad del estómago e intestino delgado 
88. Motilidad del colon, continencia y defecación 
89. Secreción salival 
90. Secreción gástrica 
91. Secreción pancreática exocrina 
92. Secreción biliar y función hepática 
93. Digestión y absorción 
94. Principios de nutrición 
95. Regulación de la ingesta de alimentos 
 
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En el adulto el volumen total de sangre o 
volemia comprende 8 % de la masa corporal 
(rango, 7 y 9 % , ó aprox. 70 a 80 mL/kg de 
peso), es decir 4 a 5 L en la mujer no embarazada 
y 5 a 6 L en el varón.. El pH de la sangre es de 
7.40 (rango 7.35 a 7.45). La densidad de la 
sangre es en término medio 1.055 g/cm3 (rango 
1.045 a 1.065 g/cm3) y su viscosidad normal es 
de 4 cP (rango 3.5 a 5.5 cP) con una tasa de corte 
de 100 s-1 o mayor (véase más abajo). 
La sangre cumple múltiples funciones, 
entre las que merecen citarse las siguientes: 
 
1) Transporte de gases: Oxígeno desde los 
pulmones hacia los tejidos y dióxido de 
carbono desde los tejidos hacia los pulmones. 
2) Transporte de nutrientes desde el tracto 
digestivo hacia el hígado y otros tejidos, e 
intercambio de nutrientes entre diversos 
tejidos. 
3) Transporte de señales hormonales desde las 
glándulas endocrinas hacia sus órganos 
blanco. 
4) Transporte de sustancias de desecho hacia 
los órganos de eliminación (riñón, hígado). 
5) Transporte de calor y regulación de la 
temperatura 
6) Metabolismo de hormonas y diversas 
sustancias biológicas 
7) Regulación del equilibrio ácido básico 
8) Regulación del equilibrio hidrosalino 
9) Defensa contra microorganismos 
 
Las funciones múltiples de la sangre se reflejan 
en su compleja composición (Fig. 1). Consta de 
células o elementos formes y de una fase fluida, 
llamada plasma. 
Los elementos formes comprenden 
trombocitos, leucocitos y eritrocitos. Los 
primeros, también llamados plaquetas, cumplen 
un papel fundamental en la hemostasia 
(prevención y detención de las hemorragias). Los 
leucocitos o glóbulos blancos son parte del 
sistema inmunológico. Aunque sus funciones son 
muy importantes, las plaquetas y los leucocitos 
constituyen una fracción muy pequeña de cada 
volumen de sangre. 
Las concentraciones de elementos formes 
se expresan en unidades por microlitro o mm3 (1 
μL = 1 mm3). Las células más abundantes son 
con mucho los eritrocitos o glóbulos rojos (4 a 6 
milllones por μL). Su principal función es el 
transporte de oxígeno y dióxido de carbono, para 
lo cual contienen una elevada concentración de 
hemoglobina. La fracción porcentual de cada 
volumen de sangre ocupado por los eritrocitos se 
denomina hematocrito. Por ejemplo, un 
hematocrito de 40 % significa que hay 400 mL de 
glóbulos rojos por cada 1000 mL de sangre. 
El plasma tiene una concentración de 
proteínas de 70 g/L (rango 60 a 80 g/L) y aprox. 
2 g/L de diversos solutos de bajo peso molecular, 
llamados colectivamente cristaloides, que 
incluyen cationes y aniones inorgánicos, glucosa, 
urea, y otras moléculas. 
 La composición de cristaloides en el plasma 
es similar a la del líquido intersticial, debido a 
que estas moléculas atraviesan libremente el 
endotelio de la mayoría de los capilares. Por el 
contrario, la transferencia de proteínas 
plasmáticas es limitada por el endotelio (excepto 
en los sinusoides hepáticos, esplénicos y de la 
médula ósea). 
 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 
Las principales proteínas 
plasmáticas son la albúmina, las 
globulinas y el fibrinógeno. La 
concentración plasmática de 
fibrinógeno es de 200 a 400 
mg/dL. Cuando la sangre 
coagula, se consume fibrinógeno 
y algunas proteínas que son 
factores de coagulación (ver 
HEMOSTASIA). La fase líquida 
restante luego de la coagulación 
se llama suero sanguíneo. A pH 
básico, las proteínas del suero son 
polianiones que migran en un 
La sangre: Composición y 
funciones; eritrocateresis 
 
Posgrado-00
Sello
La sangre 
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2
campo eléctrico en proporción directa a su carga 
eléctrica e inversa a su masa. Esto permite 
separar las diversas fracciones mediante 
electroforesis (Fig. 2). 
La albúmina no contieneresiduos de 
carbohidratos, pero el resto de las proteínas 
plasmáticas son casi todas glicoproteínas. Con 
excepción de las γ−globulinas, las proteínas 
plasmáticas se sintetizan en el hígado (aunque 
pequeñas cantidades de ciertas proteínas 
provienen de otros orígenes, como por ej. el 
endotelio). 
 La albúmina es una proteína globular de 
69 kDa que constituye 60 % de la masa de 
proteínas plasmáticas (3.5 a 5.5 g/dL). La mitad 
de la proteína secretada por el hígado es albúmina 
(12 g/día). Su vida media en el plasma es de 20 h. 
La albúmina es responsable por 75 a 80 % de la 
presión coloidoosmótica del plasma. Además 
contribuye al transporte de diversas sustancias en 
el plasma, como calcio, ácidos grasos libres y 
bilirrubina. Muchos fármacos, como aspirina y 
penicilina, también circulan unidos a la albúmina. 
 La fracción α1-globulina es aprox. 3 % 
del total. Incluye entre otras proteínas la α1-
glicoproteína ácida, la α1-antitripsina y la α1-
fetoproteína (la cual normalmente no supera 2 
mg/dL). La fracción α2-globulina (aprox. 10 % 
del total) abarca la α2-macroglobulina, la 
ceruloplasmina (transporte de Cu2+), la 
haptoglobina (que se liga a la hemoglobina libre 
en plasma e impide que se pierda por orina), la 
α2-antitrombina (regulación de la coagulación) 
y la proteína C reactiva. Esta última participa en 
la regulación de la coagulación y en mecanismos 
inmunitarios. Es la principal de las llamadas 
proteínas de fase aguda, cuya concentración 
aumenta enormemente (hasta 1000 veces) en 
estados inflamatorios por mayor producción 
hepática. 
 La fracción β-globulina contiene 
fibronectina, transferrina (transporta Fe2+), 
transcobalamina (transporta vitamina B12), 
componentes del complemento (ver INMUNIDAD 
INESPECÍFICA) y lipoproteínas fundamentales 
para el transporte de lípidos entre el hígado y los 
tejidos. 
 Las inmunoglobulinas que componen la 
fracción γ-globulina son sintetizadas por células 
plasmáticas y corresponden principalmente a 
tipos G, M y A, que se describirán con el 
SISTEMA INMUNE. 
 El proteinograma revela alteraciones 
cuantitativas en las fracciones normales, como 
por ej. hipoalbuminemia en la desnutrición, el 
síndrome nefrótico y la insuficiencia hepática o 
hipergamaglobulinemia en infecciones y 
enfermedades autoinmunes. También detecta 
proteínas anormales (paraproteinemia), en 
enfermedades como mieloma múltiple y 
macroglobulinemia de Waldeström. 
 
EL HEMOGRAMA 
 
El hemograma es una descripción cuantitativa y 
cualitativa de las células sanguíneas. Actualmente 
se realiza mediante analizadores automáticos 
que en general brindan resultados más confiables 
y precisos que el examen manual. No obstante, en 
casos particulares se necesita el examen manual 
de un frotis (Fig. 3) por un hematólogo para 
establecer un diagnóstico (por ejemplo, detectar 
poiquilocitosis, alteraciones en la forma de los 
La sangre 
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glóbulos rojos o anisocitosis, disparidad en su 
diámetro o volumen). El hemograma brinda 
información sobre eritrocitos, leucocitos y 
plaquetas. 
 
Serie roja 
Los datos cuantitativos son el recuento de 
eritrocitos (millones por microlitro; 1 μL = 1 
mm3), el hematocrito (%), la concentración de 
hemoglobina (g/dL de sangre). Los valores 
normales se indican en la Tabla 1. En la 
embarazada se admiten cifras menores que las 
indicadas. 
Los llamados índices hematimétricos se 
calculan a partir de los datos anteriores y son: 
 
1. Volumen corpuscular medio (MCV): 
Volumen promedio de los eritrocitos en 
femtolitros (1 fL = 10-15 L). Se calcula como 
hematocrito x 10 dividido millones de 
eritrocitos por mm3. Por ej., si el hematocrito 
es 45 % y hay 5 M/μL, MCV = 450/5 = 90 
fL. Rango normal: 80 a 95 fL. 
2. Hemoglobina corpuscular media (MCH): 
Cantidad promedio de hemoglobina en cada 
eritrocito en picogramos (1 pg = 10-12 g). Se 
calcula como el cociente entre la 
concentración de hemoglobina en 
gramos/litro y el número de eritrocitos en 
millones/mm3. Por ej., si hay 15 g/dL y 5 
millones/mm3, MCH = 150/5 = 30 
pg/eritrocito. Rango normal: 27 a 31 pg. 
3. Concentración de hemoglobina 
corpuscular media (MCHC): Es la 
concentración promedio de hemoglobina en 
gramos por dL de eritrocitos. Se calcula 
dividiendo la hemoglobina en g/dL y el 
hematocrito como fracción. Para el ejemplo 
antes dado, MCHC = 15/ 0.45 = 33.3 g/dL. 
Rango normal: 32 a 36 g/dL. 
4. Amplitud de distribución del volumen 
eritrocitario (RCDW): Es una medida de la 
dispersión en el tamaño de los eritrocitos. Su 
aumento se llama anisocitosis. El rango 
normal es de 11 a 15 %. 
 
La anemia es una condición muy común, en 
la cual hay anormalidades en los eritrocitos o sus 
precursores. La anemia obedece a numerosas 
causas congénitas o adquiridas. Se define como 
una reducción en la masa de eritrocitos 
circulantes. En la práctica se diagnostica por una 
concentración de hemoglobina menor de 12 g/dL 
o un hematocrito menor de 36 % en la mujer, o 
respectivamente < 14 g/dL o < 41 % en el varón. 
El número de eritrocitos/mm3 es un criterio 
menos útil pues este recuento es poco exacto, con 
un error de ± 20 %. 
El recuento de reticulocitos no forma parte 
del hemograma estándar pero es indispensable 
para el estudio de la anemia. Los reticulocitos son 
glóbulos rojos jóvenes que aún conservan restos 
de ARN extranuclear de sus precursores, 
evidenciable en un frotis teñido con azul de 
metileno. Normalmente son 1 a 2 % de los 
glóbulos rojos de la sangre periférica. 
La anemia reconoce numerosas causas, pero 
en definitiva se produce por dos causas 
principales: insuficiente producción o excesiva 
pérdida de eritrocitos. La producción 
insuficiente puede deberse a defecto en la 
proliferación (Por ej., anemia aplástica) o en la 
maduración de los precursores de eritrocitos (por 
ej., déficit de hierro o de folato). En las fallas de 
producción los reticulocitos permanecen bajos 
(típicamente < 2 %). Estas anemias se denominan 
no regenerativas. 
La pérdida excesiva puede deberse a 
destrucción acelerada (hemólisis) o hemorragia. 
En las anemias por pérdida excesiva, también 
llamadas regenerativas, la médula ósea 
responde produciendo más eritrocitos, y la 
fracción de reticulocitos corregida es > 2.5 %. 
La corrección es necesaria porque un 
porcentaje “normal” de reticulocitos en un sujeto 
anémico indica una concentración absoluta baja 
de eritrocitos. Por ej., 1 % de 5 000 000 
eritrocitos/mm3 = 50 000 reticulocitos/mm3; pero 
1 % de 3 000 000 eritrocitos/mm3 (anemia) 
corresponde a sólo 30 000 reticulocitos/mm3. 
El recuento en porcentaje debe corregirse por 
el cociente entre la concentración de 
hemoglobina del paciente anémico y la media 
normal, o entre el hematocrito del paciente y el 
hematocrito medio normal. 
Por ejemplo, cuando la concentración de 
hemoglobina es 9 g/dL y el hematocrito 27 %, los 
factores de corrección son 9/15 y 27/45 
respectivamente. Un recuento no corregido de 4 
Tabla 1: Valores normales para las 
variables eritrocíticas en el varón adulto 
y la mujer adulta no embarazada. 
Variable Varón Mujer 
Eritrocitos (106/mm3) 4.7- 6.1 4.2 - 5.4 
Hematocrito (%) 42 – 52 34 – 47 
Hemoglobina (g/dL) 14 – 18 12 – 16 
MCV (fL) 80 - 95 
MCH (pg) 27 – 31 
MCHC (g/dL) 32 – 36 
RCDW (%) 11 – 14.5 
Reticulocitos (%) 1 - 2 
La sangre 
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4
% en un paciente con 9 g/dL corresponde a un 
valor corregido de 4 . 9/15 = 2.4 % (si aparecen 
precursores eritroides inmaduros en sangre 
periférica se requiere una segunda corrección, 
típicamente dividiendo por dos el resultado de la 
primera corrección). 
 
Serie blanca 
Los datos cuantitativos son el recuento de 
leucocitos y la proporción de cada uno de los 
principales tipos de leucocitos (Tabla 2). 
Normalmente la concentración de leucocitos es 
mayor en la mujer que en el varón, y esta 
diferencia se acentúa durante el embarazo. En los 
niños normales es mayor el porcentaje de 
linfocitos que de neutrófilos.Un exceso de glóbulos blancos se llama 
leucocitosis y se encuentra, por ej., en 
infecciones, grandes quemaduras y leucemias. El 
déficit se denomina leucopenia y se asocia con 
depresión primaria de la médula ósea, vasculitis 
generalizadas, quimioterapia y reacciones a 
fármacos. El recuento diferencial también brinda 
información importante. Por ejemplo, la 
neutrofilia (exceso de neutrófilos) es típica de las 
infecciones bacterianas, mientras que la 
neutropenia puede deberse a quimioterapia y a 
ciertos fármacos. En el recuento diferencial, los 
neutrófilos con núcleo en cayado representan 
formas jóvenes y su exceso, llamado desviación 
a la izquierda, se toma como indicativo de 
infección aguda. No obstante, excepto en la 
sepsis del neonato, el valor de una desviación a la 
izquierda está muy cuestionado. Un exceso de 
linfocitos (linfocitosis) se observa en hepatitis 
viral y mononucleosis infecciosa. Por el 
contrario, se encuentra linfopenia en la infección 
por HIV y luego de la radioterapia. El exceso de 
monocitos (monocitosis) puede observarse en la 
tuberculosis, y el exceso de eosinófilos 
(eosinofilia) en enfermedades parasitarias y 
alérgicas. Los basófilos circulantes disminuyen 
en una reacción alérgica aguda, pero como su 
concentración normal es baja, esto puede ser 
difícil de demostrar. 
 
Plaquetas 
En el hemograma se describe su apariencia y su 
concentración. Normalmente hay entre 150 000 y 
400 000 trombocitos/μL. Este rango es válido 
para niños y adultos. El exceso de plaquetas 
(trombocitosis) puede ser primario por 
enfermedad de la médula ósea, pero con mayor 
frecuencia es secundario a hemorragia, infección, 
quemaduras, tumores o inflamación crónica. La 
trombocitopenia puede también ser primaria por 
falla de la médula ósea o una enfermedad propia 
de las plaquetas (púrpura trombocitopénica), o ser 
secundaria a enfermedades como coagulación 
intravascular diseminada, hiperesplenismo, 
infección por HIV, síndrome urémico-hemolítico. 
 
ERITROSEDIMENTACIÓN 
 
Los eritrocitos son más densos que el plasma. Si 
se impide la coagulación de la sangre y se la deja 
en reposo en un tubo, los eritrocitos decantan y 
dejan una capa de plasma sobrenadante. Este 
fenómeno es más intenso cuando aumenta la 
concentración plasmática de fibrinógeno, proteína 
C o inmunoglobulinas. Esto se debe a que estas 
proteínas facilitan la asociación de los eritrocitos 
en “pilas de monedas” al reducir la repulsión 
electrostática entre sus membranas. Los 
eritrocitos agregados decantan más rápidamente. 
El espesor de la capa de plasma formada al cabo 
de 1 h de dejar la sangre en reposo en un tubo 
especial milimetrado, llamado de Westergren, se 
denomina incorrectamente (aunque está 
consagrado por el uso) “velocidad de 
sedimentación globular” (VSG); Tabla 3. 
 La medición válida de la VSG exige una 
serie de precauciones técnicas. Por ej., si el tubo 
no se encuentra perfectamente vertical la VSG 
medida es mayor que la real. Además, la VSG es 
mayor cuando existe anemia y puede ser normal 
en la policitemia y la hipofibrinogenemia. 
 La VSG contribuye decisivamente al 
Tabla 3: Valores normales de 
eritrosedimentación 
(www.nlm.nih.gov) 
Edad y sexo VSG (mm en 
1a h) 
Neonatos 0 a 2 
Hasta 13 años 3 a 13 
Varones < 50 años < 15 
Varones > 50 años < 20 
Mujeres < 50 años < 20 
Varones > 50 años < 30 
Tabla 2: Valores normales de la serie 
blanca en el varón adulto y la mujer adulta 
no embarazada. 
Variable Varón Mujer 
Leucocitos 
(103/mm3) 
5 - 10 4.5 - 11 
Neutrófilos 55 – 70 % 
Neutróf. en cayado 0 – 3 % 
Linfocitos 20 – 40 % 
Monocitos 2 – 8 % 
Eosinófilos 1 – 4 % 
Basófilos 0.5 – 1 % 
La sangre 
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5
diagnóstico de unas pocas enfermedades, como 
arteritis de células gigantes, tiroiditis subaguda y 
polimialgia reumática, cuando una VSG muy alta 
se acompaña de las manifestaciones clínicas 
pertinentes. También se mide en forma seriada 
para seguir la evolución de una enfermedad. Por 
ej., en la tuberculosis y en la artritis reumatoidea 
la VSG se reduce progresivamente cuando hay 
respuesta al tratamiento. 
 Además, la VSG es una prueba de rutina 
que a veces alerta sobre una enfermedad no 
sospechada y la necesidad de estudios 
adicionales. Valores muy altos de VSG (a veces > 
100 mm) pueden observarse en pacientes, aún 
asintomáticos, con infecciones, tumores o 
enfermedades autoinimunes. 
 
ERITROCATERESIS 
 
La eritrocateresis es el conjunto de procesos 
mediante los cuales se depuran (eliminan de la 
circulación) los eritrocitos viejos o anormales. 
Los eritrocitos normales subsisten en la 
circulación por 120 días (rango 116 a 124 días). 
Durante ese período recorren el aparato 
circulatorio aprox. 1.7 x 105 veces, con un 
recorrido total de 200 km. 
En sus 4 meses de vida están 
constantemente sujetos a estrés físico y 
bioquímico. Los glóbulos rojos sufren reiterados 
ciclos de deformación reversible en su paso por 
los capilares, flujo turbulento y altas tasas de 
corte en las grandes arterias, y un medio 
hipertónico en la médula renal. 
Los reiterados ciclos de oxigenación en 
los capilares pulmonares y desoxigenación en los 
capilares sistémicos suponen un estrés químico. 
La unión del O2 a la hemoglobina se realiza 
mediante un enlace coordinado en el cual el O2 y 
el Fe2+ del grupo hemo comparten 
transitoriamente un electrón. El electrón 
debe permanecer con el Fe2+ al 
desoxigenarse la hemoglobina. No 
obstante, a veces es retenido por el O2, 
lo que origina un anión superóxido y 
deja el hierro oxidado (Fe3+), lo cual 
transforma a la hemoglobina en 
metahemoglobina. 
Cada día aprox. 1 % de la 
hemoglobina (en fumadores hasta 3 %) 
forma metahemoglobina. Esta última 
puede formar derivados llamados 
hemicromos, que generan especies 
reactivas del oxígeno y causan daño a la 
membrana y a macromoléculas. 
El estrés mecánico es bien tolerado 
debido a la deformabilidad de la membrana 
eritrocítica y a un esqueleto de membrana flexible 
pero resiliente (ver REOLOGÍA DE LA SANGRE). 
El estrés químico es contrarrestado por 
un conjunto de enzimas antioxidantes: catalasa, 
superóxido dismutasa, NADH-metahemoglobina 
reductasa, glutatión peroxidasa y glutatión 
reductasa. 
A pesar de las citadas defensas, los 
eritrocitos terminan sufriendo las consecuencias 
de las agresiones citadas, y deben ser removidos 
de la circulación. Debe notarse que normalmente 
los glóbulos rojos envejecidos no se fragmentan, 
sino que son activamente fagocitados por el 
sistema retículo-endotelial (ver SISTEMA 
INMUNE). 
Los eritrocitos viejos tienen menor 
volumen que los jóvenes. Contienen menos agua 
y hemoglobina, se reduce su dotación de enzimas 
antioxidantes y su metabolismo energético 
(exclusivamente glucolítico). Su superficie de 
membrana se reduce en hasta 20 %. Todo esto los 
torna frágiles pero no explica su remoción de la 
sangre, ya que, como se dijo, los eritrocitos viejos 
normales no se fragmentan en la circulación, sino 
que son fagocitados íntegros. 
Los glóbulos rojos envejecidos son 
fagocitados por macrófagos de la médula ósea, 
del hígado y, sobre todo, del bazo. En este 
órgano, los eritrocitos que llegan a la pulpa roja 
deben atravesar la pared de los senos venosos 
deslizándose entre células endoteliales, para lo 
cual deben deformarse (Fig. 4). Los macrófagos 
de la pulpa roja fagocitan los glóbulos rojos más 
viejos y rígidos. No obstante, la fagocitosis de 
los eritrocitos viejos no resulta de un simple 
problema mecánico, sino que es un fenómeno 
inmune, mediado por interacciones específicas 
con los macrófagos (ver SISTEMA INMUNE). La 
La sangre 
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6
especificidad es proporcionada por al menos dos 
mecanismos (Fig. 5). 
En la membrana de los glóbulos rojos 
viejos aumenta la concentración de la 
fosfatidilserina, que puede ser reconocida por 
receptores tipo Toll presentes en los 
macrófagos. Más importante parece ser la 
expresión de un antígeno de membranaque no 
está presente en los eritrocitos jóvenes. Se cree 
que este antígeno se debe a la degradación o 
polimerización de la proteína banda 3 
(capnoforina) que es muy abundante en la 
membrana eritrocítica. El antígeno se liga a una 
inmunoglobulina G normalmente presente en el 
plasma. Se discute si esta unión activa o no al 
complemento, pero en todo caso la 
inmunoglobulina fijada a la membrana 
eritrocítica se une a receptores FcγR de los 
macrófagos, lo cual inicia la fagocitosis. 
 
METABOLISMO DEL GRUPO HEMO 
 
Se produce aprox. 50 mg de grupo hemo por día. 
El hemo se sintetiza a partir de glicina y 
succinilCoA que, en la mitocondria, forman 
ácido δ-aminolevulínico (ALA) por acción de la 
ALA sintasa (paso limitante de la síntesis de 
hemo). El ALA se transfiere al citosol, donde por 
varios pasos enzimáticos se condensa en un 
núcleo tetrapirrólico y forma protoporfirinógeno 
IX, que retorna a la mitocondria. Allí se forma 
protoporfirina IX, que incorpora Fe2+ por acción 
de una ferroquelatasa, generando el hemo. En los 
precursores de los eritrocitos, el hemo es luego 
ligado a las cadenas de globina para formar 
hemoglobina. 
Cuando los eritrocitos son fagocitados y 
lisados dentro de los macrófagos, la globina y el 
hemo se separan (Fig. 6). La porción globina 
sufre proteólisis y los aminoácidos resultantes se 
incorporan al pool plasmático. El hemo es 
atacado por la enzima hemo oxigenasa, que abre 
el anillo tetrapirrólico 
formando biliverdina, 
libera el hierro (como 
Fe3+) y forma monóxido 
de carbono como 
subproducto. La 
biliverdina (verde) se 
transforma en 
bilirrubina (anaranjada) 
por acción de una 
reductasa. 
 
La bilirrubina es 
liberada a la sangre, en 
la cual circula 
principalmente unida a la albúmina, en equilibrio 
con una pequeña fracción de bilirrubina libre. La 
bilirrubina es incorporada a los hepatocitos por 
tres mecanismos: 1) La bilitranslocasa, una 
proteína de 37 kDa que incorpora bilirrubina 
aniónica electrogénicamente; 2) un mecanismo de 
transporte electroneutro aún no dilucidado y 3) 
una proteína de transporte de aniones orgánicos 
(OATP-1) que intercambia bilirrubina aniónica 
por Cl-. 
En el retículo endoplásmico del 
hepatocito, las uridina difosfato glucuronil 
transferasas (UGT) de la familia 1 (hay 4 
familias) conjugan la bilirrubina con una o dos 
moléculas de glucuronato, lo cual aumenta su 
solubilidad. La bilirrubina conjugada es 
transferida luego a la bilis mediante el 
transportador canalicular de aniones órgánicos 
multiespecífico (cMOAT), también llamado 
MRP2. El proceso es electrogénico y requiere 
ATP. 
En el íleon, la bilirrubina es librada del 
glucuronato por bacterias de la flora intestinal y 
reducida a urobilinógeno (incoloro), la mitad del 
cual se absorbe en el intestino. Parte del 
urobilinógeno absorbido es recaptado por el 
hígado y excretado en la bilis. El resto se elimina 
por orina, donde se oxida a urobilina, pigmento 
que le da a la orina su color amarillo.El 
urobilinógeno que permanece en el intestino es 
oxidado a estercobilina, que es el principal 
pigmento fecal. 
 
Ictericia 
Cerca de 80 % de la bilirrubina generada en el 
organismo proviene de la eritrocateresis. El resto 
viene 1) del metabolismo de hemoproteínas 
(principalmente hepáticas) como citocromo P450; 
2) la destrucción en la médula ósea de 
eritroblastos (eritropoyesis ineficaz) y 3) la 
producción en el intestino a partir del hemo 
presente en la dieta. La concentración plasmática 
La sangre 
Dr. Fernando D. Saraví 
7
de bilirrubina total no debe superar 1 mg/dL, y la 
de bilirrubina conjugada es de 0.4 mg/dL o 
menor. El exceso de producción o el déficit en la 
eliminación de la bilirrubina aumenta su 
concentración plasmática, que cuando supera 2 ó 
3 mg/dL causa una coloración amarilla de la piel, 
las mucosas y la conjuntiva (lugar donde se 
observa mejor) llamada ictericia. 
En la ictericia por exceso de degradación 
del hemo (Por ej., hemólisis), predomina en 
plasma la bilirrubina no conjugada (“indirecta”). 
El recién nacido con frecuencia desarrolla una 
ictericia benigna, leve y transitoria de este tipo, 
porque por una parte tiene un mayor catabolismo 
del hemo y por otra su sistema de conjugación 
hepático es inmaduro (el feto transfiere la 
bilirrubina por la placenta hacia la sangre 
materna). Por otra parte, la bilirrubina no 
conjugada aumenta mucho cuando el neonato 
sufre hemólisis importante (eritroblastosis fetal) 
o tiene un defecto congénito en la conjugación 
(déficit de UGT). Por la falta de madurez de la 
barrera hematoencefálica y la liposolubilidad de 
la bilirrubina no conjugada, ésta se acumula en el 
cerebro y puede causar una encefalopatía 
irreversible llamada kernicterus. 
La ictericia causada por lesión del 
hepatocito u obstrucción de la vía biliar se debe a 
aumento plasmático de la bilirrubina conjugada 
(“directa”). Como la bilirrubina no llega al 
intestino, no se produce estercobilina y las heces 
se tornan claras (como arcilla). Además, la 
bilirrubina conjugada es más hidrosoluble y se 
elimina por la orina, dándole un color oscuro 
(como “té cargado” o Coca-Cola). Estos cambios 
de coloración de heces y orina se llaman, 
respectivamente, acolia y coluria. 
 
RECAMBIO DE HIERRO 
 
Biológicamente, el hierro es un oligoelemento 
indispensable. El humano adulto posee de 40 a 50 
mg de hierro por kg de peso. Se distingue una 
fracción de hierro esencial que forma parte de 
proteínas fisiológicamente importantes, y otra 
fracción de depósito. Aproximadamente la mitad 
del total de hierro está en la hemoglobina. Cada 
mL de glóbulos rojos contiene 1.1 mg de hierro 
(0.5 mg/mL de sangre con un hematocrito de 45 
%). De 300 a 400 mg se encuentra en otras 
hemoproteínas, como la mioglobina del músculo 
esquelético y los citocromos P450 del hígado. 
Entre 8 y 20 % del hierro total se 
encuentra en depósitos titulares (300 a 1000 mg). 
Se almacena normalmente como ferritina, que 
está compuesta por la apoferritina, una proteína 
de 450 kDa que forma un caparazón, en el 
interior del cual se encuentra el hierro como un 
La sangre 
Dr. Fernando D. Saraví 
8
fosfato de óxido férrico hidratado. En 
condiciones anormales de exceso de hierro, el 
metal puede hallarse como hemosiderina 
(probablemente una forma degradada de 
ferritina). El hierro de la ferritina es fácilmente 
intercambiable, pero el de la hemosiderina no lo 
es. 
 En el varón adulto se pierde aprox. 1 mg 
de hierro por día, por las secreciones digestivas 
(50 %), la descamación de células intestinales (30 
%), la descamación de la piel y el sudor (10 %) y 
la eliminación urinaria (10 %). En la mujer en 
edad reproductiva el promedio diario de 
eliminación es de 1.7 mg debido al sangrado 
menstrual (20 mg/mes). Durante el embarazo se 
detiene la pérdida menstrual, pero la necesidad 
diaria de hierro aumenta. Cerca de 300 mg van al 
feto, 100 mg a la placenta y 150 mg se pierden 
por hemorragia durante el parto. Además la 
madre incrementa fisiológicamente su masa total 
de eritrocitos. Por todo esto, se requiere la 
incorporación de aprox. 800 mg extra por cada 
embarazo. En el niño la pérdida es menor que en 
el adulto, pero por el crecimiento la demanda 
diaria de hierro es de aprox. 1.5 mg/día. Debido a 
que la absorción intestinal de hierro es 
incompleta, el requerimiento diario en la dieta es 
de 10 a 20 mg (las cifras mayores son para niños 
y mujeres en edad reproductiva). 
 
 
 
Recambio diario de hierro 
El hierro circula en el plasma fundamentalmente 
unido a la transferrina, proteína que puede ligar 
uno o dos iones Fe3+. Sólo 35 % de la transferrina 
plasmática está unida a hierro (rango normal 20 a 
50 %). Las células poseen receptores de 
membrana para transferrina (TfR-1) que permiten 
su endocitosis, con posterior liberación del Fe3+ 
en el citosol. 
Aunque en el plasma hay sólo 3 a 4 mg 
de hierro, esta fracción es funcionalmente 
importante pues es la que permite el intercambio 
entre lostejidos. El recambio diario corresponde 
a una masa aprox. 10 veces mayor (30 a 40 mg) 
que el total del plasma. En el adulto se destruyen 
diariamente 20 mL de eritrocitos que contienen 
25 mg de hierro (Fig. 7). Ese hierro es reciclado 
por el sistema retículoendotelial (macrófagos) 
que fagocitan los eritrocitos viejos. La médula 
ósea debe recibir una cantidad similar (25 mg) 
para mantener constante la masa de glóbulos 
rojos. El recambio de hemoproteínas implica una 
transferencia de aprox. 5 mg de hierro por día. 
 
Absorción intestinal de hierro 
Una dieta mixta estándar proporciona aprox. 6 
mg de hierro por cada 1000 kCal, por lo cual el 
varón ingiere en promedio 16 mg/día y la mujer 
La sangre 
Dr. Fernando D. Saraví 
9
12 mg/día. El hierro alimentario se divide en 
hemo y no-hemo. El hierro unido al hemo 
proviene de alimentos de origen animal. Los 
vegetales, en particular verduras y granos, 
contienen hierro no-hemo. Aunque el hierro 
hemo es sólo 6 % del total ingerido, representa un 
tercio del hierro incorporado, porque se absorbe 
con facilidad. Ciertos compuestos presentes en 
los vegetales – en especial fosfatos y fitatos – 
forman compuestos poco solubles con el hierro y 
disminuyen su absorción. La absorción de hierro 
no hemo es mayor cuando el Fe3+ dietario se 
reduce a Fe2+, paso promovido por el HCl 
gástrico y el ácido ascórbico. El Fe3+ forma más 
fácilmente complejos con aniones orgánicos que 
el Fe2+, y es insoluble a pH > 3 (el Fe2+ es soluble 
hasta pH 8). 
 El hierro se absorbe en el duodeno (los 
números refieren a la Fig. 8). 1. El hemo es 
incorporado por un transportador llamado HCP-1 
(Heme Carrier Protein-1). En el enterocito 
duodenal, el hemo es atacado por la hemo 
oxigenasa, con formación de biliverdina y 
liberación de Fe3+, que luego es reducido. 
El hierro no hemo se absorbe por dos 
mecanismos. A) Los enterocitos del duodeno 
secretan una forma soluble de transferrina se 
liga al Fe3+ en la luz intestinal. El complejo Fe2+-
transferrina es ligado por receptores para 
transferrina (TfR-1) de los enterocitos y 
endocitado (2). Los endosomas se acidifican, el 
Fe2+ se disocia, y el complejo transferrina-TfR-1 
puede reciclarse hacia la luz. B) El Fe2+ puede 
también absorberse por cotransporte con H+ por 
un transportador de metales divalentes (DMT-
1). Para ello, el Fe3+ luminal debe ser reducido a 
Fe2+ por una reductasa férrica del borde en cepillo 
(3) llamada DcytB (citocromo B duodenal). En el 
citosol, parte del Fe2+ absorbido forma ferritina 
como depósito (4), y se pierde cuando la célula 
epitelial se descama. El resto se liga a la proteína 
movilferrina que lo traslada a la membrana 
basolateral (5). De allí es transferido al intersticio 
por el transportador ferroportina (IREG-1). La 
ferroportina es el único transportador conocido 
que media la salida de Fe2+ (no Fe3+) de las 
células intestinales, hepáticas y del sistema 
retículoendotelial (6). En la membrana 
basolateral hay una ferrooxidasa llamada 
hefaestina que transforma Fe2+ en Fe3+ (7) el cual 
entonces se une a la transferrina plasmática (8). 
 
Regulación de la absorción de hierro 
Es fundamental tener en cuenta que no existe un 
mecanismo fisiológico para regular la 
eliminación de hierro incorporado al organismo. 
La sangre 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
Por tanto, la homeostasis del hierro requiere 
mecanismos eficaces que regulen la absorción 
intestinal del metal. Hace mucho se sabe que la 
fracción de hierro absorbida es mayor en 
personas con carencia de hierro (hasta 20 % del 
total ingerido) que en personas sin tal carencia 
(10 % o menos). Existe evidencia de que la 
absorción intestinal de hierro está sujeto a un 
doble control, provisto (a) por mecanismos 
intrínsecos de la mucosa intestinal y (b) por una 
hormona hepática denominada hepcidina, que, 
además de la absorción intestinal, también regula 
la incorporación de hierro a diversas células del 
organismo, como los propios hepatocitos, los 
macrófagos y los eritroblastos. 
 
Regulación local. La regulación se efectúa 
mediante la cantidad de Fe2+ plasmático que 
incorporan las células de las criptas duodenales, 
donde se originan las células que reemplazan a 
aquéllas que se descaman continuamente en las 
vellosidades. 
Si el hierro plasmático es alto, las células 
de la cripta se cargan de ferritina. Esto hace que 
las proteínas relacionadas con el transporte 
transepitelial de hierro DcytB, DMT-1, hefaestina 
y ferroportina se regulen en menos y que el 
transportador de hemo HCP-1 no se inserte en el 
borde en cepillo, sino que permanezca en 
vesículas intracelulares. Además de reducir la 
transferencia de hierro hacia la circulación 
sistémica, estas 
células ricas en 
ferritina aumentan la 
pérdida por 
descamación. Lo 
opuesto ocurre 
cuando el hierro 
plasmático es alto. 
Este mecanismo 
requiere la 
integridad funcional 
de la proteína ligada 
a la membrana HFE 
(de High FErrum) 
que cuando está 
mutada causa 
hemocromatosis, 
enfermedad por 
exceso de hierro. 
En el 
enterocito existen 
proteínas 
regulatorias del 
hierro (Iron 
Regulatory Proteins) 
llamadas IRP1 e 
IRP2. Ambas actúan como sensores 
intracelulares de la concentración de hierro. 
Cuando la concentración de hierro es baja, las 
IRP se unen a secuencias específicas del mARN 
de diversos productos génicos, llamados 
elementos responsivos al hierro (Iron Responsive 
Elements) o IRE. El sistema IRP/IRE regula la 
traslación del mARN de proteínas claves, como 
TfR1, DMT1, ferroportina y el factor inducible 
por hipoxia 2 alfa (HIF-2α). Las IRP aumentan 
la traslación de DMT1 y HIF-2α, pero reducen 
la traslación de ferroportina. A su vez, HIF-2α 
aumenta la expresión de DcytB y DMT1. El 
resultado neto es aumentar la absorción de hierro. 
Por el contrario, cuando la concentración 
intracelular de hierro es elevada, las IRP no se 
unen a los IRE y disminuye la absorción de 
hierro. 
 
Regulación hormonal: Hepcidina. El hígado 
produce un péptido de 20 a 25 aminoácidos 
llamado hepcidina, cuya principal función se 
creyó originalmente antibacteriana. Actualmente 
la hepcidina se considera una hormona hepática 
con un papel central en la regulación de la 
homeostasis del hierro. 
La hepcidina se une a la ferroportina de 
los macrófagos, los enterocitos duodenales y el 
propio hígado, causando endocitosis del 
transportador, seguida de su degradación. Esto 
reduce el ingreso de hierro a la circulación. En 
La sangre 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
los enterocitos, adicionalmente la hepcidina 
reduce la absorción de hierro mediada por DcytB 
y DMT-1. En ratones, la ausencia de hepcidina 
causa hemocromatosis. 
La regulación de la secreción de 
hepcidina es objeto de activa investigación. Se 
sabe que es regulada por la concentración 
plasmática de hierro, pero otros factores, como la 
actividad eritropoyética, la hipoxia y señales 
inflamatorias (Fig. 9). 
Como las demás células del organismo, 
los hepatocitos poseen en su membrana TfR1. 
Adicionalmente, poseen un segundo tipo de 
receptor de transferrina, llamado TfR2, que se 
expresa muy poco en otros tejidos. El TfR-2, 
solamente liga transferrina unida a dos iones Fe3+, 
por lo cual la tasa de unión es mayor cuanto 
mayor sea la saturación de la transferrina. El TfR-
2 se asocia a HFE y el complejo resultante media 
una señal estimulante de la secreción de 
hepcidina. Cuando se absorbe hierro en el 
duodeno, la sangre venosa portal tiene mayor 
concentración de transferrina diférrica, lo cual 
estimula la secreción de hepcidina. 
Otro mecanismo sensor del hierro 
plasmático está constituido por proteínas 
morfogenéticas óseas (BMP), que pertenecen a la 
familia del factor de crecimiento transformante 
(TGF). La BMP6 actúa como un sensor del 
hierro acoplado a otras BMP de la membrana y a 
la hemojuvelina. Esta última es una proteína 
unida a glicofosfatidilinositol presente en la 
membrana (aunque también se secreta). La 
sobrecarga de hierro activa el complejode 
señalización BMP6-hemojuvelina y estimula la 
expresión y secreción de hepcidina. 
La hemojuvelina se ha identificado como 
un regulador importante del recambio de hierro. 
Las mutaciones del gen de la hemojuvelina son la 
principal causa de hemocromatosis juvenil (en 
menor medida lo son las mutaciones del gen de la 
propia hepcidina). 
La hipoxia inhibe la secreción de 
hepcidina y el efecto es mediado por el HIF-
2α, ya mencionado a propósito de la regulación 
intrínseca duodenal. 
La eritropoyesis activa es otro inhibidor 
de la secreción de hepcidina. El efecto parece 
mediado por señales extracelulares secretadas por 
los eritroblastos (GDF-15 y TWSG1), que 
interfieren con la vía de señalización BMP6-
hemojuvelina. Esta vía intracelular también es 
inhibida por la testosterona. 
Finalmente, los estados inflamatorios 
crónicos estimulan la secreción de hepcidina. 
Este efecto es, al menos en parte, responsable por 
la anemia que acompaña a diversas enfermedades 
crónicas. Los mediadores principales de la 
estimulación de la secreción de hepcidina en este 
caso son las interleukinas 6 y 1. 
 
Anemia ferropénica 
Según datos de la Organización Mundial de la 
Salud, aproximadamente dos tercios de la 
población mundial padece deficiencia de hierro. 
En cerca de mil millones de personas, la 
deficiencia es suficiente para causar anemia. 
La carencia de hierro es, pues, una causa 
muy común de anemia, en particular en mujeres 
en edad reproductiva y en niños y ancianos 
desnutridos. Típicamente es una anemia 
hipocrómica (los eritrocitos se ven pálidos por 
menor contenido de hemoglobina) y microcítica 
(MCV < 80 fL). El metabolismo del hierro puede 
evaluarse mediante pruebas de laboratorio (Tabla 
4). La anemia es una manifestación tardía de 
falta de hierro, pues la eritropoyesis se mantiene 
normal hasta que se agotan los depósitos. Por 
esta razón, el paciente con anemia ferropénica 
debe recibir suficiente hierro para normalizar su 
concentración de hemoglobina y además reponer 
el hierro de depósito. 
Tabla 1-4: Valoración del metabolismo del 
hierro. 
Variable Valor normal Ferropenia 
Absorción de Fe (%) 5 a 10 Aumenta 
Ferremia (μg/dL) 115 ± 50 Disminuye 
Transferrina (μg/dL) 330 ± 30 Aumenta 
Saturación de 
transferrina (%) 
35 ± 15 Disminuye 
Ferritina plasmática 
(μg/dL) 
100 ± 60 Disminuye 
Eritrocitos 
(afectación tardía) 
Normocíticos 
Normocromía 
Microcíticos 
Hipocromía 
Hemopoyesis 
 
Dr. Fernando D. Saraví 
 
La hemopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las células de la sangre. En el adulto 
normal, todas las células sanguíneas provienen de la médula ósea del esqueleto axial (cráneo, 
vértebras, costillas, cinturas escapular y pelviana) y en las porciones proximales de las diáfisis de los 
fémures y húmeros.1 
La hemopoyesis es un proceso que continuamente reemplaza las células sanguíneas que han 
cumplido su ciclo vital. En condiciones normales, diversas asas de realimentación negativa mantienen 
eficientemente la formación de cada tipo de célula en equilibrio con el número que se destruye en la 
periferia. Además, la médula ósea tiene la capacidad de aumentar selectivamente la producción de 
un tipo de célula en caso de aumento de la demanda. Por ejemplo, la producción de eritrocitos 
aumenta en caso de hemorragia o hipoxia ambiental, la producción de leucocitos frente a una 
infección, y la producción de plaquetas en caso de hemorragia o inflamación. 
La proporción de precursores de eritrocitos y leucocitos en la médula ósea (Tabla 1) guarda 
una relación inversa con la sobrevida media de cada progenie. La vida promedio de un eritrocito es de 
120 días, mientras que los neutrófilos perduran por sólo 6 a 8 horas (casi 500 veces menos). Por esta 
razón, aunque la concentración de eritrocitos en la sangre es 1000 veces mayor que la de neutrófilos, 
en la médula la serie granulocítica es normalmente más abundante que la serie eritroide. 
Las plaquetas o trombocitos se forman a partir de 
grandes células multinucleadas llamadas 
megacariocitos. Las plaquetas tienen una vida en 
circulación de 7 a 10 días, intermedia entre la de 
los eritrocitos y la de los neutrófilos. No obstante, 
la proporción de megacariocitos es muy baja, lo 
cual se debe a que cada megacariocito genera 
varios miles de trombocitos. 
 
 
 La población celular de la médula ósea es 
mantenida gracias a unos pocos miles de células 
troncales pluripotentes (CTP) que originan los diversos linajes (Fig. 1). Además de originar las 
células de la sangre, las CTP constituyen una población que se automantiene. Esto significa que al 
menos algunas de sus divisiones (mitosis) son asimétricas: Al dividirse, la CTP origina una célula 
hija que conserva la pluripotencialidad de la madre, y otra célula hija que está comprometida para la 
multiplicación de una o más progenies sanguíneas. 
En ratones cuyas células troncales han sido eliminadas por radiación ionizante, puede bastar 
una sola CTP para regenerar todas las líneas de células sanguíneas. Las CTP se asemejan a linfocitos 
pequeños y carecen de una morfología que las distinga. Pueden identificarse por la ausencia de 
antígenos marcadores de estirpe y la presencia del antígeno Sca1 y c-Kit (CD 117) en alta 
concentración, por lo cual se las llama células LSK (Lineage -, Scal1+, KitHigh). Las células madres 
comprometidas no pueden originar todas las poblaciones sino una o más de éstas. Estas células 
expresan, entre otros, el CD34 (que antes se creía propio de las CTP). Las menos diferenciadas de 
estas células comprometidas son unas que dan origen a los linfocitos (células madres linfoides) y otras 
que originan las líneas celulares precursoras de los eritrocitos, trombocitos, monocitos y 
polimorfonucleares, llamadas células madres mixtas o GEMM (de Granulocito, Eritrocito, Monocito 
y Megacariocito); Fig. 1. 
 
1 En el embrión, las células sanguíneas surgen en el mesénquima aorto-gonadal-mesonéfrico y en el 
saco vitelino. Luego la hemopoyesis fetal se traslada al hígado y bazo, hasta el segundo trimestre del 
embarazo, cuando la médula ósea deviene el principal órgano hemopoyético. En el adulto, el hígado y 
el bazo conservan capacidad de albergar células hemopoyéticas en casos de mayor demanda (Ej., 
anemias hemolíticas) o de ocupación de la médula ósea por fibrosis o células neoplásicas. 
Tabla 1: Proporción de células nuclea-
das en la médula ósea (valores redon-
deados). 
 
Línea celular Porcentaje 
Serie eritroide 26 % 
Megacariocitos < 1 % 
Serie granulocítica 56 % 
Células linforreticulares 18 % 
Posgrado-00
Sello
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
2
 
 
 
MICROAMBIENTE HEMOPOYÉTICO 
Algunas CTP abandonan la médula ósea regularmente por 
breves períodos, de modo que unos pocos cientos de ella pueden 
hallarse en sangre circulante. No obstante, la hemopoyesis tiene 
lugar entre las trabéculas de la médula ósea, que proporcionan 
un microambiente adecuado para la proliferación controlada de 
las CTP. Dicho microambiente permite interacciones específicas 
entre las CTP y otras clases de células, y también un medio 
enriquecido en factores solubles, endocrinos, paracrinos y 
autocrinos, necesarios para la hemopoyesis. 
 Normalmente, 75 % de las CTP se encuentran fuera del 
ciclo celular, en fase G0. La mayor parte del resto (20 %) se 
encuentra en G1 en un momento dado (Fig. 2). Solamente 5 % 
de las CTP están en mitosis (M) , síntesis de ADN (S) o fase 
G2. No obstante, las CTP que están ciclando no son siempre las 
mismas. Cada día, 8 % de las CTP ingresan al ciclo y otro tanto 
sale de él. Al cabo de 2 meses, 99 % de las CTP han ingresado 
al ciclo y se han reproducido al menos una vez. 
 Dentro del microambiente medular, se reconocen dos 
entornos o nichos que regulan la actividad de las CTP, a saber: 
un nicho osteoblástico y un nicho perivascular. En cada nicho, 
el número y la función de las CTP son precisamente regulados 
medianteinteracciones físicas con otras células, y señales 
químicas estimulantes e inhibitorias (Fig. 3). 
 En el nicho osteoblástico, las CTP tienden a permanecer 
Fig. 1: Origen de las células sanguíneas a partir de células troncales pluripotentes 
(CTP). Ver el texto. 
Fig. 2: Proporciones de 
células troncales pluripoten- 
ciales (CTP) en diferentes 
partes del ciclo celular. 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
3
en un estado de quiescencia, caracterizado por escaso metabolismo (predominantemente anaeróbico), 
inmovilidad y falta de actividad mitotica. El nicho osteoblástico comprende regiones del endostio, 
donde las CTP se fijan a los osteoblastos fusiformes que recubren las trabéculas mediante diversas 
moléculas presentes en la membrana del osteoblasto y de las CTP. Las CTP tienen afinidad por estas 
superficies 1) porque poseen en su membrana un receptor de Ca2+, y en las trabéculas en 
remodelación la concentración de Ca2+ puede alcanzar un valor diez veces superior al del líquido 
extracelular o el 
plasma, y 2) porque la 
quimokina CXCL 12, 
también conocida 
como factor derivado 
de células del estroma 
1 (SDF-1), interactúa 
con un receptor de las 
CTP llamado CXCR4. 
Una vez situadas en la 
proximidad del 
endostio, las CTP 
establecen uniones con 
los osteoblastos 
mediadas por 
moléculas de adhesión 
como integrinas y n-
cadherinas, por el 
receptor tirosina-kinasa 
Tie-2 que se liga a la 
angiopoyetina 1 de la 
membrana 
osteoblástica, y por otras uniones menos caracterizadas. Otros factores, como la osteopontina y la 
proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4) contribuyen a mantener quiescentes las CTP. 
 Por el contrario, las CTP alojadas en el nicho perivascular, próximo a los capilares sinusoides, 
muestran mayor actividad mitótica, de diferenciación y de movilización. Tal actividad está 
controlada por un complejo conjunto de moléculas de adhesión y de factores tróficos producidos por 
macrófagos, fibroblastos, 
células endoteliales y 
adipocitos, o presentes en la 
matriz extracelular. Además, 
las CTP próximas a los 
sinusoides pueden responder 
a estímulos hemopoyéticos 
procedentes de la circulación. 
Se desconocen los 
mecanismos que controlan el 
paso de las CTP de un nicho 
al otro. 
 
REGULACIÓN HUMORAL 
La hemopoyesis es regulada 
por un gran número de 
mediadores químicos 
llamados citokinas, cuya 
importancia relativa varía 
según la progenie 
considerada. Los factores de 
crecimiento hemopoyéticos 
Tabla 2: Características generales de las citokinas 
 
Glicoproteínas de masa molecular variable (6 a 70 kDa) 
Fundamentales en los procesos de comunicación celular. 
Pueden actuar sobre células madres, progenitoras, y 
diferenciadas. 
Activas en concentraciones muy bajas. 
Pueden estimular o inhibir la supervivencia, división, 
diferenciación y el estado funcional de sus células blancos. 
Cada citokina tiene muchas acciones diversas (pleotropas). 
Diversas citokinas pueden tener efecto sinérgico o 
antagónico 
sobre una célula determinada. 
Suelen producirse por células activadas por una señal 
inductora 
Su acción es transitoria y regulada. 
Se ligan a receptores de membrana acoplados a sistemas 
de segundo mensajero (por ejemplo, tirosina kinasas). 
Modifican la transcripción génica de sus células blancos. 
Con frecuencia poseen efectos sobre las células 
transformadas (cancerosas) derivadas de la estirpe 
normal. 
Fig. 3: El microambiente en el que se hallan las células troncales 
pluripotenciales (CTP) determina en gran medida su actividad 
proliferativa. Ver el texto.
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
4
son en general glicoproteínas de origen sistémico o producidas localmente, que controlan la 
autorenovación, la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras en condiciones basales 
y frente a estímulos específicos para eritrocitos, leucocitos o plaquetas. Las propiedades de las 
citokinas se resumen en la Tabla 2. En la Tabla 3 se describen el origen y las acciones de las 
principales citokinas. 
 Por ejemplo, el factor de células troncales (SCF, Stem Cell Factor), conocido también como 
factor de Steel y ligando Kit, es un factor de crecimiento para las CTP, al igual que el ligando de Flt-3, 
el llamado factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y las interleukinas 
3 y 6. Estos factores tienen efectos sinérgicos entre sí, y además de actuar sobre las CTP también 
estimulan las células progenitoras comprometidas. Su presencia es necesaria durante toda la 
hemopoyesis. 
Otros mediadores químicos actúan conjuntamente con los citados para promover la 
diferenciación hacia determinada progenie. Tal es el caso de la eritropoyetina y la trombopoyetina. 
Asimismo, algunas citokinas son capaces de inhibir la hemopoyesis. Entre ellos está el MIP-1 
α, que bloquea el ingreso de las CTP al ciclo celular, los interferones y el factor de necrosis tumoral 
(TNF α). El factor transformante del crecimiento (TGF- β), por su parte, inhibe a las células madres 
precoces al tiempo que estimula las progenitoras comprometidas. 
 
MANTENIMIENTO DE LAS CÉLULAS TRONCALES PLURIPOTENCIALES 
La capacidad de mantener una población estable de CTP depende de la expresión de factores de 
transcripción y de reguladores del ciclo celular. Entre los principales factores de transcripción 
involucrados se encuentran HoxB4, la vía Wnt, y SCL. Los reguladores del ciclo celular que 
participan en la autorrenovación de las CTP incluyen Notch-1, Bmi-1, p21, p27 y enzimas que actúan 
sobre los cromosomas. 
HoxB4 pertenece a la familia de genes homeobox, que consta de casi 40 miembros. Los genes 
homeobox tienen un papel fundamental durante la embriogénesis para el establecimiento del patrón 
corporal y la organogénesis. Tanto en el feto como en el adulto, la expresión de HoxB4 es intensa en 
las CTP, y se considera necesaria para la conservación de la población de estas células, al menos en 
parte por su capacidad de activar la transcripción del protooncogén c-myc. A su vez c-myc actúa sobre 
el ciclo celular, acortando G1 y facilitando la transición de G1 a S (c-myc activa y reprime numerosos 
genes). La sobreexpresión de Hox4B aumenta el número de CTP, aunque no altera la capacidad de los 
progenitores comprometidos de proliferar y diferenciarse en las diversas progenies. 
La familia de genes Wnt codifica una serie de glicoproteínas que actúan sobre receptores de 
membrana llamados Frizzled y otros. La unión del ligando al receptor causa una disminución en la 
degradación de la proteína β-catenina, que además de formar parte del citoesqueleto cumple funciones 
de segundo mensajero intracelular. Al no ser degradada en el citosol, la β-catenina ingresa al núcleo, 
donde se une a factores de células T (TCF), y activa la transcripción de varios genes, entre ellos c-
myc, ciclina D1, metaloproteinasa 7 y factor 2 de transcripción de inmunoglobulinas (ITF-2). Además, 
aumenta la expresión de genes que participan en regular la renovación de las CTP, como el ya 
mencionado HoxB4 y Notch-1 (que se trata más abajo). La vía Wnt tiene un importante papel en la 
inducir la multiplicación de las CTP y los progenitores comprometidos en el desarrollo fetal y en la 
vida extrauterina. 
La proteína de la leucemia de células troncales (SCL) es un factor de transcripción de la 
familia de hélice-asa-hélice básica. Los factores de esta familia se dimerizan y se ligan al surco mayor 
del ADN. La SCL muestra una expresión inversamente proporcional al grado de diferenciación de las 
células hemopoyéticas, aunque puede continuar elevada en células más diferenciadas de las líneas 
eritroide, megacariocítica y basófila. La deleción del gen SCL causa muerte por ausencia completa de 
precursores hemopoyéticos durante el desarrollo embrionario, aunque su expresión no es 
imprescindible en el adulto. 
 
 
 
 
 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
5
 
Tabla 3: Factores de crecimiento hemopoyéticos (la lista no es exhaustiva). 
 
Citokina CromosomaProducida por Células blanco Efectos 
Ligando Kit 
(SCF, factor Steel) 
 
12q22-24 Estroma, fibro-
blastos, 
hepatocitos 
CTP, células madre 
GEMM y linfoide 
Factor estimulante de CTP y 
células madre primitivas 
Flt-3 ¿? Fibroblastos del 
estroma 
CTP, células madre 
GEMM y linfoide 
Factor estimulante de CTP y 
células madre primitivas 
LIF 22q14 Estroma CTP, células madre 
GEMM y linfoide 
Factor de crecimiento estimulante 
de CTP y células madre primitivas
GM-CSF 
 
5q31-32 Estroma 
Mastocitos 
Linfocitos T 
Células madre GEMM 
y su progenie 
Estimula la granulopoyesis, 
monocitopoyesis y eritropoyesis 
G-CSF 17q21-22 Estroma 
monocitos 
Progenitores de 
granulocitos 
Estimula la producción de 
granulocitos 
M-CSF 5q33.1 Estroma 
monocitos 
Precursores de 
monocitos 
Estimula la producción y función 
monocítica 
Eritropoyetina 7q22 Riñón, hígado Progenitores 
eritroides 
Factor de crecimiento para 
producción de eritrocitos 
Trombopoyetina 3q26-27 Hígado, riñón CTP, megacario- 
citos, BFUE 
Factor de crecimiento para 
producción de plaquetas 
Interleukina 1 αβ 2q12-21 Monocitos 
Otras células 
Hemopoyéticas e 
inmunes 
Estimula proliferación de linfocitos 
NK; inflamación 
Interleukina 2 4q26-27 Linfocitos T Linfocitos T y B Factor de crecimiento para 
linfocitos T 
Interleukina 3 
(Multi-CSF) 
5q23-31 Linfocitos T Precursores 
hemopoyéticos 
Factor de crecimiento 
hemopoyético 
Interleukina 4 5q31 Linfocitos T 
Mastocitos 
Linfocitos T y B 
Precursores 
hemopoyéticos 
Factor de crecimiento 
hemopoyético e inmune 
Interleukina 5 5q23-31 Linfocitos T 
Mastocitos 
Eosinófilos Factor de crecimiento y diferen- 
ciación de eosinófilos 
Interleukina 7 8q12-13 Estroma Linfocitos T y B 
inmaduros 
Factor de crecimiento para 
linfocitos T y B 
Interleukina 9 5q31.1 Linfocitos Th2 Mastocitos, precurso- 
res eritroides 
Estimula hemopoyesis y desarro- 
llo de linfocitos T 
Interleukina 10 1q31-32 Linfocitos T y B, 
macrófagos, 
keratinocitos 
Linfocitos T y B, 
Monocitos, 
Mastocitos 
Proliferación de mastocitos y 
linfocitos B, producción de 
anticuerpos. Suprime liberación 
de citokinas por monocitos y Th 
Interleukina 11 19q13.3-
13.4 
Fibroblastos 
Estroma 
Megacariocitos, 
precursores hemopo-
yéticos, linfocitos B 
Estimula hemopoyesis y 
trombopoyesis. Aumenta 
secreción de inmunoblobulinas 
Interleukina 15 4q31 Monocitos 
Granulocitos 
Fibroblastos 
Linfocitos T Estimula crecimiento y diferen- 
ciación de linfocitos T 
Interleukina 17 5,6,12-14, 
16 
Linfocitos T 
CD4 + 
Estroma 
monocitos 
Estimula granulopoyesis por 
aumento de secreción de G-CSF 
Interleukina 21 4q26-27 Diversos tipos Precursores hemo- y 
linfopoyéticos 
Aumenta hemopoyesis y 
producción de linfocitos 
Interleukina 22 12q15 Linfocitos T 
activados 
Linfocitos T y B, 
Monocitos, 
Similar a interleukina 10 pero no 
suprime liberación de citokinas 
MIP-1 α 17q11-21 Linfocitos T y B, 
neutrófilos, 
macrófagos 
Células progenitoras, 
linfocitos B, 
macrófagos 
Factor inhibidor de la 
hemopoyesis 
 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
6
 Notch (muesca) es una familia de receptores glicoproteicos con un solo dominio 
transmembrana.2 La unión del ligando induce la proteólisis de la porción intracelular del receptor, que 
migra hacia el núcleo celular, donde actúa como activador de la transcripción. 
Tanto Notch-1 como Notch-2 se expresan en células hemopoyéticas. Notch-1 es el más 
estudiado y, al igual que HoxB4, activa el promotor de c-myc. Notch-1 facilita la multiplicación de 
CTP e inhibe la apoptosis. Además parece participar en los procesos de decisión para la diferenciación 
de los progenitores, en general inhibiendo la diferenciación. No obstante, también participa en la 
diferenciación de los linfocitos T. El gen se encuentra mutado y anormalmente activado en más de la 
mitad de casos de leucemia linfoblástica aguda de células T. 
 Bmi-1 es una proteína que pertenece a la familia de genes llamada grupo Polycomb. Como 
otros miembros del grupo, reprime la transcripción génica mediante la formación de complejos que 
causan modificaciones epigenéticas, como metilación y desacetilación de las histonas asociadas al 
ADN. Bmi-1 es intensamente expresado en las CTP, y dicha expresión disminuye con la 
diferenciación. Su principal función en la hemopoyesis parece ser la de permitir la autorrenovación de 
CTP del adulto. 
 Las proteínas p21 y p27 son miembros de la familia Cip/Kip de inhibidores de las kinasas 
dependientes de ciclinas (CKI). Las kinasas dependientes de ciclina permiten la progresión del ciclo 
celular. El ingreso al ciclo celular de las CTP es limitado por p21, en cuya ausencia el conjunto de 
CTP crece, presenta más actividad mitótica mitosis y mayor tendencia al agotamiento. En cambio, p27 
tiende a incrementar el número de progenitores comprometidos pero no el número de CTP. 
 La telomerasa es un complejo de ribonucleoproteínas que evita el acortamiento progresivo de 
los telómeros con las sucesivas divisiones celulares. La telomerasa es activa durante la vida 
intrauterina, pero es cuidadosamente reprimida en la mayoría de las líneas celulares luego del 
nacimiento. No obstante, en las CTP la actividad de telomerasa persiste en cierto grado, y al parecer es 
indispensable para la autorrenovación de la población de CTP. 
 
2 El gen Notch se identificó en 1985 como responsable de una mutación descripta en 1917 por T.H. 
Morgan en la mosca Drosophila melanogaster, que causaba la aparición de muescas en sus alas. 
Posteriormente se identificaron 4 genes homólogos en mamíferos, numerados de 1 a 4. 
Fig. 4: Algunos genes cuya expresión participa en determinar los linajes hemopoyéticos. 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
7
 
REDES DE GENES PARTICIPANTES EN LA HEMOPOYESIS 
Clásicamente se ha considerado la hemopoyesis como un modelo jerárquico en el cual las divisiones 
sucesivas implican una serie de ramificaciones que sucesivamente restringen el potencial de las células 
de originar líneas diferentes, al tiempo que promueven su diferenciación por caminos unidireccionales 
relativamente inmutables. El consenso actual es que el proceso en su conjunto es más flexible y 
plástico, ya que además de su regulación por citokinas involucra la actividad de conjuntos de efectores 
intracelulares, como factores de transcripción y reguladores del ciclo celular. De todos modos, pueden 
esbozarse líneas principales de diferenciación que dependen críticamente de la expresión secuencial y 
concertada de determinados genes (Fig. 4). 
 
ERITROPOYESIS 
La eritropoyesis es el proceso de producción de eritrocitos. Las células madres comprometidas GEMM 
(definidas más arriba) originan unidades de precursores morfológicamente indiferenciados que son 
capaces de formar rápidamente – “explosivamente” – colonias eritroides (BFUE , Burst Forming 
Units, Erythroid). Las BFUE dan lugar a unidades formadoras de colonias eritroides (CFUE) con 
menor potencial proliferativo, cuya progenie se diferencia progresivamente. La primera célula de esta 
progenie reconocible morfológicamente es el proeritroblasto (Fig. 5). Para la producción de 
eritrocitos es 
indispensable el aporte de 
Fe2+, folato y vitamina 
B12. 
Los 
proeritroblastos se dividen 
mitóticamente 4 a 6 
veces, originando 16 a 64 
eritrocitos cada uno. En 
los proeritroblastos 
comienza la síntesis de 
hemoglobina. Estas 
células se diferencian 
primero en eritroblastos 
basófilos y luego en eritroblastos policromatófilos, progresivamente de tamaño menor y con mayor 
concentración de hemoglobina. A continuación el núcleo se vuelve picnótico y es expulsado, al igual 
que las mitocondrias y otras organelas. La célula resultante es el reticulocito, que conserva restos de 
ARN ribosomal y todavía sintetiza hemoglobina. El tiempo necesario desde la etapa de proeritroblasto 
hasta la de reticulocito es de 7 días. Los reticulocitos permanecen 1 ó 2 días enla médula ósea. Luego 
alcanzan la circulación y al 
cabo de 1 ó 2 días más 
pierden el retículo, con lo 
que se transforman en 
eritrocitos maduros. Los 
eritrocitos maduros 
obtienen energía mediante 
glicólisis anae-robia, y 
carecen de capacidad para 
sintetizar proteínas. 
El conjunto de la 
progenie roja se denomina 
eritrón. El eritrón 
comprende una fracción 
inmóvil, situada en la 
médula ósea, que incluye 
los proeritroblastos, 
Fig. 5: Diferenciación de la serie eritroide. 
Fig. 6: Regulación de la eritropoyesis por la eritropoyetina. 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
8
eritroblastos y reticulocitos tempranos, y una fracción circulante, constituida principalmente por 
eritrocitos y un pequeño porcentaje de reticulocitos. La insuficiente formación o la excesiva pérdida de 
eritrocitos ocasiona anemia, que puede considerarse una hipoplasia del eritrón. En individuos 
adaptados a la altura y en diversas condiciones patológicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica) hay hiperplasia del eritrón, que se denomina policitemia. 
Sin embargo, en condiciones normales, la masa del eritrón permanece relativamente 
constante, aunque es mayor en el varón que en la mujer (principalmente por el efecto anabólico de la 
testosterona). La vida media de los eritrocitos es de 120 días. La producción normal diaria es de 
aproximadamente 2 . 1011 eritrocitos (20 mL), los cuales reemplazan a un número igual de eritrocitos 
envejecidos que son sacados de la circulación por el sistema retículoendotelial (véase Eritrocateresis). 
La producción de eritrocitos está regulada por un asa de realimentación negativa (Fig. 6) 
que involucra la hormona eritropoyetina, la cual es sintetizada y liberada principalmente por células 
peritubulares de la corteza renal, semejantes a fibroblastos.3 La producción de eritropoyetina en el 
riñón está regulada por el aporte de oxígeno a dicho órgano (mayormente transportado por los 
eritrocitos). Cualquier condición que reduzca dicho aporte, como disminución en la concentración de 
eritrocitos, baja presión de oxígeno arterial, o reducción del flujo sanguíneo renal, aumenta 
exponencialmente la producción de eritropoyetina. La concentración plasmática normal de 
eritropoyetina es de 15 U/L, pero bajo estimulación puede alcanzar valores 700 veces mayores. 
La eritropoyetina es una proteína de 165 aminoácidos intensamente glicosilada, 
particularmente por residuos de ácido siálico que le proporcionan una carga neta negativa. Su masa es 
de aproximadamente 30 kDa, de los cuales 40 % corresponde a las porciones glúcidas. La 
glicosilación aumenta notablemente la estabilidad de la eritropoyetina en la circulación, aunque 
reduce su afinidad por el receptor de membrana sobre el cual actúa. estimula todas las células 
nucleadas de la serie eritroide, a partir de la BFUE, pero en especial las CFUE (Fig. 6), que son las que 
poseen mayor densidad de receptores de eritropoyetina. 
El receptor para eritropoyetina pertenece a la superfamilia de receptores para citokinas, a la 
cual también pertenecen los receptores para G-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, algunas interleukinas, 
la somatotropina y la prolactina. En ausencia de eritropoyetina, el receptor es un monómero inactivo. 
La eritropoyetina se liga a dos receptores, causando su dimerización (Fig. 7). El dímero recluta una 
kinasa de tirosina citosólica, JAK2, que fosforila al propio receptor. El receptor fosforilado y la JAK2 
asociada a él activan tres vías vinculadas con factores de transcripción: STAT5, kinasa de 
fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), y proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK). El principal 
efecto de la eritropoyetina es prevenir la apoptosis (principal forma de muerte celular programada) 
en los precursores eritroides, y 
permitir así su proliferación. 
La finalización de la acción 
de la eritropoyetina se debe a una 
fosfatasa de células hemopoyéticas 
(SHP1) que defosforila al receptor 
y a la JAK2, con lo cual se 
interrumpen las vías de 
señalización intracelular. El 
receptor unido a eritropoyetina 
puede también ser internalizado y 
degradado. 
Además de eritropoyetina, 
la eritropoyesis normal requiere la 
presencia de citokinas y hormonas 
que actúan de manera sinérgica con 
ella. Entre las principales citokinas 
deben mencionarse SCF (ligando 
de c-Kit, factor Steel), el GM-CSF 
 
3 La eritropoyetina también se produce en el hígado y probablemente en la misma médula ósea, pero 
tal producción es insuficiente para sostener la eritropoyesis normal. 
Fig. 7: Efectores intracelulares de la eritropoyetina.
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
9
y la interleukina 3 (por el contrario, la interleukina 2 tiene un efecto inhibidor). Entre las hormonas 
que favorecen directamente la eritropoyesis están la insulina, el factor símil insulina 1 (IGF-1) y los 
andrógenos (testosterona). Es necesaria además la presencia de concentraciones normales de hormonas 
tiroideas. El cortisol y otros glucocorticoides estimulan indirectamente la eritropoyesis porque 
incrementan la secreción de eritropoyetina. 
 
TROMBOCITOPOYESIS 
La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y presenta tanto similitudes como 
diferencias con la eritropoyesis. La concentración normal de plaquetas en sangre es más variable que 
para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3 (mediana 300 000/mm3). 
Las plaquetas permanecen en circulación aproximadamente 10 días, lo que significa que la médula 
ósea debe producir 1,5 . 1011 trombocitos por día, cantidad que equivale a 10 % de las plaquetas 
circulantes. 
 Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que para los 
eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk) que luego decrece 
a medida que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros sólo pueden distinguirse por 
marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos, los promegacariocitos 
(megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en células hijas, 
con lo cual el número de cromosomas presentes en el mismo núcleo se duplica en cada ciclo. Este 
fenómeno se llama endomitosis, y origina células con 2, 4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces más 
ADN que una célula somática (llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del 
núcleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran núcleo, estas células se conocen como 
megacariocitos. Los megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de 
gránulos azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduración demora 5 días. 
 Los megacariocitos pueden superar los 100 mm de diámetro; su volumen medio es de 7500 fL, 
unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas, 
en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más plaquetas que los 16 N, y éstos más 
que los 8 N (Fig. 8). 
 
 
Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de la médula ósea, y emiten 
prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina 
Fig. 8: Trombocitopoyesis. 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
y forma una red de túbulos, llamada sistema de demarcación de la membrana. Dicha red divide al 
citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada uno de los cuales constituirá una plaqueta. 
Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo 
son luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial. 
 La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit, factor 
Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la producción de plaquetas se 
denomina trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas mencionadas. La trombopoyetina 
es una glicoproteína de 332aminoácidos que guarda semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa 
molecular de aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hígado, y en menor medida 
en el riñón. El bazo y la médula ósea pueden también producir pequeñas cantidades de la hormona. 
 La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los precursores de los 
megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además estimula la endomitosis y la maduración de los 
megacariocitos, la expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación de plaquetas a 
la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la eritopoyetina pueden estimular la 
trombocitopoyesis, solamente el ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. La 
trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el aporte de folato y vitamina B12. 
 Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una realimentación negativa, 
vinculada a la concentración de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la señal precisa que ejerce 
la regulación. 
 
LEUCOPOYESIS 
Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos. La 
producción de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y 
la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), GM-CSF e 
interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP, sobre las células mixtas GEMM, y sobre los 
progenitores más diferenciados. Adicionalmente, cada línea de leucocitos es estimulada por citokinas 
más específicas (Fig. 9). Así, las unidades formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por 
G-CSF, las unidades formadoras de colonias de neutrófilos por G-CSF, las de eosinófilos por la 
interleukina 5, y las de basófilos por interleukina 4. Un gen cuya expresión es importante para la 
diferenciación granulocítica es el del factor de transcripción EBPα. 
 
 En ausencia de estímulos, el endotelio, los fibroblastos y células mesenquimales de la médula 
ósea producen pequeñas cantidades de las citokinas mencionadas que mantienen una leucopoyesis 
basal, necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que normalmente mueren en la 
periferia. Por ejemplo, la producción diaria de neutrófilos se estima en 1,2 . 1011. 
 No obstante, la producción de leucocitos puede incrementarse hasta 8 veces en respuesta a 
mayor demanda. Las endotoxinas bacterianas actúan sobre los monocitos circulantes, que en respuesta 
Fig. 9: 
Granulocitopoyesis. 
Hemopoyesis 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la producción de factores leucopoyéticos por 
parte del endotelio y los fibroblastos. Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores 
leucopoyéticos en respuesta a la estimulación por un antígeno específico, como asimismo por efecto 
de las citokinas liberadas por los monocitos (Fig. 9). De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse 
rápidamente a una mayor demanda. 
 
Linfopoyesis 
La linfopoyesis es el proceso de generación de todas las poblaciones de linfocitos (T, B y NK). Los 
linfocitos son producidos a partir de precursores cuya potencialidad se restringe progresivamente hasta 
limitarse a una línea específica. Se admite generalmente la existencia de un precursor linfoide común 
que sufre un proceso de especificación hacia una línea determinada (T ó B) , mientras que su 
descendencia sobrelleva un compromiso de linaje específico. Todo el proceso es conducido por la 
expresión selectiva de determinados genes que son factores de transcripción o receptores de membrana 
para factores de transcripción. Estos factores actúan, según el caso, de manera sinérgica o secuencial. 
La especificación es el mecanismo regulador que causa la activación de los genes asociados con el 
linaje (y la inactivación de los genes de linajes alternativos). El compromiso, a su vez, es el desarrollo 
progresivo de las características funcionales del linaje especificado. 
 El desarrollo del precursor linfoide común requiere la 
expresión de Ikaros y PU.1. El regulador de transcripción Notch-
1 favorece el desarrollo de linfocitos T, al tiempo que inhibe el 
de linfocitos B. Otros reguladores se indican en la Fig. 10. En particular, la expresión del activador y 
represor de transcripción Pax-5 (BSAP) es esencial para el desarrollo de los linfocitos B, al igual que 
Sox4 que se expresa en una etapa posterior de la diferenciación. La diferenciación y capacitación de 
los linfocitos se describirá a propósito de los mecanismos de inmunidad. 
Fig. 10: Linfopoyesis. 
Según Rothemberg, 2000. 
El sistema inmune 
 
Dr. Fernando D. Saraví 
 
El sistema inmune está formado por un conjunto de células, estructuras y órganos (llamados órganos 
linfoides) cuya función fundamental es defender al organismo humano contra agentes biológicos patógenos 
(capaces de causar enfermedades): bacterias, hongos, parásitos y virus. También protege al individuo contra 
células del propio cuerpo infectadas por virus o que han sufrido una transformación maligna (cáncer). Su 
importancia en la adaptación al ambiente se nota por las graves consecuencias de sus deficiencias. 
 Para cumplir su cometido, las células componentes del sistema inmune deben distinguir entre 
células propias normales, cuya integridad debe preservarse, y células propias anormales y patógenos, que 
deben destruirse. La distinción es química, ya que las células normales presentan en su membrana 
plasmática moléculas características, diferentes de las presentes en células anormales o en la superficie de 
los patógenos. El sistema inmune debe atacar selectivamente los agentes patógenos y las células propias 
anormales, respetando la integridad de las células normales (“lo propio”) y evitando asimismo reaccionar 
contra agentes ajenos al organismo pero incapaces de causar enfermedad. 
 Una respuesta inmune útil implica la integración de múltiples señales positivas y negativas que 
afectan las células participantes. Cuando predominan las señales positivas, la activación y la respuesta 
inflamatoria permite eliminar los patógenos agresores. Cuando prevalecen las señales negativas, la 
activación celular es suprimida y no hay inflamación (estado de tolerancia inmunológica). El equilibrio 
entre señales positivas y negativas es dinámico y requiere ajustes finos. 
 En forma amplia, el sistema inmune constituye, junto con los sistemas nervioso y endocrino, un 
órgano de comunicación entre diferentes clases de células (no solamente las propias del sistema inmune). 
Esta comunicación se realiza por señales químicas solubles de diferente clase y por contactos entre célula y 
célula. Ambos activan cascadas de señalización intracelular que modifica la función de la célula blanco. 
 
BARRERAS MECÁNICAS Y QUÍMICAS 
La epidermis y los epitelios simples que tapizan los órganos huecos son primera línea de defensa contra el 
ingreso de agentes patógenos al organismo. En la piel, la mucosa oral y esofágica, la vagina y el intestino 
distal existen bacterias que forman parte de la flora microbiana normal e inhiben la proliferación de 
agentes patógenos. Diversas sustancias químicas presentes en estas barreras son protectoras: Lisozima y 
lactoferrina en muchas secreciones, espermita en el semen, Hcl gástrico, ácidos grasos en la piel. 
En ausencia de lesiones, el epitelio pavimentoso estratificado y queratinizado de la piel es una 
excelente barrera contra agentes patógenos. Los epitelios simples o pseudoestratificados que recubren la 
mayor parte de las vísceras huecas son más vulnerables. Este problema es en gran medida compensado por 
la existencia de abundantes células del sistema inmune en la mucosa de las vías respiratorias y del intestino, 
llamadas en conjunto tejido linfoide asociado a mucosas (MALT por la sigla en inglés, como las demás 
siglas empleadas aquí). Estos epitelios también secretan mucus, que constituye una barrera adicional y, en 
el caso de las vías respiratorias,las células ciliadas propulsan hacia el exterior el mucus, al cual se adhieren 
los microorganismos que se han inhalado (depuración mucociliar). 
 
INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA 
Frente al ingreso de un agente patógeno 
existen mecanismos de defensa que 
existen desde el nacimiento. Por ello se 
llaman en conjunto inmunidad innata, a 
veces denominada “natural” (espontánea) 
o inespecífica porque produce una 
respuesta defensiva estereotipada contra 
una gran variedad de patógenos. 
En contraste, hay otro conjunto de 
mecanismos que se activan frente a un 
patógeno determinado y generan 
respuestas específicas para éste, y 
corresponde a la inmunidad adaptativa. Le permite al individuo adaptarse a su ambiente al generar 
respuestas que no sólo son específicas para los patógenos que encuentra, sino también duraderas. Esto 
Tabla 1: Componentes del sistema inmune. 
 
 Inmunidad 
inespecífica 
Inmunidad 
específica 
 
 
Células 
Granulocitos 
Monocitos/macrófagos 
Linfocitos NK 
Células dendríticas 
Mastocitos 
Linfocitos T 
citolíticos, 
colaboradores y 
reguladores 
 
Moléculas
Sistema del 
complemento 
Lectinas 
Lisozima 
Citokinas 
Inmunoglobulinas 
(producidas por 
plasmocitos 
derivados de 
linfocitos B) 
Posgrado-00
Sello
El sistema inmune 
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2
significa que, frente a una nueva exposición al mismo patógeno, la respuesta inmune será más rápida y 
eficaz (memoria inmunológica). 
En el organismo, la inmunidad innata y la adaptativa son complementarias e implementan 
respuestas conjuntas integrales contra los patógenos. Además existen múltiples interrelaciones entre ambas 
ramas del sistema inmune. Cada una de ellas consta de ciertas células, receptores de membrana y 
mediadores solubles característicos (Tabla 1). 
 
CITOKINAS 
 
La comunicación de las células del sistema inmune entre sí y con otras células (por ejemplo fibroblastos y 
células endoteliales) se lleva a cabo mediante contactos de célula a célula, o mediante factores solubles. 
Entre estos últimos se destacan un amplio conjunto de péptidos y proteínas llamados citokinas (citocinas). 
En lo que sigue sólo se mencionarán algunas. 
Las citokinas regulan el crecimiento, desarrollo y actividad de las células inmunes (entre otras) y la 
respuesta inflamatoria. Como las hormonas clásicas, se caracterizan por actuar sobre células que poseen 
receptores específicos para cada una. El repertorio de receptores de cada célula determina su capacidad de 
respuesta a diversas citokinas. 
Las funciones de las citokinas en la inmunidad pueden resumirse como sigue: 
1. Regulación del crecimiento y la diferenciación de los leucocitos. Por ejemplo, GM-CSF, 
interleukina 3 (IL-3) e IL-7 (ver hemopoyesis). 
2. Regulación de la respuesta inmune. Intervienen en la activación, crecimiento y diferenciación de 
linfocitos y monocitos. Por ejemplo, IL-2 e IL-4, factor de crecimiento transformador beta (TGFβ) 
e interferón gamma (IFNγ). 
3. Regulación de la respuesta inflamatoria. Existen citokinas pro-inflamatorias como IL-1, IL-6 y 
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), y antiinflamatorias como IL-4 e IL-10. 
 
El sistema de citokinas se caracteriza por ser redundante y pleiotrópico. Un mismo efecto puede ser 
causado por varias citokinas, y a la vez cada citokina tiene generalmente varios efectos sobre diversos tipos 
de célula. Por otra parte, dos citokinas pueden tener efectos antagónicos o sinérgicos sobre una célula dada. 
El alcance del efecto de una citokina puede ser autocrino (afectar a la misma célula que la secreta), 
paracrino (afectar a células vecinas) o endocrino, cuando la citokina alcanza el torrente sanguíneo y afecta 
células distantes. En general su producción y secreción es transitoria y se encuentra regulada. El patrón 
secretorio se modifica notablemente en las enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunes. 
Existen cinco familias de receptores para citokinas, según sus características estructurales y su 
acoplamiento con mecanismos efectores intracelulares: 
1. Familia de receptores del factor de crecimiento hemopoyético (tipo I), que poseen ciertas 
secuencias comunes en el extremo C-terminal y cuyo extremo N-terminal es rico en cisterna (P. ej., 
receptores para IL-2, IL-4 e IL-6). 
2. Familia de receptores del interferón (tipo II), que poseen dominios extracelulares de unión similar. 
Son receptores para INF-α e INF-β (véase más abajo). 
3. Familia de receptores del TNF (tipo III) que comparten un dominio de unión rico en cisteína. 
Además de los receptores para TNF propiamente dichos, esta familia incluye los receptores CD27 y 
CD30 que se expresan en linfocitos B y T activados. 
4. Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas (P. ej., receptores para IL-1). 
5. Familia de receptores para quimiokinas. Son receptores con siete hélices transmembrana que ligan 
GTP y están acoplados a proteína G. Están emparentados con la rodopsina, los receptores para 
catecolaminas y para opioides, entre otros. 
 
En general, las citokinas ejercen sus acciones mediante la regulación de la expresión génica de la 
célula blanco, en la cual activan factores de transcripción que a su vez aumentan la expresión de algunos 
genes, mientras que reprimen la transcripción de otros. 
 
 
 
 
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3
Inmunidad inespecífica: Células participantes 
 
FAGOCITOS 
Los polimorfonucleares neutrófilos de la sangre y los macrófagos tisulares son fagocitos o células 
especializadas en identificar microorganismos, incorporarlos a su citoplasma (fagocitarlos) y destruirlos. 
Los fagocitos también pueden iniciar reacciones inflamatorias. 
Neutrófilos. Son células de núcleo polilobulado. En su citoplasma hay glucógeno y gránulos 
(lisosomas) poco afines a los colorantes. Los gránulos contienen lisozima, citocromo b558, fosfatasa 
alcalina, lactoferrina y proteína fijadora de vitamina B12. Su vida media en la sangre es breve (5-6 h) y 
deben ser continuamente renovados. Son funcionalmente micrófagos: cada uno fagocita unas pocas 
bacterias antes de morir. Su poder está en el número: son los leucocitos más abundantes en la sangre del 
adulto (55 a 65 %) y frente a una infección pueden liberarse al torrente sanguíneo en enormes cantidades. 
 Monocitos y macrófagos. Cuando los monocitos que circulan en la sangre migran a los tejidos, 
sufren un proceso de desarrollo y diferenciación. Aumentan de tamaño y adquieren capacidad fagocítica, 
transformándose en macrófagos. Los macrófagos pueden ser móviles o fijos. El conjunto de monocitos y 
macrófagos forma un sistema ampliamente distribuido de fagocitos antes llamado sistema retículo-
endotelial y actualmente sistema fagocítico mononuclear. En la piel y otros tejidos está representado por 
los histiocitos, en el pulmón por los macrófagos alveolares, en los sinusoides hepáticos por las células de 
Kupffer, en el riñón por las células mesangiales glomerulares y en el sistema nervioso central por la 
microglia. Hay también macrófagos en las cavidades pleural y peritoneal, en las articulaciones, en los 
ganglios linfáticos y el bazo. Por su ubicación estratégica, los macrófagos detectan precozmente patógenos 
que ingresan por vía inhalatoria (macrófagos alveolares) o por el tubo digestivo (células de Kupffer). Los 
macrófagos del bazo funcionan como filtro activo de bacterias que alcanzan el torrente sanguíneo. 
 A diferencia de los neutrófilos, cada macrófago puede fagocitar decenas de bacterias y sobrevivir al 
proceso. Además fagocitan partículas inertes y células como eritrocitos y protozoos. Como se detalla 
después, los productos de digestión de las bacterias por parte de los macrófagos son luego presentados en 
su membrana para su reconocimiento por parte de las células de la inmunidad específica, lo que representa 
un nexo importante entre ambas ramas de la inmunidad. Los macrófagos son además productores de 
citokinas, señales químicas dirigidas a otras células, ya sea del sistema inmune o ajenasa éste. 
 Reconocimiento de patógenos. Los fagocitos poseen en su membrana plasmática receptores de 
reconocimiento de patrones (PRR) que les permiten identificar configuraciones moleculares (patrones) 
características de los agentes patógenos (PAMP), que están ausentes en la superficie de las células propias. 
Los PAMP incluyen moléculas de superficie como lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas, ácido 
lipoteicoico de las Gram positivas, mananos de las levaduras y glicolípidos de las micobacterias. En las 
infecciones intracelulares funcionan como PAMP restos de ADN bacteriano y ARN viral de doble cadena. 
Los PRR son moléculas parecidas a las lectinas (ver más abajo) y comparten con éstas la capacidad de 
unirse reversiblemente a los PAMP, al tiempo que carecen de afinidad por los polisacáridos de superficie de 
los mamíferos. Un tipo importante de PRR es el de los receptores tipo Toll (TLR) de los cuales hay 13 
miembros en humanos. Se desconocen los ligandos de tres de estos receptores (TLR10, TLR12 y TLR13). 
En conjunto los TLR reconocen bacterias, hongos, protozoos y virus. Además, durante la inflamación 
pueden ser activados por ligandos endógenos como proteínas de golpe de calor (HSP), mARN y 
fibrinógeno. La activación de estos receptores, por ejemplo TLR4 por lipopolisacáridos (ligados a otra 
proteína asociada, CD14) inicia una cadena amplificadora intracelular de kinasas que activa el factor 
nuclear kappa B (NF-κB), el cual migra al núcleo donde se liga a secuencias reguladoras específicas e 
induce la transcripción de moléculas proinflamatorias (αTNF, IL-1, IL-6, CXCL8), de adhesión y enzimas 
proinflamatorias (cicloxigenasa, sintasa inducible de NO y metaloproteasas). El NF-κB también induce la 
expresión de moléculas co-estimulantes de células de la inmunidad específica (linfocitos T), lo cual 
proporciona un nexo crucial entre ambas ramas del sistema inmune. Los TLR también regulan diferentes 
respuestas de células de la inmunidad específica (linfocitos T y B). 
 Fagocitosis. Mediante la activación de un receptor de membrana asociado a proteína G, que activa 
varias enzimas intracelulares, la unión de PRR a un PAMP moviliza en el fagocito un sistema contráctil que 
causa la emisión de pseudópodos. Estos engloban al patógeno y lo incluyen en una vacuola citoplasmática 
(fagosoma) que de inmediato se fusiona con lisosomas formando un fagolisosoma. 
 Destrucción. Una variedad de procesos contribuyen a destruir los patógenos incluidos en los 
fagolisosomas. En presencia de O2, una NADPH oxidasa de la membrana lisosomal que emplea citocromo 
b558 produce anión superóxido (O2-). Esto causa un enorme aumento del consumo de oxígeno, llamado 
El sistema inmune 
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estallido respiratorio. A partir del O2- se forma peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (.OH). 
Estas especies reactivas del oxígeno son potentes antimicrobianos, aunque hay bacterias resistentes. En los 
neutrófilos (pero no en los macrófagos) la enzima mieloperoxidasa cataliza la formación de ión 
hipoclorito (OCl-) a partir de H2O2 y Cl-. El OCl- y otros compuestos derivados son potentes oxidantes que 
destruyen bacterias y virus. La combinación del anión superóxido con óxido nítrico, cuya formación 
aumenta por una sintasa inducible de óxido nítrico (iNOS; también requiere O2), produce el radical 
peroxinitrito, capaz de atacar microorganismos libres en el citosol. 
 Además del ataque por especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno, los lisosomas contienen 
sustancias preformadas con actividad antimicrobiana. Estas incluyen la lisozima, que digiere los 
mucopéptidos de la pared bacteriana, la lactoferrina, que liga hierro necesario para el metabolismo 
bacteriano, y varios péptidos capaces de insertarse en la membrana bacteriana y abrir en ella poros que 
matan la bacteria por desequilibrio osmótico (defensinas, BPI, etc). Igual efecto tiene la digestión de la 
membrana bacteriana por la catepsina G. Los microorganismos muertos son digeridos por proteasas y otras 
hidrolasas lisosomales. 
 
OTRAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INESPECÍFICA 
 Eosinófilos. Estos leucocitos polimorfonucleares tienen gránulos teñibles con colorantes ácidos 
debido a una proteína llamada proteína básica mayor. También contienen fosfatasa ácida, peroxidasa, aril 
sulfatasa y nucleasas. Son escasos en la sangre (1 a 2 %), aunque su proporción aumenta notablemente 
durante la infestación por parásitos metazoos, como los helmintos, que por su tamaño no pueden ser 
fagocitados. Estos parásitos son rodeados por eosinófilos que, en las condiciones adecuadas, se adhieren en 
gran número a ellos, se activan y descargan al medio extracelular proteína básica mayor, proteína catiónica, 
peroxidasa y perforinas que atacan a los parásitos por producción de especies reactivas de oxígeno y 
aumento de la permeabilidad de sus membranas. El exceso de eosinófilos (eosinofilia) se observa también 
en condiciones alérgicas. 
 Basófilos y mastocitos. Los leucocitos polimorfonucleares basófilos y las células cebadas 
(mastocitos) son células diferentes, pero presentan numerosas semejanzas. Ambas producen y almacenan 
poderosos mediadores químicos de la inflamación en gránulos grandes que contienen heparina, histamina y 
factores quimiotácticos. Tienen en su superficie inmunoglobulina E que actúa como receptor para antígenos 
(ver más abajo). Cuando los basófilos y mastocitos son activados evacuan sus grandes gránulos al medio y 
además sintetizan y liberan leucotrienos (derivados proinflamatorios del ácido araquidónico). 
 Linfocitos “asesinos naturales” (NK). Son linfocitos grandes y granulosos capaces de ejercer 
actividad citolítica sobre células no reconocidas como propias (infectadas por virus, neoplásicas o ajenas al 
organismo). Los linfocitos NK patrullan el organismo buscando células extrañas. Su efecto citolítico es 
regulado por dos tipos de receptores, activadores e inhibidores. Estos últimos son ocupados por 
componentes de superficie de las células normales, que evitan así su destrucción (véase COMPLEJO 
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD). Cuando la célula no es reconocida como propia, es atacada por el 
linfocito NK. Asimismo, el linfocito NK posee también receptores para inmunoglobulinas que llevan a su 
activación cuando una célula (eucariota o procariota) está cubierta por anticuerpos. 
En lugar de atacar directamente la célula condenada, los linfocitos NK la “convencen” de suicidarse 
induciendo en ella la apoptosis, principal forma de muerte celular programada, mediada por enzimas 
llamadas caspasas (normalmente presentes e todas las células como precursores inactivos o procaspasas). 
Los linfocitos NK activados liberan el contenido de sus gránulos que contienen perforina (citolisina), una 
proteína que en presencia de Ca2+ se polimeriza e inserta en la membrana de la célula blanco y forma en ella 
poros. Por los poros ingresa granzima B que activa la procaspasa 8 y desencadena la apoptosis. Los 
gránulos también poseen factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) que actúa sobre receptores de membrana 
(llamados receptores de la muerte) cuya ocupación también activa las caspasas. Existen también otros 
mecanismos mediados por receptores que pueden causar apoptosis. 
Células dendríticas (CCDD). Las CCDD son, junto con los macrófagos, las principales células 
presentadoras de antígenos (“profesionales”). Se caracterizan por poseer numerosas prolongaciones 
citoplásmicas que aumentan su superficie de membrana. En la piel y mucosas se llaman células de 
Langerhans. Derivan de precursores mieloides y linfoides y, como se verá a propósito de la activación de 
linfocitos T, hay al menos tres clases de CCDD. Sus formas inmaduras tienen capacidad fagocítica y 
responden a infecciones virales con producción de IFNα, por lo cual participan en la inmunidad innata. Las 
CCDD maduras tienen un papel destacado en la inmunidad específica por presentar antígenos a los 
linfocitos T, junto con otras señales que determinanla activación de éstos, su diferenciación y su territorio 
de acción. También interactúan con anticuerpos y participan en la maduración de linfocitos B. 
El sistema inmune 
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5
Inmunidad inespecífica: Moléculas participantes 
 
EL COMPLEMENTO 
El complemento es un sistema enzimático que participa en la inmunidad inespecífica y específica. Se 
asemeja al sistema de coagulación sanguínea en que sus diversos componentes pueden generar una 
respuesta rápida que es muy amplificada por retroalimentación positiva y en que hay mecanismos 
inhibidores que regulan la magnitud y extensión de la respuesta. 
Los principales componentes del complemento son sintetizados en el hígado y circulan en la sangre 
La mayoría se designa con una C y un número arábigo. Una barra sobre ellos indica que están activados. 
Varios componentes del complemento son activados por escisión de sus moléculas en dos fragmentos 
llamados a (el más pequeño) y b (el más grande). 
El componente central de esta cascada enzimática es C3. En el plasma normal, C3 se activa 
espontánea pero débilmente en C3a y C3b. C3b se une a otro miembro llamado B, formando el complejo 
C3bB. Una enzima (D) activa el complejo a C3bBb, que tiene actividad de C3 convertasa (actúa sobre C3 
para formar más C3b y C3a). Además, el complejo activa a C5 en C5a y C5b. A continuación C5b se asocia 
con C6, C7 y C8. Este conjunto tetramolecular se asocia con diez moléculas de C9 que se polimerizan para 
formar el denominado complejo de ataque a la membrana cuya función se describirá después. 
C3bB es inestable en ausencia de factores de estabilización, y existen inhibidores circulantes que 
impiden su activación inapropiada. La activación de C3 puede amplificarse mediante dos vías, llamadas por 
razones históricas “clásica” y “alternativa” (Fig. 1). 
Vía alternativa (o de la properdina). Pertenece a la inmunidad inespecífica. Es iniciada típicamente 
por lipopolisacáridos (LPS) bacterianos que se unen a C3bBb. La unión a LPS y a una proteína circulante 
llamada properdina estabiliza la C3 convertasa de la vía alternativa y mantiene su actividad sobre C3 y C5. 
Vía clásica. Es iniciada por activación de C1, emplea una C3 convertasa diferente y generalmente 
es activada por anticuerpos (inmunoglobulinas = Ig), por lo que participa en la inmunidad específica. C1 
tiene tres componentes, C1q, C1r y C1s. El C1q se une a Ig ligados a una superficie celular y activa a C1r y 
C1s. La C1 activada es una serina proteasa que desdobla a C2 y C4 en fragmentos a y b. C2b y C4b forman 
otra C3 convertasa. Parte del C3b así formado se acopla a C2bC4b para formar una convertasa de C5, el 
cual ensambla el complejo de ataque a la membrana. El resto de C3b se une a la membrana celular del 
patógeno, actuando como un ligando para receptores presentes en los fagocitos y otras células inmunitarias. 
Además de Ig, la vía clásica es activada por proteínas del tipo de las lectinas, ya sea a nivel de C1 
como de C4. Las lectinas son proteínas de la superficie celular que no pertenecen al sistema inmune, pero 
pueden ligar carbohidratos de la superficie bacteriana. Una proteína tipo lectina liga manano (MBP) y 
activa proteasas de serina asociadas a MBP llamadas MASP. Las MASP activan C4. Los macrófagos de la 
zona marginal del bazo poseen un receptor tipo lectina, SIGN-R1, que se une a C1q y a polisacáridos de 
bacterias como Streptococcus pneumoniae, causante de neumonía lobar. SIGN-R1 activa complemento 
sobre los macrófagos marginales, cerca de las bacterias. Asimismo, la proteína C reactiva plasmática, en 
presencia de Ca2+, se une a fosforilcolina de microorganismos y activar la vía clásica del complemento. 
Efectos de la activación del complemento. Pueden resumirse como sigue: 
1. Destrucción directa. Los complejos de ataque a la membrana (C5b a C9) forman poros en las 
superficies bacterianas. Estos poros son muy permeables al agua y los solutos pequeños. Su 
inserción causa un severo desequilibrio osmótico y químico que destruye las bacterias. Aunque 
los complejos de ataque se parecen a las perforinas de los linfocitos citolíticos, se distinguen en 
que el efecto de estas últimas es indirecto, a través de la introducción de señales de apoptosis. 
2. Liberación de mediadores y quimiotaxis. Los fragmentos C3a y C5a (y en menor medida C4a) son 
anafilatoxinas que estimulan la liberación de mediadores químicos por parte de mastocitos y 
macrófagos, importantes para iniciar reacciones inflamatorias agudas, que se tratan más abajo. 
C5a es también un factor quimiotáctico (atractivo) para células inmunitarias. 
3. Estimulación de la fagocitosis (opsonización). Una opsonina es una sustancia que, unida a la 
superficie de un patógeno, estimula la actividad fagocítica. Los neutrófilos y macrófagos pueden 
reconocer PAMP en la superficie de los microorganismos, pero su actividad fagocítica es 
potenciada por la presencia de C3b en dicha superficie, que es reconocida por la presencia de 
receptores para C3 de la membrana de los fagocitos. 
4. Depuración de patógenos circulantes. Si los microorganismos recubiertos por C3b alcanzan la 
sangre, son extraídos eficientemente de ésta por los macrófagos del sistema retículoendotelial, en 
particular los macrófagos marginales del bazo y las células de Kupffer de los sinusoides hepáticos. 
 
Regulación. La activación excesiva o inapropiada de una cascada enzimática amplificada por 
retroalimentación positiva es nociva para el propio organismo. La regulación negativa se ejerce en parte por 
El sistema inmune 
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limitación de la 
concentración de 
C3b en la fase 
soluble (no unido 
a la superficie de 
patógenos). En 
solución, C3b se 
une a un 
componente 
llamado H, que 
facilita la 
inactivación de 
C3b por una 
enzima (factor I) 
que lo degrada a 
iC3b, el cual 
luego es 
escindido a dos 
péptidos también 
inactivos. Los 
eritrocitos 
poseen en su 
membrana receptores y moléculas que facilitan la degradación de C3b y otras que inhiben la formación de 
complejos de ataque a la membrana (en particular la protectina o CD59). 
 
INTERFERONES 
Los interferones (INF) son una familia de citokinas, proteínas de peso molecular entre 15 y 21 kDa. 
Existen tres clases principales de INF, llamados alfa, beta y gamma. Los INF-α son de origen leucocitario, 
codificados por una familia de genes del cromosoma 9. Los INF-β provienen de los fibroblastos; son 
codificados por un gen único, también del cromosoma 9. El INF-γ, también llamado inmunitario, es 
principalmente sintetizado por linfocitos T y células NK (gen en el cromosoma 12). 
 La secreción de los INF es estimulada por las infecciones virales. Los α-INF y β-INF son 
componentes de la inmunidad humoral inespecífica que activan mecanismos de defensa antiviral de las 
células no infectadas, y aumenta sus defensas contra la infección. Además pueden promover la apoptosis 
de células ya infectadas. El INF-γ inhibe directamente la replicación viral y aumenta la eficacia de la 
respuesta inmune adquirida por mayor expresión de células del complejo mayor de histocompatibilidad I y 
II. Además estimula células NK y macrófagos. 
 Mecanismo de acción. Los INF actúan sobre receptores de superficie que están acoplados a 
kinasas. El receptor está formado por dos monómeros que se dimerizan al unirse al INF, como 
consecuencia de lo cual dos proteínas conocidas como STAT (elementos de señalamiento y activación de la 
transcripción) son fosforiladas, se combinan y el conjunto viaja al núcleo, en cuyo ADN activa 
selectivamente cientos de genes. Los productos de algunos de estos genes poseen acción antiviral directa e 
inespecífica. Por ejemplo, la 2’,5’ oligoadenilato sintasa cataliza la síntesis de trinucleótidos de adenosina, 
los cuales activan una endonucleasa capaz de degradar el ARNm de origen viral. Una kinasa de proteína de 
67 kDa fosforila e inactiva un factor necesario para la síntesis de proteínas. Otros productos cuya síntesises 
estimulada por INF pueden ser específicos contra ciertos virus. Los β-INF son capaces de reducir el pasaje 
de células inflamatorias a través de la barrera hematoencefálica. 
Resistencia. La mayoría de los virus no permanecen inactivos frente a la generación de INF. Por el 
contrario, los virus interfieren con las vías de señalización de los INF, con los efectos de los productos de 
genes activados por INF, y con la comunicación entre las vías de INF y otros mecanismos inmunes. 
 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA 
La iniciación de una respuesta inflamatoria frente a una infección o una lesión tisular causa un aumento de 
ciertas proteínas plasmáticas llamadas proteínas de fase aguda, que incluyen la proteína C reactiva (RPC) y 
la proteína fijadora de manosa (MBP) ya mencionadas. La primera es un pentámero capaz de ligar Ca2+ en 
su centro. La RPC tiene un papel importante en la regulación de la coagulación. En el sistema inmune, 
facilita la opsonización de bacterias al activar el complemento por la vía clásica. La MBP es una colectina 
(llamada así por su similitud estructural con el colágeno y las lectinas) que se une a una gran variedad de 
agentes patógenos (bacterias, hongos, protozoos y virus) y también activa la vía clásica del complemento. 
Fig. 1: El sistema del 
 Complemento. 
El sistema inmune 
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7
Inflamación 
 
 La inflamación es una respuesta estereotipada ante agresiones por agentes físicos (temperatura, 
radiación), lesión mecánica (heridas), irritantes químicos y un gran número de microorganismos. La zona 
inflamada presenta los cuatro signos de rubor, calor, tumor y dolor (tétrada de Celso). Los dos primeros 
son causados por hiperemia, el tumor (hinchazón) por edema y el dolor principalmente por irritación de 
terminales nociceptivas. 
 En la respuesta 
inflamatoria se distinguen 
tres fases: 1) aguda, 
caracterizada por vasodila-
tación local y aumento de la 
permeabilidad capilar; 2) 
subaguda, en la cual hay 
infiltración del tejido con 
leucocitos, principalmente 
polimorfonucleares y 
macrófagos, y 3) crónica, 
también llamada 
proliferativa, en la cual 
predominan linfocitos y 
fibroblastos. Las fases 
aguda y subaguda ocurren 
rápidamente (minutos a 
horas) mientras que la fase 
crónica requiere días o 
semanas. Normalmente la 
inflamación se resuelve sin 
llegar a la fase crónica. 
 La capacidad de 
desarrollar respuestas 
inflamatorias es indispón-
sable como mecanismo de 
defensa intensiva ante la agresión por bacterias y otros patógenos (Fig. 2). La inflamación también es una 
respuesta al daño celular no infeccioso (por ejemplo, traumático o químico), iniciada por productos 
liberados por las células lesionadas o muertas por necrosis como por ejemplo, las proteínas del choque 
térmico (HSP). 
Además, una vez neutralizada la agresión, la inflamación promueve los procesos de reparación 
(cicatrización). No obstante, en medicina a menudo es necesario atenuar la respuesta inflamatoria, porque 
1) es exagerada o se prolonga sin ventaja biológica, o 2) se debe a procesos alérgicos o autoinmunes. 
 
DINÁMICA DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Y SUBAGUDA 
La inflamación puede iniciarse por la activación del complemento mediante una o más de las vías ya vistas. 
Las anafilatoxinas C5a y C3a activan los mastocitos y los macrófagos titulares. Dicha activación resulta en 
la liberación de mediadores químicos de la inflamación, por dos mecanismos principales. Por una parte se 
produce exocitosis de gránulos que contienen mediadores preformados, como histamina, factor activador de 
las plaquetas (PAF), interleukinas (IL) y otros factores quimiotácticos (que atraen leucocitos). En segundo 
lugar, se estimulan vías de síntesis de derivados del ácido araquidónico: leucotrienos, prostaglandinas y 
tromboxanos, llamados colectivamente eicosanoides (Fig. 3). 
 La histamina, la bradiquinina, las prostaglandinas I2 y E2, y el óxido nítrico, entre otras sustancias, 
producen relajación del músculo liso arteriolar (vasodilatación e hiperemia) y retracción del endotelio 
capilar con aumento de la permeabilidad, que facilita la transudación de plasma al intersticio, y con él de 
más complemento, anticuerpos y proteínas de fase aguda. La importancia relativa de algunos medidaores 
selectos se indica en la Tabla 2. 
 
 
Fig. 2: Inflamación (de www.insp.mx) 
El sistema inmune 
Dr. Fernando D. Saraví 
8
La histamina, la IL-1 y el αTNF 
activan las células endoteliales. Estas 
poseen moléculas que permiten la 
adhesión de leucocitos circulantes al 
endotelio, y por tanto son capaces de 
detener los leucocitos en la zona 
inflamada. La activación de las células 
endoteliales produce un incremento de 
estas moléculas de adhesión, como las selectinas E y P; esta última es un ligando para la selectina L de la 
superficie del leucocito, y la primera se liga a otra glicoproteína de superficie llamada PSGL-1. 
En el endotelio también existe factor activador de plaquetas (PAF) que, al interactuar con 
receptores de los leucocitos, aumenta la expresión de integrinas en la superficie de estos. A su vez las 
integrinas se ligan a receptores endoteliales como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la 
molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1). 
 Una vez detenidos y fijados al endotelio, los leucocitos pueden atravesar el endotelio por 
diapédesis hacia el intersticio, atraídos por gradientes de factores quimiotácticos como el PAF, el 
leucotrieno B4, C3a y C5a y, en infecciones bacterianas, por péptidos de las bacterias como 
formilmetionina-leucina-fenilalanina. En una etapa posterior poseen un papel importante citokinas 
principalmente derivadas de monocitos y macrófagos, en particular la IL-1 y el αTNF. Ambos poseen 
acciones comunes, que 
incluyen: 1) activación de 
leucocitos polimorfonucleares, 
linfocitos B, T y NK; 2) 
aumento de la expresión de 
moléculas de adhesión y de 
otras citokinas; 3) inducción de 
las enzimas que producen 
eicosanoides (ciclooxigenasa y 
lipooxigenasa). La IL-1 y el 
TNF contribuyen también a la 
cicatrización, pues promueven 
la proliferación de fibroblastos 
y la síntesis de colágeno. 
Mediante receptores 
específicos el IL-1 y α-TNF 
activan factores de 
transcripción, en particular 
NF-κB y AP-1, en diversos 
tipos de células. Las IL-1 y 6 que alcanzan la circulación poseen efectos sistémicos, como aumentar la 
temperatura corporal (pirógenos endógenos) y promover la síntesis hepática de complemento y proteínas 
de fase aguda. Los monocitos reclutados hacia el sitio de inflamación pueden diferenciarse en CCDD por 
citokinas producidas localmente, como IFN. 
 
FACTORES ANTIINFLAMATORIOS 
Del mismo modo en que ciertas moléculas promueven la inflamación, otras limitan naturalmente su 
extensión. Entre los factores antiinflamatorios naturales están ciertos componentes del complemento como 
C1, C4b y otros. La prostaglandina E2 inhibe la producción de citokinas y la proliferación de linfocitos, y 
el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) reduce la actividad de los macrófagos y linfocitos NK y 
promueve procesos de cicatrización. Los glucocorticoides endógenos reprimen genes que codifican 
moléculas pro-inflamatorias y aumentan la expresión de genes inhibidores de la inflamación. La IL-10 
inhibe a los monocitos y macrófagos, reduce la producción de citokinas y la actividad fagocítica. Las 
lipoxinas A y B poseen asimismo efectos antiinflamatorios. 
 
 
 
 
Fig. 6-2 
Tabla 2: 
Fig. 3: Derivados del 
ácido araquidónico. 
El sistema inmune 
Dr. Fernando D. Saraví 
9
Inmunidad específica 
 
Comprende un conjunto de mecanismos de reacción desarrollados por la exposición a antígenos 
específicos, que desencadenan respuestas dirigidas y duraderas (“memoria inmunológica”). 
Un antígeno es una molécula capaz de generar una respuesta inmune específica por parte de 
algunos linfocitos. Los antígenos son generalmente proteínas o polisacáridos complejos. Las moléculas del 
sistema inmune capaces dereconocer y ligarse reversiblemente a los antígenos son los anticuerpos 
solubles y receptores de los linfocitos B y T, que en realidad no reconocen toda la molécula inmunogénica 
como tal, sino pequeñas porciones de ésta presentes en su superficie, llamadas epitopos (Fig. 4). 
Por ejemplo, en las proteínas globulares cada 
epitopo incluye entre 14 y 21 residuos de aminoácidos 
próximos entre sí (por ser parte de una misma cadena 
lineal o por hallarse vecinos en la proteína plegada). 
La porción de un anticuerpo que reconoce un epitopo 
se llama paratopo. Una misma proteína tiene 
típicamente muchos epitopos, cada uno de los cuales 
puede ser reconocido por un anticuerpo diferente. El 
conjunto de epitopos de una macromolécula se 
denomina determinante antigénico. 
Un hecho fundamental es que la existencia de 
linfocitos capaces de reconocer un epitopo es previa a 
cualquier exposición a antígenos. Lo que hace un 
antígeno es estimular la activación de linfocitos que 
pueden reconocerlo y no de otros linfocitos con 
diferente especificidad. 
Hay poblaciones de linfocitos que jamás se 
activarán en la vida del individuo porque éste nunca 
entró en contacto con el antígeno apropiado. La 
estrategia del sistema inmune es generar grupos de 
linfocitos que poseen, cada uno, especificidad para uno 
de una enorme gama de antígenos que el individuo 
podría encontrar. De este vasto repertorio solamente algunos se seleccionan para su activación cuando 
sean expuestos al antígeno apropiado. Una gran proporción de linfocitos serían capaces de activarse con 
antígenos propios, por lo que son eliminados o su capacidad de respuesta es modificada o anulada (ver 
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA). 
 Aunque requieren la colaboración de otras células, los linfocitos son los protagonistas indisputados 
de la inmunidad específica. Clásicamente la inmunidad específica mediada por anticuerpos (humoral) se 
atribuye a los linfocitos B y la mediada por células a los linfocitos T. Sin embargo, hay subgrupos de 
linfocitos T cuya función es indispensable para una adecuada respuesta humoral. 
 
ÓRGANOS LINFOIDES 
La especificación inicial del linaje linfoide se explicó a propósito de la hemopoyesis. Los órganos linfoides 
se clasifican en primarios, donde se originan los linfocitos y se especifica su tipo, y secundarios, donde 
ocurren procesos posteriores de diferenciación, supresión y activación. En el período fetal el principal 
órgano linfoide primario es el hígado. Luego del nacimiento, los órganos linfoides primarios son la médula 
ósea y el timo. Los linfocitos T se llaman así porque maduran en el timo. En las aves, los linfocitos B 
sufren diferenciación en una estructura llamada bolsa de Fabricio. En los mamíferos la función de la bolsa 
es desempeñada por la propia médula ósea. 
 Los órganos linfoides secundarios son los ganglios linfáticos y el bazo, y el tejido linfoide no 
encapsulado asociado a las mucosas y a la piel (MALT y SALT respectivamente). MALT y SALT están 
expuestos a antígenos del ambiente y responden a ellos, entre otras formas mediante la secreción de Ig A 
secretoria. Los ganglios linfáticos procesan y responden a antígenos que han alcanzado los tejidos. Por su 
parte el bazo tiene un papel muy importante en la vigilancia contra antígenos circulantes en la sangre. 
 Los ganglios tienen una cápsula fibrosa a la que ingresan los linfáticos aferentes, cuya linfa 
contiene antígenos solubles y CCDD portadoras de antígenos, drenando en el seno subcapsular (Fig. 5). La 
corteza del ganglio tiene folículos primarios con linfocitos B (ver abajo) y CCDD llamadas foliculares. 
Por dentro se halla la paracorteza, con linfocitos T y CCDD. La médula posee cordones linfoides 
separados por senos medulares que drenan en el linfático eferente. También posee irrigación sanguínea e 
inervación simpática. Los linfocitos circulan por el nódulo, ingresando por venas especializadas (vénulas 
Fig. 4: Antígenos, anticuerpos y epitopos. 
El sistema inmune 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
de endotelio alto, que producen quimiokinas atrayentes). Egresan del nódulo por el linfático eferente, o son 
orientadas por citokinas hacia las diversas partes del ganglio. La citokina CXCL13 en los folículos atrae 
linfocitos B, mientras que 
CCL19 y CCL21 orientan a 
los linfocitos T y las CCDD 
hacia la paracorteza. 
 El bazo es el mayor 
órgano linfoide y un 
importante filtro de la 
sangre. Posee una cápsula de 
la cual parten trabéculas que 
lo tabican en forma 
incompleta. Carece de vasos 
linfáticos, excepto en la 
cápsula. La arteria esplénica 
se divide en ramas que van 
por las trabéculas. El 
parénquima incluye la pulpa 
blanca, con tejido linfoide, y 
la pulpa roja, con 
eritrocitos, macrófagos y 
fibroblastos. Las arterias 
trabeculares dan arteriolas 
folicu-lares o centrales que 
atraviesan la pulpa blanca, se 
ramifican y desembocan en 
cordo-nes de la pulpa roja, 
formados por fibro-blastos y 
fibras reti-culares carentes 
de endotelio. De allí los 
eritrocitos deben pasar a 
senos venosos a través de 
un endotelio que tiene 
hendiduras. Los glóbulos 
rojos viejos o enfermos no pueden pasar y son fagocitados (véase Eritrocateresis). En la pulpa blanca, la 
región en torno de las arteriolas centrales es un nicho de linfocitos T, y existen folículos con linfocitos B. 
En torno de la pulpa blanca, que es discontinua, hay una zona marginal (MZ) con macrófagos, CCDD y 
linfocitos B diferenciados (diferentes de los foliculares) y por fuera de ella una zona perifolicular. 
 
ORIGEN Y DIFERENCIACIÓN INICIAL DE LOS LINFOCITOS 
La linfopoyesis es el proceso de generación de todas las poblaciones de linfocitos (T, B y NK). Los 
linfocitos son producidos a partir de precursores cuya potencialidad se restringe progresivamente hasta 
limitarse a una línea específica (véase HEMOPOYESIS Y HEMOCATERESIS). Se admite la existencia de un 
precursor linfoide común que sufre un proceso de especificación hacia una línea dada (T ó B), mientras 
que su descendencia adquiere un compromiso de linaje específico. La especificación es el mecanismo que 
causa la activación de los genes asociados con el linaje (e inactivación de los genes de linajes alternativos). 
El compromiso es el desarrollo progresivo de las características funcionales del linaje especificado. 
El proceso es conducido por la expresión selectiva de genes de factores de transcripción o sus 
correspondientes receptores de membrana que actúan, según el caso, de manera sinérgica o secuencial. El 
desarrollo del precursor linfoide común requiere la expresión de Ikaros y PU.1. El regulador de 
transcripción Notch-1 favorece el desarrollo de linfocitos T al tiempo que inhibe el de linfocitos B. En los 
precursores dirigidos hacia las líneas T, se expresan secuencialmente GATA 3 y TCF-1. El desarrollo 
temprano de ambos tipos de linfocitos requiere la presencia de IL-7, que a través de receptores específicos 
aumenta la actividad antiapoptótica de la proteína MCL-1 (de la familia BCL-2). Por otra parte, E2A y 
EBF dirigen la especificación hacia linfocitos B. Posteriormente, la expresión del activador y represor de 
transcripción Pax-5 (BSAP) y luego de Sox4 es esencial para el compromiso de los linfocitos B. 
Los linfocitos T y B no pueden distinguirse entre sí por su morfología. Ambos son células pequeñas 
con escaso citoplasma claro y un núcleo redondo con cromatina muy condensada. Las distinciones se basan 
en la detección de ciertas moléculas presentes en su superficie que son distintivas de la etapa del desarrollo 
Fig. 5: Estructura de un ganglio linfático. No se muestran los vasos 
sanguíneos ni la inervación. De McKinley K, McLoughlin VD. Human 
Anatomy. New York: McGraw-Hill, 2006. 
El sistema inmune 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
y del tipo de linfocito. Estas moléculas se denominan con la sigla CD (de cúmulo de diferenciación) 
seguido de un número arábigo. Por ejemplo, los linfocitos T expresan CD4 ó CD8, pero los linfocitos B 
expresan CD19 y CD20. 
 
Complejoprincipal de histocompatibilidad 
 
En el reconocimiento de las células propias y en la presentación de antígenos procesados a los linfocitos T 
tiene un papel destacado el complejo principal de histocompatibilidad (MHC, de Major Histocompatibility 
Complex), un conjunto de productos génicos codificados en una región cromosómica relacionada 
inicialmente con la identidad inmune y la compatibilidad de los transplantes. Por razones históricas, en el 
ser humano el MHC se llama sistema de antígenos leucocitarios humano (HLA), que se clasifican en clases 
I y II (Fig. 6). 
Las moléculas de clase I se 
expresan en casi todas las células 
nucleadas. Están formadas por una 
cadena α unida no covalentemente a un 
péptido llamado β2-microglobulina. La 
cadena α consta de un breve segmento 
intracelular con el extremo C-terminal, 
un segmento transmembrana y tres 
dominios extracelulares llamados α1, α2 
y α3. El dominio α3 y la β2-
microglobulina tienen ambos un 
plegamiento tipo inmuno-globulina, 
mientras que los dominios α1 y α2 más 
externos forman una hendidura donde 
se inserta el antígeno a ser presentado 
(Fig. 7). 
Las moléculas de clase II se 
expresan constitutivamente en células 
del sistema inmune que cumplen la 
función especializada de presentar 
antígenos a los linfocitos T: CCDD, macrófagos, epitelio del timo y linfocitos B. Su expresión puede ser 
inducida en otras células por γIFN. Una molécula de clase II es un heterodímero con cadenas α y β, ambas 
insertadas en la membrana. Los dominios α2 y β2 tienen un plegamiento tipo inmunoglobulina, mientras 
que α1 y β1 forman en conjunto una hendidura para la presentación de antígeno, análoga a la presente en 
MHC de clase I. 
 
GENÉTICA DEL MHC 
El HLA corresponde a una región de 4 
megabases presente en 6p21.3 (Fig. 8-3). En la 
misma región se codifican otros genes (clase III), 
muchos de los cuales son del sistema inmune, 
como los componentes C2 y C4 del 
complemento, TNFα y TNFβ (linfotoxina). El 
gen de la β2-microglobulina es codificado en el 
cromosoma 15. 
Aproximadamente la mitad de las 4 
megabases del lado telomérico corresponde al 
HLA clase I. Las moléculas clásicas (Ia) y más 
importantes de clase I son HLA-A, HLA-B y 
HLA-C. Presentan notable polimorfismo, en 
parte porque esta región del genoma posee una 
tasa de mutación espontánea cientos de veces superior a la del resto del genoma. Los polimorfismos de 
ambos progenitores se expresan de modo codominante y afectan especialmente la región de la hendidura 
Fig. 6: Estructura de las moléculas del complejo mayor de 
histocompatibilidad. 
Fig. 7: Hendidura de MHC clase I para la presen-
tación de un antígeno peptídico (vista desde arriba). 
El sistema inmune 
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12
para la presentación del antígeno. Existen aproximadamente 100 alelos en el HLA-A, 200 en el HLA-B y 
50 en el HLA-C. Cada alelo recibe una denominación numérica única según una nomenclatura 
estandarizada por la Organización Mundial de la Salud. 
Los genes de las moléculas de clase II se disponen en un trecho de 1 megabase del lado 
centromérico de 6p21.3 y forman diferentes haplotipos (conjunto de alelos de loci polimorfos a lo largo de 
un segmento cromosómico). Existen tres subregiones principales, llamadas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-
DP. Cada una posee al menos un locus para cadena α (A) y otro para cadena β (B). Los alelos de la clase II 
son también notablemente polimorfos, en particular para la cadena β. Como para la clase I, los alelos de 
clase II se identifican según una nomenclatura estándar. 
Los polimorfismos de ambas clases (I y II) afectan sobre todo la región de la hendidura, lo cual 
proporciona versatilidad a la variedad de péptidos antigénicos que pueden ser presentados. Debido a la 
variedad de alelos en la población general, la mayoría de las personas es heterocigota en todos los loci de 
clase I y II. Otra característica del HLA es la baja tasa de recombinación entre muchos de sus loci, que se 
expresa como un desequilibrio de ligamiento. 
 
MOLÉCULAS MHC DE CLASE I 
La cadena α sintetizada se inserta en la membrana del retículo endoplásmico, donde es retenida por 
chaperonas, glicosilada y asociada a β2-microglobulina. Por otra parte, los péptidos a ser presentados 
provienen de la degradación de proteínas intracelulares en el proteosoma. Solamente 10 % de los péptidos 
tienen la longitud apropiada para acoplarse a la molécula clase I (8 ó 9 aminoácidos), y son importados al 
retículo mediante dos transportadores asociados a procesamiento de antígeno (TAP). Otra proteína 
(tapasina) media la inserción del péptido en la hendidura de la molécula clase I, que ahora es exportada a la 
membrana a través del aparato de Golgi. El γ-INF modifica la función proteosómica y aumenta la 
proporción y especificidad de los péptidos importados al retículo. 
Funciones de las moléculas clase I. 1. Las moléculas de clase I interactúan con dos familias de 
receptores de los linfocitos NK llamadas KIR y CD94/MKG2 e inhiben la actividad citolítica de estos 
linfocitos (activados por el contacto con células que no expresan HLA clase I). 2. La presentación de 
péptidos propios normales es importante para mantener la tolerancia inmunológica por diversos 
mecanismos. 3. Por otra parte, las células infectadas por virus presentan péptidos anormales que son 
desconocidos por los linfocitos T, los cuales proceden a la destrucción de estas células enfermas. También 
ocasionan reacción los péptidos presentados por células infectadas con patógenos intracelulares no virales, 
como Listeria. 4. Las moléculas de clase I son también fundamentales en la compatibilidad de transplantes. 
 
MOLÉCULAS MHC DE CLASE II 
La molécula de clase II se ensambla en el retículo endoplásmico, donde se asocia a la llamada cadena 
invariable, que bloquea la hendidura de unión al péptido y dirige el tráfico trans-Golgi de la molécula 
clase II hacia endosomas. Estos contienen péptidos provenientes del procesamiento de proteínas ajenas a la 
célula. En ellos la cadena invariable es escindida y su lugar es ocupado por uno de los citados péptidos. El 
complejo clase II-péptido antigénico es luego insertado en la membrana. Por tanto, las células que expresan 
Fig. 8: Mapa físico de los genes del MHC en el humano y en el ratón 
(Mus musculus). De www-immuno.path.cam.ac.uk 
El sistema inmune 
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13
HLA de clase II participan en la vigilancia inmunitaria del medio extracelular. Su interacción con 
receptores de linfocitos T se describe más adelante. 
 
Linfocitos T 
 
Hay tres poblaciones principales de linfocitos T maduros, a saber: citotóxicos (Tc), colaboradores (Th, de 
helper) y reguladores o supresores (LTs, Treg). Todos expresan el marcador CD3. Los citotóxicos 
expresan además CD8, los colaboradores CD4. Existen varias clases de Th (por ej., Th1, Th2 y Th17). Los 
Treg pueden ser positivos para CD4 ó CD8 y deben caracterizarse con marcadores adicionales. 
Los linfocitos T no reconocen los antígenos en su estado nativo (intacto) sino epitopos procesados 
y presentados por células en moléculas del MHC. El receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce estos 
complejos. El TCR es un heterodímero con cadenas αβ ó γδ (superfamilia de las inmunoglobulinas) unido 
no covalentemente a cinco subunidades de CD3 llamadas γ, δ, ε, ξ y h (Fig. 9). Las cadenas αβ y γδ se 
unen al antígeno. El CD3 permite la inserción del TCR en la membrana y media los efectos intracelulares 
de la ocupación del receptor. El TCR de los Tc se asocia con CD8 (cadenas αβ) y reconoce antígenos 
presentados por MHC de clase I. El TCR 
de los Th reconoce antígenos acoplados a 
MHC de clase II. 
Los genes de las cadenas α y δ se 
hallan en el cromosoma 14 y los de las 
cadenas β y γ en el cromosoma 7. Poseen 
porciones constantes y variables, que se 
combinan aleatoriamente y se seleccionan 
en el timo. La cadena α tiene segmentos 
variables (V), de unión (J, de joining) y 
constante (C). En la cadena β hay 
segmentosV, J, C y D (de diversidad). La 
reordenación de los genes es posible por 
dos proteína kinasas dependientes de 
ADN, productos de genes activadores 
de la recombinasa (RAG1 y RAG2). 
Los TCR corresponden a las diversas 
recombinaciones de estos segmentos. En 
cada linfocito T sólo un locus para la 
cadena β y otro para la α se reordenan y 
se expresan, pero el alelo restante no lo 
hace (fenómeno de exclusión alélica). Este proceso puede generar 1016 αβTCR diferentes. 
 
MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EN EL TIMO 
Los progenitores de linfocitos T llegan al timo, donde sufren procesos de migración, proliferación, 
diferenciación y selección antes de retornar a la sangre como células T maduras (Fig. 10). La selectina P en 
el endotelio del timo recluta progenitores que llevan su ligando (PSGL-1). 
La diferenciación es dirigida por señales del estroma y del epitelio del timo. Los progenitores más 
inmaduros de linfocitos T son “doble negativos” (DN1) por no expresar CD4 ni CD8. Son CD44+ pero 
CD25-. Estos linfocitos ingresan a la corteza tímica cerca de la unión córticomedular. Luego migran hacia 
la región subcapsular y pasan por otras etapas “doble negativas”, cuando se activan RAG1 y RAG2, que 
dirigen la recombinación al azar de la cadena β del TCR en una secuencia fija (D a J y luego V a DJ). 
RAG1 y RAG2 se silencian luego de producir una disposición β VDJ funcional, que lleva al ensamble de 
un TCR precursor (pre-TCR), que permite la proliferación y la diferenciación en células T “doble 
positivas” (expresan CD4+ y CD8+), la mayoría de los linfocitos subcapsulares. En la etapa CD4+ CD8+, 
RAG1 y RAG2 se reactivan para generar una cadena α madura por recombinación de α V y J. 
La expresión de αβ TCR otorga especificidad para un antígeno. Aún en la corteza, algunas células 
se diferencian en linfocitos NK por influencia de CD1, o en linfocitos con γδTCR mediada por receptores 
para β-linfotoxina. La mayor parte, sin embargo, expresa un αβTCR maduro, que contacta células 
epiteliales tímicas corticales. Estas células seleccionan los linfocitos presentándoles péptidos propios en 
moléculas del MHC. Los linfocitos cuyo TCR reconoce el MHC propio con baja afinidad reciben señales 
de supervivencia (selección positiva). Aquéllos cuyo TCR no reconoce esas moléculas mueren por 
El sistema inmune 
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14
deprivación. Si la afinidad por MHC es excesiva, los linfocitos reactivan RAG y pueden corregir su TCR 
para tornarlo menos 
autorreactivo (edición 
del TCR). Si esto 
fracasa, sufren apoptosis. 
 Los linfocitos selec-
cionados expresan el 
receptor para quicio-
quina CCR7 que los 
orienta hacia la médula 
del timo. 
En el timo, los 
linfocitos T que además 
de CD3 expresan CD4 ó 
CD8 (de modo 
mutuamente exclu-
yente) están sólo en la 
médula, que forma un 
microambiente apto para 
la eliminación de 
aquéllos con TCR 
autorreactivos (selección 
negativa). 
 
El 
microambiente está formado por timocitos, macrófagos, CCDD y células epiteliales tímicas medulares. 
Estas últimas expresan el factor de transcripción AIRE (regulador autoinmune) y presentan a los linfocitos 
T una serie de antígenos propios característicos no sólo de las células locales, sino también de tejidos 
periféricos. Esto se conoce como expresión génica promiscua. Su falla causa un grave trastorno 
autoinmune. Así, los linfocitos T son revisados en su reactividad a antígenos propios locales y periféricos 
antes de que abandonen el timo, y aquellos con TCR autorreactivos son eliminados por inducción de 
apoptosis (selección negativa). Cerca de 97 % de los linfocitos T generados se eliminan por la selección 
positiva y negativa, pero esto no elimina todos los linfocitos T autorreactivos, y se requieren controles 
periféricos para evitar reacciones autoinmunes. 
Los corpúsculos de Hassal forman un subcompartimiento en la médula del timo, donde las células 
epiteliales y dendríticas promueven el desarrollo de Treg. Estas contribuyen a mantener la tolerancia hacia 
lo propio por la supresión activa de la respuesta inmune. 
La salida de los linfocitos T maduros desde el timo hacia la sangre también es un proceso regulado 
por un gradiente del receptor tipo esfingosina-1-fosfato (S1P1), la subregulación de un receptor tipo lectina 
llamado CD69 y la expresión de la integrina α5β1, entre otras señales. Los linfocitos egresados del timo son 
vírgenes o ingenuos (naïve) hasta encuentran antígenos en la periferia. Los linfocitos T maduros son 75 % 
de los linfocitos de la sangre periférica, 90 % de los de la linfa, y 30 % de los del bazo y los ganglios. 
 
ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN DE LOS LINFOCITOS T POR LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS 
Para activarse, los linfocitos T vírgenes requieren instrucciones específicas proporcionadas principalmente 
por las CCDD, lo que hace de éstas un eslabón clave entre la inmunidad innata y adquirida. Cuando las 
CCDD entran en contacto con un patógeno, procesan sus antígenos y viajan por los vasos linfáticos hacia 
un ganglio, en donde puede encontrar un linfocito T que reconozca el epitopo presentado en la hendidura 
del MHC, de clase I para linfocitos CD8 o de clase II para linfocitos CD4. 
 Las CCDD se localizan en la piel, las mucosas y los órganos linfoides secundarios. Son cruciales 
para iniciar respuestas específicas a patógenos o células anormales (acción inmunogénica), y también para 
prevenir la reacción contra lo propio y contra antígenos exógenos inofensivos (acción tolerogénica). Desde 
los tejidos migran por la linfa a los órganos linfoides secundarios. La maduración de las CCDD puede ser 
inducida por productos de microorganismos, por linfocitos y neutrófilos, diversas citokinas, ligandos 
endógenos – por ej., HSP70 (proteína de golpe de calor 70) – y por complejos inmunes antígeno-
anticuerpo. La vía final común de la maduración involucra al NF-κB y lleva a la secreción de citokinas, 
que atraen fagocitos y linfocitos, y la expresión de moléculas de membrana co-estimuladoras, necesarias 
para actuar sobre los linfocitos. 
Fig. 10: Diferenciación de los linfocitos T en el timo (TEC = célula epitelial 
tímica). De Ladi E y col. Nat Immunol 7: 338-343, 2006. 
El sistema inmune 
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Las CCDD envían a los linfocitos T varias señales en forma secuencial. La primera señal es la 
presentación de moléculas de MHC con epitopos antigénicos, cuya interacción con los TCR inicia la 
formación de un contacto duradero (horas) y especializado entre la célula dendrítica y el linfocito T, 
llamado sinapsis inmunológica. La 
segunda señal corresponde a 
moléculas de señalamiento que 
pueden ser co-estimulantes o co-
inhibitorias, según estimulen al 
linfocito a activarse o impidan su 
activación frente al antígeno 
presentado. La tercera señal 
establece, para los linfocitos T CD4, 
si el linfocito se diferenciará como 
Th1, Th2, Th17 o Treg 
(polarización funcional). La cuarta 
señal estimula a los linfocitos a 
expresar receptores de localización 
(homing receptors) que les permten 
dirigirse a los tejidos donde se halló 
el antígeno y a tejidos similares. 
Las CCDD son una 
población heterogénea. Se clasifican 
en mieloides, linfoides y 
plasmacitoides, que pueden 
distinguirse por marcadores de 
membrana. Las CCDD mieloides tienden a localizarse en la zona marginal de la pulpa blanca del bazo. 
Estimulan linfocitos T CD8 (citolíticos) y en condiciones inflamatorias favorecen la diferenciación de 
linfocitos T CD4 en LTh2, activando factores de transcripción característicos como STAT-6, GATA-3 y c-
maf. Las CCDD linfoides activan linfocitos T CD8, pero promueven la diferenciación de los CD4 en LTh1 
por activación de los factores STAT-4 y T-bet. Finalmente, las CCDD plasmacitoides participan en el 
mantenimiento de tolerancia periférica induciendo Treg, aunque en ciertas condiciones favorecen la 
diferenciación de Th17 por activación del factor de transcripción RORγt. Las CCDD plasmacitoides se 
caracterizan por responder especialmente aácidos nucleicos microbianos y producir gran cantidad de IFN 
tipo I (como IFNα y β), además de IL-6 y αTNF. Las citokinas predominantes producidas por las CCDD 
guían la diferenciación de los linfocitos T: IL-12 para Th1, IL-4 para Th2, y TGF-β para Th17 y Treg. En 
presencia de TGF-β, la diferenciación hacia Th17 es favorecida por la IL-6, mientras que su ausencia lleva 
a Treg (Fig. 11). 
 
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR DEL TCR ACTIVADO 
El TCR propiamente dicho carece de capacidad de señalización intrínseca. Los efectos de su activación son 
mediados por proteínas adaptadoras transmembrana o citoplásmicas, que no tienen actividad enzimática 
pero reclutan moléculas efectoras. CD3 y las proteínas adaptadoras poseen dominios de activación de 
inmunorreceptor basados en tirosina (ITAM), cuya fosforilación permite que las moléculas adaptadoras 
funcionen como andamios donde se reclutan las moléculas efectoras. Por esta razón, diversas kinasas y 
fosfatasas tienen un papel crucial en la función del TCR. Se presenta un modelo simplificado (Fig. 12). 
Como se dijo, cuando los TCR entran en contacto con un antígeno presen-tado en MHC, forman 
una sinapsis inmunológica. Esta es una estructura muy organizada pero dinámica, que en su forma madura 
forma un complejo supramolecular de activación (SMAC) de 2 a 3 μm de diámetro, en cuyo centro 
(cSMAC) se agrupan TCR unidos a MHC y moléculas co-estimuladoras. En su periferia (pSMAC) hay un 
anillo de moléculas de adhesión (ICAM-1, LFA-1) que estabilizan la sinapsis, y por fuera quedan 
moléculas activamente excluidas del centro, como las fosfatasas de tirosina CD45 y CD148. La formación 
de la sinapsis exige una reorganización del citoesqueleto del linfocito. La sinapsis es necesaria para la 
señalización prolongada (> 4 h), la producción de IL-2 y la proliferación de los linfocitos T activados. 
La kinasa de la familia src llamada Lck es la principal responsable de la fosforilación de los ITAM 
de CD3. Lck se encuentra ligada al correceptor CD4 ó CD8 (según el tipo de linfocito T) y contribuye a 
estabilizar el complejo formado por TCR y CD4 u 8 que se une al MHC clase II o I, respectivamente. 
Cuando el TCR no está ocupado, Lck es tónicamente inhibida tanto por fosforilación de su extremo C-
terminal por la kinasa Csk como por defosforilación de una tirosina en su asa de activación por la fosfatasa 
PEP. Csk y PEP se localizan en balsas lipídicas mediante su unión a una proteína llamada Cbp ó PAG. 
Fig. 11: Destinos de los linfocitos Th según las citokinas 
actuantes. De Reiner SL, Cell 129: 33-36, 2007. 
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Cuando los TCR son ocupados, Csk y PEP son alejadas del TCR, a la vez que la fosfatasa transmembrana 
CD45 defosforila el sitio inhibidor de Lck. Luego CD45 es trasladada a la periferia, pues su persistencia en 
cSMAC llevaría a la inhibición de los TCR. 
La Lck activada fosforila los ITAM de CD3, lo que permite la incorporación de la kinasa ZAP70 (o 
su análoga Syk), la cual fosforila una proteína adaptadora para activación de linfocitos T (LAT) ligada a la 
membrana. A su vez, LAT desinhibe a Lck (asa de retroalimentación positiva). Además LAT recluta otras 
moléculas adaptadoras (Gads, Grb2, y SLP76) y enzimas como la kinasa Itk, fosfatidilinositol 3 kinasa 
(PI3K), el factor de intercambio de nucleótidos vav-1 y la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1). 
 
El factor vav-1 forma parte de varios complejos de señalización. Activa una Rho-GTPasa llamada 
Cdc42-GTP y es necesario para la función de la sinapsis. Permite la reorganización del citoesqueleto, la 
expresión de integrinas como LFA-1 que refuerzan la sinal-sis, y contribuye a vías de señaliza-ción como 
ingre-so de Ca2+, reclu-tamiento de la proteína kinasa C θ (PKCθ) y activación del factor de transcripción 
N-FAT. Además de vav-1, la activación de N-FAT exige su defosforilación por la fosfatasa regulada por 
Ca2+- calmodulina llamada calcineurina. La calcineurina expone la secuencia de direccionamiento al 
núcleo de N-FAT. 
La PLCγ1 produce diacilglicerol e inositol trifosfato a partir de difosfato de fosfatidilinositol de la 
membrana. El inositol trifosfato produce liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico. La concentración 
citosólica de Ca2+ ([Ca2+]i) aumenta 100 veces en pocos segundos y se mantiene elevada aunque con 
oscilaciones por ingreso de Ca2+ extracelular que es incorporado al retículo endoplásmico. 
El diacilglicerol activa la PKCθ, que fosforila residuos de serina o treonina. En la célula en reposo, 
el NF-κB está ligado a un inhibidor (IκB) que debe ser fosforilado para que se disocie de NF-kB y éste 
pueda migrar al núcleo. La PKCθ activa la kinasa del IκB, IKK, pero para que IKK migre a la sinapsis y se 
active se requiere la formación de otro complejo de proteínas adaptadoras llamado CBM (CARMA-1, 
Bcl10 y MALT-1) junto con la proteína adaptadora de adhesión y desgranulación (ADAP). La formación 
del complejo es iniciada por la fosforilación de CARMA-1 por la PKCθ. 
Fig. 12: Sinapsis inmunológicas y activación del TCR. De Cronin y Penninger, Immunol Rev 220: 151-
168, 2007. 
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Moléculas co-estimuladoras. La activación de linfocitos T requiere señales adicionales a la 
interacción entre péptido antigénico-MHC y TCR-correceptor CD4 ó CD8. Esta interacción aumenta la 
expresión de la molécula ligando de CD40 (CD40L) en el linfocito, que se liga al CD40 de la CCDD. La 
unión CD40L-CD40 hace que la CCDD exprese un grupo de ligandos llamado B7, como CD80 (B7.1) y 
CD86 (B7.2). Estos se unen en el cSMAC a CD28 del linfocito. CD28 no tiene actividad enzimática, pero 
posee ITAM, que son fosforilados por kinasas src con tres consecuencias. Primero, el CD28 fosforilado 
recluta fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K) que activa Akt (proteína kinasa B). Akt estimula la transcripción 
de NF-kB y favorece la producción de IL-2. Segundo, CD28 amplifica la señal originada en el TCR 
porque favorece la fosforilación de vav-1 y PLCγ1. Tercero, CD28 promueve la supervivencia y la 
división celular por aumentar la proteína antiapoptótica Bcl-XL y la degradación de inhibidores del ciclo 
celular. Los efectos sinérgicos de TCR y CD28 contrarrestan señales inhibitorias que normalmente 
restringen la activación inadecuada del linfocito (por ejemplo, las originadas por Cbl-b; ver TOLERANCIA 
INMUNOLÓGICA). Recientemente se ha demostrado que otros pares de moléculas participan en la co-
estimulación, como PD1/PD1L, ICOS/ICOSL, OX40/OX40L y 4-IBB/4-IBBL, pero no serán tratadas aquí. 
 
CLASES DE LINFOCITOS CD4+ Y SUS FUNCIONES 
 Th1. Otorgan protección contra bacterias intracelulares y ciertos virus por activación de 
macrófagos y de la actividad citolítica de linfocitos NK y CD8. Las principales citokinas que producen son 
IL-2, IFNγ y linfotoxina α. 
 Th2. Participan contra infecciones por helmintos. Sus citokinas características son IL-4, IL-5, IL-9 
e IL-13. Estas activan los eosinófilos y favorecen la expulsión de los helmintos. Además los Th2 participan 
de manera fundamental en la regulación de los linfocitos B y, por tanto, en las respuestas inmunes 
específicas mediadas por anticuerpos. 
 Th17. Protegen contra bacterias extracelulares y algunos hongos. Producen citokinas IL-17 e IL-
22 que son proinflamatorias y otras que reclutan granulocitos, como GM-CSF. La IL-23 estimula la 
actividad de LTh17 ya diferenciados por la acción de TGF-β e IL-6. 
 Treg. Mantienen la tolerancia hacia lo propio en la periferia y limitar las respuestas excesivas 
(posiblemente nocivas) contra antígenos extraños. Sus citokinas características son IL-10 y TGF-β. Hay 
varias clases: 1) Th3, inducida por la administración oral de antígenos; produce TGF-β. 2) Tr1 es inducida 
por IL-10 y produce la misma citokina. 3) Los linfocitos CD4 CD25 FoxP3 se producen en los corpúsculos 
de Hassal del timo pero también en la periferia, y en este caso se llaman Treg adaptativos (aTreg). Th3 y 
Tr1 no expresan FoxP3.Su acción supresora reduce las respuestas de Th1 y Th2 mediante TGF-β e IL-10 
solubles, de manera no específica para un antígeno ni por clase de MHC. Por el contrario, los Treg CD4 
CD25 FoxP3 suprimen la proliferación de linfocitos T efectores de manera específica para un antígeno. 
 
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS 
Los Tc monitorean constantemente los tejidos para destruir toda célula que amenace la integridad del 
organismo, como las infectadas por virus y las neoplásicas. Los Tc se activan a través por expresión de 
epitopos montados en MHC clase I en las células anormales o en CCDD, mediante una vía alternativa de 
“presentación cruzada”. Los siguientes pasos críticos son la activación, la expansión clonal y la 
diferenciación de los linfocitos T CD8. El co-receptor CD8 es a la vez una molécula de reconocimiento y 
un iniciador de transducción intracelular. Las células T CD8 vírgenes requieren moléculas co-estimuladoras 
como CD28. La activación del TCR y la co-estimulación de CD28 induce receptores para IL-2, citokina 
necesaria para la respuesta. Las células CD8 experimentadas (con memoria) poseen la capacidad de 
activarse por ocupación del TCR, con menores exigencias de co-estimulación. 
Los linfocitos T CD8 vírgenes circulan sólo entre la sangre y los tejidos linfáticos, mientras que las 
experimentadas por contacto previo con un antígeno pueden ingresar en otros tejidos. Estas últimas sufren 
diferenciación en células T CD8 de memoria, que no tienen actividad citolítica pero pueden proliferar y 
producir citokinas frente al antígeno, y células T CD8 efectoras que son potentes citolíticas pero producen 
escasas citokinas. Existen tipos intermedios (efectoras y de memoria) que producen citokinas y conservan 
actividad citolítica. Los diversos tipos de linfocitos T CD8 pueden distinguirse por diversos marcadores. 
Los Tc pueden matar las células blancos por tres diferentes mecanismos. Uno es mediado por 
citokinas solubles como TNFα (que activa caspasas e induce apoptosis) e IFN-γ (que activa en la célula 
blanco la transcripción de MHC clase I y un receptor de la muerte, Fas). Los otros dos exigen contacto 
estrecho entre la célula ejecutora y su víctima. Una vía es a través del ligando de Fas expresado en el Tc, 
que inicia la apoptosis de la célula blanco mediante la cascada de caspasas. 
En el tercer mecanismo citolítico, el Tc libera sobre la membrana de la célula blanco gránulos 
lisosomales con perforina y granzimas en un espacio restringido de su superficie llamado dominio 
secretorio, exactamente en una hendidura central de la zona de contacto (Fig. 13). Esto produce alta 
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concentración de citotóxicos 
sobre la membrana blanco, a la 
vez que minimiza la probabilidad 
de difusión de citotóxicos a 
células vecinas. En presencia de 
Ca2+ la perforina se polimeriza y 
forma un poro en la membrana de 
superficie, o en vesículas que la 
célula blanco endocita, lo que 
permite el ingreso de granzimas, 
las cuales causan apoptosis. Por 
razones poco claras, los Tc no son 
afectados por sus propios tóxicos, 
y luego de matar una célula 
anormal se desprenden de ella y 
buscan otros blancos. 
 
MANTENIMIENTO DE LAS 
POBLACIONES DE LINFOCITOS 
T 
El conjunto de linfocitos T 
periféricos debe mantener un 
equilibrio entre las células con 
memoria que permitan una rápida 
reacción ante infecciones 
repetidas y células vírge-nes que 
puedan responder a nuevos 
patógenos. Los linfocitos T 
vírgenes requieren ocupación de 
su receptor e IL-7 para sobrevivir. 
La exposición a un nuevo 
antígeno expande la subpoblación 
relevante de linfocitos T vírgenes 
y promueve su diferencia-ción 
hacia un fenotipo efector. Una 
vez eliminada la infección, la 
mayoría de las células activadas 
sufre apoptosis, y las sobrevi-
vientes pasan a formar parte del conjunto de linfocitos T con memoria. 
 Los linfocitos T con memoria no requieren la ocupación del TCR para su supervivencia, pero sí 
citokinas, en particular IL-15 para los CD8 e IL-7 para los CD4. Además, en los CD4+ la señalización 
mediante TCR – aunque no indispensable – actúa sinérgicamente con IL-7 para mantener óptima capacidad 
de respuesta. 
 Se distinguen dos subpoblaciones de linfocitos T CD4 con memoria, llamadas centrales (TCM) y 
efectoras (TEM), con diferentes marcadores y propiedades funcionales. Los linfocitos TCM circulan por el 
sistema linfático y sanguíneo pero se alojan preferentemente en los ganglios linfáticos por expresar CCR7 y 
CD62L. Carecen de capacidad efectora inmediata, pero al ser estimulados producen IL-2. Su vida es 
prolongada, en parte por alta expresión de moléculas anti-apoptóticas. Por otra parte, los linfocitos TEM 
tienden a alojarse en los tejidos, y expresan diversas moléculas efectoras (como IFNγ) y pro-apoptóticas. 
 Por razones obvias, en las primeras etapas de la vida predominan los linfocitos T vírgenes. En el 
adulto joven las poblaciones de linfocitos T vírgenes y con memoria están equilibradas. En el anciano 
predominan los linfocitos T con memoria. La declinación de la población de vírgenes se debe a su menor 
producción, en parte por envejecimiento de la médula ósea, pero principalmente por involución del timo. 
 
Linfocitos B e inmunoglobulinas 
 
Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas que se ligan específicamente a antígenos y son 
capaces de desencadenar diversas respuestas. Existen cinco isotipos llamados G, A, M, D y E. Se describirá 
Fig. 13: Citotoxicidad mediada por perforina y granzimas. 
De Bolitho y col., Curr Opin Immunol 19: 339-347, 2007. 
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la estructura de la IgG – aprox. 80 % de las Ig plasmáticas – y luego se notarán las semejanzas y diferencias 
con los otros isotipos. La IgG (150 kDa) tiene dos cadenas pesadas (H) de 446 aminoácidos y dos cadenas 
livianas (L) de 214 aminoácidos. Los genes de las cadenas H se hallan en 14q32 y los de las cadenas L en 
2p12 (λ) y 22q11 (κ). 
Las cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro. La molécula se asemeja a una Y, cuyo tallo 
está formado sólo por las cadenas H, y cada una de cuyas ramas tiene el resto de una cadena H y una cadena 
L completa (Fig. 14). Los 109 aminoácidos N-terminales de las cadenas H y L forman la región variable, 
que confiere especificidad para un antígeno. El resto de cada cadena, del lado C-terminal, es constante. Las 
cadenas H tienen tres dominios constantes (CH1, CH2 y CH3). Entre CH1 y CH2 hay un área de articulación 
(bisagra) que le da cierta flexibilidad a la molécula. La IgG tiene cuatro tipos de cadenas H que determinan 
las subclases IgG1 a IgG4. Las cadenas L son de dos clases llamadas lambda (λ) y kappa (κ). La enzima 
papaína escinde la molécula en un fragmento Fab que incluye las ramas de la Y, que se unen al anticuerpo, 
y un fragmento Fc, que es reconocido por receptores presentes en macrófagos, neutrófilos y linfocitos NK. 
El dominio CH2 tiene una región de unión al C1q del complemento mediante el que activa la vía clásica (la 
IgG4 también puede activar la vía alternativa). Las regiones variables de la Ig reconocen el antígeno, y las 
regiones constantes de la cadena H determinan cómo el antígeno ha de ser eliminado del cuerpo. 
 
 La IgA es sólo 10 % de las Ig séricas, pero es la más abundante en las secreciones (lágrimas, saliva, 
otras secreciones digestivas, semen, calostro y leche), donde tiene potente actividad antiviral. En las 
secreciones es un dímero unido por una molécula de unión (J) y una proteína secretora (SC). Puede activar 
el complemento por la vía alternativa. 
La IgM en plasma es generalmente un pentámero (950 kDa) unido por la molécula J. Es el tipo de 
Ig producido por el recién nacido y el primer tipo de Ig que se produce frente a un antígeno nuevo 
(respuesta primaria). Tiene cuatro dominios constantes, de los cuales CH4 activa el complemento por la 
vía clásica. Como monómero fijo en la membrana de linfocitos B actúa como receptor antigénico(BCR). 
El otro BCR presente en linfocitos B es de IgD, escasísima en el plasma. A diferencia del TCR, que sólo 
identifica epitopos de antígenos procesados y presentados por el MHC, el BCR y las Ig en general pueden 
reconocer epitopos en antígenos intactos. 
Finalmente, la IgE es un monómero (190 kDa) escaso en plasma, que se liga por su Fc a basófilos 
y mastocitos y los activa frente a la exposición del antígeno correspondiente; es responsable por las 
reacciones de hipersensibilidad tipo I. 
 
DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS B 
En los mamíferos, la especificación de los linfocitos B se produce en la médula ósea y requiere la 
expresión de receptores para citokinas Flk2/Flt3 e IL-7R y de factores de transcripción E2A y EBF. Estos 
factores y una kinasa dependiente de inositol (IRE-1) inician un fenómeno exclusivo de los linfocitos B, 
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que es la síntesis de la cadena H de Ig. La transcripción de la cadena H está sujeta a exclusión alélica 
(como el TCR). En los precursores de linfocitos, el ADN que codifica la cadena H está condensado y 
metilado, con sus histonas desacetiladas. Con la diferenciación, estas marcas epigenéticas se revierten para 
un alelo y los genes de la cadena H comienzan a transcribirse. Se estima que pueden existir aprox. 1014 Ig 
con diferente especificidad antigénica. Esta enorme variedad se inicia mediante el fenómeno de 
recombinación de los dominios variables (V, D, J) de la cadena H, que es similar al mencionado para el 
βTCR. En cada pro-linfocito B, uno de cada uno de los genes que codifican regiones V (123 genes), D (27 
genes) y J (6 genes) de la cadena H son cortados al azar y empalmados con una unión que es imprecisa 
debido a pequeñas deleciones o adiciones. La diversidad de estas zonas de unión multiplica la variedad de 
antígenos que podrían ser reconocidos por recombinación exacta de los segmentos codificantes. Los 
empalmes se deben a los productos de los genes RAG1 y RAG2 mencionados para el TCR. También 
participan otras moléculas, como proteínas de empalme de extremos no homólogos (NHEJ). 
 
Las secuencias codificantes a empalmarse están flanqueadas por secuencias de señal de 
recombinación (RSS) que localizan la acción de las RAG. Las RSS están formadas por 7 y 9 pares de 
bases, separadas por espaciadores de 12 (para D) o 23 pares de bases (para V y J). La recombinación se 
produce entre secuencias codificantes con espaciadores de diferente longitud (regla 12/23): Primero D con 
J y luego V con DJ. Como los empalmes variables pueden alterar el marco de lectura, sólo un tercio de las 
recombinaciones VDJ son funcionales (si no lo son, se repite el proceso en el alelo inicialmente excluido). 
Los RSS son quitados por la formación de una horquilla de su ADN (Fig. 15). 
Cuando aparece una cadena H funcional, se expresa una cadena L sustituta (λ5/v-preB) que con la 
cadena H constituye una forma transitoria de receptor de linfocito B (pre-BCR). El pre-BCR es necesario 
para continuar la diferenciación. Su expresión causa una fase de rápida proliferación durante la cual, en 
cada célula del clon, comienza independientemente un proceso de recombinación en las cadenas livianas 
(VL y JL). La recombinación al azar de las cadenas L en cada célula aumenta la variedad de especificidades 
antigénicas. Al completarse permite formar un BCR de IgM, con lo que la célula pre-B se torna un 
linfocito B inmaduro que abandona la médula ósea. En esta etapa comienza también a expresar también 
IgD en su membrana, por empalme alternativo de la cadena H. Se cree que la IgD sirve para la regulación 
fina de las respuestas inmunes, en particular el umbral de activación o supresión frente al antígeno. 
El repertorio antigénico de los linfocitos inmaduros se establece en varias etapas de transición en 
los órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios y MALT). Primero viajan por la sangre hacia el bazo, 
donde se ubican en la región periarteriolar de la pulpa blanca. Esta localización requiere el factor de 
transcripción OCT2 y su coactivador OBF1. 
En el bazo hay pérdidas sustanciales de linfocitos debido a selección negativa de las células 
autorreactivas, o por falta de selección positiva. El señalamiento a través del BCR y del factor activador de 
célula B (BAFF, de la familia del TNF) que actúa sobre el receptor BR3 promueve sinérgicamente la 
supervivencia por inhibición de la apoptosis. Entonces los linfocitos B de transición se diferencian en 
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linfocitos B foliculares, que 
se ubican en los folículos 
del bazo o los ganglios 
linfáticos, o en linfocitos de 
la zona marginal del bazo 
(MZ). Los linfocitos B MZ 
pueden responder rápido 
(horas) y sin ayuda de 
linfocitos Th frente a 
antígenos circulantes, pero 
la respuesta es breve (días) 
y sus anticuerpos de baja 
afinidad. Se cree que dan 
tiempo para la respuesta 
más lenta (días) pero más 
específica y prolongada 
de los linfocitos B 
foliculares, que requiere la 
colaboración de linfocitos 
Th (Fig. 16). 
Hay una tercera 
población de linfocitos B 
llamados B1 que, como los 
MZ, responden con baja 
especificidad y expresan en 
su membrana IgM. Los 
linfocitos B1 predominan 
en el período fetal y 
neonatal, pero son escasos 
en el adulto. Los linfocitos 
B1 se diferencian sin haber sido expuestos a antígeno, mientras que los B foliculares y MZ requieren 
exposición al antígeno, y se los llama en conjunto B2. 
En la diferenciación de linfocitos B2, una estimulación leve del BCR y los factores de transcripción 
Notch-2 y Aiolos favorecen la vía hacia la MZ, mientras que una estimulación más intensa del BCR y la 
expresión de MINT (antagonista de Notch-2) promueven la diferenciación folicular. 
 
LINFOCITOS B FOLICULARES 
Los folículos primarios están formados por linfocitos B que expresan IgM e IgD, un tipo especial de CCDD 
(llamadas foliculares), un subgrupo de linfocitos Th y macrófagos. Frente al antígeno específico, los 
linfocitos B maduros pero vírgenes aumentan la expresión del receptor para quimiokina 7 (CCR7), lo cual 
los atrae hacia la zona de células T que rodea los folículos, debido a la presencia de los ligandos de CCR7 
llamados CCL19 y CCL21 en el estroma de la zona T. En esa región se producen dos sinapsis inmunoló-
gicas fundamentales. En la primera, las CCDD pre-sentan el antígeno a linfocitos Th, lo cual estimula su 
expansión clonal. En la segunda sinapsis los linfocitos B presentan el antígeno procesado en MHC clase II 
al clon de linfocitos Th, y éstos a su vez estimulan a los linfocitos B mediante CD40L (que actúa sobre el 
receptor CD40) a transformarse en linfoblastos B. 
Debe notarse que los linfocitos Th foliculares son un subgrupo especial llamado TFH, diferentes de 
los linfocitos Th1 y Th2 mencionados antes, que expresan una combinación de factores indispensables para 
colaborar con los linfocitos B foliculares. 
Los linfocitos TFH y linfoblastos B activados expresan el receptor CXCR5, que los atrae hacia los 
folículos donde el estroma y las CCDD expresan su ligando CXCL13. Aquí las CCDD foliculares 
proporcionan señales proliferativas, mientras que los linfocitos Th inducen cambios que aumentan la 
especificidad antigénica y promueven la diferenciación de los linfoblastos hacia células plasmáticas o 
linfocitos B con memoria. 
Los linfocitos B activados ocupan el centro del folículo, para desarrollar un centro germinal. En el 
proceso, desplazan a la periferia los linfocitos B no activados del folículo primario, que se disponen como 
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un manto o corona rodeando el centro. La corona y el centro germinal forman un folículo secundario. El 
centro de cada folículo secundario tiene cerca de 104 linfocitos B derivados de 1 a 3 clones. En órganos 
linfoides muy expuestos a antígenos (el bazo, MALT y ganglios mesentéricos, pero no otros ganglios 
linfáticos), los folículos secundarios están rodeados de una MZ.En el centro germinal los linfocitos forman centroblastos, que son células grandes de núcleo 
redondo con 1 a 3 nucleolos notables y escaso citoplasma. Estas células carecen de Ig (BCR) en su 
membrana y requieren señales de supervivencia de las CCDD foliculares: ligando de CD 44, ICAM-1 y 
VCAM, que actúan sobre CD44, LFA1 y VLA4 de la membrana plasmablástica. Las CCDD también les 
proporcionan señales antiapoptóticas (BAFF) y proliferativas (IL-15 y 86D). En los plasmablastos 
proliferan, se producen dos importantes cambios, llamados hipermutación somática y recombinación de 
cambio de clase (isotipo) de Ig. La enzima citidina deaminasa inducida por activación (AID) es 
imprescindible para ambos fenómenos, pero se desconoce aún su mecanismo de acción preciso. 
Hipermutación somática. Consiste en 
alteraciones al azar de las secuencias génicas 
por cambios, deleciones o duplicaciones de 
bases que modifican selectivamente la 
estructura de la región variable de las cadenas 
H y L de Ig. Las mutaciones se producen por 
roturas de las cadenas de ADN que en la fase 
G2 del ciclo son reparadas por una polimerasa 
propensa a errores. El 90 % de estas 
mutaciones reduce la afinidad por el antígeno 
presentado por las CCDD foliculares, por lo 
cual las células que las poseen sufren apoptosis 
y son fagocitadas por los macrófagos 
foliculares. Sólo sobrevive la minoría cuya 
afinidad por el antígeno aumenta como 
resultado de la hipermutación. 
Recombinación de cambio de isotipo 
(CSR, de class switch recombination) Es el 
proceso de cambio en la clase de Ig producida, 
de IgM/IgD a IgG ó IgA (raramente a IgE) por modificación de los genes de la cadena H. El cambio de 
isotipo mejora la respuesta inmune porque la IgG y la IgA poseen funciones de las que carecen la IgM o la 
IgD. En el cromosoma 14, los genes de la cadena H se encuentran en la secuencia VDJ (región variable) y 
luego las regiones constantes que determinan cada isotipo, en este orden: M, D, G (las cuatro subclases), E 
y A. Entre ellas existen secuencias de CSR de 2 a 12 kb. 
Mediante un complejo enzimático y un asa de ARN que separa las hebras del ADN, se producen 
cortes en el ADN entre la secuencia de CSR de la cadena M (llamada donante) y otra secuencia de CSR 
distal llamada aceptora. En esta forma de recombinación, las porciones correspondientes a M, D y otras 
según el cambio de isotipo (determinadas por la secuencia CSR aceptora) son cortadas de la cadena de 
ADN y sus extremos pegados entre sí como un asa, lo que evita su reinserción. Luego se empalma la 
cadena de ADN entre la región VDJ y la que contiene el isotipo definitivo. 
 
PLASMOCITOS Y LINFOCITOS B CON MEMORIA 
La respuesta a la primera exposición a un antígeno se denomina respuesta primaria. Luego de la 
hipermutación somática y el CSR, los centroblastos que sobreviven en el centro germinal salen del ciclo 
celular y se diferencian en células pequeñas llamadas centrocitos. Los centrocitos poseen BCR con la 
nueva y más específica Ig. Los centrocitos poseen en su membrana una serie de moléculas que les permiten 
relacionarse con los linfocitos TFH, a los cuales presentan el antígeno. Los centrocitos con mayor afinidad 
son seleccionados y reciben señales para diferenciarse en plasmocitos (células plasmáticas) o linfocitos B 
con memoria que se encargan de montar una respuesta más eficaz frente a un nuevo ingreso del antígeno. 
Si la exposición al antígeno es persistente, los linfocitos TFH también pueden estimular a los centrocitos a 
reingresar al ciclo celular como centroblastos. 
 Las células plasmáticas se alojan en la médula ósea. Poseen un enorme desarrollo del retículo 
endoplásmico rugoso que las capacita para producir la Ig específica, no para expresarla en su membrana 
El sistema inmune 
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como parte del TBR, sino para exportarla en gran cantidad, como anticuerpos solubles. Cada plasmocito 
secreta aprox. 7 millones de moléculas de Ig por hora. 
 Los linfocitos B con memoria permanecen en los centros germinales, donde sobreviven gracias a 
señales provenientes de las CCDD foliculares. Esto les permite generar, frente a una nueva exposición al 
antígeno específico, una respuesta secundaria que es más rápida, específica e intensa que la respuesta 
primaria (Fig. 17). Esta propiedad de efectuar respuestas más eficaces frente a la exposición reiterada a un 
antígeno es la base de la inmunización por vacunación contra ciertas enfermedades. 
A diferencia de los linfocitos B foliculares, los MZ no originan células con memoria, sino sólo 
plasmocitos de vida breve. La capacidad de generar linfocitos T con memoria se vincula con la interacción 
entre linfocitos B y TFH en el centro germinal (vía CD40 y CD40L) y un microambiente rico en IL-4. 
 
ESTRUCTURA Y FUNCIONES DEL RECEPTOR DE LINFOCITO B (BCR) 
El BCR está formado por una molécula de Ig anclada a la membrana (mIg) y dos moléculas asociadas en 
forma no covalente, llamadas Ig-α (CD79a) e Ig-β (CD79b), que forman entre sí un heterodímero (Fig. 18). 
Ig-α e Ig-β son necesarios para direccional la Ig hacia la membrana y para transducir las señales originadas 
por ocupación de los sitios receptores antigénicos de la mIg. Ig-α e Ig-β contienen en su extremo 
intracelular ITAM. La señalización por el BCR tiene una semejanza general con la del TCR antes descrito, 
pero difiere en diversos detalles. 
 Iniciación de la señal. La fosforilación es iniciada por kinasas de la familia src (principalmente 
Lyn) ancladas a la membrana por acilación, cuyo extremo N-terminal interactúa con los ITAM. Cuando 
ambas tirosinas de un ITAM son fosforiladas, ligan la kinasa Syk. A su vez Syk permite la incorporación al 
complejo de una molécula adaptadora llamada BLNK, que actúa como andamio para el ensamble de otras 
moléculas señaladoras. 
 La iniciación es favorecida por la 
fosfatasa CD45, que quita residuos 
fosfatos inhibitorios de la kinasa Syk. Los 
BCR activados se acumulan en 
microdominios de membrana ricos en 
glicoesfingolípidos (balsas lipídicas). 
Aquí la activación se intensifica, aunque 
es limitada por la tirosina kinasa del C-
terminal de src, abreviada Csk. 
 Propagación y modulación de la 
señal. La agregación de BCR en balsas 
lipídicas lleva a la formación de 
complejos de señalización multiproteicos, 
cuya regulación define la intensidad y 
calidad de la señal. La BLNK recluta la 
tirosina kinasa de Bruton (Btk). Esto 
requiere la producción local de 3,4,5 
trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3), 
catalizada por la kinasa PI3K. A su vez, la 
actividad localizada de PI3K es posible 
porque por acción de Lyn, esta enzima se 
liga a CD 19 en un complejo correceptor 
formado por CD19, CD21 y CD81. 
La unión secuencial de Lyn, Syk, 
Btk y la adaptadora BLNK al complejo 
BCR permite el siguiente paso que a la vez 
amplifica y diversifica la señal. BLNK incorpora la fosfolipasa Cγ2, que produce diacilglicerol e inositol 
trifosfato. El diacilglicerol activa la proteína kinasa C y el inositol trifosfato produce liberación de Ca2+ del 
retículo endoplásmico. El aumento de Ca2+ en el citosol es necesario para la activación de los factores de 
transcripción NF-κB y N-FAT. 
Además de la citada fosfolipasa Cγ2, otras moléculas asociadas a BLNK, como vav (factor 
intercambiador de guanina) y Grb2, contribuyen a la activación de la familia de kinasas activadas por 
mitógenos, que incluye ERK, JNK y p38. El conjunto fosforila varios grupos de factores de transcripción. 
Fig. 18: Receptor del linfocito B y principales vías de 
señalización intracelular que activa. 
 
El sistema inmune 
Dr. Fernando D. Saraví 
24
Vav también contribuye a cambios en el citoesqueleto del linfocito. Por su parte, la proteína kinasa B, 
también llamada Akt, suprime el efecto de la proteína pro-apoptótica Bad. 
Se indicó que CD45 y Cd19 favorecen la señalización. Por su parte, CD22, un receptor para Fc 
(FcγR2B, que se trata luego) es inhibitorio. La acción de estos y otros inhibidoresevita respuestas 
excesivas. CD22 es una proteína transmembrana tipo inmunoglobulina de la familia de las lectinas, que 
contiene motivos de inhibición de inmunorreceptor basados en tirosina (ITIM) que, al ser fosforilados, 
reclutan una fosfatasa que puede defosforilar Ig-α e Ig-β, Syk, BLNK y vav. La kinasa que fosforila los 
ITIM es Lyn, que de este modo por un lado contribuye a activar el receptor y por otro lado limita la 
activación mediante CD22. 
Funciones del BCR. La activación del BCR inicia señales que pueden estimular la función de los 
linfocitos B o inhibirla. Según la etapa de diferenciación y el ambiente de citokinas o contactos de célula a 
célula, puede mediar los siguientes efectos: 
 
1. Expansión clonal de linfocitos B con recombinaciones VDJ productivas. 
2. Deleción de clones con reactividad con antígenos propios. 
3. Supervivencia de linfocitos B periféricos. 
4. Activación de los linfocitos frente a un antígeno no propio. 
5. Anergia (falta de respuesta) frente a un antígeno propio. 
6. Diferenciación en linfocitos B con memoria. 
7. Diferenciación (terminal) en células plasmáticas. 
 
RECEPTORES PARA FC DE INMUNOGLOBULINA G 
Existen dos clases de receptores para el Fc de la IgG, el llamado neonatal (FcRn) y el receptor FcγR. Estos 
receptores no están relacionados entre sí, se unen a partes diferentes del Fc y cumplen funciones diferentes. 
 El FcRn se expresa durante la vida fetal en el sincitiotrofoblasto humano, y permite la 
transferencia de IgG materna hacia el feto, lo cual le proporciona a éste inmunidad pasiva a los antígenos 
a los que ha estado expuesta la madre. La afinidad del FcRn por la IgG es mayor a pH 6.50 que al pH del 
líquido extracelular (7.40). En el sincitiotrofoblasto, la IgG es incorporada en endosomas cuyo contenido es 
acidificado, lo cual hace que la IgG se una al FcRn. La vesícula se fusiona luego con la membrana del lado 
fetal, donde el mayor pH induce la liberación de IgG. El FcRn puede luego reciclarse. 
 Llamativamente, el FcRn se expresa también en el adulto, donde prolonga la vida media de la 
IgG. Los FcRn del endotelio del músculo esquelético y la piel, y células mieloides como fagocitos y 
algunas CCDD son los principales responsables. La IgG tiene una vida media de 7 días, mientras que para 
las demás Ig circulantes es de 1 día. En ratones cuyo gen FcRn es anulado, la IgG tiene una vida media de 1 
día. Existen otras posibles funciones del FcRn en el control de patógenos intestinales, movimientos de la 
IgG en las vías aéreas y las neuronas, mantenimiento de la permeabilidad glomerular renal y exclusión 
activa de la IgG en el sistema nervioso. 
 La clase de los FcγR pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y comprende seis subtipos 
llamados FcγR1, FcγR2A, FcγR2B, FcγR2C, FcγR3A y FcγR3B. Todos son glicoproteínas transmembrana 
tipo I con excepción del FcγR3B, que es anclado a la membrana por glicosilfosfatidilinositol y se expresa 
solamente en los neutrófilos. La porción extracelular tiene dos dominios tipo inmunoglobulina, excepto 
para el FcγR1, que posee tres. Probablemente por eso el el FcγR1 posee 100 a 1000 veces mayor afinidad 
por el Fc de la IgG que los demás subtipos. Los FcγR se unen al Fc intercalándose entre las dos cadenas que 
lo componen en relación 1 a 1. 
 Los FcγR estimulan sus blancos celulares, excepto el FcγR2B que es un inhibidor con importantes 
funciones. Con excepción de los linfocitos T, todos los leucocitos tienen uno o más tipos de FcγR. La 
mayoría de los FcγR activadores se acopla con los mecanismos efectores intracelulares de manera similar a 
los BCR, es decir, mediante ITAM cuya fosforilación recluta kinasas (incluidas Syk, Lyn y PI3K) y 
fosfolipasa C, las cuales inician vías múltiples de señalamiento que modifican la transcripción génica. Para 
poder iniciar estas señales, los FcγR deben polimerizarse por ligaduras cruzadas, lo cual es posible 
solamente cuando se unen a diferentes fragmentos Fc de un complejo inmune, en el cual el antígeno está 
unido a múltiples moléculas de IgG. Esto evita la activación inapropiada por monómeros de Ig G solubles. 
 La activación de FcγR estimulantes tienen múltiples efectos, que regulan directamente la función de 
casi todas las células inmunológicas e indirectamente la función de los linfocitos T (Fig. 19). Los 
inmunocomplejos también estimulan la fagocitosis por parte de granulocitos y macrófagos. Asimismo, los 
linfocitos NK poseen FcγR3A, que los torna efectores de citotoxicidad mediada por anticuerpos. 
El sistema inmune 
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La interacción entre inmunidad específica e inespecífica mediada por FcγR es fundamental para 
una respuesta inmune eficaz. Además facilitan la fagocitosis de inmunocomplejos y el procesamiento del 
antígeno por parte de las CCDD, para su presentación a las diversas clases de linfocitos T. 
Los receptores inhibitorios FcγR2B también deben formar enlaces cruzados mediados por 
inmunocomplejos para iniciar señales intracelulares. Estos receptores sólo están ausentes en linfocitos T y 
NK. Los FcγR2B poseen ITIM cuya fosforilación recluta fosfatasas, como SHIP y SHP-1, que frenan 
respuestas excesivas entre los efectores de la inmunidad inespecífica. Además inhiben la maduración 
espontánea de CCDD en condiciones normales (no inflamatorias). Los efectos de los FcγR sobre las 
CCDD en su capacidad de presentar antígenos y expresar factores estimulantes tornan a los FcγR 
importantes reguladores indirectos de la inmunidad específica mediada por células. 
Los efectos son directos en la inmunidad mediada por anticuerpos. En los linfocitos B, el FcγR2B 
puede formar ligaduras cruzadas con el BCR (mediadas por inmunocomplejos). Solamente los linfocitos 
cuyo BCR posea alta afinidad por el antígeno sobreviven a la señal inhibitoria; el resto sufre apoptosis. Por 
su parte, los plasmocitos no poseen BCR pero sí FcγR2B. Los inmunocomplejos generados frente a un 
nuevo antígeno pueden unirse a los FcγR2B de los plasmocitos e inducir su apoptosis. Esta propiedad es 
importante para evitar la perpetuación innecesaria de determinados plasmocitos. El FcγR2B también 
participa en la regulación de la TOLERANCIA INMUNOLÓGICA. 
 
Regulación del sistema inmune 
 
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA 
La tolerancia inmunológica es un conjunto de procesos tendientes a evitar las reacciones linfocitarias contra 
antígenos propios. Existen tres mecanismos de tolerancia para los linfocitos T y B: 
 
El sistema inmune 
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1. Edición del receptor específico (TCR ó BCR). 
2. Deleción clonal. 
3. Anergia 
 
Durante el desarrollo, la maduración y la eventual activación de los linfocitos hay una serie de puntos 
de control cuya función es suprimir respuestas inadecuadas. Se distingue una tolerancia central que se 
establece en los órganos linfoides primarios, y una tolerancia periférica que regula la reactividad de 
linfocitos maduros en los órganos linfoides secundarios (Fig. 20). 
 
 
Tolerancia central. Como se describió antes, la tolerancia central es establecida en el timo para los 
linfocitos T y en la médula ósea para los linfocitos B. Los mecanismos incluyen edición del receptor (TCR 
ó BCR) por reactivación de RAG y generación de receptores con menor autorreactividad. Si esto fracasa, 
generalmente los precursores sufren apoptosis. El tercer mecanismo es permitir la sobrevida de los 
linfocitos pero suprimir su capacidad de respuesta y de proliferación (anergia). 
 
Tolerancia periférica. Los mecanismos de tolerancia periférica se clasifican en intrínsecos de los 
propios linfocitos y extrínsecos, estos últimos procedentes de citokinas como TGFβ e IL-10, CCDD y 
linfocitos Treg. Se conocen varios factores intrínsecos en los linfocitos T: 
 
1. CD5. Es un receptor que se expresa en función de la autorreactividad del TCR. Recluta fosfatasas 
(SHP1 y SHIP) que antagonizan la activación originada por el TCR. 
2. CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos ó CD 152). Esuna proteína de membrana que se 
une a la familia B7 de las CCDD (como CD80) pero bloquea competitivamente la unión de la 
molécula co-estimuladora CD28. Tiene un papel importante en regular el umbral de activación de 
los linfocitos T y en terminar la activación originada en la sinapsis. 
3. PD-1 y BTLA (atenuador de linfocitos T y B). Son receptores con ITIM, que son fosforilados y 
activan fosfatasas como SHP2 cuando se unen a un miembro de la familia B7. 
4. Cbl-b. Es una ligasa de ubiquitina E3 capaz de ubiquitinar diversas moléculas que participan en la 
activación del TCR, como Grb2, PI3K y vav-1. El Cbl-b es regulado en más en linfocitos T 
anérgicos. En su ausencia, los linfocitos T se activan por ocupación del TCR sin necesidad de co-
estimulación. 
 
El sistema inmune 
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En los linfocitos B son factores intrínsecos el CD22, el PD-1 y en particular el FcγR2B, receptor inhibidor 
cuyos efectos se describieron antes. 
 Células presentadoras de antígenos y colaboradoras. En los linfocitos T se produce anergia en 
dos situaciones. 1) Contacto con el antígeno unido al MHC de células que no son presentadoras 
profesionales de antígeno. 2) Presentación del antígeno por una célula “profesional” (como CCDD) pero sin 
co-estimulación. La activación de receptores FcγR2B en CCDD inhibe su maduración e impide la co-
estimulación. Los linfocitos T anérgicos tienen bloqueada la activación de kinasas y la capacidad de 
movilizar calcio. Además expresan ligasas de ubiquitina como Cbl-l. Los linfocitos anérgicos, permanecen 
así aún cuando luego encuentren una CCDD capaz de co-estimularlos. En los linfocitos B, la incapacidad 
de obtener ayuda de linfocitos Th produce anergia, incapacidad de migrar a los centros germinales 
foliculares y acortamiento de la sobrevida. La anergia se mantiene activamente por exposición prolongada 
al antígeno por CCDD. 
 Linfocitos Treg. Varias clases de linfocitos reguladores limitan la reactividad de los linfocitos T y 
B, pero los más importantes son los linfocitos T CD4+, CD25+ que expresan el factor de transcripción 
FoxP3 y producen TGFβ. Son aprox. 4 % de los linfocitos T CD4+. Por mecanismos aún no bien 
comprendidos, los linfocitos CD4+, CD25+, FoxP3+ suprimen directamente la capacidad de respuesta de los 
linfocitos T e indirectamente (probablemente por su efecto sobre CCDD foliculares) la de los linfocitos B. 
 
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT) 
Se estima que las mucosas forman en conjunto una interfase de 300 m2 con el ambiente, mucho mayor que 
la de la piel (aprox. 2 m2). El MALT incluye tejido linfoide asociado a la mucosa nasofaríngea (anillo de 
Waldeyer), a las vías aéreas y al intestino (GALT, de gut). Este último es el mejor conocido y se tratará 
aquí. Es posible que todo el MALT comparta ciertos mecanismos, aunque también hay diferencias. 
 El GALT debe conciliar diversas exigencias a las que está expuesto. Debe ser eficaz para evitar las 
infecciones por patógenos ingresados por vía oral, pero también ser tolerante hacia los antígenos presentes 
en los alimentos y hacia la flora microbiana normal, cuya naturaleza e importancia se describe brevemente. 
 Flora intestinal normal (FIN). En el feto, el tubo digestivo es microbiológicamente estéril, pero a 
partir del nacimiento desarrolla una abundante flora microbiana. Los primeros colonizadores son bacterias 
reductoras, como Enterobacter, que metabolizan oxígeno. Esto permite el asentamiento de anaerobios 
obligados o facultativos, como lactobacilos, bifidobacterias, Bacteroides y Clostridia. La concentración de 
bacterias es baja en el medio ácido gástrico y en el duodeno, pero crece a partir del yeyunoíleon hasta 
alcanzar valores altísimos en el colon (1011 a 1012 bacterias/mL de contenido, un valor más alto que el de 
cualquier otro ecosistema). El número de bacterias en el tracto digestivo normal es 10 veces mayor que el 
total de células del cuerpo humano (1014 versus 1013). El 60 % las heces está formada por bacterias. 
 Antes la FIN se llamaba “comensal”. El comensalismo es una relación en el cual una parte se 
beneficia y la otra no es perjudicada. No obstante, dadas las importantes funciones que cumple la FIN, lo 
correcto es describir la relación como simbiosis o mutualismo, ya que el organismo humano y las bacterias 
intestinales se benefician mutuamente. El intestino humano proporciona a las bacterias un hábitat adecuado 
y nutrientes. Por su parte, la FIN cumple funciones protectoras, estructurales y metabólicas. 
 
1. Protección. La FIN dificulta el asentamiento de patógenos por desplazamiento mecánico, 
competición por nutrientes, competición por receptores de membrana a través de los que podrían 
ingresar patógenos, y producción de sustancias tóxicas para algunos patógenos, como ácido láctico 
y bacteriocinas. Además suprime la respuesta inmune contra sí misma y contra antígenos orales. 
2. Estructura. La FIN contribuye a la función de barrera del epitelio y del mucus suprayacente. 
Fortalece las uniones epiteliales intercelulares, el desarrollo del GALT y la secreción de IgA 
secretoria (SIgA). Los animales criados en condiciones estériles son más susceptibles a las 
infecciones intestinales, tienen menos linfocitos en la lamina propria, placas de Peyer menores, 
menor producción de citokinas menor concentración de Ig plasmáticas, menor vascularización 
intestinal, menor espesor de la pared intestinal y menor actividad de enzimas digestivas. 
3. Metabolismo. La FIN sintetiza vitaminas (folato, biotina), metaboliza carcinógenos dietarios y 
residuos dietarios no digeribles por el huésped, favorece la proliferación y diferenciación epitelial y 
la absorción de glucosa y electrolitos. Algunos de los nutrientes generados por el metabolismo 
bacteriano son aprovechables por el huésped, otorgando un ahorro de energía. Los animales 
criados en ambiente estéril consumen más alimento pero tienen menos grasa que los normales. 
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 Inmunidad inespecífica. Incluye la función de barrera del epitelio, la secreción de mucus que 
representa otra barrera, en particular para agentes no flagelados, llamada de exclusión no inmune. Muchos 
micro-organismos se adsorben al mucus y son eliminados por los movi-mientos intestinales (peristalsis). El 
epitelio produce diversas sustan-cias inorgánicas bacteri-cidas, como HCl en el estómago y especies 
reactivas del oxígeno y nitrógeno en el intestino. Además secreta molécu-las bactericidas, como lisozima, 
lactoferrina y defensinas. En las criptas de Lieberkühn, las células de Paneth son una fuente importante de 
α-defensinas, angiogenina 4 y fosfolipasa A2 secretoria. La lamina propria del epitelio gastrointestinal 
posee numerosas y diversas células inmunitarias (Fig. 21). 
 
 
 
Inmunidad específica. El sistema inmune específico vinculado con las mucosas se divide 
funcionalmente en sitios inductores y sitios efectores de las respuestas inmunes (Fig. 22). Los sitios 
inductores son principalmente las placas de Peyer del intestino delgado y folículos linfáticos aislados. 
Estrictamente, sólo estos sitios inductores son el GALT, que muestrea antígenos en las superficies 
mucosas y recluta de la circulación linfocitos vírgenes que expresan el receptor para linfotoxina β. Los 
sitios efectores son la lamina propria, el estroma de glándulas exocrinas y el mismo epitelio superficial. 
 En el ser humano el número de placas de Peyer varía con la edad. Alcanzan cerca de 250 en la 
adolescencia y luego su número decrece. Se estima que existen cerca de 30 000 folículos linfáticos aislados. 
Las placas de Peyer se asemejan a los ganglios linfáticos, ya que en ellos hay folículos con linfocitos B 
rodeados de regiones interfoliculares con linfocitos T, diversas clases de CCDD y linfáticos eferentes que 
drenan en los ganglios linfáticos mesentéricos. El número de linfocitos B es 5 veces mayor que el de 
linfocitos T. Entre los linfocitos T, los CD4 son 5 vecesmás numerosos que los CD8. 
 Las placas de Peyer carecen de linfáticos aferentes. La incorporación de antígenos de la luz 
intestinal es mediada por células epiteliales especializadas llamadas M (con micropliegues) que carecen de 
El sistema inmune 
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microvellosidades. Los antígenos, 
especialmente los particulados, 
son captados por las células M y 
presentados a las CCDD y 
linfocitos subyacentes. Existe un 
tráfico continuo de CCDD hacia 
los ganglios mesentéricos. Las 
CCDD y los linfocitos Th de las 
placas y los ganglios mesentéricos 
estimulan la diferenciación de 
linfocitos B con recombinación de 
cambio de isotipo hacia la 
producción de IgA. Esto es 
favorecido por una alta 
concentración local de TGFβ e 
IL-10. Las CCDD también 
proporcionan direccionamiento a 
los linfocitos activados, por 
señales mediadas por ácido 
retinoico (derivado de la vitamina 
A) que promueve la expresión de 
la integrina α4β7, con afinidad 
por la molécula de adhesión 
MadCAM expresada en las 
mucosas y glándulas exocrinas 
(esto explica que el repertorio completo de IgA aparezca en la leche materna, contribuyendo a la inmunidad 
pasiva del lactante). 
 El 80 % de las células plasmáticas del organismo están en la lamina propria gastrointestinal, y la 
producción de IgA (50 mg/kg/día) supera la producción de todas los demás isotipos juntos. En los epitelios 
y glándulas, la IgA dimérica es captada por un receptor específico llamado pIgR, que se asocia al dímero 
como componente secretor (SC) para formar inmunoglobulina A secretoria (SIgA). 
 La SIgA cumple funciones protectoras contra patógenos al formar complejos con ellos, que inhiben 
su adhesión y penetración, fenómeno llamado exclusión inmune. La IgA en la lamina propria puede ligar 
antígenos que hayan ingresado y favorecer su excreción. Incluso durante su tránsito por el epitelio puede 
neutralizar antígenos e inhibir la reproducción de virus. Por otra parte, la SIgA puede adherirse 
selectivamente a las células M (se desconoce el receptor) y ser nuevamente internalizada, lo cual genera 
respuestas no inflamatorias por parte de las CCDD y CD4. De este modo, la SIgA combina propiedades de 
un neutralizante de antígenos solubles o particulados con propiedades de un potenciador selectivo capaz 
de inducir respuestas inmunes sin causar inflamación. 
 Gran parte de los esfuerzos de las células inmunes en el intestino están destinados a evitar 
respuestas inflamatorias excesivas. Se ha descrito una amplia variedad de linfocitos reguladores 
(supresores) en las placas de Peyer y la lamina propria. Las CCDD intraepiteliales y los linfocitos 
intraepiteliales (CD8 que expresan un receptor que los direcciona) parecen tener funciones principal-mente 
tolerogénicas. El propio epitelio expresa receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como TLR y 
receptores de dominio de oligomerización que liga núcleo-tidos (NOD). En general, los TLR del epitelio 
están regulados para inducir respuestas tolerogénicas ante la flora normal y antígenos presentes en los 
alimentos. La activación del receptor NOD2 participa en las respuestas antimicrobianas. 
 
PRIVILEGIO INMUNE 
En ciertas localizaciones, están normalmente atenuados el rechazo de injertos y la inflamación mediada por 
el sistema inmune. Este privilegio inmune se caracteriza por la restricción del reconocimiento de antígenos 
extraños, la desviación de la respuesta inmune hacia procesos poco inflamatorios, y el bloqueo activo de la 
respuesta inflamatoria. La córnea y la cámara anterior del ojo, el sistema nervioso central (SNC) y el 
útero grávido gozan de privilegio inmune. La importancia biológica en el cerebro y en el ojo radica en que 
una respuesta inflamatoria excesiva resulta en la muerte de células con escasa capacidad de regeneración. 
En el útero grávido, el privilegio es indispensable la reproducción, al evitar la reacción contra el concepto. 
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 El privilegio no se debe al secuestro del antígeno en las localizaciones citadas, pues los antígenos 
colocados allí alcanzan los órganos linfoides. En la cámara anterior la respuesta inmune se modifica, con 
depresión de la respuesta citolítica e inflamatoria, preservación de la respuesta de anticuerpos y aumento de 
la producción de linfocitos Treg. Inducir este fenómeno requiere la integridad de la cámara, del bazo, del 
timo, y de la inervación simpática de estas estructuras. Se ha observado un fenómeno similar en el SNC. 
 Una característica común de estos tejidos es la falta de expresión de MHC clase I clásicas (Ia). 
Por el contrario, expresan moléculas MHC Ib, en particular HLA-E, que activan un receptor inhibidor de 
linfocitos NK (CD94). El trofoblasto produce una forma soluble de HLA-G capaz de inducir apoptosis en 
linfocitos T citotóxicos (los linfocitos T hallados en el útero son en su mayoría supresores). 
 Además de HLA clase Ib, las células de los sitios privilegiados expresan proteínas reguladoras 
del complemento (CRP), que inhiben su activación; y ligandos de receptores de la muerte en linfocitos 
T, macrófagos y neutrófilos. Además producen moléculas solubles tolerogénicas, como TGFβ, que inhiben 
la hipersensibilidad mediada por células (retardada). En el útero, el TGFβ presente en el semen en alta 
concentración es importante para la implantación. El trofoblasto produce además dos dioxigenasas que 
inducen apoptosis de linfocitos T CD8 por deprivación de triptofano. La inhibición o eliminación de células 
pro-inflamatorias y la estimulación de Treg limita eficazmente la reacción inflamatoria. 
 
INTERACCIONES DEL SISTEMA INMUNE CON LOS SISTEMAS NERVIOSO Y ENDOCRINO 
Las interacciones entre los sistemas de señalización inmune, nervioso y endocrino son avenidas de dos 
manos: el sistema inmune afecta la función neuroendocrina y ésta modifica la respuesta inmune (Fig. 23). 
Efectos neuroendocrinos de la activación del sistema inmune. El sistema inmune inespecífico 
afecta la función del sistema nervioso y endocrino. Cuando una persona sufre una infección, desarrolla un 
“síndrome de enfermedad” inespecífico caracterizado por malestar general, fatiga, fiebre, disminución de la 
actividad motora, aislamiento social, disminución de la ingesta de agua y alimentos (anorexia), aumento de 
la somnolencia y de la sensibilidad dolorosa, y alteraciones de los ritmos circadianos. 
 Las señales inmunitarias que causan el referido síndrome llegan al SNC por diversas vías: 
1. Las citokinas pueden activar directamente aferentes de nervios como el vago (infecciones 
abdominales) o el trigémino (infecciones nasofaríngeas y orales). Los aferentes vagales llegan al 
núcleo del tracto solitario, desde donde influencian la función del bulbo ventromedial, el núcleo 
parabraquial, los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, la amígdala central y el 
núcleo del lecho de la estría terminal. 
2. Los patógenos circulantes pueden activar TLR de macrófagos presentes en los órganos 
circumventriculares no protegidos por la barrera hematoencefálica (subfornical, vasculoso de la 
lámina terminal, eminencia media, plexos coroideos y área postrema). Al ser activados, estos 
macrófagos secretan citokinas que ingresan al SNC. 
3. En la barrera hematoencefálica existen transportadores saturables de citokinas. 
4. El endotelio de las vénulas cerebrales y macrófagos asociados tienen receptores para IL-1 cuya 
activación causa producción de prostaglandina E2. 
 
La activación de las vías neurales y humorales citadas lleva a la producción de citokinas en el SNC 
por parte de la microglia. Muchos sitios relacionados con la respuesta a la infección (por ejemplo, en el 
hipotálamo) tienen receptores para citokinas y para prostaglandina E2. Las principales citokinas 
responsables del síndrome de enfermedad son IL-1 y TNFα. La IL-6 causa fiebre y puede aumentar la 
respuesta a IL-1 y TNFα. Por otra parte, la IL-10 y (en el SNC) el factor símil insulina I ó IGF-I secomportan como agentes antiinflamatorios que se oponen a las acciones centrales de IL-1, IL-6 y TNFα. En 
el SNC normal, los factores pro- y antiinflamatorios estarían equilibrados entre sí. 
Las señales de infección sistémica (o inflamatorias) modifican la secreción hormonal. El 
hipotálamo libera más hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina. Ambas estimulan la 
secreción de corticotropina (ACTH) y ésta estimula la corteza adrenal, aumentando la producción de 
cortisol. En concentraciones fisiológicas bajas el cortisol deprime la inmunidad celular y estimula la 
inmunidad mediada por anticuerpos. En las concentraciones altas existentes durante el estrés inflamatorio 
(> 500 nmol/L) tienen un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor más generalizado. Por ejemplo: 
 
1. Reducen la adhesión y extravasación de leucocitos en los sitios de inflamación. 
2. Inhiben la liberación de moléculas quimiotácticas como IL-5, CCL-2, 5 y 11. 
El sistema inmune 
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31
3. Inhiben la activación del NF-kB y por tanto la síntesis de enzimas claves en la inflamación, 
como iNOS, ciclooxigenasa y fosfolipasa A2. 
4. Reduce la producción de IL-1, IL-12, TNFα e IFNγ por los macrófagos activados. 
5. Inhibe la diferenciación de CCDD y reduce su capacidad de presentación de antígenos y 
coéstimulación de linfocitos T, en particular colaboradores. 
6. Promueve la apoptosis de timocitos y linfocitos T, al tiempo que inhibe la apoptosis de 
neutrófilos. 
7. Facilitan respuestas antiinflamatorias mediadas por linfocitos Th2, con producción de IL-4, IL-
10 e IL-13. 
El papel fisiológico del cortisol en estas circunstancias es limitar la intensidad de la respuesta 
inflamatoria de modo que se minimice el daño colateral a células del propio organismo. 
Por otra parte, las citokinas pueden influenciar la producción de esteroides suprarrenales, hecho 
bien demostrado para el TNFα. Esta citokina antagoniza el efecto estimulante de la corticotropina, inhibe 
la esteroidogénesis en general y la producción de cortisol en particular, y también la producción adrenal de 
andrógenos (antiinflamatorios) mientras que favorece la de estrógenos (que tienden a estimular la 
inmunidad humoral y deprimir la celular). 
El estrés inmune también afecta la función gonadal, tanto a nivel central que resulta en menor 
liberación de gonadotropinas hipofisiarias, como por efectos directos sobre las gónadas. Los estrógenos y 
progestágenos promueven la diferenciación de linfocitos T en Th2, con secreción de IL-4 e IL-10 (que 
durante el embarazo estimulan la secreción de hCG). Favorecen la inmunidad mediada por anticuerpos e 
inhiben la mediada por células. También reducen la producción de IFNγ por los linfocitos NK. 
Efectos de mediadores neurohumorales sobre el sistema inmune. Además de los efectos mediados 
por glucocorticoides y esteroides sexuales, la descarga de adrenalina por la médula adrenal disminuye el 
número de monocitos y linfocitos T y B circulantes, probablemente por favorecer su apoptosis. La médula 
adrenal también libera cromograninas, que tienen actividad antimicrobiana. 
Los nervios simpáticos, parasimpáticos y aferentes sensoriales modulan las respuestas inmunes. El 
timo, el bazo y los ganglios linfáticos son inervados por el simpático. La noradrenalina, principal 
El sistema inmune 
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32
neurotransmisor liberado, causa apoptosis de células inmunes del bazo. Las catecolaminas, actuando sobre 
receptores β2-adrenérgicos, suprimen la secreción de IL-12 e IFNγ por las CCDD y favorecen la secreción 
de IL-4. Los linfocitos Th1 carecen de receptores β2-adrenérgicos, pero los Th2 sí tienen. Al igual que el 
cortisol, las catecolaminas reducen la producción de IL-1, TNFa e IFNg en células del sistema retículo-
endotelial, incluida la microglia. En las terminales simpáticas también se libera adenosina, que actúa sobre 
receptores purinérgicos A2a y en general tiene efecto antiinflamatorio e inmunosupresor (estimula la 
secreción de IL-10 e inhibe la de IL-12 y TNFα). 
El principal neurotransmisor parasimpático, la acetilcolina, actúa sobre receptores nicotínicos 
inhibiendo la activación de los macrófagos. Por otra parte, también inhibe la apoptosis de linfocitos 
inducida por cortisol. 
La histamina, un importante mediador de la inflamación por su acción sobre receptores H1, es un 
modulador de la respuesta de los monocitos que poseen receptores H2: aumenta la producción de IL-4 e IL-
10 e inhibe la de IL-12 y TNFα. También inhibe la producción de IFNγ por linfocitos Th1. 
Diversos péptidos neurotransmisores tienen efectos variados y complejos sobre la respuesta 
inmune, especialmente a nivel local. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), las opiopeptinas y 
el péptido del gen relacionado con calcitonina (CGRP) tienen efectos predominantemente 
antiinflamatorios, mientras que la sustancia P y el neuropéptido Y tienen efectos opuestos. 
La importancia de los efectos mediados por el sistema nervioso sobre el sistema inmune es ilustrada 
por experimentos en monos sometidos a estrés social crónico (meses). En estos animales se incrementa la 
densidad de la inervación simpática de los ganglios linfáticos, en particular en la zona paramedular, rica 
en células T. El efecto es principalmente mediado por factor de crecimiento nervioso (NGF). Como 
resultado, estos monos mostraron menor resistencia a un virus linfotrópico (SIV) relacionado con el HIV. 
La noradrenalina permitió una replicación viral más rápida, un aumento de la transcripción de genes virales 
y una inhibición de respuestas antivirales mediadas por citokinas. 
 
TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNE 
La complejidad del sistema inmune lo torna vulnerable a trastornos, que en general consisten en déficit 
parciales o generalizados (inmunodeficiencias) o excesos de función. Las inmunodeficiencias pueden ser 
primarias o secundarias. Los excesos son reacciones de hipersensibilidad o enfermedades autoinmunes. 
 Inmunodeficiencia primaria. Puede afectar la producción de anticuerpos, la inmunidad celular, o 
ambas. El déficit de anticuerpos predispone a infecciones bacterianas. En los defectos de la inmunidad 
celular son más frecuentes las infecciones por virus u hongos. También hay inmunodeficiencias primarias 
que afectan la inmunidad inespecífica, como déficit en la función fagocítica o del sistema del complemento. 
 Inmunodeficiencia secundaria. Es aquélla que ocurre como consecuencia de una causa previa, 
como infección, radioterapia, desnutrición o empleo de fármacos inmunosupresores (iatrógena). La 
esplenectomía aumenta el riesgo de infecciones bacterianas por neumococos, meningococos y Haemophilus 
influenzae. Los trastornos linfoproliferativos, como el mieloma múltiple, causan deficiencias secundarias de 
anticuerpos. La causa infecciosa más conocida es el sida o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, 
causado por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Este virus se liga al receptor CD4, con los 
receptores para citokinas CRC5 y más tardíamente CXCR4 actuando como co-receptores. Recientemente se 
identificó la integrina α4β7 como otro correceptor. Esto explica la temprana, profunda y persistente 
depleción de linfocitos CD4 en el GALT de los infectados. El HIV se internaliza y replica en los linfocitos 
CD4 y con el tiempo (años) causa una depleción progresiva de esta población. El aumento de la producción 
de virus y el déficit de linfocitos CD4 lleva al sida (expresión clínica tardía de la infección por HIV) en el 
cual hay gran predisposición a infecciones oportunistas y desarrollo de neoplasias poco comunes. 
 Hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en cuatro tipos. Las reacciones 
de tipo I se deben a una reacción contra un antígeno inocuo (alérgeno) debido a IgE, que se une mediante 
receptores Fc a mastocitos y basófilos. En presencia del antígeno, la IgE unida a la membrana se 
polimeriza y causa la activación de dichas células, con liberaciónde mediadores inflamatorios preformados 
y producción de mediadores tardíos. La urticaria, el angioedema, la rinitis alérgica, y el shock anafiláctico 
se deben a reacciones de tipo I. Las reacciones de tipo II son causadas por unión de un anticuerpo 
(generalmente IgG) a un antígeno presente en la superficie celular. Esto causa activación del complemento, 
seguido de reclutamiento y activación de fagocitos y mastocitos. Las reacciones de tipo II son responsables 
de la miastenia gravis, la enfermedad de Graves, las reacciones por incompatibilidad de grupo sanguíneo, el 
rechazo agudo de injertos y el síndrome de Goodpasture. Las reacciones de tipo III se deben a 
inmunocomplejos circulantes. Durante una respuesta inmune normal se forman inmunocomplejos, pero 
El sistema inmune 
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son aclarados por el sistema retículo-endotelial. Su persistencia en exceso en la circulación causa lesiones 
en los sitios donde se depositen, por ej. articulaciones, piel y glomérulos renales. La glomerulonefritis post-
estreptocócica, la crioglobulinemia y el lupus eritematoso sistémico son enfermedades causadas por 
inmunocomplejos. Las reacciones de tipo IV se denomina también hipersensibilidad retardada. Es debida a 
la activación de linfocitos T. El rechazo tardío de transplantes, el eczema de contacto y ciertas reacciones 
granulomatosas (como la observada normalmente con la vacuna BCG) son reacciones de tipo IV. 
 Enfermedades autoinmunes. Ciertos alelos de HLA, las infecciones, y agentes químicos (incluidos 
fármacos) predisponen a la pérdida de la tolerancia contra lo propio. Otro tanto ocurre con el género: las 
mujeres tienen mayor propensión a las enfermedades autoinmunes, pues los estrógenos son en general 
estimulantes, y los andrógenos depresores, del sistema inmune. Las enfermedades autoinmunes se 
clasifican según si afecten predominantemente un órgano o muchos, lo cual depende de la especificidad de 
los anticuerpos anormales producidos. Son ejemplos de afectación predominante de un órgano las 
enfermedades tiroideas de Graves y Hashimoto, la anemia perniciosa, la diabetes mellitus tipo I y la 
miastenia gravis. Por otra parte, el lupus eritematoso sistémico es el paradigma de enfermedad 
multiorgánica. En ella se generan anticuerpos contra componentes del núcleo celular. Esto afecta múltiples 
órganos y sistemas, como piel, corazón, riñones, hígado, articulaciones y sistema nervioso. 
 
GRUPOS SANGUÍNEOS Y TRANSFUSIONES 
Los grupos sanguíneos son conjuntos de antígenos presentes en la membrana de los eritrocitos. Existen 
cientos de grupos, pero los de mayor importancia clínica son el ABO y el Rh. Su falta de correspondencia 
causa reacciones en el recipiente de una transfusión sanguínea debido a aloanticuerpos (anticuerpos 
presentes en un individuo que reaccionan con antígenos de otro individuo de la misma especie). Los grupos 
sanguíneos menos antigénicos adquieren importancia en pacientes que reciben múltiples transfusiones. 
 Grupo ABO. Fue el primero en describirse (Fig. 24). Sus antígenos son carbohidratos de función 
biológica desconocida, anclados a la membrana eritrocítica por ceramida (una esfingomielina). Cada 
eritrocito tiene 2 millones de unidades de estos antígenos en su superficie. Estos antígenos se expresan 
también en muchas células, en especial epiteliales y endoteliales, y en la mayoría de las personas están 
presentes en las secreciones, como saliva y esperma. En estas últimas, los carbohidratos A y B están 
acoplados a una proteína codificada por el gen Se (secretorio). Aprox. 15 % de la población es homocigoto 
para el alelo recesivo se (se/se) y no secreta antígenos A ni B aunque estos estén presentes en los eritrocitos. 
 El grupo O expresa 
un carbohidrato llamado H. 
Su síntesis depende de una 
fucosiltransferasa codificada 
por un gen en 19q13.3. H es 
modificado por adición de N-
acetilgalactosamina en 
personas con grupo A o de 
galactosa en el grupo B 
(existen subgrupos de A y B 
que son de poca 
importancia). Esta reacción 
es catalizada por una 
glicosiltransferasa cuyo gen 
está en 9q34, cuyas variantes 
dan los alelos A, B u O (que 
es recesivo y corresponde a 
una forma inactiva de la 
enzima). Los alelos A y B 
son codominantes. Por tanto, el fenotipo A corresponde al genotipo AA ó AO, el fenotipo B al genotipo 
BB ó BO, el fenotipo AB al genotipo AB y el fenotipo O al genotipo OO. 
 En el plasma del recién nacido no hay anticuerpos contra A ni contra B. No obstante, la 
configuración de carbohidratos de los antígenos A y B son comunes en los alimentos y en la flora 
microbiana intestinal. Por ello, en el período postnatal se sintetizan “espontáneamente” inmunoglobulinas 
contra los antígenos A ó B cuando estos no se expresan en los eritrocitos (y otras células propias). Por 
tanto, los de grupo A producen anticuerpos (isohemaglutininas) anti-B, los de grupo B anticuerpos anti-A, 
El sistema inmune 
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los de grupo O ambas clases y los de grupo AB ninguno. Estas isohemaglutininas son generalmente de tipo 
IgM, y con menor frecuencia IgG. 
 Cuando se transfunden glóbulos rojos, es importante que no existan reacciones entre las 
isohemaglutininas y los eritrocitos del donante y del recipiente. La incompatibilidad llamada mayor se 
produce cuando los eritrocitos del donante reaccionan con anticuerpos del plasma del recipiente. Los 
eritrocitos donados son cubiertos por IgM, aglutinados y posteriormente lisados por activación del 
complemento. En la incompatibilidad menor, el plasma del donante reacciona con los glóbulos rojos del 
recipiente. Excepto cuando se transfunde gran volumen de sangre, estas reacciones son menos riesgosas 
porque los anticuerpos del donante se diluyen en el plasma del dador. Además, cuando sólo se requiere 
eritrocitos no se transfunde sangre completa. 
Los individuos AB se denominan receptores universales porque su plasma carece de anti-A y anti-
B, mientras que los de grupo O se llaman dadores universales porque sus eritrocitos carecen de A y B. La 
calificación “universal” es obviamente válida sólo para la incompatibilidad mayor. 
Un caso especial de incompatibilidad es el debido al fenotipo Bombay, donde ambos alelos para la 
fucosiltransferasa son nulos (genotipo hh) y por eso no producen sustancia H. Los individuos afectados 
desarrollan isohemaglutininas anti-A, anti-B y anti-H. En consecuencia, solamente pueden recibir 
transfusiones de otro individuo con fenotipo Bombay. 
 Grupo Rh. El grupo Rh es más complejo que el ABO, ya que involucra 45 antígenos diferentes 
codificados por dos genes del cromosoma 1. Son proteínas de membrana asociadas con la glicoforina 
(banda 3), un intercambiador de Cl- y HCO3-. A diferencia del ABO, no se expresa en otras células. 
 Afortunadamente, sólo un antígeno Rh, el llamado D, tiene importancia práctica. D corresponde a 
un alelo dominante y quienes lo portan – cerca de 80 % de la población es genotípicamente DD ó Dd – son 
Rh positivos (Rh+). Quienes son homocigotos para el alelo recesivo d son Rh negativos (Rh-). A 
diferencia de lo que ocurre con el grupo ABO, los individuos Rh- no producen espontáneamente 
anticuerpos anti-Rh. Para que se produzcan es necesario que la sangre del individuo Rh- sea expuesta a 
eritrocitos Rh+. Esto puede ocurrir por una transfusión de sangre Rh+ o por exposición perinatal de sangre 
de un feto Rh+ en una madre Rh-. Como resultado, el recipiente o la madre desarrollan anticuerpos de tipo 
IgG. En una segunda exposición los eritrocitos Rh+ son cubiertos por anti-Rh. La densidad de antígenos Rh 
en la membrana del eritrocito es baja, por lo cual no se produce aglutinación de los glóbulos rojos. La 
presencia de anti-Rh ligado a los eritrocitos puede evidenciarse in vitro incubándolos con un anticuerpo 
anti-IgG humana, que produce aglutinación (prueba de Coombs directa). Aunque la incompatibilidad Rh 
puede provocar reacciones transfusionales, el principal problema es la incompatibilidadmaterno-fetal. 
 
Tabla 3: Características de los principales hemoderivados. 
Basado en Harrison Principios de Medicina Interna, 15ª Ed. Madrid: McGraw-Hill, 2002, p. 870. 
 
Componente Contenido Vol. (mL) Respuesta clínica 
Concentrado de 
eritrocitos 
Eritrocitos con número variable 
de leucocitos y una pequeña 
cantidad de plasma 
180-200 Aumento de hemoglobina 1g/dL 
(aumento de 3 % del hematocrito) 
DA: 5.5 1010 por unidad 50-70 Aumento de plaquetas 5 a 10 k/μL Concentrado de 
plaquetas PASD: > 3 1011 por unidad 200-400 Aumento de recuento > 104/ μL en 1 
h y > 7.5 k/ μL en 24 h 
Plasma fresco 
congelado 
Proteínas plasmáticas, factores 
de coagulación, proteínas C y 
S, antitrombina 
200-250 Aumento de 2 % en los factores de 
coagulación 
Crioprecipitados Proteínas plasmáticas insolu-
bles en frío, fibrinógeno, factor 
VIII y factor de von Willebrand 
10-15 Derivado adhesivo de fibrina y 80 UI 
de factor VIII 
 
 Eritroblastosis fetal. Es una enfermedad grave con anemia severa, edema generalizado, ictericia y 
hepatoesplenomegalia debidas a hemólisis. Una madre Rh- que ha recibido una transfusión Rh+ ó ha 
engendrado un bebé Rh+ (padre DD ó Dd) genera anticuerpos IgG anti-Rh. Como la IgG es transportada 
por la placenta, si en un embarazo posterior el feto es Rh+, sus eritrocitos son atacados. La anemia 
resultante estimula la eritropoyesis y aparecen formas inmaduras (eritroblastos) en la sangre fetal periférica. 
Si el bebé nace vivo, probablemente requiera un reemplazo total de sangre (exsanguinotransfusión). 
El sistema inmune 
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35
En mujeres Rh- que engendran niños con un padre Rh+ (o desconocido) la enfermedad se previene 
administrando a la madre inmunoglobulina anti-Rh en la semana 28 del embarazo y dentro de las 72 h del 
nacimiento de un bebé Rh+. La inmunoglobulina aportada extrae de circulación los eritrocitos fetales, lo 
cual impide que la madre produzca sus propios anticuerpos. El tratamiento debe realizarse en el primer 
embarazo y en los siguientes; también en caso de aborto (espontáneo o provocado) y embarazo ectópico. 
La incompatibilidad maternofetal ABO no suele ser problema, excepto cuando la madre es O, pues 
en este caso puede ocasionalmente producir anti-A y anti-B de tipo IgG. Las madres A ó B producen casi 
siempre, respectivamente, anti-B ó anti-A de tipo IgM, que no atraviesa la placenta. Incluso cuando hay 
incompatibilidad, la reacción es menor porque los antígenos A y B se expresan escasamente en los 
eritrocitos fetales. De todos modos, debido a que la incompatibilidad Rh se previene sistemáticamente, la 
incompatibilidad ABO es actualmente una proporción importante de todas las reacciones de 
incompatibilidad materno-fetal. 
Terapia transfusional. Antes de realizar una transfusión se evalúan los eritrocitos y el plasma del 
donante y del recipiente (pruebas de compatibilidad mayor y menor, o directa e inversa). Actualmente es 
raro que se transfunda sangre entera, excepto en hemorragias agudas severas (> 25 % de la volemia) o 
grandes cirugías, como operaciones cardiovasculares con circulación extracorpórea o reemplazos de cadera. 
En general, cada unidad de sangre donada (450 mL) se separa en diversos componentes o hemoderivados: 
eritrocitos, plasma (como plasma fresco congelado o crioprecipitado) y plaquetas (Tabla 3). Las plaquetas 
pueden obtenerse de donante aleatorio (DA) o de de un solo donante selecto (PASD). 
 
 
 
 
 
 
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Una vez que la sangre sale de los 
vasos, los elementos formes, 
especialmente las plaquetas 
cuando se irritan por el contacto 
con cuerpos externos, liberan 
trombocinasa dentro del plasma. 
La trombocinasa, a su vez, forma 
trombina, junto con trombógeno 
y sales de calcio. 
Paul Morawitz (1905)1. 
 
Para la nutrición de órganos y tejidos es 
indispensable la adecuada circulación de la 
sangre por los vasos sanguíneos. Estos últimos 
pueden romperse de manera espontánea o a causa 
de traumatismos o enfermedades. Cuando un 
vaso sanguíneo se rompe, se produce una 
hemorragia. La detención de la hemorragia se 
denomina hemostasia o hemostasis. 
La hemostasia supone un complejo 
conjunto de procesos que involucran al vaso 
lesionado, componentes tisulares, moléculas del 
plasma y elementos formes de la sangre. Por otra 
parte, tras la detención de la hemorragia se ponen 
en marcha mecanismos destinados a reparar la 
pared vascular y restablecer la circulación de 
sangre a sus condiciones previas a la lesión. 
 La hemostasia consta de tres 
componentes principales, cuyos efectos se 
superponen parcialmente en el tiempo e 
interactúan entre sí: 
 
1. Contracción sostenida del músculo liso 
de la pared del vaso lesionado 
2. Adhesión y agregación de plaquetas que 
origina un tapón inicial 
3. Coagulación localizada de la sangre con 
formación de una red insoluble de fibrina 
 
 
1 Paul Morawitz (1879-1934) nació en la ciudad rusa 
de San Petersburgo, pero se educó en Alemania, en las 
Universidades de Jena, Munich y Leipzig. En Leipzig 
fue jefe de la Clínica Universitaria. Sobre la base de 
trabajos previos y propios formuló la teoría clásica de 
la coagulación de la sangre, que a pesar de muchos 
refinamientos mantiene su vigencia un siglo más tarde. 
La cita proviene de Izaguirre-Ávila (2006). 
La reacción vascular y plaquetaria produce la 
hemostasia primaria, que es reforzada y 
sostenida por el coágulo, cuya formación se 
denomina por ello hemostasia secundaria. En 
conjunto, las plaquetas aglutinadas y el coágulo 
constituyen un eficaz tapón hemostático. A su 
vez, dicho tapón estimula la reparación 
vascular. Una vez reparada la pared vascular, el 
tapón debe disolverse mediante mecanismos 
fibrinolíticos que permiten el restablecimiento de 
la circulación de la sangre. 
 
Vasoconstricción 
 
Cuando la pared de un vaso se lesiona, su calibre 
tiende a reducirse por intensa contracción del 
músculo liso de la propia pared vascular que 
reduce el flujo de sangre (vasoconstricción). El 
flujo puede hasta interrumpirse por este 
mecanismo en vasos pequeños como arteriolas y 
vénulas. Los capilares carecen de músculo liso, 
pero en ellos el flujo puede detenerse por 
contracción de los esfínteres precapilares (véase 
Microcirculación). 
 La vasoconstricción se produce por un 
triple mecanismo: 
 
1. Neurogénico, dependiente de la 
inervación autonómica del vaso. Es 
mediado por noradrenalina liberada por 
las fibras postganglionares simpáticas y 
dura hasta 30 s. 
2. Miogénico, independiente de la 
inervación. Se debe a la respuesta del 
músculo liso a la lesión, y a la falta de 
liberación de sustancias vasodilatadoras 
(como óxido nítrico y prostaciclina) por 
el endotelio ausente en la zona de la 
lesión. Puede perdurar por 1 h. 
3. Hemogénico, debido a sustancias 
vasoconstrictoras liberadas por las 
plaquetas (serotonina, tromboxano A2) o 
por la activación de proteasas que 
intervienen en la coagulación 
(bradikinina, fibrinopéptido B). Es más 
duradero que los anteriores. 
 
Función plaquetaria 
 
Las plaquetas o trombocitos (Fig. 1) son células 
discoides anucleadas de 2 a 4 μm de diámetro 
cuyo citoplasma tiene en la microscopía óptica 
dos sectores: El hialómero es el sector claro 
periférico, que rodea a un sector rico en gránulos 
de tinción intensa (púrpura con la tinción 
1. Hemostasia y función 
plaquetaria 
Posgrado-00
Sello
Hemostasia 
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2
rutinaria) llamada cromómero. 
En el hialómero, próximos a la 
membrana plasmática, hay haces 
de microtúbulos, además de la 
proteína contráctil 
trombostenina, formada por 
actina y miosina. El citoplasma 
tiene asimismo un sistema de 
túbulos densos, que contienen 
una elevada concentración de 
Ca2+. Las plaquetas tienen un 
sistema canalicular continuo con 
el líquido extracelular que 
penetra al interior de ellas. La 
membrana del sistema 
canalicular, cuyo contenido es 
medio extracelular, es continuacon la membrana plasmática. La 
membrana plasmática está 
recubierta por un denso 
glicocálix, en el cual hay varias glicoproteínas 
integrales de membrana que funcionan como 
receptores y transductores de señales 
intracelulares necesarios para la activación de las 
plaquetas (véase más abajo). 
 
Los trombocitos poseen tres clases de 
gránulos: 
 
1. Gránulos alfa de 350 a 500 nm de 
diámetro, que contienen fibrinógeno, 
factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGF), factor de von 
Willebrand, P-selectina y otras proteínas 
(véase más abajo). Son los gránulos más 
notables del cromómero. 
2. Gránulos delta de 250 a 300 nm de 
diámetro, que contienen ADP, ATP y 5-
hidroxitriptamina (=5-HT, serotonina). 
3. Gránulos lambda de 150 a 200 nm, que 
son lisosomas con enzimas proteolíticas. 
Existen normalmente de 140 000 a 400 000 
plaquetas/mm3 (140 a 400 millones/mL) en 
sangre periférica. Se estima que una tercera parte 
de las plaquetas presentes en la circulación se 
encuentra en el bazo. Una vez liberadas 
desde la médula ósea, las plaquetas tienen 
una vida media de 7 a 10 días. 
Los trombocitos participan en las 
reacciones inflamatorias, en los 
mecanismos de reparación y en la 
inmunidad innata y adaptativa, pero sus 
dos funciones principales y mejor 
conocidas se relacionan con la hemostasia, 
a saber: 
 
1. La formación del tapón plaquetario. 
2. La promoción de la coagulación 
(actividad procoagulante) 
 
Luego de la lesión de un vaso, la solución de 
continuidad debe ser ocluída por un tapón 
plaquetario, cuya formación puede describirse 
como un fenómeno con dos etapas, llamadas 
adhesión (o cohesión) y activación. Las 
plaquetas activadas cambian drásticamente su 
aspecto discoide en el de esferas con 
prolongaciones (filopodios) y adquieren 
propiedades adhesivas y procoagulantes (Fig. 2). 
 
ADHESIÓN PLAQUETARIA 
Las plaquetas circulantes se dirigen hacia la pared 
del vaso, lo cual es facilitado porque los 
eritrocitos tienden a circular por el centro del 
vaso y marginan a las plaquetas. Normalmente, 
las plaquetas circulantes no se adhieren entre sí ni 
al endotelio intacto. La adhesión plaquetaria se 
debe a la lesión del endotelio, que expone el 
colágeno de la matriz extracelular perivascular. 
El factor de von Willebrand es una 
glicoproteína (10 a 20 % de su masa es 
carbohidrato) con dos subunidades idénticas de 
Fig. 1: Estructura de una plaqueta en reposo, con sus principales 
componentes. Según Amy Shapiro, World Federation of Hemophilia 
(www.wfh.org).
Fig. 2: Micrografías de una plaqueta en reposo (A) y 
activada (B). De www.platelet-research.org 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
3
Fig. 3: Unión de GP VI al colágeno y 
vía de señalamiento intracelular. 
GPO, secuencia glicina-prolina-
hidroxiprolina. De Nieswandt y 
Watson (2003). 
2050 aminoácidos cada una, unidas por puentes 
disulfuro. Este dímero tiene una masa de aprox. 
500 KDa, pero está también presente en el plasma 
como multímeros de masa molecular diversa (10 
a 20 MDa) que pueden alcanzar longitudes de 1.3 
μm cuando son lineales, y diámetros de 0.3 a 0.4 
μm cuando están enrollados. El factor de von 
Willebrand se sintetiza en el endotelio y se 
almacena en los cuerpos de Weibel-Palade, desde 
donde es secretado de manera constitutiva y 
también frente a estímulos. Como se dijo antes, 
los gránulos α de las plaquetas también 
transportan factor de von Willebrand, pero no lo 
liberan constitutivamente, sino sólo en respuesta 
a estímulos. 
El factor de von Willebrand cumple dos 
funciones. Por una parte es una molécula 
transportadora del factor VIII de la coagulación 
(globulina antihemofílica; ver más abajo). En 
ausencia de factor de von Willebrand la vida 
media plasmática del factor VIII se acorta 
notablemente. Por otra parte, ante una lesión 
vascular que daña el endotelio, el factor de von 
Willebrand se adhiere al colágeno y sirve como 
un adaptador para la adhesión de las plaquetas. 
En ausencia de factor de von Willebrand, la 
adhesión de los trombocitos al colágeno es débil 
y fácilmente desecha por el propio flujo 
sanguíneo. 
Bajo las condiciones de flujo sanguíneo 
prevalentes in vivo, las plaquetas se unen al 
colágeno en forma indirecta y directa. La unión 
indirecta es mediada por el factor de von 
Willebrand circulante, que se liga al colágeno por 
una parte y por otra a una glicoproteína 
plaquetaria llamada GP Ib-IX-V. Esta última es 
un heptámero en el cual GPIbα y Ibβ están 
unidas por puentes disulfuro y asociadas de 
manera no covalente con GPIX y GPV en una 
relación 2:2:2:1. La unión directa se realiza 
mediante otra glicoproteína de la membrana 
plaquetaria conocida como GP VI. Ambas 
uniones son relativamente inestables. Sin 
embargo, la unión de GPVI al colágeno inicia 
complejas vías de señalización intracelular en la 
plaqueta que resultan en uniones más estables y 
en la secreción de mediadores químicos que 
reclutan más plaquetas. 
 
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA 
GP VI es un miembro de la superfamilia de los 
receptores de inmunoglobulinas. Posee un breve 
dominio intracelular que está ligado a la cadena γ 
de FcR que posee un motivo de activación 
basado en tirosina de inmunorreceptor, o ITAM 
(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation 
Motif , Fig. 3). Cuando se une al colágeno, el GP 
VI forma complejos diméricos, su conformación 
se modifica y la cadena γ de FcR recluta varias 
kinasas de tirosina (Lyn/Fyn, Syk). A su vez, 
estas kinasas activan enzimas efectoras como 
fosfolipasa C y fosfoinositósido 3-kinasa. La 
fosfolipasa C produce trifosfato de inositol y 
diacilglicerol, que a su vez causan, 
respectivamente, liberación de Ca2+ de depósitos 
intracelulares y activación de la proteína kinasa 
C. Como consecuencia se producen varios 
fenómenos importantes. 
Las integrinas GP Ia-IIa (= α2β1) y GP IIb-
IIIa (= αIIbβ3) se activan mediante un cambio 
conformacional que les permite ligarse 
firmemente al colágeno, estabilizando la 
adherencia de las plaquetas. Las integrinas 
también permiten que las plaquetas se adhieran 
unas a otras con el factor de von Willebrand o 
con el fibrinógeno como molécula intermediaria 
(Fig. 4). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
4
También se activa la fosfolipasa A2 que 
aumenta la producción de ácido araquidónico. La 
ciclooxigenasa transforma al ácido araquidónico 
en prostaglandina G2, que por acción de la 
tromboxano sintetasa forma tromboxano A2. El 
tromboxano A2 se libera por difusión y actúa 
sobre las plaquetas favoreciendo su activación y 
sobre el músculo liso vascular causando 
vasoconstricción. 
Además, se produce la exocitosis del 
contenido de los gránulos, incluyendo ADP y 
otras sustancias activas. El ADP es un activador 
de las plaquetas por su acción agonista sobre 
receptores purinérgicos de membrana. 
El tromboxano A2 y el ADP actúan en forma 
autocrina sobre las mismas plaquetas adheridas 
y en forma paracrina sobre plaquetas 
circulantes, produciendo la activación de las 
integrinas de estas últimas. 
Las plaquetas sufren una reorganización de su 
citoesqueleto, de modo que pierden su forma 
esferoide y adoptan una forma aplanada con 
numerosas prolongaciones (filopodios), que les 
permiten ligarse a otros trombocitos. 
Además de ser capaces de ligarse al colágeno, 
las integrinas pueden ligarse al fibrinógeno y al 
factor de von Willebrand. Como cada una de 
estas moléculas puede unirse a dos integrinas y 
cada plaqueta posee de 60 a 80 mil moléculas de 
GP IIb-IIIa en su membrana, a continuación se 
produce un reclutamiento de plaquetas 
circulantes que se pegan a las que están adheridas 
al colágeno. De esta manera las plaquetas sufren 
una agregación irreversible que forma el tapón 
plaquetario. 
 
SUSTANCIAS PROHEMOSTÁTICAS DE LAS 
PLAQUETAS 
La activación de las plaquetas resulta en la 
liberación de sustancias con actividad: 
 
a. Vasoconstrictora: Tromboxano A2 y 
serotonina. 
b. Proagregante: ADP, tromboxano A2, 
factor de von Willebrand,fibrinógeno, 
trombospondina (refuerza la unión de las 
plaquetas mediante GP IIb-IIIa y 
fibrinógeno) y fibronectina, que permite 
la adhesión de las plaquetas al endotelio 
activado. 
c. Procoagulante: Además de fibrinógeno, 
las plaquetas liberan factor V de la 
coagulación y factor plaquetario 4 (PF4) 
que tiene actividad antiheparínica. El FP4 
rompe la unión entre el heparán sulfato y 
la antitrombina III, con lo cual se reduce 
notablemente la acción anticoagulante de 
esta última. Además, las plaquetas 
activadas exponen en su membrana 
fosfolípidos aniónicos (PF3), en especial 
fosfatidilserina, que sirven como 
superficie o sustrato para el ensamblado 
de complejos enzimáticos procoagulantes 
(ver más abajo). 
d. Antifibrinolítica: Los gránulos 
α contienen inhibidores de la activación 
del plasminógeno (PAI) que se liberan al 
activarse las plaquetas e impiden o 
dificultan la formación de plasmina, 
principal enzima responsable de la 
destrucción del coágulo. 
e. Trófica. El PDGF estimula la activación 
y proliferación de fibroblastos y de 
células musculares lisas, como también la 
formación de matriz extracelular por 
parte de estas células. 
Fig. 4: Agregación de las plaquetas en una superficie con factor de von Willebrand y fibrinógeno 
en condiciones de flujo rápido (flechas). Izquierda, la adhesión inicial involucra la formación de 
“riendas”. Centro, las plaquetas se adhieren reversible e inestablemente. Derecha, adhesión 
estable con cambio de forma y emisión de filopodios. De Maxwell y col. (2007). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
5
 
DINÁMICA DE LA AGREGACIÓN Y 
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA 
Cuando existe lesión del endotelio, el primer 
acontecimiento es la adhesión de las plaquetas al 
subendotelio. El mecanismo preciso de la 
adhesión depende de las características del flujo 
sanguíneo en el vaso lesionado, en particular de 
la tasa de corte (véase Reología de la sangre). 
Cuando la tasa de corte es elevada, como ocurre 
en el sector arterial, es esencial la interacción de 
la integrina Ib/V/IX con el factor de von 
Willebrand ligado al colágeno. Esto permite que 
las plaquetas se adhieran, aunque esta adhesión es 
inestable. Las plaquetas pueden aún desplazarse, 
quedando unidas al sitio de adhesión por 
“correas” (tethers) de su propia membrana que 
pueden alcanzar decenas de micrometros de 
longitud. 
 Para que se forme una capa de 
trombocitos en el sitio de la lesión, es necesaria la 
participación de otras integrinas plaquetarias, 
como IIb-IIIa, Ia-IIa y VI. Al parecer, la unión 
de la integrina Ib/V/IX genera un aumento 
transitorio del Ca2+ citosólico por liberación 
desde depósitos intraplaquetarios. El Ca2+ causa 
una reagrupación de las moléculas de GP IIb-IIIa, 
que tiene tres consecuencias importantes. 1) Las 
GP IIb-IIIa activadas causan una reorganización 
del citoesqueleto, como consecuencia de la cual 
las plaquetas adquieren forma aplanada y se 
adhieren mejor al subendotelio. 2) Las GP IIb-
IIIa activadas inician picos de liberación 
intracelular de Ca2+ (posiblemente mediados 
por la kinasa de inositol trifosfato), que a su vez 
activan canales de Ca2+ de la membrana. Como 
resultado, el ión ingresa al citosol también desde 
el líquido extracelular. El aumento del Ca2+ inicia 
el proceso de desgranulación y activa la 
fosfolipasa A2, lo cual causa la liberación de los 
agonistas de la activación plaquetaria, ADP y 
tromboxano A2. 3) La reorganización de la 
integrina GP IIb-IIIa permite que, en presencia de 
factor de von Willebrand, fibronectina o 
fibrinógeno (o fibrina), más plaquetas se adhieran 
a la capa de trombocitos unida al subendotelio. Si 
bien cualquiera de las moléculas citadas puede 
servir por sí misma de adaptadora para la unión 
de plaquetas mediante integrinas, el efecto es más 
intenso en presencia de dos o más de ellas. 
 Por su parte, la adhesión directa al 
colágeno de las integrinas GP VI y Ia-IIa también 
genera señales mediadas por activación de la 
fosfolipasa Cγ, que produce diacilglicerol y 
trifofato de inositol, causando liberación de Ca2+ 
al citosol en forma sinérgica con el efecto de la 
integrina IIb-IIIa (Fig. 5). 
 
Pese a la importancia de las integrinas, sus 
efectos no bastan para la activación plena de las 
plaquetas. Se requieren además mediadores 
solubles que actúan sobre receptores de 
membrana ligados a proteínas G. Los principales 
de estos mediadores son el ADP, el tromboxano 
A2 y la trombina (Fig. 6). 
 Tanto el tromboxano A2 como la 
trombina activan receptores acoplados a proteína 
G12, que está acoplada a la vía Rho-GEF 
(Guanine Exchange Factor). Las kinasas 
activadas por esta vía participan en el cambio de 
forma de las plaquetas porque inhiben a la 
fosfatasa que defosforila las cadenas livianas de 
miosina. Esto facilita la contracción de la 
actomiosina y la centralización de los gránulos 
secretorios. Se depolimeriza la red 
circunferencial de microtúbulos, lo cual permite 
que el trombocito adopte forma esferoide. 
Además, durante el cambio de forma se 
ensamblan nuevos filamentos de actina que 
Fig. 5: Papel del factor de von Willebrand y del colágeno en promover la activación de las plaquetas 
en su adhesión inicial (A) y algunas vías de señalización intracelular iniciadas por estas interacciones 
(B). De Jackson y col. (2003). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
6
generan una red submembranosa y causan la 
extensión de filopodios. 
Tanto el tromboxano A2 como la 
trombina activan receptores acoplados a proteína 
G12, que está acoplada a la vía Rho-GEF 
(Guanine Exchange Factor). Las kinasas 
activadas por esta vía participan en el cambio de 
forma de las plaquetas porque inhiben a la 
fosfatasa que defosforila las cadenas livianas de 
miosina. Esto facilita la contracción de la 
actomiosina y la centralización de los gránulos 
secretorios. Se depolimeriza la red 
circunferencial de microtúbulos, lo cual permite 
que el trombocito adopte forma esferoide. 
Además, durante el cambio de forma se 
ensamblan nuevos filamentos de actina que 
generan una red submembranosa y causan la 
extensión de filopodios. 
El ADP actúa sobre dos receptores 
purinérgicos (P2Y1 y P2Y12), que por una parte 
activan a la fosfolipasa Cβ y por otra inhiben a la 
adenilato ciclasa (ver más abajo). El tromboxano 
A2, actuando sobre sus receptores, contribuye a 
activar la misma fosfolipasa. Por su parte la 
trombina, enzima que transforma el fibrinógeno 
en fibrina, actúa sobre PAR-1 y PAR-4, 
receptores activados por proteasas (PAR, 
Protease Activated Receptors). La proteólisis de 
la porción extracelular de estos receptores 
también genera señales intracelulares mediadas 
por proteínas Gq que activan la fosfolipasa Cβ y 
Gi que inhiben la adenilato ciclasa y, por medio 
de la subunidad βγ de la proteína Gi activan una 
kinasa de fosfatidilinositol. La activación de 
receptores acoplados a proteínas Gq y Gi es 
importante en la agregación y la desgranulación 
de los trombocitos. 
 A medida que se agregan más plaquetas 
al trombo en crecimiento, se multiplican las 
uniones mediadas por integrina IIb-IIIa y otras 
moléculas de adhesión (CAMs), reduciendo la 
distancia entre las plaquetas. Además, la 
remodelación del citoesqueleto y el aumento del 
Ca2+ citosólico hace contraer los filamentos de 
actomiosina de las plaquetas. Todo esto otorga 
mayor cohesión al trombo y, al reducir el 
volumen del intersticio entre las plaquetas, 
aumenta la concentración de los mediadores 
solubles liberados. 
 En resumen, la adhesión y activación 
inicial mediada por integrinas es amplificada por 
vías intracelulares activadas por mediadores 
solubles, principalmente ADP, tromboxano A2 y 
trombina, todo lo cual lleva a la formación del 
tapón plaquetario (Fig. 7). 
 
RESTRICCIÓN DE LA ACTIVACIÓN DE LAS 
PLAQUETAS 
Para una hemostasia eficaz es indispensable que 
las plaquetas se activen en zonas de lesión 
vascular. De igual importancia para la circulación 
normal es que los trombocitos no seactiven 
cuando no es necesario. Entre los factores que 
restringen la activación de las plaquetas se 
Fig. 6: Principales agonistas solubles que actúan sobre receptores acoplados a proteínas G y su 
papel en la activación de las plaquetas. Ver el texto. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
7
encuentran la integridad física y funcional del 
endotelio, funciones metabólicas propias de las 
plaquetas, y la metaloproteasa ADAMTS12 (Fig. 
8). 
 La integridad física del endotelio inhibe 
la agregación y activación de las plaquetas al 
impedir que éstas entren en contacto con el 
colágeno. Además, el endotelio produce y libera 
de manera continua prostaciclina y óxido nítrico 
(NO) que son vasodilatadores e inhibidores de la 
agrega-ción plaquetaria. La prostaciclina actúa 
sobre recep-tores de membra-na acoplados a 
proteína Gs, que activa la adenilato ciclasa y 
aumenta la síntesis de cAMP. El NO difunde al 
citosol plaquetario y activa la guanilato ciclasa 
soluble aumentando la síntesis de cGMP. Ambos 
nucleótidos cíclicos inhiben la agregación y la 
desgranulación. 
El endotelio normal expresa además en 
su membrana endoluminal la molécula de 
adhesión plaqueta-
célula endotelial 
(PECAM-1 = CD31), 
que también está en la 
membrana 
trombocítica. La 
unión de PECAM-1 
de células endoteliales 
con las PECAM-1 de 
las plaquetas produce 
la fosforilación de 
estas últimas, con 
reclutamiento de 
varias fosfatasas que 
reducen la acción de 
las kinasas 
activadoras y de las 
fosfolipasas C y A2. La 
interacción reduce la 
liberación de Ca2+ intracelular 
en las plaquetas e inhibe la 
activación plaquetaria 
mediada por las GP Ib y VI. 
Ciertas células endoteliales 
también secretan CD39, una 
enzima capaz de hidrolizar el 
potente agonista ADP y por 
tanto de reducir su acción 
sobre las plaquetas. 
La PECAM-1 de los 
trombocitos también puede 
activarse por agonistas de la 
agregación plaquetaria. En 
este caso, PECAM-1 formaría 
parte de un circuito de 
retroalimentación negativa, 
que aumentaría el umbral para 
la formación de un tapón y limitaría el tamaño del 
trombo formado. 
La acción antiagregante de la proteasa 
ADAMTS12 se debe a que despolimeriza al 
factor de von Willebrand, que como se dijo tiene 
un papel fundamental en la adhesión de las 
plaquetas y también participa en la agregación 
como molécula acopladora entre integrinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 7: Resumen sobre la formación del tapón plaquetario. MEC, matriz 
extracelular; vWf, factor de von Willebrand; TXA2, tromboxano A2; Fg, 
fibrinógeno. De Offermanns (2006). 
Hemostasia 
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8
 
2. Coagulación 
Dr. Fernando D. Saraví 
 
Se denomina coagulación al paso de la sangre del 
estado de sol al de gel. La coagulación se debe a 
la transformación del fibrinógeno en fibrina y la 
polimerización de ésta para formar una malla 
insoluble. 
 La coagulación es un fenómeno complejo 
en el cual participan proteasas de serina 
presentes en la sangre como zimógenos. En 
presencia de ciertos cofactores, cada una de estas 
proteasas activa a otra que le sirve como sustrato. 
Como cada molécula de proteasa puede a su vez 
catalizar la activación de muchas moléculas de su 
propio sustrato, una vez iniciado el proceso existe 
una considerable amplificación. Los factores de 
la coagulación se nombran convencionalmente 
con números romanos, con el sufijo “a” cuando el 
factor está activado (Tabla 1). 
 
La coagulación in vitro 
 
Cuando se extrae sangre y se coloca en un tubo 
de ensayo, la coagulación se produce en 6 a 10 
min. Se puede evitar la coagulación de la sangre 
extraída si se le reduce la concentración de Ca2+, 
por ejemplo con citrato de sodio. En estas 
condiciones la sangre permanece sin coagular por 
tiempo indefinido. Si se separa el plasma de esta 
sangre y se le añade Ca2+, la coagulación se 
produce en 2 a 4 min. Si además de Ca2+ se le 
agrega fosfolípidos, el tiempo que demora en 
coagular se reduce a 60-90 s. 
Con el agregado de Ca2+, fosfolípidos y 
cristales insolubles de silicato de aluminio 
(kaolín), la coagulación del plasma previamente 
descalcificado se produce en 20 a 40 s. Este 
procedimiento es una prueba hemostática de 
rutina que se llama tiempo de tromboplastina 
parcial con kaolín o TTPK. 
Por otra parte, si al plasma descalcificado 
se le añade Ca2+ y un extracto acuoso de cerebro 
llamado tromboplastina, el plasma normal 
coagula en solamente 10 a 12 s. Esta prueba se 
denomina tiempo de protrombina (TP). El 
estudio de pacientes con diferentes defectos de la 
coagulación permitió identificar las proteasas y 
sus cofactores que participan en el proceso de la 
coagulación. En la década de 1960, sobre la base 
de las observaciones anteriores se propuso un 
esquema para describir la coagulación, que luego 
sufrió algunas modificaciones (Fig 1). Según el 
esquema, la coagulación podía iniciarse 
alternativamente por una de dos vías, llamadas 
intrínseca y extrínseca. 
La vía intrínseca es iniciada por el 
contacto con una superficie extraña, como vidrio 
o los cristales de kaolín. En presencia de 
kininógeno de alto peso molecular (HMWK, 
High Molecular Weight Kininogen) el contacto 
activa al factor XII a XIIa. La enzima kalicreína, 
que es activada por el propio factor XIIa en 
presencia de HMWK, facilita el proceso. 
El factor XIIa activa al factor XI en 
presencia de Ca2+ y HMWK. El factor XIa activa 
Tabla 1: Factores de la coagulación. 
Factor Nombre 
común 
Masa 
(kDa) 
Concentra- 
ción (mg/mL) 
% mínima 
coagulante1 
Vía intrínseca (I), extrín- 
seca (E) o común (C)2 
I Fibrinógeno 340 3000 30 C; origina la fibrina 
II Protrombina 72 100 40 C; como trombina actúa 
sobre I, V, VIII, XI, XIII 
III Factor tisular 47 - - E, cofactor de VII 
IV Ca2+ 0.04 50 - E, I, C 
V Proacelerina 300 10 10-15 I, cofactor de X 
VII Proconvertina 50 0.5 5-10 E, activa a X 
VIII Globulina 
antihemofílica 
300 0.1 10-40 I, cofactor de IX 
IX Factor Christmas 56 5 10-40 I, activa a X 
X Factor Stuart-Prower 56 10 10-15 C, activa a II y VII 
XI PTA1 160 5 20-30 I, activa a IX 
XII Factor Hageman 76 30 0 I, activa a XI 
XIII Protransglutaminasa 320 30 1-5 C, estabiliza fibrina 
- Precalicreína 82 40 0 I, cofactor de XII 
- HMWK2 108 100 0 I, cofactor de XII 
1 Mínimo necesario para la coagulación como porcentaje de la concentración media. 2 Las vías 
de la coagulación se explican en el texto. 3 Antecedente tromboplástico del plasma; 4 
kininógeno de alto peso molecular. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
9
al factor IX. El factor IXa, en presencia de factor 
VIIIa, fosfolipidos y Ca2+ activa al factor X. 
Por su parte, la vía extrínseca se inicia 
cuando el factor tisular (factor III), una 
glicoproteína presente en los tejidos, se une al 
factor VII presente en el plasma. El complejo de 
factores III-VII también activa por proteólisis al 
factor X. 
Por tanto, ambas vías convergen en la 
activación del factor X. El factor Xa, con Ca2+, 
fosfolípidos y factor Va como cofactores, cataliza 
la transformación de la protrombina (factor II) en 
trombina (IIa). La trombina escinde dos péptidos 
del fibrinógeno (factor I), transformándolo en 
fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan 
espontáneamente formando una red inestable. La 
red de fibrina así formada es estabilizada por una 
transglutaminasa, el factor XIIIa. La activación 
de los factores XIII, V y VIII es catalizada por la 
trombina. 
 Cuando un paciente tiene un TTPK 
prolongado con un TP normal, se concluye que la 
anormalidad se encuentra en la vía intrínseca 
(factores XII, XI, IX u VIII). Por el contrario, si 
el TP está prolongado pero el TTPK es normal, el 
problema está en la via extrínseca y corresponde 
a un déficit de factor VII. Finalmente, si tanto el 
TTPK como el TP están prolongados, lo más 
probable es que el defecto se encuentre en la vía 
final común (más raramente, puede haber 
simultáneamente un déficit combinado de factor 
VII y de un componente de lavía intrínseca). 
Si bien este esquema clásico conserva 
parte de su valor, debe recordarse que 
estrictamente se aplica a la situación in vitro. 
Como se verá más abajo, en la coagulación in 
vivo ambas vías interactúan y se complementan. 
Por ejemplo, un paciente con defectos en los 
factores IX o VIII padece un trastorno 
hemorrágico severo (hemofilia) a pesar de la 
integridad de la vía extrínseca y común. A la 
inversa, un paciente con déficit severo de factor 
VII también padecerá hemorragias, aunque las 
vías intrínseca y común cuenten con todos sus 
factores. Además, las personas con déficit de 
factor XII, HMWK o prekalicreína tienen un 
TTPK prolongado, pero no padecen hemorragias 
espontáneas. Esto indica que estos factores no 
son indispensables para la coagulación normal. 
 
Bioquímica de la coagulación 
 
Nótese que en la mayoría de los casos, la 
hemostasia puede ser normal con concentraciones 
de cada factor mucho menor que la media (Tabla 
1). Esto significa que en la sangre normal, los 
factores de la coagulación se encuentran en 
Fig. 1: Vías clásicas de la coagulación in vitro. Las flechas rojas indican retroalimen-tación positiva. 
La flecha azul indica conexión entre la vía extrínseca e intrínseca. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
exceso, lo cual puede representar un margen 
de seguridad frente a circunstancias donde 
su consumo está aumentado. Los factores 
con menor margen de seguridad son la 
protrombina y el fibrinógeno. 
 Las proteínas plasmáticas que 
participan en la coagulación son sintetizadas 
en el hígado. Los zimógenos que, cuando se 
activan adquieren actividad de proteasa de 
serina (II, VII, IX, y X) poseen su porción 
catalítica en una extensión de aprox. 200 
aminoácidos en el extremo carboxiterminal. 
Durante su procesamiento postraslacional en 
el retículo endoplásmico, de 10 a 12 residuos 
de glutamato presentes en el extremo 
aminoterminal son carboxilados a γ-
carboxiglutamato (Gla) por una carboxilasa 
que emplea vitamina K como cofactor (Fig. 
2). Durante la carboxilación la vitamina K se 
oxida y debe ser reducida para participar en 
un nuevo ciclo. La carboxilación de los 
residuos glutamato es imprescindible para 
que estas proteasas sean capaces de ligar 
Ca2+. En los pasos de la cascada que 
requieren Ca2+, este ión participa permitiendo 
la unión de la proteasa con su sustrato y el 
cofactor proteínico. 
 Una vez activadas, las proteasas IXa, 
VIIa y Xa tienen escasa actividad si se 
encuentran libres en solución. Su capacidad 
catalítica aumenta enormemente en presencia de 
sus cofactores proteínicos, Ca2+. En los pasos que 
requieren fosfolípidos o fragmentos de 
membranas celulares, ellos actúan como 
plantillas sobre las cuales se ensambla la proteasa 
y el cofactor proteico, unidos a los fosfolípidos 
por los iones Ca2+. El cofactor proteico participa 
en facilitar la orientación espacial adecuada del 
sitio catalítico de la proteasa y de su sustrato, 
(Fig. 3). 
 El complejo activador del factor X (ten 
en inglés) es a veces llamado tenase (“diezasa”). 
En la vía intrínseca, requiere el ensamble de los 
factores IXa, VIIIa y X en una superficie 
fosfolipídica negativa en presencia de Ca2+. In 
vivo, la superficie fosfolipídica es proporcionada 
por la membrana plaquetaria. Cuando las 
plaquetas se activan, exponen en su superficie 
fosfolípidos aniónicos como fosfatidilserina y 
fosfatidilinositol que permiten que se ensamble el 
mencionado complejo activador del factor X. 
Estos fosfolípidos se encuentran normalmente en 
la cara interna de la membrana, y son 
exteriorizados por la activación de las células, en 
particular las plaquetas. 
El factor X también puede ser activado 
por el complejo de factor tisular (III)-factor VII 
de la vía extrínseca, en presencia de Ca2+. A su 
vez, el factor Xa facilita la activación del factor 
VII, lo cual crea un asa de retroalimentación 
positiva. 
 
 El complejo que activa al factor II es 
llamado protrombinasa, y está formado por el 
factor Xa, su cofactor Va, fosfolípidos (o 
membranas plaquetarias) y Ca2+. El factor Va 
sirve como adaptador para orientar a la enzima 
(Xa) y el substrato (protrombina) de manera que 
favorece la catálisis. La protrombina es una 
proteína con una cadena única de 72 kDa, que es 
escindida por el factor Xa en dos sitios, 
transformándola en trombina. La trombina tiene 
dos cadenas unidas por un puente disulfuro, con 
una masa de 34 kDa. 
El factor tisular es una glicoproteína 
integral de membrana, llamado también 
tromboplastina y CD142, que posee una masa de 
47 kDa. Su gen está localizado en el cromosoma 
1, específicamente en 1p22-23 y posee seis 
exones. El factor tisular posee 263 aminoácidos y 
tiene tres dominios principales. El dominio 1 
(aminoácidos 1-219) es hidrofílico, extracelular y 
posee gran afinidad por el factor VII y VIIa. El 
dominio 2 (aminoácidos 220-242) atraviesa la 
membrana, es hidrofóbico y responsable por la 
fijación del factor tisular a aquélla. El dominio 3 
es intracelular y comprende los aminoácidos 243 
Fig. 2: Carboxilación del glutamato dependiente de 
vitamina K (factores II, VII, IX y X). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
a 263. La expresión constitutiva de factor tisular 
varía en los diversos tejidos. Es alta en la piel, el 
corazón, el cerebro, el pulmón, el riñón, el útero y 
la placenta, mientras que el hígado, el bazo, el 
músculo esquelético, las articulaciones y el timo 
expresan niveles bajos. Por otra parte, la 
expresión del factor tisular en diversas células es 
aumentada por lipopolisacáridos bacterianos, la 
propia trombina y diversas citokinas. 
 La trombina posee numerosas acciones 
(Tabla 2), de las cuales la más importante es 
transformar al fibrinógeno en fibrina. El 
fibrinógeno es una molécula de 340 kDa formada 
por tres pares de cadenas idénticas llamadas Aα, 
Bβ y γ. Las cadenas se mantienen unidas por 
varios puentes disulfuro. Las porciones A y B de 
las cadenas Aα y Bβ se denominan 
fibrinopéptidos. Estos tienen entre 14 y 16 
residuos aminoacídicos, varios de los cuales son 
aspartato y glutamato que le confieren carga 
negativa al fibrinógeno. Esto favorece la 
solubilidad en el plasma e impide la asociación 
de moléculas de fibrinógeno. La trombina escinde 
los fibrinopéptidos por hidrólisis de enlaces 
peptídicos entre arginina y glicina, formando 
monómeros de fibrina, es decir (α-β−γ)2 (Fig. 4). 
 Los monómeros de fibrina tienen 
dominios llamados E, en el centro de la molécula 
(regiones N-terminales de las cadenas) y 
dominios D en los extremos libres (regiones C-
terminales). se polimerizan espontáneamente de 
manera no covalente (Fig. 5 A). La red de fibrina 
así formada es débil y puede disolverse en una 
disolución de urea de 5 mol/L. No obstante, el 
factor XIIIa (activado por la trombina) 
cataliza una reacción mediante la cual se 
producen enlaces peptídicos (covalentes) 
entre el nitrógeno amídico de la glutamina y 
el grupo ε-amino de lisinas de los monómeros 
de fibrina (Fig. 5 B). Estas reacciones de 
transglutaminación tornan la red 
tridimensional de fibrina mucho más 
resistente e insoluble en urea. 
 La trombina también activa a los 
factores V y IX por proteólisis. Aunque 
puede generarse trombina en ausencia de la 
activación del factor V, su formación se 
acelera grandemente en presencia de Va. Se 
cree que la formación inicial de pequeñas 
cantidades de trombina en ausencia de Va 
lleva a la activación del factor Va, lo cual 
origina un asa de retroalimentación positiva. 
Fig. 4: Formación de monómeros de fibrina. 
Fig. 3: Formación del complejo de protrombinasa y formación de trombina. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
12
 La trombina activa al factor 
VIII por un mecanismo diferente. 
Normalmente el factor VIII circula 
ligado al factor de von Willebrand, y en 
estas condiciones es inactivo. La 
trombina hidroliza los enlaces entre el 
factor de von Willebrand y el factor 
VIII, con lo cual éste puede, comoVIIIa, participar en el complejo 
activador del factor X. 
 La trombina y el factor XIa son 
las únicas proteasas de la coagulación 
cuya actividad enzimática no requiere 
de la formación de complejos sobre 
superficies fosfolipídicas. No obstante, 
la actividad anticoagulante de la 
trombina sí requiere la formación de un 
complejo, como se explica 
posteriormente. 
 
 
La coagulación in vivo 
 
Las vías intrínseca y extrínseca no pueden operar 
fisiológicamente como vías alternativas y 
redundantes, sino que son complementarias. Los 
fosfolípidos que se añaden en los ensayos in vitro 
, como el TTPK, son proporcionados in vivo por 
superficies celulares, donde participan dos tipos 
de células: las que expresan en su superficie 
factor tisular y las plaquetas. Según el modelo 
actualmente aceptado, la coagulación in vivo es 
un proceso dependiente de la presencia de 
células, que transcurre en tres etapas que se 
superponen: iniciación, amplificación y 
propagación (Fig. 6). 
 
Fase de iniciación 
 
La iniciación de la coagulación exige la presencia 
de células que expresen factor tisular, las cuales 
se hallan normalmente fuera de los vasos (pero 
véase más abajo). Cuando se produce 
extravasación de la sangre, el factor VII 
plasmático se une al factor tisular en la superficie 
de las células. La unión al factor tisular aumenta 
la actividad proteolítica del factor VII cerca de 20 
millones de veces. El factor VII se diferencia de 
otros factores de la coagulación en que una 
fracción de él (0.5 a 1 %) está normalmente 
activado en el plasma. 
El complejo III-VII cataliza la formación 
de pequeñas cantidades de factores Xa y IXa y 
también de más factor VIIa (autocatálisis). 
Siempre sobre esta superficie, el factor Xa se 
acopla con factor Va para formar el complejo de 
protrombinasa. La escasa cantidad de factor Va 
necesario tiene varios posibles orígenes. Primero, 
el propio factor Xa puede catalizar la activación 
del factor V. Segundo, algunas proteasas 
plasmáticas no relacionadas directamente con la 
coagulación pueden también activar parte del 
factor V. Tercero, mientras las reacciones citadas 
tienen lugar sobre la superficie de células que 
expresan el factor tisular, también hay adhesión y 
activación de plaquetas, cuyos gránulos α liberan 
factor V parcialmente activado. 
 El complejo de protrombinasa activado 
sobre la superficie celular genera cantidades de 
trombina insuficientes para una adecuada 
coagulación y también contribuye a activar al 
factor VII. Por otra parte, el factor Xa que se 
disocia de la superficie celular es rápidamente 
inactivado por varios inhibidores presentes en el 
plasma, que serán tratados más adelante. 
Por el contrario, el factor IXa formado 
por el complejo III-VIIa sí puede difundir en 
cantidades significativas desde células con factor 
tisular a plaquetas vecinas, activando con el 
factor VIIIa más factor Xa en la superficie 
plaquetaria. 
Además, la trombina producida en la 
superficie de las células que poseen factor tisular 
difunde a las plaquetas, donde se liga con alta 
afinidad a la GP Ib, la cual sirve como una 
plataforma desde la cual la trombina puede 
ejercer sus múltiples acciones sobre diferentes 
sustratos, incluyendo los factores V y VIII. 
 
´ 
 
 
 
Fig. 5: A. Polimerización espontánea de la fibrina. 
B. Estabilización de la fibrina por el factor XIIIa. 
Hemostasia 
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13
Fase de amplificación 
 
Las pequeñas cantidades de trombina generadas 
en la superficie de células que expresan factor 
tisular cumplen diversas funciones: 1) actuar 
como un agonista para la activación plaquetaria 
actuando sobre los receptores activados por 
proteasas PAR-1 y PAR-4 (véase más arriba); 2) 
activar los cofactores V y VIII sobre la superficie 
plaquetaria y 3) activar al zimógeno factor XI en 
el mismo lugar. Todas estas acciones posibilitan 
una generación mayor de trombina durante la fase 
de amplificación y proporcionan las condiciones 
para la fase siguiente. 
 
Fase de propagación 
 
Esta tercera fase acontece sobre plaquetas 
activadas. En su superficie se produce una 
generación de factor Xa suficiente para 
desencadenar un pico de generación de trombina 
suficiente para escindir la cantidad de fibrinógeno 
necesaria para que se forme la red de fibrina. 
 Las plaquetas son las únicas células 
conocidas en las cuales la fase de propagación 
puede producirse de manera eficaz. En ellas se 
produce el ensamblado del complejo activador 
del factor X de la clásica vía intrínseca y del 
complejo de protrombinasa. Dado que un gran 
número de plaquetas son concentradas en el sitio 
de lesión vascular, ellas proporcionan una gran 
superficie fosfolipídica, apta para la formación de 
trombina en una escala muy superior a la posible 
durante la iniciación. 
 La trombina generada en la superficie de 
las plaquetas contribuye a su activación, como 
también a la activación de componentes de la vía 
intrínseca y de las propias plaquetas. Parte de la 
trombina es liberada a la fase soluble, donde 
produce más fibrina. 
 Adicionalmente, la trombina activa a una 
procarboxipeptidasa que es un efectivo inhibidor 
de la fibrinolisis denominado inhibidor de la 
fibrinólisis activado por trombina o TAFI 
(Thrombin-Activated Fibrinolysis Inhibitor). El 
TAFI reduce la degradación de la red de fibrina 
porque corta las lisinas carboxiterminales de la 
fibrina e impiden así que esta última como 
cofactor para la formación de plasmina, enzima 
que degrada la red de fibrina (véase más abajo). 
Una vez formado el tapón hemostático 
maduro, la pared del vaso debe ser reparada. La 
trombina tiene un papel importante en reclutar y 
activar las células involucradas en la reparación, 
como macrófagos, fibroblastos, células 
endoteliales y células musculares lisas. 
En resumen, según este modelo la 
coagulación in vivo es iniciada sobre células que 
expresan factor tisular y clásicamente pertenecen 
a la llamada vía extrínseca. El proceso es 
transferido principalmente a la superficie de las 
plaquetas durante la fase de amplificación, y en 
ellas tiene lugar también la generación de 
Tabla 2: Acciones de la trombina en respuesta a la lesión vascular (adaptado de Furlán 2002). 
Tipo de efecto Ejemplos 
Procoagulante Transformación del fibrinógeno en fibrina 
Activación de factores V, VII, VIII y X (retroalimentación positiva) 
Activación del factor XIII – estabilización del coágulo 
Estimulación de la síntesis y liberación endotelial de factor tisular 
Activador de 
plaquetas 
Adhesión, agregación y secreción plaquetaria 
Estimulación de liberación del factor de von Willebrand endotelial 
Estimulación de la liberación de factor activador de plaquetas endotelial 
Anticoagulante Activación (con trombomodulina) de la proteína C 
Liberación endotelial de inhibidor de la vía del factor tisular y otros 
Antiplaquetaria Inducción de síntesis y liberación endotelial de prostaciclina 
Antifibrinolítica Liberación endotelial del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) 
Activación del inhibidor de la fibrinólisis TAFI 
Profibrinolítica Liberación de activadores del plasminógeno tisular y tipo urokinasa 
Proinflamatoria Translocación de la E-selectina endotelial que interactúa con leucocitos 
Translocación de P-selectina en endotelio y plaquetas 
Quimiotaxis de monocitos y neutrófilos 
Trófica y 
cicatrizante 
Estimula liberación plaquetaria de factor de crecimiento (PDGF) 
Estimula proliferación de células endoteliales, fibroblastos, macrófagos, 
linfocitos y células musculares lisas 
Retracción de las neuritas de células nerviosas 
 
Hemostasia 
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14
trombina en gran escala, principalmente mediada 
por componentes de la vía intrínseca. La tasa de 
producción de trombina y la concentración de 
trombina una vez formada la red de fibrina 
contribuyen a determinar las propiedades del 
coágulo. 
Este modelo permite explicar algunas 
inconsistencias de aplicar el esquema clásico a la 
situaciónin vivo. Por ejemplo, el déficit de factor 
XII, HMWK o kalicreína no ocasionan 
clínicamente trastornos hemorrágicos. Esto se 
debe a que la vía “intrínseca” se inicia in vivo a 
partir del factor XI activado sobre las plaquetas 
por pequeñas cantidades de trombina y es 
amplificada por retroalimentación positiva que 
causa la generación de más trombina. Otro 
ejemplo de inconsistencia es la condición 
hemorrágica hereditaria conocida como 
hemofilia, que se debe a déficit de factor VIII 
(hemofilia A) ó IX (hemofilia B). Estos pacientes 
tienen una vía extrínseca intacta, a pesar de lo 
cual sufren hemorragias severas. Es interesante el 
hecho de que, en los pacientes hemofílicos, las 
articulaciones y el músculo esquelético son sitios 
frecuentes de hemorragia. Estos tejidos son 
pobres en factor tisular, y probablemente por esta 
razón los déficits de la vía intrínseca son más 
evidentes aquí. 
 
Coagulación ociosa 
 
En el plasma de individuos normales, en ausencia 
de hemorragia, se detectan concentraciones bajas 
de los péptidos que resultan de la activación de 
factores de la coagulación, lo cual indica un nivel 
basal de activación que se ha denominado 
coagulación ociosa (idling). Una explicación de 
este hecho es que el endotelio capilar deja pasar 
las proteínas plasmáticas en escasa proporción, y 
se encuentran en la linfa en proporción inversa a 
su masa molecular. Es posible entonces que el 
factor VII salga al espacio extravascular y se 
ligue al factor tisular, lo cual activaría a los 
factores X y IX en el intersticio. Normalmente 
este proceso no produciría la formación de 
coágulos porque el complejo factor de von 
Willebrand-factor VIII y las plaquetas 
permanecen dentro de los vasos. 
Clásicamente se admitía que el factor 
tisular estaba confinado exclusivamente al 
espacio extravascular. Luego se halló que ciertas 
células sanguíneas, en particular los monocitos, 
sintetizan factor tisular. No obstante, este 
permanece encriptado (oculto) ya sea por 
hallarse en localización intracelular o bien en la 
membrana, pero limitado a microdominios o 
balsas lipídicas (rafts) que no favorecen su acción 
procoagulante. La disrupción de las balsas 
Fig. 6: Concepción moderna de la coagulación in vivo como un proceso dependiente de la 
presencia de células tanto para su inicio como para su amplificación y propagación. 
Hemostasia 
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15
aumenta la actividad procoagulante, 
probablemente por dispersión del factor tisular a 
la parte fluida de la membrana, lo cual se 
acompaña de expresión de fosfolípidos aniónicos, 
en particular fosfatidilserina, que favorecen la 
formación y actividad del complejo III-VIIa. Los 
lipopolisacáridos bacterianos y diversas citokinas 
pueden aumentar la transcripción de factor 
tisular. Al parecer pequeñas vesículas, llamadas 
micropartículas, pueden desprenderse de los 
monocitos, y tal vez de otros leucocitos. Las 
micropartículas tienen una membrana con 
fosfatidilserina y complejo III-VIIa en su 
superficie y pueden contribuir a la coagulación en 
sitios donde se agregan plaquetas, reclutando 
factores solubles de la fase fluida del plasma. 
Las micropartículas expresan en su 
superficie el receptor llamado ligando 
glicoproteico para P-selectina 1 (PSGL-1, P-
Selectin Glycoprotein Ligand-1). La P-selectina 
es el principal miembro de una familia de 
factores de adhesión, que son importantes en 
fenómenos inflamatorios por mediar la unión 
inicial de los leucocitos al endotelio. Se ha 
hallado que los cuerpos de Weibel-Palade del 
endotelio, que contienen factor de von 
Willebrand, también tienen P-selectina, al igual 
que los gránulos α de las plaquetas. La P-
selectina puede mediar parte de la adhesión de las 
plaquetas al endotelio, mediada por la integrina 
plaquetaria Ib. La P-selectina expresada en las 
plaquetas y el endotelio activado puede contribuir 
al reclutamiento de las micropartículas en un sitio 
de lesión. Los animales deficientes en P-selectina 
tienen prolongación del tiempo de sangría y otras 
alteraciones hemostáticas. 
Las micropartículas y las interacciones 
mediadas por P-selectina pueden explicar parte 
del recambio “ocioso” de factores de la 
coagulación. Por otra parte, también pueden 
participar en fenómenos trombóticos y estados de 
hipercoagulación, como la coagulación 
intravascular diseminada. Otro tanto ocurre con 
una forma soluble de factor tisular, carente del 
dominio transmembrana, que está presente en 
muy baja concentración en condiciones normales 
pero aumenta sustancialmente en la coagulación 
intravascular diseminada, el infarto de miocardio 
y la sepsis, entre otras condiciones 
trombogénicas. 
 
Hemostasia 
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16
3. Fibrinólisis y regulación de la 
hemostasia 
 
INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN 
 
La coagulación es un proceso de gran 
importancia para la hemostasia y la posterior 
cicatrización de los vasos lesionados. Sin 
embargo, es crucial que la actividad de las 
cascadas enzimáticas con varias asas de 
retroalimentación positiva que se ponen en 
marcha para producir las redes de fibrina 
permanezca limitada espacial y 
temporalmente en la región lesionada, en lugar 
de propagarse por vasos intactos. 
 Un mecanismo propuesto para la 
restricción de la coagulación es la existencia de 
umbrales de activación de las reacciones 
limitantes y retroalimentadas positivamente. Por 
debajo de estos umbrales el proceso se detendría. 
La coagulación solamente se produciría si los 
acontecimientos iniciales de activación adquieren 
suficiente magnitud como para superar el umbral. 
 Adicionalmente, existen varios procesos 
y factores que inhiben activamente la 
coagulación. Los más importantes son tres (Fig. 
1). El primero es la inhibición de la vía extrínseca 
por el TFPI (Tissue Factor Protein Inhibitor). El 
segundo es la inhibición de la trombina y otras 
proteasas por las antitrombinas. El tercero es el 
sistema constituido por la trombomodulina y la 
proteína C. 
 
Inhibición de la vía extrínseca 
 
El TFPI es una proteína presente en la superficie 
del endotelio, donde forma complejos con 
glicosaminoglicanos. El TFPI también circula en 
el plasma en forma inactiva, unido a lipoproteínas 
de baja densidad (LDLP). Finalmente, los 
gránulos α de las plaquetas también contienen 
TFPI. 
 En la superficie de las células donde se 
forma el heterodímero factor tisular-VIIa, el TFPI 
se une a éste en presencia de factor Xa, formando 
un complejo cuaternario. El TFPI tiene centros 
reactivos que ocupan las regiones catalíticas de 
los factores VIIa y Xa. Estos centros reactivos 
contienen lisina y arginina (aminoácidos básicos) 
y actúan como pseudos-sustratos, pues su 
estructura rígida impide la proteólisis. Esto 
suprime la actividad catalítica de los factores 
VIIa y Xa en forma permanente, pues el complejo 
es estable una vez formado (Fig. 2). 
 
Antitrombinas 
 
Las antitrombinas, también llamadas serpinas 
(Serine-Protease Inhibitors) son proteínas que 
inhiben las proteasas involucradas en la 
coagulación. La más importante es la 
antitrombina III, en adelante llamada 
simplemente antitrombina. Debe notarse que esta 
serpina no solamente inhibe la trombina, sino 
también los factores Xa, XIa y IXa. Se une a la 
trombina por medio de un centro activo que, a 
diferencia del TFPI, no es rígido. La trombina 
escinde un enlace peptídico de la antitrombina 
(Arg393-Ser-394). Durante la reacción se 
establece un complejo intermedio trombina-
antitrombina unido covalentemente. En otras 
reacciones catalizadas por la trombina, luego de 
la proteólisis el complejo se disocia. No obstante, 
Fig. 1: Principales inhibidores de la coagulación 
(recuadrados). Las flechas continuas indican activación 
y las flechas con guiones indican inhibición. 
Fig. 2: El inhibidor de la vía del factor tisular 
(TFPI) se liga irreversiblemente a los 
factores VIIa y Xa unidos al factor tisular. 
Hemostasia 
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17
la antitrombina permanece firmementeunida a la trombina y la inhibe de manera 
irreversible. Se cree que un mecanismo 
similar es responsable la inhibición de otras 
proteasas de serina (IXa, Xa y XIa). 
 Por sí sola, la antitrombina es un 
inhibidor relativamente débil de la 
trombina. Su potencia es aumentada en gran 
medida por la presencia de 
glicosaminoglicanos, como el heparán 
sulfato. La antitrombina se une con gran 
afinidad a una secuencia pentasacárida de la 
heparina. La unión a la heparina produce un 
cambio conformacional que aumenta la 
capacidad inhibitoria. Además, la heparina 
también se une a la trombina, de modo que 
una misma molécula de heparina liga 
antitrombina y trombina, facilitando el 
acercamiento de ambas moléculas necesario 
para la inactivación de la trombina (Fig. 3). 
Una vez formado de esta manera, el 
complejo trombina-antitrombina es estable, y la 
molécula de heparina queda libre para interactuar 
con otras moléculas de trombina y antitrombina. 
 
Sistema de la trombomodulina y proteína C 
La trombomodulina y las reacciones favorecidas 
por ella tienen un papel fundamental en evitar la 
propagación excesiva de la coagulación. La 
trombomodulina es una proteína integral presente 
en la membrana endotelial, con una porción 
extracelular compleja que le permite ligar 
trombina. Cuando la trombina se une a la 
trombomodulina, varía drásticamente su 
especificidad de sustrato. En lugar de activar los 
factores de la coagulación XI, IX, VIII y V y de 
producir fibrina, la trombina unida a la 
trombomodulina funciona como un activador de 
la proteína C. 
 La proteína C es un zimógeno de origen 
hepático que, como las proteasas de la 
coagulación, incorpora postranslacionalmente 
residuos de γ-carboxiglutamato, de manera 
dependiente de vitamina K. Estos residuos le 
permiten a la proteína C unirse, en presencia de 
Ca2+, a fosfolípidos. No obstante, existe asimismo 
un receptor endotelial específico para proteína C 
(EPCR, Endothelial Protein C Receptor) que se 
considera más importante para la interacción de 
la proteína C con la superficie endotelial. La 
proteína C unida al receptor es transformada por 
el complejo trombina-trombomodulina en 
proteína C activa (Fig. 4 A). Esta última cataliza 
la proteólisis de los factores VIIIa y Va, con lo 
cual limita la extensión y magnitud de la 
coagulación (Fig. 4 B). 
Para ejercer su acción inactivadora de los 
factores Va y VIIIa, la proteína C requiere 
cofactores. Uno de ellos es la proteína S, que 
también posee un dominio aminoterminal rico en 
carboxiglutamato (dependiente de vitamina K). 
La proteína S, producida en el hígado, circula en 
el plasma en forma inactiva, unida a una proteína 
que liga el componente C4 del complemento 
(C4BP). La proteína S unida al endotelio parece 
actuar como un adaptador que favorece el 
posicionamiento adecuado de los factores Va y 
VIIIa para su inactivación por la proteína C. 
La degradación del factor VIIIa requiere 
la presencia de factor V como cofactor de la 
proteína C. Existe una mutación presente en 2 a 
15 % de los europeos denominada factor V 
Leiden, en la cual el factor V no puede actuar 
como cofactor de la proteína C. En estas personas 
el riesgo de trombosis venosa está aumentado 
cinco veces con respecto a los que poseen el gen 
normal. 
 
Fibrinolisis 
 
Una vez producida la hemostasia puede iniciarse 
el proceso de reparación. El tapón hemostático 
debe ser suficientemente estable como para 
detener la hemorragia, pero también debe ser 
removido cuando la lesión de la pared vascular 
está cerrada. La disolución del coágulo es 
Fig. 3: Complejo de trombina, antitrombina y 
heparina. El asa 148 y el sitio de unión a Na+ de la 
trombina interactúan con el cuerpo de la antitrombina 
y la heparina refuerza la unión. 
Según Gomez y col. (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
18
realizada por un sistema enzimático que disuelve 
la fibrina (fibrinolísis). Un sistema fibrinolítico 
eficaz es indispensable no solamente para 
remover coágulos causados por lesiones 
vasculares, sino también para impedir la 
deposición intravascular de fibrina que se asocia 
con el desarrollo de aterosclerosis. 
 
Generación de plasmina 
 
 La principal enzima responsable de la 
fibrinolisis es la plasmina. La fibrinólisis es 
básicamente un proceso que ocurre en dos etapas. 
Primero tiene lugar la activación del zimógeno 
circulante en plasma, plasminógeno, a plasmina. 
El plasminógeno es una proteína de 791 
aminoácidos, sintetizada principalmente en el 
hígado. Tanto el plasminógeno como la plasmina 
tienen glutamato en su extremo aminoterminal, y 
por eso esta forma suele llamarse glu-
plasminógeno o glu-plasmina, respectivamente. 
Las moléculas responsables transformar 
plasminógeno en plasmina se denominan 
activadores del plasminógeno. Existen dos 
activadores de importancia fisiológica. El 
principal es el activador tisular del plasminógeno 
(t-PA, tissue Plasminogen Activator). El otro 
activador del plasminógeno, denominado u-PA o 
tipo urokinasa, es secretada por los epitelios de 
las vísceras huecas y puede recobrarse en escala 
industrial de la orina humana. El u-PA se une a 
un receptor específico de la membrana (u-PAR, 
también llamado CD87) y activa preferentemente 
plasminógeno unido a las células. El u-PA 
contribuye a evitar la obstrucción de la vía 
urinaria por coágulos, pero parece menos 
importante que el tPA para la fibrinólisis 
intravascular. 
El t-PA es una proteasa de serina de 68 
kDa sintetizada principalmente por el endotelio, 
que lo almacena en gránulos diferentes de los 
gránulos de Weibel-Palade y lo libera 
constitutivamente, de modo que existen pequeñas 
concentraciones de tPA en el plasma normal. No 
obstante, la mayor parte del t-PA plasmático es 
inactivo por estar unido a diversos inhibidores, de 
los cuales el más importante es el PAI-1 
(Plasminogen Activator Inhibitor-1). 
 Existe asimismo una liberación 
facultativa de t-PA que puede ser estimulada por 
diversos agentes como bradikinina y sustancia P. 
Más importante es que las proteasas, factor Xa y 
trombina, son potentes estimulantes de la 
liberación de t-PA que actúan sobre receptores 
específicos ligados a proteína C que provocan un 
aumento de la concentración intracelular de Ca2+. 
Por esta razón se produce una liberación 
aumentada de t-PA en la vecindad de un coágulo 
(Fig. 5). 
 El plasminógeno y el t-PA tienen 
afinidad por los residuos de lisina de la fibrina y 
ésta última actúa como un cofactor en la 
generación de plasmina. El t-PA escinde al glu-
plasminógeno en glu-plasmina, que tiene dos 
cadenas unidas por un puente disulfuro. Cuando 
la fibrina está intacta, el plasminógeno se une a 
ella con afinidad relativamente baja, y la cantidad 
de plasmina generada es escasa. No obstante, es 
suficiente para cortar varios enlaces entre lisina y 
arginina. Esta fibrina parcialmente digerida 
exhibe un número mayor de lisinas 
carboxiterminales que permiten a la fibrina 
formar enlaces más firmes con el t-PA y el 
plasminógeno. Además, la fibrina modificada es 
un potente cofactor para la transformación del 
plasminógeno y la plasmina. Otro fenómeno 
amplificador es la escisión de los residuos 1-77 
Fig. 4: Vía inhibitoria de la proteína C. A, La proteína C es activada a APC por la trombina unida a 
trombomodulina. EPCR, receptor endotelial de proteína C. B, Inactivación del factor Va por el 
complejo APC-proteína S. De Dahlbäck y Villoutreix (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
19
del glu-plasminógeno y la glu-plasmina, con lo 
cual ambos quedan con una lisina en el extremo 
aminoterminal (lys-plasminógeno y lys-
plasmina). Esta reacción es catalizada por la glu-
plasmina y, una vez que se ha comenzado a 
formar, por la propia lys-plasmina. De este modo 
se genera más lys-plasmina, en un asa de 
retroalimentación positiva. Esto permite la 
digestión de la fibrina. Los restos celulares son 
fagocitados por macrófagos. 
 
 
Inhibidores de la fibrinolisis 
 
Al igual quela coagulación, la fibrinólisis es un 
proceso controlado por varios inhibidores. Los 
principales son el inhibidor de activador de 
plasminógeno 1 (PAI-1), el inhibidor de la 
fibrinólisis activado por trombina (TAFI) y la α2-
antiplasmina. 
El PAI-1 es una glicoproteína de 45 kDa 
con actividad de serpina, presente en el plasma en 
una concentración variable, del orden de 25 ng/L. 
Es producido por las células endoteliales, del 
músculo liso vascular, del estroma del tejido 
adiposo y por fibroblastos y monocitos. No se 
almacena en las células, sino que es secretado 
constitutivamente tan pronto como es sintetizado. 
La secreción de PAI-1 tiene un ritmo 
circadiano con un máximo en la mañana y un 
mínimo hacia el crepúsculo, que es inverso al 
ritmo exhibido por la secreción constitutiva de t-
PA. Puede ligarse a la proteína S y a la 
vitronectina, y dicha unión modifica su actividad; 
por ejemplo, el PAI-1 unido a vitronectina es un 
potente inhibidor de la trombina. 
El mecanismo de acción del PAI-1 es 
análogo al de la antitrombina. Se une a sus 
sustratos (t-PA y u-PA) formando inicialmente un 
complejo reversible, que luego se transforma en 
irreversible por el establecimiento de enlaces 
covalentes entre el centro activo del PAI-1 y el 
sitio catalítico de la proteasa. 
El TAFI es una glicoproteína de cadena 
simple con una masa de 60 kDa (25 % 
carbohidratos), sintetizada en el hígado, cuya 
concentración plasmática media es de aprox. 10 
μg/L (166 nmol/L). Se lo llamó originalmente 
procarboxipeptidasa plasmática B, U ó R. El 
TAFI es un zimógeno que adquiere actividad de 
carboxipeptidasa por proteólisis. En las 
concentraciones elevadas que alcanza durante el 
proceso de hemostasia, la trombina soluble puede 
transformar por sí misma al TAFI a su forma 
activa (TAFIa). Presumiblemente esta acción es 
importante para prevenir la lisis prematura de un 
coágulo en formación. 
No obstante, el más potente activador del 
TAFI es la trombina unida a trombomodulina. El 
TAFIa corta los residuos de lisina 
carboxiterminales de la fibrina, con lo cual se 
reduce la afinidad del t-PA y del plasminógeno 
por la fibrina y decrece la formación de plasmina. 
 
Fig. 5: Respuesta fibrinolítica endotelial a un trombo luminal. Diversos agonistas estimulan, vía 
receptores acoplados a proteínas G (GPCR) la liberación de activador tisular del plasminógeno, t-PA 
(1) que es liberado (2) y se une a la fibrina (3), catalizando la formación de plasmina (4). La plasmina 
ataca la fibrina (5) y luego es inactivada por varias vías. FDPs, productos de degradación de la 
fibrina. De Oliver y col. (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
20
 
 
El TAFIa es inestable y su acción decrece 
espontáneamente. 
Debe notarse que la trombina unida a 
trombomodulina se torna un inhibidor importante 
tanto de la coagulación como de la fibrinólisis, ya 
que el complejo trombina-trombomodulina activa 
a la proteína C y al TAFI. Puede conjeturarse que 
esto contribuye al balance entre la tasa de 
formación y de degradación de la fibrina (Fig. 6). 
Finalmente, la acción fibrinolítica de la 
plasmina permanece localizada en la región 
donde es generada, ya que la forma soluble de la 
enzima es rápidamente inactivada en el plasma 
por la α2-macroglobulina y una serpina más 
específica llamada α2-antiplasmina (Fig. 5). 
Cabe destacar que la coagulación y la 
fibrinólisis tienen varias características generales 
comunes a ambas. Ambas son iniciadas por un 
factor liberado por células no hemáticas, 
respectivamente factor tisular y t-PA. En ambas 
hay conversión de zimógenos a proteasas activas. 
Ambos procesos tienen asas de retroalimentación 
positiva y por tanto luego de iniciados sufren 
amplificación local. Además, las serpinas o 
inhibidores específicos de proteasas antagonizan 
tanto la coagulación (TFPI, antitrombina) como 
la fibrinolisis (PAI-1, TAFI, antiplasmina). 
Finalmente, así como la como generación de 
trombina ocurre fisiológicamente sobre 
superficies celulares, también la plasmina puede 
generarse sobre la membrana de células que 
tienen receptores para plasminógeno. 
 
Evaluación de los mecanismos 
hemostáticos 
 
Existen numerosas pruebas de la función 
hemostática, de las cuales se mencionarán 
solamente las de uso más frecuentes para 
evaluar la fragilidad capilar, la función de las 
plaquetas y la coagulación. 
 
Fragilidad capilar 
 
La prueba de Rumpel-Leede o prueba del 
lazo se realiza actualmente mediante la 
insuflación del manguito (brazalete) de un 
esfigmomanómetro a un valor de presión 
intermedio entre las presiones arteriales 
sistólica y diastólica. Se marca sobre la piel un 
círculo de 3 cm de diámetro. Se deja el 
manguito inflado por 5 min. Normalmente 
deben aparecer menos de 20 petequias dentro 
del círculo. La prueba es positiva en el 
escorbuto, en el dengue y también en diversos 
trastornos que afectan las plaquetas. 
 
Plaquetas 
 
Recuento de plaquetas 
La concentración de plaquetas es normalmente de 
140 000 a 400 000/mm3 (1 mm3 = 1 μL). Si las 
plaquetas son funcionalmente normales, la 
hemostasia no se afecta a menos que la 
concentración se reduzca por debajo de 50 
000/mm3. Por debajo de este valor el riesgo de 
sangrado aumenta en forma proporcional al 
déficit. Cuando se informa un valor bajo en un 
análisis automatizado es necesario corroborarlo 
con el examen directo de un extendido, pues 
puede deberse a un artefacto. El recuento es bajo 
en la púrpura trombocitopénica idiomática, el 
hiperesplenismo y la coagulación intravascular 
diseminada, entre otros trastornos. 
 
Tiempo de sangría 
En esta prueba se punza la piel del lóbulo de la 
oreja o del pulpejo de un dedo con una lanceta 
descartable de tamaño estándar. Las gotas de 
sangre que se forman se secan con un papel de 
filtro. Normalmente la pérdida de sangre se 
detiene en 2.5 a 9.5 min. El tiempo de sangría se 
prolonga cuando existen alteraciones de las 
plaquetas cualitativas o cuantitativas 
(trombocitopenia), déficit del factor de von 
Fig. 6: Contribución de la trombina al balance entre 
formación y degradación de fibrina. PDF, productos de 
degradación de la fibrina. Basado en Nesheim (2003). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
21
Willebrand o ingestión de fármacos 
antiagregantes plaquetarios como la aspirina. 
El tiempo de sangría generalmente no se 
afecta en las coagulopatías, pero puede variar 
según la técnica, la temperatura ambiental (si es 
alta causa vasodilatación), el espesor de la piel y 
la presencia de edema subcutáneo. Un tiempo de 
sangría prolongado es una indicación para 
realizar pruebas adicionales sobre la función 
plaquetaria. 
 
Factor de von Willebrand 
La enfermedad de von Willebrand es la diátesis 
hemorrágica hereditaria más común, y puede ser 
causada por alteraciones cuantitativas o 
cualitativas en el factor homónimo. La 
concentración del antígeno del factor de von 
Willebrand puede determinarse mediante un 
inmunoensayo. La función del factor de von 
Willebrand se explora mediante la prueba de 
agregación plaquetaria frente al agregado del 
antibiótico ristocetina. La agregación está 
disminuida en la mayoría de los casos, aunque 
en un subtipo la agregación puede estar normal y 
en otro subtipo aumentada. Cuando existe déficit 
de factor de von Willebrand debe también 
evaluarse el factor VIII, pues ambas proteínas 
circulan asociadas en el plasma. 
 
Agregación plaquetaria in vitro 
Las pruebas de agregación plaquetaria miden la 
respuesta de los trombocitos a diferentes 
agonistas como ADP, ácido araquidónico (se 
transforma en tromboxano A2), colágeno o 
adrenalina. La agregación es anormal en el déficit 
de la integrina IIb-IIIa (trombastenia de 
Glanzmann), de la integrina Ib-V-IX (síndrome 
de Bernard-Soulier), la administración de aspirina 
o fármacos similares y otras condiciones que 
afectan la función plaquetaria. 
 Existen diversos métodos para evaluar la 
función plaquetaria in vitro, que se basan en 
diferentes principios,como por ejemplo la 
detección de la agregación mediante medición 
óptica o eléctrica (cambio de impedancia), la 
citometría de flujo y otras. Aquí describiremos 
brevemente un aparato empleado para medir el 
tiempo de formación del tapón plaquetario, 
llamado Analizador de Función Plaquetaria 100 
(PFA-100); Fig. 7. 
 Se coloca en el aparato una muestra de 
sangre entera citratada de 0,8 mL. El aparato 
emplea cartuchos con un extremo capilar y un 
orificio, con una membrana recubierta de 
colágeno en presencia de ADP o adrenalina. El 
extremo del capilar se sumerge en la muestra al 
tiempo que se ejerce presión subatmosférica (- 4 
kPa) en el cartucho para aspirar la sangre con una 
alta tasa de corte (> 200 s-1). En sangre de sujetos 
normales, esto causa formación del tapón 
plaquetario y obstrucción del orificio al cabo de 1 
a 3 min; este lapso se denomina tiempo de 
cierre. 
 
Coagulación 
 
Cuando se extrae sangre y se la deja coagular en 
un tubo de vidrio la coagulación se produce en 4 
a 10 min. Este tiempo de coagulación es una 
prueba muy poco sensible y por esta razón ha 
sido reemplazada por otras, en las cuales la 
sangre se trata con un compuesto como citrato de 
Na o EDTA para eliminar el Ca2+ plasmático. La 
sangre así tratada permanece sin coagular. Por 
centrifugación se separan los elementos formes 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
22
del plasma y este último se emplea para las 
pruebas que se mencionan a continuación. 
 
Concentración de fibrinógeno 
La concentración de fibrinógeno normal es de 
150 a 400 mg/dL. Puede estar bajo por 
afibrinogenemia o por consumo excesivo, por 
ejemplo en la coagulación intravascular 
diseminada. Los productos de degradación de la 
fibrina, en particular los dímeros D de fibrina, 
aumentan en plasma como resultado de la 
fibrinolisis. 
 
Tiempo de tromboplastina parcial activada 
Se mide el tiempo que demora en formarse un 
coágulo de fibrina en plasma citratado al cual se 
le agrega Ca2+, fosfolípidos y partículas que 
actúan como factor de contacto, como el kaolín 
(TTPK). El valor normal es de 25 a 39 s. El 
TTPK se prolonga en las deficiencias de factores 
de la vía intrinseca y común. Entre los primeros 
los más importantes son la hemofilia A (déficit de 
factor VIII) y hemofilia B (déficit de factor IX). 
 
Tiempo de protrombina 
Es el tiempo que demora en formarse el coágulo 
de fibrina en plasma citratado luego de agregar 
Ca2+ y tromboplastina (un extracto de factor 
tisular y fosfolípidos). Se prolonga en la 
deficiencia de factor VII, de algún factor de la vía 
final común (X, V, II ó I) y cuando el paciente 
recibe anticoagulantes orales del tipo de la 
dicumarina. El valor normal es de 10.5 a 14.5 s. 
Para el monitoreo de la terapia anticoagulante, se 
emplea la denominada razón normalizada 
internacional (INR, International Normalized 
Ratio), que es el cociente entre el tiempo de 
protrombina del paciente y el tiempo de 
protrombina normalizado según un patrón 
internacional. El INR oscila normalmente entre 
0.78 y 1.22. En los pacientes anticoagulados se 
desea en la mayoría de los casos que el INR se 
mantenga entre 2 y 3. Si es menor que 2 aumenta 
el riesgo de trombosis, y si es mayor de 4 
aumenta el riesgo de hemorragia. 
 
Tiempo de trombina 
Se determína el tiempo que demora en formarse 
el coágulo de fibrina luego de la adición de Ca2+ 
y trombina al plasma citratado. Es de 11.5 a 18.5 
s. Se prolonga en la hipofibrinogenemia, en 
presencia de productos de degradación del 
fibrinógeno, heparina o inhibidores directos de la 
trombina. 
 
 
Estabilidad del coágulo 
Una vez formado el coágulo de fibrina, 
normalmente debe ser estable en urea 5 mol/L. El 
coágulo es soluble cuando hay un déficit severo 
(< 5 %) del factor XIII. Debe realizarse en 
trastornos hemorrágicos cuando el TTPK, el 
tiempo de protrombina y el tiempo de trombina 
son normales. 
 
Antitrombóticos y anticoagulantes 
 
En diversas condiciones clínicas, como la 
isquemia coronaria, está indicada la modificación 
farmacológica de mecanismos hemostáticos. Se 
mencionan algunos ejemplos. 
 
Antiagregantes plaquetarios 
 
Aspirina 
La aspirina o ácido acetilsalicílico inactiva 
irreversiblemente la ciclooxigenasa (COX) por 
acetilación. La ciclooxigenasa constituye el paso 
limitante en la síntesis de eicosanoides. En las 
plaquetas, la aspirina en bajas dosis (100 a 300 
mg/día) reduce la síntesis de tromboxano A2, 
que es agonista central de la agregación 
plaquetaria. La inhibición de la COX endotelial 
podría tener efecto adverso por reducir la síntesis 
del antiagregante y vasodilatador, prostaciclina. 
No obstante, a diferencia de los trombocitos, las 
células endoteliales pueden sintetizar nueva 
COX. Además, las células endoteliales expresan 
constitutivamente COX2, que es menos sensible a 
la aspirina que la COX1 de las plaquetas. La 
aspirina también puede acetilar la integrina GP 
IIb-IIIa y con ello reducir la adhesión plaquetaria. 
La aspirina posee además propiedades 
anticoagulantes, ya que inhibe la síntesis de 
factor tisular y la generación de protrombina, de 
trombina y de factor XIIIa. Finalmente, la 
aspirina favorece la fibrinolisis por facilitación de 
la liberación de t-PA. 
 
Clopidogrel 
El clopidogrel es un profármaco que, luego de ser 
activado en el hígado, se torna un bloqueante 
específico de los receptores P2Y12 para ADP, el 
cual es un potente agonista para la activación de 
las plaquetas. Se emplea solo o combinado con 
aspirina para prevenir la trombosis cerebral o 
cardíaca (por ejemplo en pacientes sometidos a 
angioplastia coronaria). 
 
 
 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
23
Dipiridamol 
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa cuya 
administración aumenta los niveles de cAMP en 
las plaquetas. Como agente antiplaquetario es 
mucho menos eficaz que los anteriores, pero se 
emplea junto con anticoagulantes orales para 
reducir el riesgo de embolia en pacientes con 
válvulas cardíacas artificiales. 
 
Antagonistas de la integrina IIb-IIIa 
La integrina IIb-IIIa tiene un papel importante en 
la agregación plaquetaria mediada por 
fibrinógeno, factor de von Willebrand y 
fibronectina. Recientemente se ha desarrollado 
varios bloqueantes de esta interacción: un 
fragmento Fab de anticuerpo (abciximab), un 
péptido (eptifibatide) y un fármaco no peptídico 
(tirofiban). 
 
 
Anticoagulantes 
 
Anticoagulantes de uso in vitro 
Son quelantes de los iones Ca2+ (esenciales en 
diversos pasos de la coagulación). El empleo del 
citrato de sodio fue iniciado por Luis Agote2. El 
método continúa en uso para el almacenamiento 
de sangre y para diversas pruebas de laboratorio. 
El ácido dietilaminotetraacético (EDTA) también 
puede emplearse para quelar el calcio. Los 
quelantes no pueden emplearse para la 
anticoagulación in vivo pues para anticoagular la 
sangre se requiere una reducción de la 
concentración de Ca2+ plasmático que no es 
compatible con la vida. 
 
Heparina y análogos 
La heparina es un glicosaminoglicano sintetizado 
por los mastocitos y almacenado en sus gránulos, 
que existe en formas de diverso tamaño 
molecular (5 a 30 kDa). Comercialmente se 
producen también derivados de menor masa 
molecular, que son actualmente los más 
empleados. 
La heparina es un potente anticoagulante 
tanto in vitro como in vivo. En este último caso 
 
2 Luis Agote (1868-1954), doctor en medicina e 
investigador argentino, fue médico del Hospital 
Rawson y Profesor de Clínica Médica en la 
Universidad de Buenos Aires. Realizó la primera 
transfusión empleando sangre citratada el 9 de 
noviembre de 1914. Fue también un prolífico 
escritor y actuó en política como diputado y 
senador de la provincia de Buenos Aires. 
debe administrarse por vía parenteral 
(endovenosa o subcutánea, según el caso). La 
heparina aumenta la capacidad anticoagulante de 
la antitrombina, que inhibe a la trombina y otras 
proteasas de la coagulación, como los factores Xa 
yIXa. No es eficaz contra el factor VIIa. 
Por su acción rápida, la heparina se 
emplea en el tratamiento inicial de la trombosis 
venosa y la tromboembolia pulmonar, mientras se 
inicia la administración de un anticoagulante oral. 
También se indica en el tratamiento de la angina 
inestable y el infarto agudo de miocardio, durante 
la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea 
y la angioplastia coronaria. 
 
 
Anticoagulantes orales 
En 1939 se descubrió un compuesto, el 
dicumarol, que causaba trastornos hemorrágicos 
en el ganado. Un análogo sintético más potente, 
la warfarina (de Wisconsin Alumni Research 
Foundation, la entidad que lo patentó) se 
introdujo como raticida en 1948. Desde 1951 se 
introdujo en terapéutica humana y su uso 
continúa hasta hoy. Otros fármacos como el 
acenocumarol y la anisindiona tienen efecto 
similar. La warfarina y sus análogos son 
antagonistas de la vitamina K, que es un 
cofactor indispensable para la carboxilación de 
los residuos de glutamato N-terminales de los 
factores II, VII, IX y X, la proteína C y la 
proteína S. Durante la reacción de carboxilación, 
la vitamina K se oxida y debe ser reducida por la 
enzima 2,3-epóxido reductasa. Esta enzima es 
inhibida por la warfarina. Por tanto, los factores 
se sintetizan pero al no ser carboxilados no 
pueden formar los correspondientes complejos 
procoagulantes. El efecto de los anticoagulantes 
orales se hace manifiesto luego de varios días de 
administración. Se emplean para la prevención de 
la trombosis asociada con ciertos procedimientos 
quirúrgicos, válvulas cardíacas artificiales y 
fibrilación auricular. También está indicada en la 
prevención secundaria a largo plazo de trombosis 
venosa y tromboembolismo pulmonar en 
pacientes inicialmente tratados con heparina. 
 El grado de anticoagulación con la 
warfarina y análogos debe monitorearse 
periódicamente mediante la determinación 
seriada del tiempo de protrombina y del INR. La 
anticoagulación se considera apropiada si el INR 
está entre 2 y 3. Valores menores que 2 o 
mayores que 3 exigen, respectivamente, aumentar 
o disminuir la dosis del fármaco. 
 Más recientemente se han sintetizado 
otros fármacos anticoagulantes orales, que son 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
24
inhibidores del factor Xa o del factor IIa 
(trombina). Entre los inhibidores del factor Xa 
están el apixaban y el rivaroxaban; entre los 
inhibidores de la trombina pueden mencionarse 
el dabigatrán y el ximelagatrán. Todos estos 
fármacos son muy eficaces, su efecto es rápido, 
se administran en una o dos dosis diarias y no 
requieren monitoreo del INR. No obstante, hay 
razones para dudar de su seguridad, ya que en 
diversos ensayos clínicos se ha encontrado una 
tasa inaceptablemente elevada de eventos 
hemorrágicos. 
 
Hemostasia: Sumario 
 
1. La hemostasia es el conjunto de procesos que 
participan en detener la hemorragia luego de 
la lesión de un vaso sanguíneo. Tiene lugar 
en etapas sucesivas que se superponen 
espacial y temporalmente e interactúan entre 
sí: vasoconstricción, adhesión y activación 
de las plaquetas, y coagulación de la sangre. 
2. La vasoconstricción se produce por un triple 
mecanismo: neurógenico, miógenico y 
hemogénico, este último debido a sustancias 
vasoconstrictoras, liberadas sobre todo por 
las plaquetas. La vasoconstricción aumenta 
la resistencia hemodinámica del vaso y 
tiende a reducir el flujo sanguíneo. 
3. Las plaquetas o trombocitos prácticamente 
no interaccionan con el endotelio sano. 
Cuando éste se lesiona, comienza la adhesión 
de las plaquetas al tejido subendotelial 
expuesto. Una capa de trombocitos se 
adhiere al colágeno mediante ciertas 
integrinas presentes en la superficie 
plaquetaria, de manera indirecta mediada 
por el factor de von Willebrand (GP Ib-IX-V) 
y directamente mediante la integrinaVI. Estas 
uniones son inicialmente inestables. 
4. Las uniones al colágeno se estabilizan 
porque las integrinas inician cascadas de 
señalamiento intracelular que involucran 
kinasas y aumento de la concentración de 
Ca2+ en el citosol plaquetario. Esto 
contribuye por un lado a activar la integrina 
GP IIb-IIIa, que por un lado se une al 
colágeno en una unión estable. Otras 
moléculas de GP IIb-IIIa se unen a sus 
homólogas de plaquetas circulantes, 
reclutando más trombocitos en el sitio 
lesionado. Esta unión es mediada por el 
factor de von Willebrand, el fibrinógeno o la 
fibronectina circulantes, que actúan como 
moléculas adaptadoras entre las integrinas 
GP IIb-IIIa de plaquetas adyacentes. 
5. La onda inicial de activación iniciada por 
kinasas y Ca2+ dispara la liberación de los 
gránulos plaquetarios que contienen ADP y 
factores procoagulantes. Además las 
plaquetas activadas producen tromboxano 
A2. Estos mediadores solubles, junto con la 
trombina, son poderosos agonistas de la 
activación trombocítica, necesarios para la 
formación del tapón hemostático plaquetario. 
Los tres actúan mediante receptores 
acoplados a proteínas G. Además de liberar 
mediadores, las plaquetas despliegan en su 
superficie fosfolípidos aniónicos sobre los 
que se formarán los complejos que 
promueven la coagulación. 
6. Mientras aún se está formando el tapón 
plaquetario, se inicia el proceso de 
coagulación que concluye en la formación de 
una red de fibrina insoulble. Se describen 
clásicamente dos vías de la coagulación in 
vitro, llamadas extrínseca e intrínseca. No 
obstante in vivo las vías clásicas de la 
coagulación no son caminos alternativos sino 
complementarios, ya que la vía extrínseca 
inicia el proceso de formación de trombina 
que luego se amplifica por la vía intrínseca 
ensamblada sobre la superficie de las 
plaquetas activadas. 
7. Los factores de la coagulación II, VII, IX y X 
son proteasas de serina que tienen residuos 
de carboxiglutamato con los cuales se 
acoplan, mediante Ca2+, a los fosfolípidos 
formando complejos enzimáticos muy 
eficaces. 
8. La vía extrínseca se activa más precozmente 
por la presencia de factor tisular (III) en la 
superficie de las células subendoteliales. El 
factor tisular interactúa con el factor VII 
plasmático y, en presencia de Ca2+ y 
fosfolípidos activa al factor X a Xa. El factor 
Xa cataliza la formación de pequeñas 
cantidades de trombina y de factor IXa (este 
último de la vía intrínseca). La trombina y el 
factor IXa difunden a las plaquetas del tapón 
vecino. 
9. En la superficie de las plaquetas activadas, 
la trombina activa a los factores V, VIII y XI. 
El factor XIa activa al IX, y el factor IXa en 
presencia de factor VIIIa activa al X, y el 
factor Xa en presencia de factor Va 
transforma la protrombina en trombina. La 
trombina transforma al fibrinógeno en 
fibrina, que se polimeriza espontáneamente. 
La trombina también activa al factor XIII. El 
factor XIIIa es una transglutaminasa que 
forma enlaces covalentes en la red de fibrina 
y la torna insoluble. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
25
10. La magnitud del proceso de coagulación y 
su localización en la zona lesionada se 
controla en primer lugar porque las 
proteasas VIIa, IXa y Xa tienen escasa 
actividad cuando no forman un complejo. La 
trombina sí es activa en su forma soluble, 
pero es inactivada por la antitrombina que, 
en presencia de heparina se une a ella de 
manera irreversible. 
11. El endotelio sano contribuye a limitar los 
fenómenos hemostáticos porque libera 
sustancias vasodilatadores y antiagregantes 
plaquetarias, en particular NO y 
prostaciclina. Tiene además una molécula de 
adhesión (PECAM-1) que se une a otra 
similar de las plaquetas e inhibe su 
activación. 
12. El endotelio posee una proteína llamada 
TFPI que inhibe a los factores VIIa y Xa que 
están unidos al factor tisular. Además una 
proteína integral de la membrana endotelial 
llamada trombomodulina liga la trombina y 
cambia su especificidad de sustrato. El 
complejo trombina-trombomodulina activa a 
la proteína C (que se liga al endotelio 
mediante receptores específicos).La proteína 
C, en presencia de proteína S y de factor V 
degrada a los cofactores Va y VIIIa. 
13. Una vez producida la hemostasia e iniciado 
el proceso de reparación de la pared 
vascular, el coágulo debe ser disuelto. Un 
zimógeno circulante, el plasminógeno, y su 
activador de origen principalmente 
endotelial, llamado t-PA, se unen a la fibrina. 
El t-PA transforma al plasminógeno en 
plasmina, la cual digiere a la fibrina. 
14. La fibrinólisis también es un proceso 
regulado. La actividad proteolítica del t-PA 
es suprimida por inhibidores de PA, 
principalmente PAI-1 de origen endotelial. 
Además la trombina activa a otro inhibidor 
llamado TAFI. Finalmente, la plasmina que 
se desprende de la fibrina es rápidamente 
inactivada por inhibidores circulantes. 
15. Existen diversas pruebas de función 
hemostática. Con respecto a los trombocitos 
se emplea el recuento de plaquetas, el tiempo 
de sangría, la determinación del antígeno del 
factor de von Willebrand y pruebas de 
agregación plaquetaria inducida in vitro. 
16. La coagulación se evalúa por medio del 
tiempo de tromboplastina parcial activada 
con kaolín (TTPK) que se prolonga en 
defectos de la vía intrínseca (por ejemplo de 
los factores IX y VIII) y el tiempo de 
protrombina que se alarga en la deficiencia 
de factor VII (vía extrínseca). Si ambos 
tiempos están prolongados, el defecto puede 
estar en la vía común (factores X y V, 
protrombina y fibrinógeno). El tiempo de 
trombina se prolonga cuando hay 
hipofibrinogenemia o alteraciones 
cualtitativas del fibrinógeno. La estabilidad 
de la red de fibrina en urea 5 mol/L se altera 
en la deficiencia de factor XIII. 
17. La hemostasia es susceptible de 
manipulación farmacológica. La aspirina y el 
clopidogrel son fármacos que inhiben la 
agregación plaquetaria. Los quelantes de 
Ca2+se emplean como anticoagulantes de uso 
in vitro. La heparina tiene actividad 
anticoagulante tanto in vitro como in vivo. 
Los antagonistas de la vitamina K, como la 
warfarina, suprimen la carboxilación de los 
residuos de glutamato de los factores I, VII, 
IX y X. Son activos unicamente in vivo y su 
efecto se manifiesta al cabo de varios días de 
administración. Más recientemente se han 
desarrollado inhibidores directos del factor 
Xa y la trombina.