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Las moléculas de histocompatibilidad fueron descubiertas al ser identificadas como los principales antígenos de trasplante, moléculas reconocidas como extrañas cuando un tejido se trasplanta de un individuo a otro. Por esta razón, se les denomino moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Complex, MHC). Todos los vertebrados tienen proteínas MHC y algunos han recibido un nombre propio, en los humanos se conoce como HLA (Human Leukocyte Antigens) La función fisiológica del MHC es actuar como proteínas presentadoras de antígeno para los linfocitos T. Existen dos tipos de moléculas de histocompatibilidad diferentes denominadas de clase I y clase II. Las moléculas de histocompatibilidad son proteínas de membrana formadas por dos cadenas con estructuras diferentes. Las moléculas de clase I son un heterodímero formado por una cadena transmembranaria denominada α unida no covalentemente a una pequeña proteína extracelular denominada beta2-microglobulina (β2-m). La cadena α está formada por tres dominios extracelulares, denominados α1, α2 y α3, una región transmembranaria y una pequeña cola citoplasmática. La β2-m está unida no covalentemente al dominio α3. Los dominios a1 y a2 son los más externos a la célula. Entre ambos se forma una cavidad donde se alberga un péptido derivado de una proteína intracelular. A esta cavidad se le denomina hendidura peptídica. Debido a que ambos extremos de la hendidura peptídica de las moléculas de clase I están cerrados, sólo puede albergar por razones estéticas vestidos de 8 a 10 aminoácidos de longitud. Las moléculas de clase II tienen una estructura tridimensional muy similar a las de clase I, aunque están formadas por dos cadenas transmembrana varias de un tamaño similar denominadas a y b. Cada una de las cadenas está formada por 2 dominios extracelulares (denominados a1 y a2 en la cadena a; y b1 y b2 en la cadena b), una región transmembranaria y una pequeña cola citoplasmática. Los dominios a1 y b1 son los más externos y forman también una hendidura peptídica que alberga péptidos. A diferencia de las moléculas de clase I, las moléculas de clase II tienen una hendidura peptídica mapas abierta que les permite albergar péptidos de mayor longitud, aunque de media suelen tener entre 13 y 17 aminoácidos. Todas las células del organismo humano, excepto hematíes, expresan moléculas de clase I., Sin embargo, solamente unas pocas células con funciones inmunológicas expresan, además, moléculas de clase II: son las moléculas presentadoras de antígeno profesionales (antigen-presenting cells APC): células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Los linfocitos T activados también expresan HLA de clase II. Las moléculas de histocompatibilidad tanto de clase I como de clase II son poligénicas y polimórficas. Que sean poligénicas significa que existen diversos genes para cada clase de moléculas de histocompatibilidad en cada célula de un mismo individuo. Cada versión está codificada por un gen diferente. En humanos las versiones de las moléculas de clase I se denominan HLA-A, HLA-B, HLA-C y las de clase II, HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Todas tienen la misma estructura y la diferencia es en la hendidura peptídica que las hace que se unan a péptidos distintos. Que sean polimórficas significa que en diferentes individuos de una población existen un gran número de variantes o alotipos. En todas las especies de mamíferos estudiadas se ha constatado que los genes responsables de las porciones polimórficas de las moléculas de clase I y II se encuentran ligados en una pequeña zona del genoma denominado complejo principal de histocompatibilidad o MHC (Major Histocompatibility Complex) que se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos., El papel biológico de las moléculas de histocompatibilidad es la presentación de péptidos a los linfocitos T. El TCR de los linfocitos T maduros reconoce la hendidura peptídico, sin embargo, la unión es débil salvo que se estabilice mediante la unión de una segunda molécula correceptora denominada CD4 o CD8. CD8 tiene como ligando el dominio a3 en las moléculas clase I y CD4 el dominio B2 en las moléculas clase II. Clase I: Clase II:
