Vista previa del material en texto
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS Debido a su carácter hidrofóbico, los lípidos son transportados en el plasma asociados a proteínas. Las lipoproteínas son complejos moleculares de lípidos y proteínas específicas, denominadas apoproteínas. Los triglicéridos (TG) y los ésteres de colesterol se ubican en el centro hidrofóbico de las lipoproteínas mientras que los grupos polares de los fosfolípidos, colesterol y apoproteínas se ubican en la parte externa de la misma, en contacto con la fase acuosa. Estas partículas son dinámicas y están en un estado constante de síntesis, degradación y remoción del plasma. Las lipoproteínas permiten tanto el transporte de los lípidos como su liberación en los tejidos. Las diferentes lipoproteínas presentan una composición relativa de lípidos y proteínas característica, lo que les otorga una densidad diferencial. A medida que aumenta la proporción de lípidos en una lipoproteína su densidad disminuye y cuanto mayor es su proporción de proteínas su densidad aumenta. Cuando se somete a las lipoproteínas a un proceso de ultracentrifugación, éstas se distribuyen de acuerdo a su densidad. Este método permite separar las lipoproteínas en cinco fracciones, dando lugar a la nomenclatura más utilizada para estas partículas: • Quilomicrones (Qm), que son las lipoproteínas menos densas y de mayor tamaño. • Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) • Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) • Lipoproteínas de baja densidad (LDL) • Lipoproteínas de alta densidad (HDL), que son las lipoproteínas más densas y pequeñas. Quilomicrones (Qm): se sintetizan en el intestino y su función es la de transportar los TG y el colesterol de la dieta hacia el hígado. No aparecen en el plasma en luego de un ayuno de 12 a 14 horas en condiciones normales. Su persistencia en la circulación determina el aspecto turbio y/o lechoso del suero. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): son sintetizadas y secretadas por el hígado y tienen la función de transportar hacia la circulación los TG de síntesis endógena, permitiendo redistribuir los ácidos grasos a los tejidos que los requieran. El aumento de su concentración sérica determina el aspecto turbio del suero. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): son el producto del catabolismo parcial de las VLDL, presentando mayor contenido de colesterol y menor de TG. En estado postprandial aumenta progresivamente la concentración de IDL en el plasma, alcanzando su pico máximo a las seis horas después de la ingesta. Luego de un ayuno de 12 a 14 horas no se detecta IDL en el plasma. Lipoproteínas de baja densidad (LDL): son las lipoproteínas más pequeñas, muy ricas en colesterol esterificado, que surgen de la degradación final de la IDL en el plasma. Su función es la de distribuir colesterol a los tejidos que lo requieren para la reposición de sus componentes de las membranas celulares o para la síntesis de hormonas esteroides o de sales biliares. Lipoproteínas de alta densidad (HDL): las HDL pueden provenir de la síntesis hepática e intestinal. Las HDL recién sintetizadas o nacientes son discoidales y se las conoce como HDL naciente. La función de las HDL es vehiculizar el conocido como transporte reverso del colesterol. % % g/l Apo B48 Movilidad electroforética de las lipoproteínas Las lipoproteínas pueden ser separadas por su migración al exponerlas a un campo eléctrico (lipidograma electroforético). La carga eléctrica de las lipoproteínas se debe a la presencia de los grupos aminos y carboxilos de los aminoácidos constituyentes de las fracciones proteicas. Las lipoproteínas están cargadas negativamente y migran hacia el cátodo con diferente movilidad. Para realizar el lipidograma el plasma de un paciente es sometido a electroforesis utilizando un soporte de acetato de celulosa o gel de agarosa a pH 8,6, de forma similar a un proteinograma electróforético. Posteriormente, se realiza una tinción de los lípidos utilizando un colorante especial de lípidos, observándose entonces solamente las bandas de lipoproteínas. Se obtiene así un lipidograma electroforético en el cual se pueden observar cuatro bandas. • Una primera banda, que migra con las α- globulinas (banda alfa) y contiene a las HDL. • Una segunda banda, que migra una región inmediatamente anterior a la región β y se llama pre- β, que contiene a las VLDL • Una tercera banda, que migra con las β-globulinas y corresponde a las LDL e IDL. Estas últimas se encuentran en muy baja proporción luego de un ayuno de 12 hs. • Una última banda, que permanece en el origen, corresponde a los Qm, y que sólo aparece en estados patológicos o después de la ingestión de alimentos. El lipidograma electroforético de un individuo normal con un ayuno de 12 horas contiene una banda β prominente (LDL) y una leve banda α (HDL). Apenas se observa la banda pre- β (VLDL). APOPROTEÍNAS Las apoproteínas no sólo son parte estructural de las lipoproteínas sino que también tienen un rol activo en su metabolismo ya que les confieren la capacidad de llevar los lípidos a los tejidos específicos evitando en su itinerario su dispersión por intercambio o difusión. Esto ocurre por mecanismos en los cuales las apoproteínas actúan como ligandos de receptores de superficie o como cofactores para lipasas de la superficie celular. Así los componentes proteicos de las lipoproteínas determinan cómo los lípidos son metabolizados en una determinada partícula lipoproteica. ENZIMAS que intervienen en el metabolismo lipoproteico • Lipoproteinlipasa (LPL): Es una enzima que se localiza en la superficie de las células endoteliales de los capilares de los tejidos extrahepáticos principalmente adiposo y muscular (esquelético y cardíaco). Es responsable de la hidrólisis de los TG de los Qm y de las VLDL produciendo así Qm remanentes e IDL, respectivamente. Por su actividad triglicérido hidrolasa produce ácidos grasos libres y 2- monoacilglicéridos. Es activada por Apo C-II (cofactor) e inhibida por Apo C-III. La expresión de la LPL en los diferentes tejidos es regulada de manera tal de dirigir los ácidos grasos en función de la demanda metabólica. Por ejemplo, existe un marcado incremento en la actividad de LPL en la glándula mamaria durante la lactancia con una correspondiente disminución en la actividad de esta enzima en el tejido adiposo. Además, el ayuno y el ejercicio incrementan la actividad de la LPL en músculo y la disminuyen en tejido adiposo. En cambio, luego de una ingesta se incrementa la actividad de la LPL en tejido adiposo y se disminuye en músculo. Tales cambios son mediados por la acción de hormonas, tales como insulina y glucocorticoides que inducen su expresión. • Lipasa Hepática (HL): Esta enzima se localiza principalmente en la membrana de los hepatocitos, pero también de células esteroidogénicas. Actúa hidrolizando los TG de las IDL y de las HDL. Los ácidos grasos liberados son tomados por estos tejidos y degradados produciendo acetil-CoA precursor en la síntesis de colesterol necesario para la síntesis de sales biliares (en el hígado) y hormonas esteroides (en gónadas y glándula adrenal). • Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT): Es una enzima de síntesis hepática que circula en el plasma asociada a HDL. Es la responsable de la esterificación del colesterol en las HDL. Actúa transfiriendo ácidos grasos de la posición 2 de la lecitina al colesterol libre, resultando la Apoproteínas Lipoproteínas Funciones A1 HDL y Qm Estructura de HDL Activador de LCAT Ligando del Receptor SR-BI B48 Qm Ensamblaje y secreción de Qm en intestino B100 VLDL, IDL, IDL Ensamble y secreción de VLDL en hígado Ligando del Receptor de LDL CII Qm, VLDL, HDL Cofactor/activador de LPL E Qm, VLDL, IDL, HDL Ligando de Receptores (de LDL y E) formación de lisolecitinay colesterol esterificado. Es activada por la Apo A-I y por la Apo E (menos eficiente). Una vez que actúa LCAT esterificando el colesterol libre de las HDL, éste es transferido a las otras lipoproteínas con Apo B-100 por medio de una proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP). CETP circula asociada a HDL y también transporta TG, pero en sentido inverso es decir desde las lipoproteínas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT/APO AI/CETP es el complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmático. RECEPTORES que intervienen en el metabolismo lipoproteico Las células presentan dos mecanismos distintos para la captación de lípidos mediada por receptor a partir de las lipoproteínas: endocitosis mediada por receptor de toda la lipoproteína y la captación selectiva de lípidos de ciertos componentes de las partículas. • Receptor de LDL (o Receptor Apo B-100/E) Es una glicoproteína que se localiza en la membrana celular en zonas especiales denominadas cavidades revestidas de clatrina. Estos receptores están ampliamente distribuidos en varios tipos de células como fibroblastos, músculo liso, hepatocitos y células que utilizan colesterol para la síntesis de hormonas esteroides (glándulas suprarrenales, testículos, ovarios), entre otros tejidos. A este receptor pueden unirse las lipoproteínas que contengan Apo B-100 y/o Apo E, que son principalmente LDL, IDL y remanentes de Qm. Luego el complejo lipoproteína-receptor es endocitado. La síntesis de este receptor es regulada por los niveles intracelulares de colesterol. Un aumento de colesterol reprime la síntesis de los receptores. • Receptor E Se localiza en el hígado y une Apo E, por lo que interactúa principalmente con los Qm remanentes, pero también es capaz de unir VLDL e IDL, pero no LDL. Luego el complejo lipoproteína-receptor es endocitado. • Receptor SR-BI Es una glicoproteína que se localiza principalmente en hígado y tejidos esteroidogénicos. Reconoce a la Apo A-I de la HDL, permitiendo la captación selectiva de ésteres de colesterol de estas lipoproteínas por las células que expresan el receptor, pero sin internalizar por endocitosis toda la partícula. • Transportador ABC-AI (ATP binding cassette transporter A1) Se localiza en tejidos extrahepáticos y reconoce a la Apo A-I de HDL. Utiliza la hidrólisis de ATP para transportar el colesterol desde la cara interna a la externa de la membrana plasmática de células ricas en colesterol. De esta manera, las HDL pueden captar el colesterol de las células. • Receptores Scavenger (SR-A) Se localizan en los macrófagos y cobran importancia porque están relacionados con el desarrollo de lesiones ateromatosas. Pueden unir las siguientes lipoproteínas: LDL (normales y modificadas), IDL y VLDL anómalas. La síntesis de este receptor no es regulada por el nivel de colesterol intracelular, por lo que este lípido se acumula progresivamente en las células que poseen receptores scavenger, convirtiéndose en células espumosas. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Metabolismo exógeno de lipoproteínas-Metabolismo del quimomicrón Tanto los ácidos grasos provenientes de la hidrólisis de los TG como el colesterol ingerido en la dieta son reesterificados en el retículo endoplásmico de las células de la mucosa intestinal, produciéndose nuevamente triglicéridos y colesterol esterificado. Estos lípidos se ensamblan con apoproteínas, principalmente B-48 y A-I, además de unirse con fosfolípidos y colesterol libre, constituyendo de esta manera el Quilomicrón naciente. Éste es vertido al sistema linfático y desde allí al sistema sanguíneo donde recibe otras apoproteínas como las C-II y E, cedidas por las HDL, transformándose en Quilomicrón maduro. Debido a la presencia de Apo C-II, el Qm maduro interactúa con la enzima LPL en la superficie del endotelio capilar de los tejidos adiposo y muscular produciendo la hidrólisis de los TG. Al mismo tiempo se desprenden Apo A y CII, que son transferidas a las HDL. La partícula resultante es llamada Quilomicrón remanente, y contiene menos TG y más colesterol que el Qm maduro, carece de Apo C-II, pero es muy rica en Apo E. La presencia de esta última Apo permite la unión del Qm remanente con los receptores E hepáticos, para su internalización y degradación. El contenido de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por vía biliar, o incorporarse a las lipoproteínas de síntesis hepática. Entonces, la principal función de los Qm es el transporte de los lípidos provenientes de la dieta (exógenos). La mayor parte del colesterol procedente de la dieta llega hasta el hígado y se incorpora al reservorio hepático de colesterol, interviniendo en la regulación de la síntesis de mismo. Mientras, los ácidos grasos libres provenientes de los TG transportados han sido liberados en el tejido muscular para su consumo o en el tejido adiposo para su almacenamiento. Metabolismo endógeno de las lipoproteínas-Metabolismo de las VLDL Los triglicéridos sintetizados en el hígado (provenientes fundamentalmente de los hidratos de carbono de la dieta) son ensamblados en forma de VLDL nacientes junto con fosfolípidos, colesterol y Apo B-100, principalmente. Las VLDL son secretadas y en el plasma, maduran adquiriendo Apo E y C-II procedente de las HDL, convirtiéndose de esta manera en sustrato de la LPL que produce la hidrólisis de los triglicéridos. Al mismo tiempo que las VLDL van perdiendo los TG, aumenta su contenido de ésteres de colesterol gracias a la acción de la CTEP. Como se mencionó anteriormente, esta proteína tiene la doble misión de transportar los TG desde las partículas ricas en ellos hacia las HDL y de trasportar los ésteres de colesterol desde las HDL hacia las VLDL. A medida que las VLDL pierden sus TG, van transfiriendo la Apo CII a las HDL perdiendo así la capacidad de ser metabolizadas por la LPL, convirtiéndose en partículas ricas en ésteres de colesterol, Apo B-100 y E, recibiendo el nombre de VLDL residuales o IDL. Las IDL pueden ser tomadas por receptores E hepáticos, sin embargo éste es el camino minoritario ya que la mayor parte de las IDL continúan su degradación por la enzima HL. Esta enzima actúa sobre estas lipoproteínas, completando la hidrólisis de TG, al tiempo que pierde todas las apoproteínas excepto la Apo B-100, produciendo finalmente lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unión a los receptores de LDL que están ubicados en las cavidades cubiertas de clatrina de las membranas de la mayoría de las células. En una dieta normal, más de la mitad de las LDL se catabolizan en el hígado. El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas hidrolíticas lisosomales degradan a la Apo B-100 a aminoácidos. La colesterol éster hidrolasa degrada los ésteres de colesterol liberando colesterol y ácidos grasos libres. El colesterol libre puede ser utilizado por la célula y posee tres funciones regulatorias principales a fin de prevenir la sobrecarga de colesterol en la célula: 1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la biosíntesis del colesterol. 2. Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al colesterol para su almacenamiento en forma de ésteres. 3. Inhibe la síntesis de Receptores de LDL, por un mecanismo de retroalimentación negativa, frenando así la captación de más LDL. El 15% de las LDL se degradan por una vía alternativa denominada camino de barrido (scavenger). Los macrófagos del sistema retículo-endotelial son capaces de unir LDL por medio de receptores de baja afinidad, de digerir la partícula y de depositar el colesterol en el citoplasma en forma de oleato de colesterilo. El nivel intracelular de colesterol no regula lasíntesis de estos receptores ni la síntesis de colesterol intracelular, lo cual puede conducir a que estas células se sobrecarguen de colesterol, adquiriendo un aspecto de células espumosas. Transporte Reverso del Colesterol Este es el proceso mediante el cual las HDL transportan el colesterol excedente de los tejidos periféricos hacia el hígado para su posterior reciclado (síntesis de VLDL) o eliminación (síntesis de ácidos biliares), razón por la cual es considerado un mecanismo anti-aterogénico. Las HDL conforman una familia de lipoproteínas que difieren entre sí en la composición relativa de lípidos en relación a las proteínas y en su perfil de apoproteínas, cambios que surgen por el constante intercambio con otras lipoproteínas (Qm y VLDL). Las HDL nacientes generadas en intestino, hígado o incluso la circulación plasmática tienen forma discoidal y contienen fosfolípidos y Apo A-I, CII y E, principalmente. Las HDL nacientes captan el colesterol libre proveniente de las células, transformándose en una partícula de mayor tamaño. Por acción de la LCAT, el colesterol libre es esterificado y migra hacia el interior de las partículas lipoproteicas, generando una estructura esférica (HDL3) que luego incorpora más colesterol y se transforma finalmente en HDL2. Durante este proceso se incorporan además fosfolípidos y apoproteínas provenientes de la hidrólisis de Qm y VLDL. El transporte reverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas que se suceden en forma consecutiva: 1. Eflujo del colesterol libre desde las células periféricas hacia el espacio extracelular: el colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado por la enzima colesterol éster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es translocado a la membrana plasmática y expuesto hacia el espacio extracelular. En este proceso participa un transportador activo de membrana ABC-A1 que actúa como mediador entre la secreción de colesterol desde las células hacia las HDL utilizando Apo A-I como ligando. 2. Esterificación del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulación plasmática: la enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el colesterol libre presente en su superficie. El colesterol recién esterificado migra hacia el interior de las partículas lipoproteicas debido a su carácter altamente hidrofóbico, generando un estructura esférica (HDL3 y 2). 3. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL. El colesterol esterificado de las HDL es transferido a las lipoproteínas con Apo B- 100 a la vez que se transportan TG en sentido inverso, es decir desde las lipoproteínas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT / APO A-I / CETP es el complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmático. Como consecuencia de estos intercambios, se origina una HDL con mayor contenido en TG que es susceptible a la acción de la HL, la cual la convierte en una partícula más pequeña, liberando al medio parte de ciertos componentes de la superficie como la Apo A-I y fosfolípidos. La Apo A-I liberada, ávida por lípidos, se asocia nuevamente con fosfolípidos y se regeneran así partículas de HDL naciente, reiniciándose de esta manera el ciclo metabólico de las HDL. 4. Depuración hepática del colesterol esterificado: existen diferentes vías de llegada del colesterol esterificado al hígado: - una vía indirecta, por medio de las lipoproteínas con Apo B-100 que aceptaron el colesterol esterificado de las HDL y que se unen a los receptores de LDL (Apo B100/E) hepáticos. - una vía directa, por medio de la captación hepática de las HDL mediante su unión a receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I. Además de la depuración hepática de las HDL mediada por receptor, parte del colesterol de las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidogénicos, que también poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren ésteres de colesterol a estas células productoras de hormonas esteroides. Las HDL depletadas de lípidos se disocian del SR-BI y retornan a la circulación, pudiendo extraer más colesterol de otras células.
