Vista previa del material en texto
CALCIO CALCIO SÉRICO (Extracelular) · Ca2+ principal catión bivalente extracelular · Es muy importante para muchas funciones corporales · Papel en función de: · Membranas excitables · Fusión y liberación de vesículas · Contracción muscular · Segundo mensajero · Papel en cascada de coagulación · Formación y remodelado de esqueleto (Capacidad de unir dos proteínas en forma cruzada (matriz ósea)) · Calcio extracelular: Es esencial para la coagulación de la sangre, la excitabilidad de las membranas nerviosas y musculares, y para mantener el sistema esquelético. · Calcio intracelular: Regula la secreción hormonal, activación neuronal, contracción muscular · Los iones de calcio son cofactores para enzimas y actúan como segundos mensajeros intracelulares. · La homeostasis del calcio es muy segura, y la concentración de calcio extracelular cambia muy poco durante la vida a pesar de las grandes fluctuaciones en el calcio de la dieta, salida y entrada de calcio del esqueleto, excreción renal y las demandas extras por embarazo y lactancia · La entrada y salida de calcio es regulada hormonalmente CALCIO CORPORAL · Contenido corporal: 1000-1300 gr · 99% contenido en el esqueleto, 1% listo para El 55% del calcio plasmático está disponible para el metabolismo activo, el 45% está unido a proteínas (albúmina). La mayoría del calcio ionizado filtrado por el riñón se reabsorbe en el túbulo proximal Regulación del calcio: Absorción por el tracto GI, reabsorción renal y resorción del hueso FÓSFORO · 85% hueso y el 15% unido a proteínas · Generación enlaces de alta energía (ATP) · Componente fosfolípidos de todas las membranas · Regulación función proteínas (por fosforilación proteica) · Regulador de actividad enzimática · Formas · Orgánica : fosfolípidos · Inorgánica: Modifica las concentraciones de calcio ionizado y tiene un papel en la excreción de hidrogeniones por el riñón · En hueso unido a calcio hidroxiapatita (Se requiere de ambos para formar hidroxiapatita, el principal mineral del hueso) · La regulación de la concentración extracelular es menos estricta que la del calcio extracelular (La [ ] plasmática puede variar en un 100%) · Se encuentra en la dieta en gran cantidad, y el 70-80% se absorbe en el intestino delgado · El riñón es el principal protector de la [ fósforo plasmático ] en una deficiencia dietaria REGULACIÓN DEL CALCIO Y FÓSFORO · Usualmente las [ ] de ambos se regulan al tiempo (en ocasiones, en sentidos contrarios) · Calcio x fósforo = Bajo = indica deficiencia · Calcio x fósforo = Alto = Se aumenta la propensión a que se acumule CaPO4 en tejidos blandos · La ingesta óptima varía con la edad · Niños y adolescentes: Requiere calcio extra para el crecimiento · Embarazadas: Requiere más calcio y más en el último trimestre (desarrollo esqueleto fetal) · Menopausia y adultos mayores requieren más, porque no absorben el calcio de la dieta, y sus pérdidas renales son mayores · Los productos lácteos son la mejor fuente (intolerancia a la lactosa). Otras fuentes son peces con esqueleto, nueces y vegetales verdes. · El calcio en la dieta se puede complementar con suplementos de calcio oral, si es necesario Principales reguladores hormonales del balance de calcio: PTH, vitamina D, calcitonina y PTHrP PTH · La glándula paratiroides la secreta en respuesta a un calcio extracelular bajo · Su secreción y producción es sensible a la disminución del calcio iónico sérico (la [ ] es reconocida por los receptores sensores de calcio de cells de paratiroides) · PASOS: 1. Secreción, 2. Interactúa con receptores celulares superficiales de hueso y túbulos renales. 3. Interacción con proteínas G, 4. Activación adenilato ciclasa y aumento de AMPc que inicia fosforilación que aumenta el calcio · Su acción principal es conservar de manera constante la concentración de calcio ionizado · Aumenta resorción ósea (↑actividad y número de osteoclastos por medio de osteoblastos) · Estimula síntesis de 1,25 OH (absorción intestinal de calcio y fosfato) · Aumenta resorción Calcio en túbulo distal (disminuye la de fosfato) y de magnesio · Activación de osteoblastos que estimulan la formación de preosteoclastos (en monocitos-macrófagos) en osteoclastos. (se une a receptores en osteoblastos): La diferenciación en osteoclastos la controlan RANKL (ligando del receptor activador para el factor nuclear κ B) y por el M-CSF · PTH aumenta síntesis de RANKL y M-CSF por los osteoblastos · La osteoprotegerina bloquead · Tiene efecto anabolizante: La parathormona (PTH) administrada en dosis bajas y en forma intermitente, tiene un efecto anabolizante, aumentando la vida media de los osteoblastos maduros al disminuir la prevalencia de su apoptosis. (http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1698-69462006000200012) · Aumenta la excreción de fosfato renal · Resultado neto: AUMENTA EL CALCIO EN PLASMA Y DISMINUYE EL FÓSFORO PLASMÁTICO · La calcitonina y la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) sus papeles en fisiología no se conocen, pero la calcitonina es usada en terapéutica y la PTHrP es la principal causa de hipercalcemia VITAMINA D ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO · HIPERCALCEMIA · HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO · HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO · HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO · HIPOCALCEMIA · FALLA PARA MANTENER DENSIDAD ÓSEA NORMAL HIPERCALCEMIA · DEPENDIENTE de PTH · Hiperparatiroidismo primario · Familiar · MEN I (HiperPTH, Tum pit. Tumores enteroprancreaticos) · MEN II a (cáncer medular, feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea) · Hipercalcemia hipocalciuria · HiperPTH familiar aislado · Hiperparatiroidismo terciario · INDEPENDIENTE de PTH · Malignidad :PTHrp, Act extrarenal 1 alfa hidroxilasa. Metástasis osteolíticas y citoquinas locales · Intoxicación por Vitamina D · Enfermedades crónicas granulomatosas · Medicaciones : tiazidas, litio, exceso vitamina A y retinoides · Misceláneas: hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, insuficiencia adrenal, inmovilización, nutrición parenteral, síndrome alcali leche (Sindrome de leche y alcalinos, en inglés Milk Alkali Syndrome) · SÍNTOMAS DE HIPERCALCEMIA · Litiasis: nefrolitiasis, condrocalcinosis, sed, poliuria, acidosis metabólica · Huesos : dolor , fracturas · Síntomas: anorexia, dispepsia, constipación, fatiga, mialgia, debilidad muscular proximal, dolor articular, pérdida de memoria, depresión, confusión letargia y coma · HALLAZGOS · Repolarización incrementada QT corto · Insuficiencia renal · Relacionado con grado y duración · Hipofosfatemia · Por la inhibición de la resorción proximal. Cotransportador Na/P · Alteraciones magnesio · PTH est resorc/ HiperCa inh resorc. Lev dism. · Acidosis metabólica (inusual) · PTH inh resor bicarb/resorción osea libera alcali/HiperCa estimula resorción de bicar · Anemia · Normocítica normocrómica (fibrosis medular?) · Gamopatía monoclonal · NO está clara la asociación CAUSAS DE HIPERCALCEMIA HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO · 80% debido a adenoma solitario · Incidencia 1:500-1000 · Mujeres de edad media · Presentación más frecuente hiperCa asintomática · Hipercalciuria · 20% nefrolitiasis · Descenso DMO hueso cortical · Osteitis fibrosa quistica · Debilidad muscular, fatiga · Síntomas neuropsiquiatricos · 20% hiperplasia · Se puede encontrar · Apariencia del cráneo “sal y pimienta” · Tumores pardos: Pueden haber tumores cafés que son osteoclastomas en los huesos largos, costillas y mandíbula HIPERCALCEMIA ASOCIADA A MALIGNIDAD · Local osteolítica: · Ptes con compromiso esquelético extenso · Mieloma múltiple, cáncer de seno (causa más frecuente entre tumores sólidos) · Liberación de factores que estimulan la formación y/o actividad de osteoclastos · Los componentes de matriz liberados actúan quimiotácticamente en las células tumorales e incrementan su potencial metastásico · Hipercalcemia humoral de malignidad (HHM) ↑ PTHrP · Incremento resorción osteoclástica y reabsorción tubular de calcio · ↑Calcio ↓ Fosfato ↓ PTH · TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS· Carcinomas escamosos (esofago, pulmón,cervix, vulva, cabeza y cuello), así como renal, vejiga, ovario, o Ca seno · Mediada por Vitamina D · Producción ectopica de 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] · Linfomas / disgerminomas ováricos · Secreción ectópica · Rara (10 casos reportados) · ↑Calcio ↓ Fosfato ↑ PTH HIPERCALCEMIA ASOCIADA A EXCESO DE VITAMINA D · Exógena: RARA · Endógena · Aumento conversión 25(OH)D a 1,25 (OH)D · Linfomas · Sarcoidosis · Tuberculosis · Lepra · ↑Calcio ↑ Fosfato ↑ 1,25 (OH) D HIPERCALCEMIA POR MUTACIÓN DEL RECEPTOR DE CALCIO · Hipercalcemia hipocalciurica familiar · Autosómico dominante · Mutaciones en el gen de receptor de calcio · Se necesitan mayores niveles de calcio para disminuir PTH · Hipercalcemia asintomática · Bajos niveles de calcio urinario teniendo en cuenta hipercalcemia · PTH normales o levemente elevados OSTEODISTROFIA RENAL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO · Retención de fósforo causa hipocalcemia y secreción de PTH · Reducción en la formación de 1,25 (OH) vitamina D · Hiperfosfatemia · Incremento FGF23 · Inhibe 1 alfa hidrox vitamina D para favorecer excreción · Pérdida nefronas · Hiperplasia de paratiroides por pérdida de inhibición mediada por vitamina D HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO · Paciente con falla renal terminal · Niveles elevados PTH con hipercalcemia · Tejido paratiroideo hiperfuncionante que no responde adecuadamente a la regulación fisiológica o la terapia médica con sales orales de calcio y calcitriol · Terapia tardía o inadecuada · Hiperfosfatemia persistente · Anormalidades adquiridas de la glándula paratiroides (proliferación policlonal -hiperplasia/expansión monoclonal- tejido adenomatoso) HIPOCALCEMIA · Hipoparatiroidismo · Post quirúrgico/ Dest autoinmune · Hueso ávido o hambriento · Déficit vitamina D · Dietaria / exposición solar · Malabsorción · Insuficiencia renal / hepática · Aumento catabolismo DÉFICIT DE VITAMINA D · Niveles 25OH vitamina D < 20ng/ml · Asociados inversamente con niveles de PTH · 1 Billón de personas en el mundo · Fuentes · Naturales: Salmon, sardinas, caballa, tuna, aceite de hígado de bacalao, hongos shiitake, yema del huevo. Exposición solar (UVB) · Alimentos fortificados (enriquecidos): Leche, jugo de naranja, formulas infantiles, yogurts, mantequilla, margarine, quesos, cereales del desayuno · Suplementos · Absorción inadecuada de calcio y fosfato · Estimulación PTH · Raquitismo /Osteomalacia · Manifestaciones no óseas: · Debilidad muscular · Control >200 genes implicados en reg.celular, diferenc. apoptosis, angiog. (niveles <20ng/ml asoc con aumento riesgo (y mortalidad)Ca colon, próstata, seno) OSTEOPOROSIS · Condición ósea sistémica caracterizada por la alteración de la cantidad o la calidad de hueso, que disminuye su resistencia, aumenta su fragilidad y predispone a un mayor riesgo de fractura. TIPOS · Anteriormente 2 tipos: · Post-menopáusica · Deficiencia de calcio y proceso de envejecimiento · Actualmente, se considera un proceso contínuo, múltiples mecanismos patogénicos convergen para producir la pérdida de masa ósea con alteración de microarquitectura FRAGILIDAD ESQUELÉTICA · Falla esquelética para alcanzar la densidad ósea óptima durante el crecimiento · Resorción excesiva que resulta en osteopenia y alteración de la microarquitectura · Alteración de la formación ósea durante el proceso de remodelamiento óseo MODELAMIENTO ÓSEO · Formación de hueso donde antes no había · Hueso trabecular en huesos largos, cuerpos vertebrales, interior de la pelvis y otros huevos planos. Soporte mecánico. Más activo metabólicamente. · Hueso cortical: Denso, compacto 80%, importante en protección mecánica REMODELAMIENTO ÓSEO · Forma predominante de formación ósea al finalizar la pubertad. · Activación de osteoblastos · Expresión RANK (Receptor Activator of NF-kappa B Ligand) o factor diferenciador de osteoclastos. · Interacción RANK con receptor de precursor osteoclástico RANK, inducción de diferenciación de osteoclastos a partir de células hematopoyéticas del linaje monocito/macrófago. · Fusión varios osteoclastos en una célula gigante multinucleada. Inicio de proceso de resorción. · Osteoproteregina producida por osteoblastos, inhibe osteoclastogénesis a través de su unión con RANK · Sistema RANK/RANKL (2 formas RANKL) · Resorción: Los osteoclastos remueven minerales y matriz ósea. 2 Semanas · Preparación : Células mononucleares preparan superficie ósea con un material rico en glicoproteínas (línea de cemento) en donde se adhieren osteoblastos 4 -5 semanas. · Formación de hueso por parte de osteoblastos hasta formar una nueva unidad estructural de hueso. 4 meses PICO DE MASA ÓSEA · Entre 40 – 80% de diferencias de pico de masa ósea están genéticamente determinados · Receptor de estrógenos · Factor de crecimiento transformante beta · Receptor de vitamina D PAPEL DE LOS ESTRÓGENOS · Participan en el cierre epifisiario · Regulación de remodelamiento en ambos sexos · Receptor alfa responsable acción ósea. · Disminuyen Remodelamiento óseo (interacción RANK/RANKL) · Déficit aumenta IL-1 y TNF alfa · Déficit disminuye capacidad de respuesta formadora de hueso. OTRAS HORMONAS · Hueso tiene receptores para progesterona ¿papel? · Es igualmente anabolizante (acelerar crecimiento tisular: hueso) sobre el hueso, bien directamente, a través de los osteoblastos, que poseen receptores para la hormona o bien de forma indirecta, mediante la competición por los receptores osteoblásticos de los glucocorticoides. · FSH correlación con remodelamiento · Hormonas tiroides aumentan remodelación solo en tirotoxicosis · Corticoides: · Inhibición de formación ósea por reducción de replicación, migración, diferenciación y vida media de osteoblasto · Apoptosis de osteocitos · Inducción de hipogonadismo CITOQUINAS Y PROSTAGLANDINAS · Favorecen la resorción · Interacción RANK/RANKL · Interleuquina 1 · Interleuquina 6 · Interleuquina 7 · PGE2 · TNF alfa · Interferón gamma · GM-CSF/M-CSF · Favorecen la formación · TGF- beta · Interleuquina 4 · Interleuquina 13 · Interleuquina 18 · IGF-1/hormona crec · Osteoprotegerina · Oxido nitroso FACTORES DETERMINANTES · Genéticos · Raza · Historia Familiar · Nutricionales · CalciO · Vitamina D · Ejercicio · Actividad física diariA · Inmovilización · Peso corporal · Ambientales · Tabaquismo · Alcoholismo · Consumo de cafeína · Hormonales · Pubertad normal · Multiparidad –lactancia · Insuficiencia gonadal · Uso de anticonceptivos PROCESO DE ENVEJECIMIENTO · Pico de masa ósea 25 – 35 años · Proceso de pérdida por incremento en el remodelamiento (disminución IGF-1 y TGF-beta) · Reducción favorecida por disminución absorción de calcio · Disminución producción renal de vit D · Aumento compensatorio de PTH OSTEOPOROSIS SECUNDARIAS · Síndrome de Cushing · Hipertiroidismo · Cirugía gastrointestinal · Hipogonadismo y menopausia precoz · Cirrosis y enfermedad hepática · Enfermedades inflamatorias. MEDICAMENTOS · Corticoides · Heparina · Warfarina · Ciclosporina · Vitamina A · Anticonvulsivantes · Retinoides. · Productores de hipogonadismo · Ciclofosfamida · Inhibidores de Aromatasa · Medroxiprogesterona TERAPÉUTICA MANEJO HIPERCALCEMIA · Hidratación (HiperCa es diuretico y se produce reabsorción compensadora) · Diurético en caso de riesgo de sobrecarga · Bifosfonatos I.V pamidronato 90mg/zonlendrónico 4mg/ ibandronato 6mg · Glucocorticoides : no en t . Sólidos · Prednisona 5mg/hidrocortisona 120 mg MANEJO HIPOCALCEMIA · Intravenoso: pacientes sintomáticos, prolongación QT, en pacientes asintomáticos si < 7.5 mg/dl · Gluconato de calcio · 1 - 2 gramos en 50ml DAD5% 10 - 20 minutos · 0.5 - 1 mg/kg/hr 4 – 6 horas · Formas orales: · Carbonato de calcio · Citrato de calcio INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS · Con digitálicos aumenta riesgo de toxicidad, también de nifedipino y nimodipino · Con ceftriaxona precipitación de calcio en lo pulmones y riñones. Separar admon 48 horas · Disminuye la absorción y los niveles plasmáticos de dapsona,itraconazol, ketoconazol, y de las tetraciclinas. VITAMINA D · 1ά,25 dihidroxicolecalciferol - vitamina D3 calcitriol · Raquitismo de origen nutricional · Hipoparatiroidismo · Déficit de vitamina D · Suplementos vitamínicos CALCITRIOL · Unión a receptor de vitamina D – proteína fijadora de Calcio · Estimulación de la resorción de calcio en el túbulo contorneado distal. · Acciones del calcitriol son los siguientes: · Intestino: estimula la absorción de calcio y fósforo · Riñón: aumenta la resorción tubular de calcio. · Hueso: favorece la resorción ósea, aportando calcio y fósforo al plasma. Actúa promoviendo la diferenciación y maduración de los osteoclastos (efecto sinérgico con la PTH) y la maduración de los osteoblastos; como consecuencia, se estimula la síntesis proteica y la mineralización. · Paratiroides: unión a calcitriol actúa sobre el VDR receptor de vitamina D, reduciendo a nivel transcripcional, la síntesis de PTH (Si hay deficit vit D = PTH) BIFOSFONATOS · Análogos sintéticos de pirofosfatos (reemplazo de átomo de Oxígeno por Carbono) · Compuestos contienen nitrógeno en cadena lateral · Afinidad por hueso · No afinidad por otros tejidos · Se orientan en superficies con remodelado constante. · Inhiben osteoclastos · Incorporados a matriz ósea por endocitosis · Siguen en matriz hasta que el hueso es remodelado. · Induce apoptosis de osteoclastos · Administración oral (alend,rised, iband) · Administración intravenosa (ácido zolendrónico, ibandronato) · Escasa absorciòn · 40 – 60% dosis se distribuye en hueso, el resto es excretado sin cambios por orina · No metabolismo sustancial · Biodisponibilidad pequeña · Mecanismo de acción TASAS DE PREVENCIÓN DE FRACTURAS · Efectos colaterales de los bifosfonatos: · Renales: · 50-60% excretada por riñón · Toxicidad asociada con el máximo nivel del medicamento · Predisposición con daño renal previo, uso de AINES o deshidratación · Contraindicado si TFG < 30ml/min · Esofágicos: · Úlceras esofágicas · Esofagitis · Disminuido con presentaciones semanales/mensuales · Riesgo de cáncer de esófago?? · Reacciones agudas: · Reacción de fase aguda (fiebre, cefalea, mialgia, artralgia, malestar general) · 18% ptes recibiendo primera dosis IV · Dentro de 24 – 36 horas dura 3 días · Incidencia se reduce 50% con acetaminofén (500 – 1000 mg antes y luego de 24 – 48 hrs de infusión) · Desciende con infusiones posteriores. · Incidencia de la osteonecrosis del maxilar · En pacientes tratados con bifosfonatos endovenosos contra cáncer de seno y el mieloma múltiple es de 1 – 10% · En pacientes en tto para osteoporosis es 1/100000 a 1/250000 · ¿A quienes?¿Cuánto tiempo? · Fractura osteoporótica previa · T score menor -2.5 · Frax · Riesgo de fractura de cadera a 10 años 3% · Riesgo de cualquier fractura osteoporótica 20% HORMONA PARATIROIDEA · PTH (1 – 34) · 20 mcg 1 vez la dìa · Efecto anabólico · Excreciòn hepática seguido por riñón · Aumento riesgo osteosarcoma. · Tratamiento DENOSUMAB · Anticuerpo monoclonal contra RANKL · Inhibe interacción RANKL con receptor de · RANK (osteoclastos) · Previene la formación de osteoclastos - inhibe absorción ósea · En tumores sólidos con metástasis óseas inhibe actividad osteoclástica image3.png image4.png image5.png image6.png image7.png image8.png image9.png image10.png image11.png image12.png image13.png image14.png image1.png image2.png
