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KEITH L. MOORE El Dr. Moore ha obtenido numerosos premios y reconocimientos de prestigio. Ha recibido las máximas condecoraciones por su destacado historial de publicaciones de libros de anatomía y embriología con orientación clínica. Fue galardonado con el primer Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2007, la máxima condecoración otorgada por la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia en la enseñanza de la anatomía humana en estudios de grado y doctorado de ciencias médicas y odontológicas; galardonado también con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (1994) por sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica; y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1984) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2008, el profesor Moore pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists (AAA). El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo científico y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2012, el Dr. Moore recibió el grado de Honorary Doctor of Science por la Ohio State University y por la University of Western Ontario en 2015, la Queen Elizabeth II Diamond Jubilee Medal canadiense en honor de sus notables contribuciones y logros, y el Benton Adkins Jr. Distinguished Service Award por su extraordinaria hoja de servicios a la American Association of Clinical Anatomists. T.V.N. (VID) PERSAUD El Dr. Persaud fue galardonado con el Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2010, «la máxima distinción de la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia continuada y el liderazgo en la enseñanza de la anatomía humana»; con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (2008) por «su distinguida carrera y sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica, la embriología y la historia de la anatomía; y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1991) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2010, el profesor Persaud pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists. El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo científico y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2003, el Dr. Persaud fue galardonado con la Queen Elizabeth II Golden Jubilee Medal, nominado por el Gobierno de Canadá, por «su notable contribución a la nación, a la comunidad y a sus compatriotas canadienses». MARK G. TORCHIA El Dr. Mark G. Torchia ha recibido el primer Governor General Award for Innovation, que «reconoce y celebra a las personas, equipos y organizaciones canadienses destacados, pioneros y creadores que contribuyen al éxito de nuestro país, que ayudan a configurar nuestro futuro y que inspiran a la siguiente generación». El Dr. Torchia también ha recibido el Manning Principle Prize (2015), que reconoce a los «líderes y visionarios que tienen un impacto positivo en la economía canadiense a la vez que mejoran la experiencia humana en sus diversas dimensiones alrededor del mundo». Asimismo, ha recibido el Norman and Marion Bright Memorial Medal and Award en reconocimiento a «los individuos que han realizado una contribución destacada a la tecnología química» y el TIMEC Medical Device Champion Award. El Dr. Torchia sigue implicado con estudiantes de todos los niveles mediante actividades de divulgación e impartición de cursos. Ha sido nominado para los premios a la docencia de la Manitoba Medical Students’ Association (MMSA) desde su inicio, y ha sido galardonado con el Award for Teaching Excellence (2016) de la Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba. Embriología clínica 11.ª EDICIÓN Keith L. Moore, BA, MSc, PhD, DSc (OSU), DSc (WU), FIAC, FRSM, FAAA Professor Emeritus, Division of Anatomy, Department of Surgery Former Professor and Chair, Department of Anatomy, and Associate Dean for Basic Medical Sciences Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Former Professor and Head of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada T.V.N. (Vid) Persaud, MD, PhD, DSc, FRCPath (Lond.), FAAA Professor Emeritus and Former Head, Department of Human Anatomy and Cell Science Professor of Pediatrics and Child Health Associate Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Part-Time Professor of Anatomy, St. George’s University, Grenada, West Indies Mark G. Torchia, MSc, PhD Associate Professor, Department of Surgery Associate Professor, Department of Human Anatomy and Cell Sciences, Max Rady College of Medicine, Rady Faculty of Health Sciences Executive Director, Centre for the Advancement of Teaching and Learning, Vice-Provost (Teaching and Learning) University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Índice de capítulos Instrucciones para el acceso en línea Cubierta Portada Página de créditos Dedicatoria Colaboradores Prefacio Agradecimientos 1: Introducción al desarrollo humano Períodos del desarrollo Importancia de la embriología Aspectos históricos Genética y desarrollo humano Biología molecular del desarrollo humano Términos descriptivos en embriología Problemas con orientación clínica 2: Primera semana del desarrollo humano Gametogénesis Meiosis Espermatogénesis Ovogénesis Comparación de los gametos Útero, trompas uterinas y ovarios Ciclos reproductivos femeninos Ciclo ovárico Ciclo menstrual Transporte de los gametos Maduración de los espermatozoides Viabilidad de los gametos Secuencia de la fecundación Segmentación del cigoto Formación del blastocisto Resumen de la primera semana Problemas con orientación clínica 3: Segunda semana del desarrollo humano Finalización de la implantación del blastocisto Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical Desarrollo del saco coriónico Sitios de implantación de los blastocistos Resumen de la implantación Resumen de la segunda semana Problemas con orientación clínica 4: Tercera semana del desarrollo humano Gastrulación: formación de las capas germinativas Línea primitiva Proceso notocordal y notocorda Alantoides Neurulación: formación del tubo neural Desarrollo de los somitas Desarrollo del celoma intraembrionario Desarrollo inicial del sistema cardiovascular Desarrollo de las vellosidades coriónicas Resumen de la tercera semana Problemas con orientación clínica 5: De la cuarta a la octava semana del desarrollo humano Fases del desarrollo embrionario Plegamiento del embrión Derivados de las capas germinativas Control del desarrollo embrionario Aspectos destacados de la cuarta a la octava semana Estimación de la edad embrionaria Resumen de la cuarta a la octava semana Problemas con orientación clínica 6: Período fetal: desde la novena semana hasta el nacimiento Estimación de la edad fetal Aspectos destacados del período fetal Fecha probable del parto Factores que influyen en el crecimiento fetal Procedimientos para evaluar el estado fetal Resumen del período fetal Problemas con orientación clínica 7: Placenta y membranas fetales Placenta Parto Vesícula umbilical Alantoides Embarazos múltiples Resumen de la placenta y las membranas fetales Período neonatal Problemas con orientación clínica 8: Cavidades corporales, mesenterios y diafragma Cavidad corporal embrionaria Desarrollo del diafragma Resumen del desarrollo de las cavidades corporales, mesenterios y diafragma Problemas con orientación clínica 9: Aparato faríngeo, cara y cuello Arcos faríngeos Bolsas faríngeas Hendiduras faríngeas Membranas faríngeasDesarrollo de la glándula tiroides Desarrollo de la lengua Desarrollo de las glándulas salivales Desarrollo de la cara Desarrollo de las cavidades nasales Desarrollo del paladar Resumen del aparato faríngeo, la cara y el cuello Problemas con orientación clínica 10: Sistema respiratorio Primordio respiratorio Desarrollo de la laringe Desarrollo de la tráquea Desarrollo de los bronquios y los pulmones Resumen del sistema respiratorio Problemas con orientación clínica 11: Sistema alimentario Intestino primitivo anterior Intestino primitivo medio Intestino primitivo posterior Sistema nervioso entérico Resumen del sistema digestivo Problemas con orientación clínica 12: Sistema urogenital Desarrollo del sistema urinario Desarrollo de las glándulas suprarrenales Desarrollo del sistema genital Desarrollo de los genitales externos Desarrollo de los conductos inguinales Reubicación de los testículos y los ovarios Resumen del sistema urogenital Problemas con orientación clínica 13: Sistema cardiovascular Desarrollo inicial del corazón y los vasos sanguíneos Desarrollo tardío del corazón Malformaciones congénitas del corazón y los grandes vasos Derivados de las arterias de los arcos faríngeos Circulación fetal y neonatal Desarrollo del sistema linfático Resumen del sistema cardiovascular Problemas con orientación clínica 14: Sistema esquelético Desarrollo del hueso y el cartílago Desarrollo de las articulaciones Desarrollo del esqueleto axial Desarrollo del esqueleto apendicular Resumen del sistema esquelético Problemas con orientación clínica 15: Sistema muscular Desarrollo del músculo esquelético Desarrollo del músculo liso Desarrollo del músculo cardíaco Resumen del sistema muscular Problemas con orientación clínica 16: Desarrollo de los miembros Fases iniciales del desarrollo de los miembros Fases finales del desarrollo de los miembros Malformaciones congénitas de los miembros Resumen del desarrollo de los miembros Problemas con orientación clínica 17: Sistema nervioso Desarrollo del sistema nervioso Desarrollo de la médula espinal Desarrollo del encéfalo Malformaciones congénitas del encéfalo Desarrollo del sistema nervioso periférico Desarrollo del sistema nervioso autónomo Resumen del sistema nervioso Problemas con orientación clínica 18: Desarrollo de los ojos y los oídos Desarrollo de los ojos y de las estructuras relacionadas Desarrollo de los oídos Resumen del desarrollo de los ojos Resumen del desarrollo de los oídos Problemas con orientación clínica 19: Sistema tegumentario Desarrollo de la piel y sus apéndices Resumen del sistema tegumentario Problemas con orientación clínica 20: Malformaciones congénitas humanas Clasificación de las malformaciones congénitas Teratología: estudio de las alteraciones del desarrollo Defectos congénitos causados por factores genéticos Malformaciones congénitas causadas por factores ambientales Malformaciones congénitas causadas por herencia multifactorial Resumen de las malformaciones congénitas Problemas con orientación clínica 21: Vías habituales de señalización que participan en el desarrollo Comunicación intercelular Morfógenos Proteína cinasas Vía NOTCH-DELTA Factores de transcripción Epigenética Células madre: diferenciación frente a pluripotencialidad Resumen de las vías habituales de señalización que participan durante el desarrollo Apéndice Respuestas a los problemas con orientación clínica Índice alfabético Página de créditos Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España The Developing Human: Clinically Oriented Embryology Copyright © 2020 by Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2016, 2013, 2008, 2003, 1998, 1993, 1988, 1982, 1977 and 1973 by Elsevier Inc. ISBN: 978-0-323-61154-1 This translation of The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 11th ed, by Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud and Mark G. Torchia was undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier, Inc. Esta traducción de The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 11.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. y se publica con el permiso de Elsevier, Inc. Embriología clínica, 11.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia. © 2020 Elsevier España, S.L.U., 2008, 2013, 2016 ISBN: 978-84-9113-590-6 eISBN: 978-84-9113-784-9 Todos los derechos reservados. Reserva de derechos de libros Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 702 19 70/93 272 04 45). Advertencia Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. bajo su única responsabilidad. Facultativos e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verificados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en esta obra. Revisión científica: Concepción Martínez Álvarez Catedrática de Universidad Departamento de Anatomía y Embriología Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid http://www.conlicencia.com/ Servicios editoriales: DRK Edición Depósito legal: B. 25.792 - 2019 Impreso en España Dedicatoria En memoria de Marion Mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo, aliento y paciencia infinitos durante las incontables horas dedicadas a escribir las primeras cuatro ediciones de Embriología clínica. Mis maravillosos recuerdos la mantienen viva en mi corazón y mi mente. Agradezco el continuo apoyo que he recibido de mis hijas Pam y Kate y quiero expresar mi gratitud a mi yerno, Ron Crowe, por su capacidad técnica. Estoy muy orgulloso de mis cinco hijos, Warren, Pam, Karen, Laurel y Kate, de nuestros nueve nietos, Kristin, Lauren, Caitlin, Mitchel, Jayme, Courtney, Brooke, Melissa y Alicia, así como de nuestro primer biznieto, James. KLM Para Gisela Mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo y paciencia infinitos; a nuestros tres hijos, Indrani, Sunita y Rainer (Ren), y nuestros nietos (Brian, Amy y Lucas). TVNP Para Barbara, Erik y Muriel Gracias por vuestro apoyo, aliento, risas y amor. Vuestros propios logros personales siguen asombrándome. Este libro está dedicado a vosotros. MGT Para nuestros estudiantes y sus profesores A nuestros estudiantes: esperamos que disfrutéis con la lectura de este libro, que amplíe vuestros conocimientos sobre embriología humana, que aprobéis todos vuestros exámenes y que os sintáis emocionados y bien preparados cuando tengáis que atender a vuestros pacientes, así como cuando os apliquéis en tareas de investigación y de docencia. Os quedaréis con algo de lo que escuchéis, gran parte de lo que leáis, una parte aún mayor de lo que veáis y con casi todo lo que experimentéis. A sus profesores: deseamos que este libro constituya un recurso útil para vosotros y para vuestros estudiantes. Apreciamos los numerosos y constructivos comentarios que hemos recibido a lo largo de los años, tanto de los estudiantes como de los profesores. Vuestras observaciones han sido inestimables para que hayamos sido capaces de mejorar esta obra. Colaboradores COLABORADORES David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Professorand Chair, Department of Oncology, University of Alberta, Muriel & Ada Hole Kids with Cancer Society Chair in Pediatric Oncology, Professor, Departments of Medical Genetics and Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Canada Jeffrey T. Wigle, PhD, Principal Investigator, Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre; Associate Professor, Department of Biochemistry and Medical Genetics, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada REVISORES CLÍNICOS Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Professor Emeritus, Department of Pediatrics and Child Health and Department of Biochemistry and Medical Genetics, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Michael Narvey, MD, FRCPC, FAAP, Section Head, Neonatal Medicine, Health Sciences Centre and St. Boniface Hospital; Assistant Professor of Pediatrics and Child Health, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada FIGURAS E IMÁGENES (FUENTES) Agradecemos a los colegas que enumeramos a continuación las imágenes clínicas que nos han prestado para este libro y su autorización para usar figuras de sus trabajos publicados: Steve Ahing, DDS, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 19.20F Franco Antoniazzi, MD, Department of Pediatrics, University of Verona, Verona, Italy Figura 20.4 Edward Araujo, Jr., MD, Department of Obstetrics, Paulista School of Medicine, Federal University of Sāo Paulo, Sāo Paulo, Brazil Figuras 6.3, 6.2B, 7.20 Dean Barringer y Marnie Danzinger Figura 6.7 Volker Becker, MD †, Pathologisches Institut der Universität, Erlangen, Germany Figuras 7.18 y 7.21 J.V. Been, MD, Department of Pediatrics, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C Beryl Benacerraf, MD, Diagnostic Ultrasound Associates, P.C., Boston, Massachusetts, USA Figuras 13.29A, 13.35A y 13.37A Kunwar Bhatnagar, MD, Department of Anatomical Sciences and Neurobiology, School of Medicine University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA Figuras 9.34 y 19.10 David Bolender, MD, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA Figura 14.14B y C Dr. Alberto Borges Peixoto, Mario Palmerio Hospital, University of Uberaba, Uberaba, Brazil Figuras 6.3, 6.2B, 7.20 Dr. Mario João Branco Ferreira, Servico de Dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbon, Portugal Figura 19.5A Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Department of Pediatrics and Child Health, Section of Genetics and Metabolism, Children’s Hospital, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 4.6, 9.38, 11.19A y B, 11.28A, 12.24, 12.42, 12.43, 14.11, 15.6, 16.13D y E, 16.14, 16.15, 17.14, 17.33, 17.36, 18.20, 18.21, 18.23, 19.9, 20.3, 20.5, 20.6C y D, 20.7, 20.8, 20.13, 20.14, 20.17 y 20.19A Blaine M. Cleghorn, DMD, MSc, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada Figuras 19.19 y 19.20A–E Dr. M.N. Golarz De Bourne, St. George’s University Medical School, True Blue, Grenada Figura 11.21 Heather Dean, MD, FRCPC, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 12.28 y 20.18 Marc Del Bigio, MD, PhD, FRCPC, Department of Pathology (Neuropathology), University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 17.13, 17.29 (inset), 17.30B y C, 17.32B, 17.37B, 17.38, 17.40 y 17.42A David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Manitoba Institute of Cell Biology, Department of Human Anatomy and Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.2 Vassilios Fanos, MD, Department of Pediatrics, University of Verona, Verona, Italy Figura 20.4 João Carlos Fernandes Rodrigues, MD, Servico de Dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbon, Portugal Figura 19.5B Frank Gaillard, MB, BS, MMed, Department of Radiology, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia Figuras 4.15 y 9.19B Gary Geddes, MD, Lake Oswego, Oregon, USA Figura 14.14A Barry H. Grayson, MD, y Bruno L. Vendittelli, MD, New York University Medical Center, Institute of Reconstructive Plastic Surgery, New York, New York, USA Figura 9.40 Christopher R. Harman, MD, FRCSC, FACOG, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Maryland, Baltimore, Maryland, USA Figuras 7.17 y 12.23 Jean Hay, MSc †, Department of Anatomy, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.25 Blair Henderson, MD, Department of Radiology, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 13.6 Lyndon M. Hill, MD, Magee-Women’s Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania, USA Figuras 11.7 y 12.14 Klaus V. Hinrichsen, MD †, Medizinische Fakultät, Institut für Anatomie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany Figuras 5.12A, 9.2 y 9.26 Dr. Jon Jackson y Mrs. Margaret Jackson Figura 6.9B Evelyn Jain, MD, FCFP, Breastfeeding Clinic, Calgary, Alberta, Canada Figura 9.24 John A. Jane, Sr, MD, David D. Weaver Professor of Neurosurgery, Department of Neurological Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia, USA Figura 14.12 Robert Jordan, MD, St. George’s University Medical School, True Blue, Grenada Figuras 6.6B y 7.25 Linda J. Juretschke, MD, Ronald McDonald Children’s Hospital, Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois, USA Figura 7.31 Dagmar K. Kalousek, MD, Department of Pathology, University of British Columbia, Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada Figuras 8.11AB, 11.14A, 12.12C, 12.16 y 20.6A y B E.C. Klatt, MD, Department of Biomedical Sciences, Mercer University School of Medicine, Savannah, Georgia, USA Figura 7.16 Wesley Lee, MD, Division of Fetal Imaging, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA Figuras 13.20 y 13.30A Deborah Levine, MD, FACR, Departments of Radiology, Obstetric & Gynecologic Ultrasound, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA Figuras 6.8, 6.15, 8.10, 9.43C y D, 17.35B e imagen de cubierta (imagen de resonancia magnética de un feto de 27 semanas) E.A. (Ted) Lyons, OC, MD, FRCPC, FACR, Departments of Radiology, Obstetrics & Gynecology, and Human Anatomy & Cell Science, Division of Ultrasound, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 3.7, 3.9, 4.1, 4.13, 5.19, 6.1, 6.10, 6.12, 7.23, 7.26, 7.29, 11.19C y D, 12.45 y 13.3 Margaret Morris, MD, FRCSC, MEd, Professor of Obstetrics, Gynaecology, and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 12.46 Stuart C. Morrison, MD, Section of Pediatric Radiology, The Children’s Hospital, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA Figuras 7.13, 11.20, 17.29E y 17.41 John B. Mulliken, MD, Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA Figura 9.42 W. Jerry Oakes, MD, Children’s Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA Figura 17.42B Dwight Parkinson, MD †, Departments of Surgery and Human Anatomy & Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.14 Maulik S. Patel, MD, Consultant Pathologist, Surat, India Figura 4.15 Dr. Susan Phillips, Department of Pathology, Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 18.6 Srinivasa Ramachandra, MD Figura 9.13A Dr M. Ray†, Department of Human Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 20.12B Martin H. Reed, MD, FRCPC, Department of Radiology, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 11.27 Gregory J. Reid, MD, FRCSC, Department of Obstetrics, Gynecology,and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Women’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 9.43A y B, 11.18, 12.39, 13.12 y 14.9 Michael y Michele Rice Figura 6.9A Dr. S.G. Robben, Department of Radiology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C Prem S. Sahni, MD, Formerly of the Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 8.11C, 10.7B, 10.13, 11.4C, 11.28B, 12.16, 12.17, 12.19, 14.10, 14.15 y 16.13C Marcos Antonio Velasco Sanchez, MD, Centro de Estudios e Investigacion en Ultrasonido General del Estado de Guerrero, and Hospital General (S.S.A.) de Acapulco, Guerrero, Mexico Figura 18.6 Dr. M.J. Schuurman, Department of Pediatrics, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C P. Schwartz y H.M. Michelmann, University of Göttingen, Göttingen, Germany Figura 2.13 Joseph R. Siebert, MD, Children’s Hospital and Regional Center, Seattle, Washington, USA Figuras 7.32, 13.36, 16.13B y 17.16 Bradley R. Smith, MD, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA Figuras 5.16C, 5.17C, 5.20C, 8.6B, 9.3A (recuadro) 14.13 y 18.18B Gerald S. Smyser, MD, Formerly of the Altru Health System, Grand Forks, North Dakota, USA Figuras 9.20, 13.45, 17.24, 17.32A, 17.34, 17.37A y 18.24 Pierre Soucy, MD, FRCSC, Division of Pediatric Surgery, Children’s Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Canada Figuras 9.10, 9.11 y 18.22 Dr. Y. Suzuki, Achi, Japan Figura 16.13A R. Shane Tubbs, PhD, Children’s Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA Figura 17.42B y C Edward O. Uthman, MD, Consultant Pathologist, Houston/Richmond, Texas, USA Figura 3.11 Zoumpourlis Vassilis, PhD, Research Professor, Head of the Biomedical Applications Unit, Institute of Biology, Medicinal Chemistry & Biotechnology, NHRF, Athens, Greece Figura 2.13 Jeffrey T. Wigle, PhD, Department of Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.2 Nathan E. Wiseman, MD, FRCSC, Pediatric Surgeon, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 11.17A M.T. Zenzes, In Vitro Fertilization Program, Toronto Hospital, Toronto, Ontario, Canada Figura 2.17A † Fallecido Prefacio Hemos iniciado una época de logros extraordinarios en los ámbitos de la biología molecular, la genética y la embriología clínica. Se ha conseguido la secuenciación del genoma humano y ha sido posible clonar varias especies de mamíferos y también el embrión humano. Los científicos han creado y aislado células madre embrionarias humanas, y sus posibilidades de utilización en el tratamiento de ciertas enfermedades incurables siguen alimentando un acalorado debate. La edición CRISPR-Cas9 recientemente descubierta se ha convertido no solo en una herramienta revolucionaria para los biólogos del desarrollo, sino que los segmentos de mutaciones asociadas a enfermedades se pueden identificar clínicamente en embriones humanos, eliminarse y tal vez repararse. Estos extraordinarios avances científicos han abierto líneas de investigación muy prometedoras en el campo de la embriología humana, y ello va a influir en gran medida en el tratamiento de las enfermedades en el futuro. Este libro está dirigido a estudiantes de ciencias y tiene en cuenta a lectores que tal vez no hayan tenido contacto previo con la embriología clínica. Esta edición es aún más asequible y exhaustiva, y refleja nueva información y actualizaciones relevantes. Expone con claridad la secuencia de eventos que se producen entre la fecundación y el parto. Hemos intentado presentar el texto de forma que pueda integrarse con facilidad en lo que se enseñará con más detalle en otras disciplinas, como el diagnóstico físico, la rehabilitación médica y la cirugía. Esperamos que esta edición sirva para formar e inspirar a los estudiantes a la hora de desarrollar un interés por la embriología con orientación clínica. La undécima edición de Embriología clínica ha sido exhaustivamente revisada para lograr abarcar todos los conocimientos actuales acerca de algunos de los procesos moleculares que guían el desarrollo del embrión. En comparación con las ediciones previas, en esta se ha incluido más material orientado a la práctica clínica destacado en recuadros para diferenciarlo del resto del texto. Además de centrarse en los aspectos clínicamente relevantes de la embriología, hemos revisado los «problemas con orientación clínica» y hemos añadido más estudios de casos clínicos en línea con el objetivo de recalcar el importante papel que desempeña la embriología en la práctica médica moderna. Esta edición emplea la lista internacional oficial de términos embriológicos (Terminologia Embryologica, Georg Thieme Verlag, 2013). Es importante que los médicos y los científicos de todo el mundo utilicen el mismo nombre para cada estructura. Esta edición incluye numerosas fotografías nuevas correspondientes a embriones normales y patológicos. Muchas de las ilustraciones han sido mejoradas mediante representaciones tridimensionales y con una utilización más efectiva de los colores. También hay muchas imágenes diagnósticas nuevas (ecografías y resonancias magnéticas) de embriones y fetos que ilustran sus diversos aspectos tridimensionales. Además, en este libro se han incluido 18 animaciones de carácter innovador (en inglés) que pretenden ayudar al estudiante a comprender las complejidades del desarrollo embriológico. En los casos en los que una animación es especialmente relevante para un pasaje del texto, se ha añadido el icono en el margen. Se ha incrementado la cobertura de la teratología (estudios relativos a los defectos congénitos) debido a que el estudio del desarrollo anómalo de los embriones tiene una gran utilidad para definir las estimaciones de riesgo, las causas de las malformaciones congénitas y las medidas necesarias para prevenir las malformaciones. Los avances más recientes en los aspectos moleculares de la biología del desarrollo aparecen destacados (en cursiva) a lo largo de todo el texto, especialmente en lo referente a las áreas más prometedoras en medicina clínica o que pueden influir significativamente en las líneas de investigación futuras. Hemos persistido en nuestro intento de ofrecer un texto de lectura fácil respecto a todo lo relativo al desarrollo humano antes del nacimiento y durante el período neonatal. Cada capítulo ha sido revisado de forma exhaustiva para que recoja las aportaciones más recientes de la investigación y su significación clínica. Los capítulos están organizados de manera que ofrezcan una aproximación sistemática y lógica que explique cómo se desarrollan los embriones. El primer capítulo introduce al lector en el ámbito y la importancia de la embriología, en el desarrollo histórico de esta disciplina y en los términos utilizados para describir las distintas fases del desarrollo. Los cuatro capítulos siguientes cubren el desarrollo embrionario, comenzando con la formación de los gametos y finalizando con la formación de los órganos y sistemas básicos. Después, se describe de manera sistemática el desarrollo de los órganos y sistemas específicos, y los capítulos siguientes abordan todos los aspectos relevantes del período fetal, la placenta y las membranas fetales, las causas de las malformaciones congénitas y las vías de señalización habituales usadas durante el desarrollo. Al final de cada capítulo se incluye un resumen de los aspectos clave, lo que permite revisar cómodamente los temas tratados. También se recogen las referencias bibliográficas correspondientes a los estudios clásicos y a las publicaciones de investigación más recientes. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia Agradecimientos Embriología clínica es un libro muy utilizado por los estudiantes de medicina, odontología y otras ciencias de la salud. Las sugerencias, las críticas y los comentarios que hemos recibido por parte de profesores y estudiantesde todo el mundo nos han ayudado a mejorar esta undécima edición. En el aprendizaje de la embriología, las ilustraciones representan un elemento esencial que facilita tanto el conocimiento de cada materia como la retención de lo aprendido. Muchas figuras han sido mejoradas, y también se han incluido nuevas imágenes clínicas en sustitución de las antiguas. Estamos en deuda con nuestros colegas (citados en orden alfabético) por su revisión crítica de los capítulos, sus sugerencias para las mejoras de este libro o por habernos proporcionado algunas figuras nuevas: Dr. Steve Ahing, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Albert Chudley, Departments of Pediatrics & Child Health and Biochemistry & Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Blaine M. Cleghorn, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Frank Gaillard, Radiopaedia.org, Toronto, Ontario; Dr. Ray Gasser, Faculty of Medicine, Louisiana State University Medical Center, New Orleans; Dr. Boris Kablar, Department of Anatomy and Neurobiology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Peeyush Lala, Faculty of Medicine, Western University, Ontario, London, Ontario; Dr. Deborah Levine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts; Dr. Marios Loukas, St. George’s University, Grenada; Professor Bernard J. Moxham, Cardiff School of Biosciences, Cardiff University, Cardiff, Wales; Dr. Michael Narvey, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Drew Noden, Department of Biomedical Sciences, Cornell University, College of Veterinary Medicine, Ithaca, New York; Dr. Shannon Perry, School of Nursing, San Francisco State University, California; Dr. Gregory Reid, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. J. Elliott Scott, Departments of Oral Biology and Human Anatomy & Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Brad Smith, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; Dr. Gerald S. Smyser, formerly of the Altru Health System, Grand Forks, North Dakota; Dr. Richard Shane Tubbs, Children’s Hospital, Birmingham, Alabama; Dr. Ed Uthman, Clinical Pathologist, Houston/Richmond, Texas; y Dr. Michael Wiley, Division of Anatomy, Department of Surgery, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario. Las nuevas ilustraciones fueron preparadas por Hans Neuhart, Presidente del Electronic Illustrators Group en Fountain Hills, Arizona. La extraordinaria colección de animaciones correspondientes a embriones en desarrollo ha sido creada en colaboración con el Dr. David L. Bolender, Associate Professor, Department of Cell Biology, Neurobiology & Anatomy, Medical College of Wisconsin. Queremos agradecer al Dr. Bolender sus esfuerzos en el diseño y en la detallada revisión, así como sus inestimables consejos. Un agradecimiento especial también a Carol Emery por su hábil coordinación del proyecto. Las animaciones han sido mejoradas hábilmente con narración, lo que agradecemos al Departamento Multimedia de Elsevier, en San Luis (edición de animación: Michael Fioretti y Rick Goodman; narración de animación: Andrea Campbell). Nos sentimos en deuda con Jeremy Bowes, Content Strategist de Elsevier, por sus valiosas sugerencias y su generoso apoyo en la preparación de esta undécima edición del libro. También estamos agradecidos a Sharon Nash, Content Development Specialist, por su orientación y sus útiles sugerencias. Por último, agradecemos al equipo de producción de Elsevier, sobre todo a Julie A. Taylor, Project Manager, HS Books, Reino Unido, su ayuda para finalizar este libro. Esta undécima edición de Embriología clínica es el resultado de su dedicación y experiencia técnica. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia http://Radiopaedia.org Introducción al desarrollo humano Períodos del desarrollo Estadios del desarrollo embrionario Período posnatal Lactancia Niñez Pubertad Edad adulta Importancia de la embriología Aspectos históricos Visiones de la embriología humana en la antigüedad La embriología en la Edad Media El Renacimiento Genética y desarrollo humano Biología molecular del desarrollo humano Términos descriptivos en embriología Problemas con orientación clínica El desarrollo humano es un proceso continuo que se inicia cuando un ovocito (óvulo) de una mujer es fecundado por un espermatozoide de un hombre para formar un cigoto unicelular (fig. 1.1). Los procesos celulares de división, migración, muerte programada (apoptosis), diferenciación, crecimiento y reorganización transforman el ovocito fecundado, una célula totipotencial sumamente especializada, el cigoto, en un ser humano multicelular. La mayoría de los cambios del desarrollo ocurren durante los períodos embrionario y fetal; sin embargo, también se producen cambios importantes durante los períodos tardíos del desarrollo: el período neonatal (primeras 4 semanas de vida extrauterina), la lactancia (primer año de vida), la niñez (desde los 2 años hasta la pubertad) y la adolescencia (desde los 11 hasta los 19 años de vida). FIG. 1.1 Fases iniciales del desarrollo. Se ilustran el desarrollo de un folículo ovárico que contiene un ovocito, la ovulación y las fases del ciclo menstrual. El desarrollo humano comienza con la fecundación, aproximadamente, 14 días después del inicio de la última menstruación normal. También se muestran la segmentación del cigoto en la trompa uterina, la implantación del blastocisto en el endometrio (revestimiento del útero) y el desarrollo temprano del embrión. Un término alternativo para denominar la vesícula umbilical es el de saco vitelino. Sin embargo, es un término inadecuado ya que la vesícula humana no contiene vitelo. Períodos del desarrollo Es habitual dividir el desarrollo humano en los períodos prenatal (antes del nacimiento) y posnatal (después del nacimiento). El desarrollo de un ser humano, desde el cigoto hasta el nacimiento, se divide en dos períodos principales, embrionario y fetal. Los principales cambios acaecidos antes del nacimiento se ilustran en la tabla cronológica del desarrollo prenatal humano (v. fig. 1.1). El estudio de esta tabla revela que la mayoría de los avances visibles ocurren durante las semanas 3 a 8, es decir, durante el período embrionario. A lo largo del período fetal los tejidos y órganos se diferencian y crecen, al tiempo que aumenta el ritmo de crecimiento del cuerpo. Estadios del desarrollo embrionario El desarrollo precoz se describe en estadios debido a la variabilidad de tiempo que necesita el embrión para desarrollar ciertas características morfológicas. El estadio 1 se inicia con la fecundación y el desarrollo embrionario finaliza en el estadio 23, que ocurre el día 56 (v. fig. 1.1). Un trimestre es un período de 3 meses y representa la tercera parte del período de gestación de 9 meses. Las fases más críticas del desarrollo ocurren durante el primer trimestre (13 semanas), cuando se produce el desarrollo embrionario y fetal precoz. Período posnatal Es el período que se inicia tras el nacimiento. A continuación, se explican los términos y los períodos utilizados con mayor frecuencia en el desarrollo posnatal. Lactancia La lactancia es el período más temprano de la vida extrauterina y cubre aproximadamente el primer año tras el nacimiento. Los lactantes con 1 mes de edad o menos se denominan neonatos (recién nacidos). La transición desde la vida intrauterina hasta la vida extrauterina requiere numerosos cambios cruciales, especialmente en los sistemas cardiovascular y respiratorio. Si el neonato sobrevive a las primeras horas tras su nacimiento, sus posibilidades de vivir suelen ser elevadas. El cuerpo crece con rapidez durante la lactancia; la longitud corporal total aumenta en, aproximadamente, un 50% y el peso corporal se suele triplicar. Hacia el primer año de edad, la mayoría de los lactantes ya posee entre seis y ocho dientes. Niñez Es el período que transcurre entre la lactanciay la pubertad. Siguen apareciendo los dientes primarios (de leche o deciduos), que más tarde son sustituidos por los dientes secundarios (permanentes). Durante la primera niñez hay una osificación (formación de hueso) activa, pero el ritmo de crecimiento corporal disminuye a medida que aumenta la edad del niño. No obstante, inmediatamente antes de la pubertad se produce una aceleración del crecimiento, el denominado estirón prepuberal. Pubertad La pubertad es el período en el que el ser humano adquiere la capacidad funcional de procrear (reproducción). En las mujeres, los primeros signos de la pubertad pueden aparecer después de los 8 años de edad; en los hombres, la pubertad se inicia habitualmente a los 9 años. Edad adulta El crecimiento y la madurez completos se alcanzan en general entre los 18 y los 21 años de edad. La osificación y el crecimiento se completan prácticamente durante la primera etapa de la edad adulta (de los 21 a los 25 años de edad). El desarrollo del cerebro continúa hasta el principio de la edad adulta, incluyendo cambios en el volumen de la materia gris. Importancia de la embriología La embriología con orientación clínica hace referencia al estudio de los embriones; sin embargo, este término se utiliza generalmente para indicar el desarrollo prenatal de los embriones, los fetos y los recién nacidos (lactantes de 1 mes o menos). La anatomía del desarrollo estudia el conjunto de cambios estructurales que experimenta un ser humano desde la fecundación hasta la edad adulta e incluye la embriología, la fetología y el desarrollo posnatal. La teratología es la rama de la embriología y de la patología que analiza las alteraciones del desarrollo (malformaciones congénitas). Esta rama de la embriología contempla los distintos factores genéticos, ambientales o ambos, que alteran el desarrollo normal y provocan malformaciones congénitas (v. cap. 20). La embriología con orientación clínica: • Cubre la laguna existente entre el desarrollo prenatal y la obstetricia, la medicina perinatal, la pediatría y la anatomía clínica. • Desarrolla conocimientos relativos al comienzo de la vida y a los cambios que se producen durante el desarrollo prenatal. • Tiene valor práctico para comprender las causas de las variaciones en la estructura humana. • Aclara la anatomía con orientación clínica y explica las razones por las cuales aparecen las relaciones normales y anómalas. • Apoya la investigación y la aplicación de las células pluripotenciales en el tratamiento de ciertas enfermedades crónicas. El conocimiento por parte de los médicos del desarrollo normal y de las causas de las malformaciones congénitas es necesario para que embriones y fetos tengan las mayores posibilidades de desarrollarse normalmente. Una parte importante de la práctica moderna de la obstetricia abarca la embriología aplicada. Los aspectos de la embriología que tienen un interés especial para los obstetras son los siguientes: ovulación, transporte de los ovocitos y los espermatozoides, fecundación, implantación, relaciones materno-fetales, circulación fetal, los períodos críticos del desarrollo y las causas de las malformaciones congénitas. Además de atender a la madre, los médicos cuidan también la salud del embrión y el feto. La importancia de la embriología es evidente en el caso de los pediatras, ya que algunos de sus pacientes sufren malformaciones congénitas secundarias a alteraciones del desarrollo, como la hernia diafragmática, la espina bífida quística o las cardiopatías congénitas. Las malformaciones congénitas causan la mayoría de las muertes durante la lactancia. El conocimiento del desarrollo de la estructura y la función es esencial para comprender los cambios fisiológicos que se producen durante el período neonatal (4 primeras semanas de vida) y para ayudar a los fetos y neonatos con dificultades. Los progresos efectuados en cirugía, especialmente en los grupos de edad fetal, perinatal y pediátrica, han permitido un conocimiento del desarrollo del ser humano cuya trascendencia clínica es incluso mayor. En la actualidad es posible realizar tratamientos quirúrgicos a los fetos en determinadas situaciones. El conocimiento y la corrección de la mayoría de las malformaciones congénitas dependen del conocimiento del desarrollo normal y de las posibles desviaciones. La comprensión de las malformaciones congénitas más frecuentes y de sus causas también permite a médicos, personal de enfermería y otros profesionales sanitarios explicar las bases embriológicas de las malformaciones congénitas, lo que a menudo hace desaparecer el sentimiento de culpa en los padres. Los profesionales sanitarios que conocen las malformaciones congénitas más frecuentes y sus fundamentos embriológicos abordan situaciones excepcionales con confianza, en lugar de hacerlo con sorpresa. Por ejemplo, cuando sabemos que la arteria renal es tan solo uno de los diversos vasos que irrigan originalmente el riñón del embrión, pueden comprenderse las frecuentes variaciones en el número y la disposición de los vasos renales y estas dejan de ser algo inesperado. Aspectos históricos Solo he sido capaz de ver más allá cuando me he colocado sobre los hombros de los gigantes que me han precedido. SIR ISAAC NEWTON, MATEMÁTICO BRITÁNICO, 1643-1727 Esta frase, que tiene ya más de 300 años, subraya el hecho de que cada nueva aproximación a un problema descansa sobre una base de conocimiento establecida por los investigadores que lo han abordado previamente. Las teorías que se proponen en cada época ofrecen explicaciones basadas en los conocimientos y la experiencia de los investigadores de esa época. Aunque no debemos considerarlas teorías finales y definitivas, tenemos que agradecer esas ideas, en lugar de despreciarlas. Todas las culturas se han interesado siempre por el conocimiento del desarrollo del ser humano y por la forma en que nacemos, así como por las razones por las que algunos embriones y fetos muestran un desarrollo anómalo. Varios autores de la antigüedad elaboraron distintas respuestas sobre los motivos de las malformaciones congénitas. Visiones de la embriología humana en la antigüedad Los egipcios del Imperio Antiguo (aproximadamente, 3000 a. C.) conocían métodos para incubar los huevos de pájaro. Akenatón (Amenofis IV) adoraba al dios sol Atón como creador del germen en la mujer, de las semillas en el hombre y de la vida del hijo de ambos en el cuerpo de la madre. Los egipcios de aquella época creían que el alma entraba en el cuerpo del niño a través de la placenta, durante el parto. Se considera que en 1416 a. C. se redactó en sánscrito un breve tratado acerca de la embriología hindú de la antigüedad. Esta sagrada escritura de los hindúes, denominada Garbha Upanishad, describe las ideas de la antigüedad en relación con el embrión. En ella se dice lo siguiente: La existencia del embrión comienza desde la conjugación de la sangre y el semen [la semilla]. Durante el período favorable para la concepción, después del coito, se convierte en un kalada [un embrión de 1 día]. Al cabo de siete noches se convierte en una vesícula. Al cabo de 15 días se convierte en una masa esférica. Al cabo de 1 mes se convierte en una masa dura. Al cabo de 2 meses se forma la cabeza. Al cabo de 3 meses aparecen los miembros. Los eruditos de la Antigua Grecia hicieron contribuciones importantes a la ciencia de la embriología. Los primeros estudios embriológicos aparecen en los libros de Hipócrates de Cos, el famoso médico griego (aproximadamente, 460-377 a. C.) al cual se considera el padre de la medicina. Para comprender el desarrollo del embrión humano, recomendaba: Toma 20 huevos o más y deja que sean incubados por dos o más gallinas. Después, cada día a partir del segundo día de incubación, selecciona uno de estos huevos, ábrelo y examínalo. Verás exactamente lo que digo, que la naturaleza del ave es similar a la del hombre. Aristóteles de Estagira (aproximadamente, 384-322 a. C.), filósofo y científico griego, escribió un tratado de embriologíaen el que describía el desarrollo del pollo y de otros embriones. Aristóteles propuso la idea de que el embrión se desarrollaba a partir de una masa informe, que describió como «una semilla primordial con un alma nutritiva y con todas las partes del cuerpo». Aristóteles consideraba que el embrión se originaba a partir de la sangre menstrual tras su activación por el semen masculino. Claudio Galeno (aproximadamente, 130-201 d. C.), médico griego que ejerció la ciencia médica en Roma, redactó la obra Sobre la formación del feto, en la cual describía el desarrollo y la nutrición de los fetos, así como de las estructuras que en la actualidad denominamos alantoides, amnios y placenta. El Talmud contiene referencias a la formación del embrión. El médico judío Samuel-el-Yehudi, que vivió durante el siglo II, describió seis fases en la formación del embrión, desde «una masa enrollada informe» hasta «un niño a término». Los eruditos del Talmud consideraban que los huesos y los tendones, las uñas, la médula de la cabeza y el blanco de los ojos procedían del padre, «que siembra lo blanco», al tiempo que la piel, los músculos, la sangre y el pelo procedían de la madre, «que siembra lo rojo». Estos puntos de vista concordaban con las enseñanzas de Aristóteles y Galeno. La embriología en la Edad Media La ciencia se desarrolló lentamente durante la época medieval, pero algunos avances en la investigación embriológica que se produjeron durante esta época han llegado hasta nosotros. En el Corán (s. VII), el libro sagrado del islam, se cita que el ser humano procede de una mezcla de secreciones del hombre y la mujer. Aparecen varias referencias a la creación del ser humano a partir de una nutfa («gota pequeña»). Hay comentarios sobre el aspecto del embrión precoz, similar al de una sanguijuela; más adelante se indica que el embrión parece una «sustancia masticada». Constantino el Africano de Salerno (aproximadamente, 1020-1087) escribió un breve tratado titulado De Humana Natura. En él describía la composición y el desarrollo secuencial del embrión en relación con los planetas y con cada mes a lo largo de la gestación, un concepto desconocido en la antigüedad clásica. Los eruditos medievales no se desviaron mucho de la teoría de Aristóteles, que proponía que el embrión procedía de la mezcla de la sangre menstrual y el semen. A consecuencia de la falta de conocimientos existente en la época, los esquemas del feto en el interior del útero lo mostraban a menudo como un niño plenamente desarrollado y jugando en el interior del vientre materno (fig. 1.2). FIG. 1.2 A-G, Ilustraciones recogidas en De Conceptu et Generatione Hominis (1554), de Jacob Rueff, en las cuales se muestra que el feto se desarrolla a partir de un coágulo de sangre y semen en el útero. Esta teoría estaba basada en las enseñanzas de Aristóteles y se mantuvo hasta finales del siglo XVIII. (Tomada de Needham J: A history of embryology, 2.ª ed., Cambridge, United Kingdom, 1934, Cambridge University Press; reproducida con autorización de Cambridge University Press, Inglaterra.) El Renacimiento Leonardo da Vinci (1452-1519) realizó dibujos de gran precisión correspondientes a disecciones de úteros gestantes (fig. 1.3). Introdujo el método cuantitativo en la embriología al efectuar mediciones del crecimiento prenatal. FIG. 1.3 Reproducción de un dibujo de Leonardo da Vinci realizado en el siglo XV, en el cual se muestra un feto en el interior de un útero seccionado. Se ha afirmado que la revolución embriológica comenzó con la publicación en 1651 del libro de William Harvey, De Generatione Animalium. Harvey consideraba que, tras introducirse en el vientre materno, los espermatozoides masculinos (la semilla) se metamorfoseaban en una sustancia parecida a un huevo a partir de la cual se desarrollaba el embrión. Harvey (1578-1657) estuvo influido por uno de sus profesores de la Universidad de Padua, Fabricius de Acquapendente, anatomista y embriólogo italiano que llevó a cabo los primeros estudios sobre embriones de diferentes especies de animales. Harvey examinó los embriones del pollo a través de una lupa simple y realizó numerosas observaciones novedosas al respecto. También estudió el desarrollo del gamo; sin embargo, después de ser incapaz de observar las fases iniciales del desarrollo, concluyó que los embriones eran segregados por el útero. Girolamo Fabricius (1537-1619) escribió dos tratados importantes de embriología, uno de ellos titulado De Formato Foetu (El feto formado), que contenía numerosas ilustraciones de embriones y fetos en distintas fases del desarrollo. Los primeros microscopios eran sencillos, pero abrieron un nuevo campo de observación de enorme interés. En 1672, Regnier de Graaf observó la presencia de pequeñas cavidades en el útero del conejo y llegó a la conclusión de que no eran producto de la secreción del propio útero. Propuso que debían proceder de unos órganos a los cuales denominó ovarios. Indudablemente, las pequeñas cavidades descritas por De Graaf eran blastocistos (v. fig. 1.1). También describió los folículos de De Graaf, que en la actualidad se denominan folículos ováricos vesiculares. En 1675, Marcello Malpighi, mientras estudiaba lo que a su juicio eran huevos de gallina no fertilizados, observó embriones de pollo en sus fases iniciales. En consecuencia, consideró que el huevo contenía un pollo en miniatura. Un joven estudiante de medicina en Leiden, Johan Ham van Arnhem, y su compatriota Anton van Leeuwenhoek utilizaron en 1677 un microscopio mejorado y observaron por primera vez el espermatozoide humano. Sin embargo, se equivocaron al describir la función que desempeñan los espermatozoides en la fecundación, pues consideraron que contenían un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño cuando era depositado en el aparato genital femenino (fig. 1.4). FIG. 1.4 Copia del esquema de un espermatozoide dibujado por Hartsoeker en el siglo XVII. Se consideraba que en cada espermatozoide había un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño después de que el espermatozoide se introdujera en un óvulo. Sin embargo, otros embriólogos de esa época pensaban que el ovocito contenía un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño cuando era estimulado por un espermatozoide. Caspar Friedrich Wolff refutó en 1759 las dos versiones de la teoría de la preformación del embrión tras observar que algunas partes de este se desarrollaban a partir de «glóbulos» (pequeños cuerpos esféricos). Estudió huevos no incubados, pero fue incapaz de visualizar los embriones descritos por Malpighi. Propuso el concepto de capas, según el cual la división de lo que denominamos actualmente cigoto lleva a la aparición de capas de células (en la actualidad denominadas disco embrionario) a partir de las cuales se desarrolla el embrión. Sus ideas constituyeron el fundamento de la teoría de la epigénesis, que sostiene que «el desarrollo se debe al crecimiento y la diferenciación de células especializadas». Estos importantes descubrimientos fueron publicados inicialmente en la tesis doctoral de Wolff, Theoria Generationis. Wolff también observó masas embrionarias de tejido que contribuían parcialmente al desarrollo de los sistemas urinario y genital (los cuerpos y los conductos de Wolff), en la actualidad denominados mesonefros y conductos mesonéfricos, respectivamente (v. cap. 12). La controversia relativa a la preformación terminó en 1775, cuando Lazaro Spallanzani demostró que tanto el ovocito como los espermatozoides eran necesarios para iniciar el desarrollo de un nuevo individuo. A partir de sus experimentos, entre los cuales se cuenta la inseminación artificial en perros, concluyó que el esperma era el fertilizante que iniciaba los procesos del desarrollo. Heinrich Christian Pander, en su tesis doctoral de 1817, publicó el descubrimiento de las tres capas germinales del embrión, a las cuales denominó blastodermo. Étienne Saint-Hilaire y su hijo, Isidore Saint-Hilaire, llevaron a cabo en 1818 los primeros estudiossignificativos acerca de las alteraciones del desarrollo. Efectuaron experimentos con animales diseñados para provocar la aparición de malformaciones congénitas, iniciando así lo que en la actualidad denominamos teratología. Karl Ernst von Baer describió el ovocito en el folículo ovárico de una perra en 1827, es decir, aproximadamente 150 años después del descubrimiento del espermatozoide. También observó la segmentación de los cigotos en la trompa uterina y los blastocistos en el útero. Aportó nuevos conocimientos sobre el origen de los tejidos y los órganos a partir de las capas que habían descrito Malpighi y Pander. Von Baer formuló dos conceptos embriológicos importantes: que existen claros estadios en el desarrollo embrionario y el concepto según el cual las características generales anteceden a las características específicas. Sus decisivas contribuciones han hecho que se le considere el padre de la embriología moderna. Matthias Schleiden y Theodor Schwann fueron responsables de grandes avances en la embriología al formular en 1839 la teoría celular. Dicha teoría sostenía que el cuerpo está formado por células y productos celulares. La teoría celular pronto llevó a la conclusión de que el embrión se desarrollaba a partir de una única célula, el cigoto, que experimentaba muchas divisiones celulares a medida que se formaban los tejidos y los órganos. Wilhelm His (1831-1904), anatomista y embriólogo suizo, desarrolló una serie de mejoras en las técnicas de fijación, corte y tinción de los tejidos, y también en los métodos para la reconstrucción de embriones. Su método de reconstrucción gráfica abrió el camino a la elaboración actual de imágenes de embriones tridimensionales, estereoscópicas y generadas por ordenador. Franklin P. Mall (1862-1917), inspirado por los trabajos de His, comenzó a obtener embriones humanos para su estudio científico. La colección de Mall está incluida en la Colección de embriones Carnegie, conocida en todo el mundo. Actualmente forma parte de los fondos del National Museum of Health and Medicine del Armed Forces Institute of Pathology, en Washington, DC. Wilhelm Roux (1850-1924) fue un auténtico innovador en los estudios experimentales analíticos sobre la fisiología del desarrollo de los anfibios, una línea de trabajo que continuó más adelante Hans Spemann (1869- 1941). Spemann recibió en 1935 el premio Nobel por su descubrimiento del fenómeno de la inducción primaria, es decir, el mecanismo a través del cual un tejido determina el destino de otro. A lo largo de varias décadas, los científicos han ido aislando las sustancias transmitidas de un tejido a otro y que son las responsables de la inducción. Robert G. Edwards (1925-2013) y Patrick Steptoe (1913-1988) fueron los pioneros de uno de los avances más revolucionarios en la historia de la reproducción humana: la técnica de la fecundación in vitro. Sus estudios hicieron posible el nacimiento de Louise Brown, la primera «niña probeta», en 1978. Desde entonces, muchos millones de parejas de todo el mundo, consideradas infértiles, han experimentado el milagro de la paternidad mediante esta novedosa técnica de reproducción. Edwards recibió en 2010 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por desarrollar la fecundación in vitro. John Gurdon (1933-) y Shinya Yamanaka (1962-) recibieron en 2012 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por descubrir que las células adultas pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales. Gurdon y Yamanaka mostraron que el genoma se puede conservar durante la diferenciación y reprogramarse para regresar a un estadio inmaduro. Su descubrimiento ha conducido a una mejor comprensión del desarrollo y estableció las bases de la clonación terapéutica y del uso de células madre para tratar determinadas situaciones clínicas. Genética y desarrollo humano En 1859, el biólogo y evolucionista británico Charles Darwin (1809-1882) publicó El origen de las especies, obra en la que destacó la naturaleza hereditaria de la variabilidad entre los miembros de una especie como un factor importante en la evolución. En 1865, el monje austríaco Gregor Mendel desarrolló los fundamentos de la herencia genética, pero los médicos científicos y los biólogos tardaron muchos años en comprender la importancia de estos principios en el estudio del desarrollo de los mamíferos. Walter Flemming observó los cromosomas en 1878 y propuso su probable función en la fecundación. En 1883, Edouard van Beneden observó que las células germinales maduras presentaban un número reducido de cromosomas y describió algunas características de la meiosis, es decir, el proceso a través del cual se reduce el número de cromosomas en las células germinales. Walter Sutton (1877-1916) y Theodor Boveri (1862-1915) propusieron de manera independiente en 1902 que el comportamiento de los cromosomas durante la formación de las células germinales y durante la fecundación seguía los principios de Mendel sobre la herencia genética. En ese mismo año, Garrod mencionó la alcaptonuria (un trastorno genético del metabolismo de la fenilalanina-tirosina) como el primer ejemplo de herencia mendeliana en el ser humano. Muchos genetistas consideran a sir Archibald Garrod (1857-1936) el padre de la genética médica. Pronto hubo constancia de que el cigoto contiene toda la información genética necesaria para dirigir el desarrollo de un nuevo ser humano. Felix von Winiwarter publicó en 1912 las primeras observaciones relativas a los cromosomas humanos y señaló que las células del cuerpo humano contenían 47 cromosomas. Theophilus Shickel Painter llegó a la conclusión, en 1923, de que el número correcto de cromosomas en cada célula del cuerpo humano era 48, una conclusión que fue ampliamente aceptada hasta 1956, cuando Joe Hin Tjio y Albert Levan publicaron que las células embrionarias solamente poseían 46 cromosomas. En 1953, James Watson y Francis Crick descifraron la estructura molecular del ácido desoxirribonucleico (ADN), y en el año 2000 se llevó a cabo la secuenciación del genoma humano. Se ha descifrado la naturaleza bioquímica de los genes contenidos en los 46 cromosomas humanos. Los estudios cromosómicos se aplicaron con rapidez en diversas áreas de la medicina, como el diagnóstico clínico, la cartografía de los cromosomas y el diagnóstico prenatal. Una vez que se determinó más allá de toda duda el patrón cromosómico, al poco tiempo se hizo evidente que algunas personas con malformaciones congénitas tenían un número anómalo de cromosomas. En 1959, la demostración por parte de Jérôme Jean Louis Marie Lejeune y sus colaboradores de que las células de niños con síndrome de Down (trisomía 21) presentaban 47 cromosomas en sus células, en lugar de la cifra habitual de 46, inició una nueva era en la genética médica. Ahora sabemos que las aberraciones cromosómicas son una causa importante de malformaciones congénitas y de muerte embrionaria (v. cap. 20). En 1941, sir Norman Gregg observó un «número excepcional de casos de cataratas» y de otras anomalías congénitas en lactantes de madres que habían contraído la rubeola (causada por el virus de la rubeola) en las fases iniciales del embarazo. Por primera vez, se presentó una evidencia sólida de que el desarrollo del embrión humano podía estar influido de manera adversa por un factor ambiental. Veinte años después, Widukind Lenz y William McBride publicaron la aparición de deficiencias raras en los miembros y de otras malformaciones congénitas graves en los hijos de mujeres que habían consumido el sedante talidomida durante el embarazo. La tragedia de la talidomida alertó a la sociedad y a los profesionales sanitarios de los posibles peligros que medicamentos, productos químicos y otros factores ambientales pueden causar durante el embarazo (v. cap. 20). Murray Barr y su ayudante en la Western University, en London, Ontario (Canadá), Ewart (Mike) Bertram, descubrieron la cromatina sexual en 1949. Sus investigaciones revelaron que los núcleos de las células nerviosas de gatos hembra tenían cromatinasexual y que los gatos macho carecían de ella. El paso siguiente fue determinar si existía un fenómeno similar en las neuronas humanas. Keith L. Moore, que se unió al grupo de trabajo del Dr. Barr en 1950, descubrió que había patrones de cromatina sexual en células somáticas humanas y en otros muchos representantes del reino animal. También desarrolló una prueba de cromatina sexual en frotis bucal. Esta investigación constituye la base de varias técnicas usadas en la actualidad en todo el mundo para el cribado y el diagnóstico de patologías genéticas humanas. Biología molecular del desarrollo humano Los rápidos avances que se han producido en el campo de la biología molecular han permitido la aplicación de técnicas sofisticadas (p. ej., la tecnología del ADN recombinante, la secuenciación genómica, la hibridación genómica del ARN, los modelos quiméricos, los ratones transgénicos, la manipulación de células madre y la terapia génica). Estos métodos se utilizan en la actualidad con mucha frecuencia en los laboratorios de investigación para resolver problemas diversos, como son la regulación genética de la morfogénesis, la expresión temporal y regional de genes específicos y los mecanismos que hacen que las células se diferencien para formar las diversas partes del embrión. Por primera vez, estamos empezando a entender cómo, cuándo y dónde se activan y se expresan genes específicos del embrión durante el desarrollo normal y patológico (v. cap. 21). Ian Wilmut y sus colaboradores, utilizando la técnica de la transferencia nuclear en células somáticas, llevaron a cabo en 1997 la primera clonación de un mamífero, la oveja Dolly. Desde entonces, otros animales han sido clonados satisfactoriamente a partir de células adultas diferenciadas en cultivo. El interés por la clonación humana ha generado un acalorado debate debido a sus implicaciones sociales, éticas y legales. Además, existe la preocupación por la posibilidad de que la clonación pueda provocar el nacimiento de niños con malformaciones congénitas y enfermedades graves. Las células madre embrionarias humanas son pluripotenciales, tienen capacidad de autorrenovación y se pueden diferenciar en tipos celulares especializados, incluyendo los gametos artificiales. El aislamiento y la reprogramación de células pluripotenciales embrionarias humanas en cultivo han abierto una gran esperanza para el tratamiento de enfermedades crónicas, tales como las lesiones de la médula espinal, la degeneración macular asociada a la edad, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como para el de otros trastornos degenerativos, malignos y genéticos (v. la página web del National Institutes of Health «Stem Cell Information» [2016]). Términos descriptivos en embriología En algunos casos se utilizan los equivalentes de las formas latinas estándar de diversos términos, como espermatozoide (espermio). La Federative International Committee on Anatomical Terminology desaconseja el uso de epónimos (términos derivados de nombres propios), aunque se utilizan con frecuencia en la clínica, motivo por el cual se incluyen entre paréntesis, como la trompa uterina (trompa de Falopio). En anatomía y en embriología se utilizan diversos términos para indicar la posición y la dirección, y también se hace referencia a los diferentes planos del cuerpo. Todas las descripciones del adulto están fundamentadas en la suposición de que el cuerpo está en posición erecta y que los miembros superiores están colocados de manera que las palmas de las manos miran hacia delante (fig. 1.5A), en lo que se denomina posición anatómica. FIG. 1.5 Esquemas que ilustran los términos descriptivos de posición y dirección del cuerpo, así como los de los planos corporales. A, Vista lateral de un adulto en posición anatómica. B, Vista lateral de un embrión de 5 semanas. C y D, Vistas ventrales de un embrión de 6 semanas. E, Vista lateral de un embrión de 7 semanas. En la descripción del desarrollo humano es necesario utilizar términos que indiquen la posición de una parte respecto a otra, o respecto al cuerpo en su conjunto. Por ejemplo, la columna vertebral se desarrolla en la parte dorsal del embrión, mientras que el esternón lo hace en la parte ventral. Los términos anterior o ventral y posterior o dorsal se utilizan para describir las partes anterior y posterior del cuerpo o los miembros, así como las relaciones que presentan entre sí las estructuras corporales. En la descripción de los embriones se utilizan los términos dorsal y ventral (v. fig. 1.5B). Los términos superior e inferior se usan para indicar los niveles relativos de las distintas estructuras (v. fig. 1.5A). En lo relativo a los embriones, se aplican los términos craneal (o rostral) y caudal para indicar la relación con la cabeza y con la eminencia caudal (la cola), respectivamente (v. fig. 1.5B). Las distancias desde el centro del cuerpo o respecto al origen o inserción de una estructura se designan con los términos proximal (más cercano) o distal (más lejano). Por ejemplo, en el miembro inferior, la rodilla es proximal al tobillo y distal a la cadera. El plano medio es un plano de corte vertical imaginario que atraviesa longitudinalmente el cuerpo. Las secciones medias dividen el cuerpo en las mitades derecha e izquierda (v. fig. 1.5C). Los términos lateral y medial se refieren a estructuras alejadas o cercanas, respectivamente, al plano medio del cuerpo. El plano sagital es cualquier plano vertical que atraviesa el cuerpo y que es paralelo al plano medio (v. fig. 1.5C). El plano frontal (coronal) es cualquier plano vertical que forma un ángulo recto con el plano medio (v. fig. 1.5E) y que divide el cuerpo en las partes anterior (o ventral) y posterior (o dorsal). El plano transversal (axial) es cualquier plano que forma ángulos rectos con los planos medio y coronal (v. fig. 1.5D). Problemas con orientación clínica 1. ¿Cuál es la secuencia de acontecimientos que se produce durante la pubertad? ¿Ocurren estos acontecimientos de la misma manera en los sexos masculino y femenino? ¿A qué edad comienza presumiblemente la pubertad en los niños y las niñas? 2. ¿En qué difieren los términos embriología y teratología? 3. ¿En qué se diferencian los términos huevo, óvulo, gameto y oocito? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Allen GE. Inducers and “organizers”: Hans Spemann and experimental embryology. Hist Philos Life Sci. 1993;15:229. Blechschmidt E, Gasser RF: Biokinetics and biodynamics of human differentiation: principles and applications, Springfield, Ill, 1978, Charles C. Thomas. (Republished Berkeley, Calif, 2012, North Atlantic Books.). Churchill FB. The rise of classical descriptive embryology. Dev Biol (N Y). 1991;7:1. Craft AM, Johnson M. 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Gametogénesis Meiosis Espermatogénesis Ovogénesis Maduración prenatal de los ovocitos Maduración posnatal de los ovocitos Comparación de los gametos Útero, trompas uterinas y ovarios Útero Trompas uterinas Ovarios Ciclos reproductivos femeninos Ciclo ovárico Desarrollo folicular Ovulación Cuerpo lúteo Ciclo menstrual Fases del ciclo menstrual Transporte de los gametos Transporte del ovocito Transporte de los espermatozoides Maduración de los espermatozoides Viabilidad de los gametos Secuencia de la fecundación Fases de la fecundación Fecundación Segmentación del cigoto Formación del blastocisto Resumen de la primera semana Problemas con orientación clínica El desarrollo humano comienza con la fecundación, cuando un espermatozoide se fusiona con un ovocito (óvulo) para formar una célula única que se denomina cigoto. Esta célula totipotencial (capaz de generar cualquier tipo de célula) y sumamente especializada indica el comienzo de cada persona como un individuo único. El cigoto, visible a simple vista, contiene cromosomas y genes que proceden de la madre y del padre. El cigoto se divide numerosas veces y se transforma progresivamente en un ser humano multicelular a través de los procesos de división, migración, crecimiento y diferenciación celulares. Gametogénesis La gametogénesis (formación de los gametos) es el proceso a través del cual se forman y desarrollan células germinativas o gametos (ovocitos o espermatozoides) a partir de células germinales primordiales bipotenciales. Este proceso, en el cual participan los cromosomas y el citoplasma de los gametos, prepara a estas células sexuales para la fecundación. Durante la gametogénesis, el número de cromosomas se reduce a la mitad y se modifica la forma de las células (fig. 2.1). Un cromosoma se define por la presencia de un centrómero, que es la parte constreñida existente en el propio cromosoma. Antes de la replicación del ADN, en la fase S del ciclo celular, los cromosomas están constituidos por una única cromátida (fig. 2.2). Una cromátida (una del par de hebras cromosómicas), está formada por cadenas de ADN paralelas. Tras la replicación del ADN, los cromosomas presentan dos cromátidas. FIG. 2.1 Diagrama simple que muestra la gametogénesis normal: conversión de las células germinales en gametos (células sexuales). En la figura se comparan la espermatogénesis y la ovogénesis. No aparecen las ovogonias ya que se diferencian en ovocitos primarios antes del nacimiento. En cada fase se muestra el complemento cromosómico de las células germinales. La cifra indica el número de cromosomas, incluyendo los cromosomas sexuales después de la coma. Notas: 1) tras las dos divisiones meióticas, el número diploide de cromosomas (46) queda reducido al número haploide (23); 2) a partir del espermatocito primario se forman cuatro espermatozoides mientras que al final del proceso de maduración de un ovocito primario solamente se forma un ovocito maduro, y 3) el citoplasma se conserva durante la ovogénesis para formar una célula grande, el ovocito maduro (v. fig. 2.5C). Los corpúsculos polares son pequeñas células no funcionales que finalmente degeneran. FIG. 2.2 Representación esquemática de la meiosis. Se muestran dos pares de cromosomas. A a D, Fases de la profase de la primera división meiótica. Los cromosomas homólogos se aproximan entre sí y se emparejan; cada miembro de la pareja está constituido por dos cromátidas. Se puede observar el entrecruzamiento simple en un par de cromosomas con intercambio de los segmentos de las cromátidas. E, Metafase. Los dos miembros de cada pareja se orientan en el huso meiótico. F, Anafase. G, Telofase. Los cromosomas migran hacia los polos opuestos. H, Distribución de las parejas de cromosomas de los progenitores al final de la primera división meiótica. I a K, Segunda división meiótica. Es similar a la mitosis, excepto por el hecho de que las células son haploides. Los espermatozoides y los ovocitos (gametos masculinos y femeninos, respectivamente) son células sexuales altamente especializadas. Cada una de estas células contiene un número de cromosomas que es la mitad (número haploide) del existente en las células somáticas (corporales). El número de cromosomas se reduce durante la meiosis, un tipo especial de división celular que solo ocurre durante la gametogénesis. La maduración de los gametos se denomina espermatogénesis en el hombre y ovogénesis en la mujer. La cronología de los acontecimientos durante la meiosis es distinta en los dos sexos. Meiosis La meiosis es un tipo especial de división celular que conlleva dos divisiones celulares meióticas (v. fig. 2.2). Las células germinales diploides producen gametos haploides (espermatozoides y ovocitos). La primera división meiótica es una división de reducción dado que el número de cromosomas disminuye desde la cifra diploide hasta la haploide a través de un proceso de emparejamiento de los cromosomas homólogos en la profase (primera etapa de la meiosis) y de su segregación en la anafase (etapa en que los cromosomas se mueven desde la placa ecuatorial). Los cromosomas homólogos, denominados en ocasiones simplemente homólogos (uno de cada progenitor), se emparejan durante la profase y se separan durante la anafase de manera que cada uno de los componentes de cada pareja se desplaza aleatoriamente a cada uno de los polos del huso meiótico (v. fig. 2.2A a D). El huso establece contacto con los cromosomas a través del centrómero (parte constreñida del cromosoma; v. fig. 2.2B). En esta fase ya son cromosomas con dos cromátidas. Los cromosomas X e Y no son homólogos, pero presentan segmentos homólogos en los extremos de sus brazos cortos y solamente se emparejan en estas regiones. Hacia el final de la primera división meiótica, cada una de las nuevas células formadas (ovocito secundario) muestra un número haploide de cromosomas, es decir, un número de cromosomas que es la mitad del que poseía la célula original. Esta separación o disyunción de los cromosomas homólogos emparejados es el fundamento físico de la segregación, es decir, de la separación de los genes alélicos (pueden ocupar el mismo locus en un cromosoma concreto) durante la meiosis. La segunda división meiótica (v. fig. 2.1) se produce tras la primera sin que exista entre ambas una interfase normal (es decir, sin un paso intermedio de replicación del ADN). Cada cromosoma con dos cromátidas se divide y cada una de sus mitades (una cromátida) es arrastrada a un polo diferente; por tanto, se mantiene el número haploide de cromosomas (23) y cada célula hija procedente de la meiosis posee este númerohaploide reducido de cromosomas, con un representante de cada pareja original de cromosomas (ahora, cromosomas con una cromátida única). La segunda división meiótica es similar a una mitosis convencional, excepto por el hecho de que el número de cromosomas de la célula que inicia la segunda división meiótica es haploide. Meiosis: • Permite mantener la constancia en el número de cromosomas generación tras generación al reducir dicho número de diploide a haploide y, así, producir gametos haploides. • Permite la mezcla aleatoria de los cromosomas maternos y paternos entre los gametos. • Reubica segmentos de los cromosomas maternos y paternos a través de su entrecruzamiento, lo que «baraja» los genes y produce la recombinación del material genético. Gametogénesis anómala Alteraciones en la meiosis durante la gametogénesis, como la falta de disyunción (fig. 2.3), condicionan la formación de gametos con alteraciones cromosómicas. Si en la fecundación participan gametos que tienen alterado el número de cromosomas tiene lugar un desarrollo anormal, como ocurre en los niños con síndrome de Down (v. cap. 20). FIG. 2.3 Gametogénesis anómala. Se muestra el modo en que la falta de disyunción (falta de separación de uno o más pares de cromosomas en la fase de meiosis) ocasiona una distribución anómala de los cromosomas en los gametos. Aunque se ilustra la falta de disyunción de los cromosomas sexuales, se puede producir un defecto similar en los autosomas (cualquier cromosoma diferente a los cromosomas sexuales). Cuando la falta de disyunción ocurre durante la primera división meiótica de la espermatogénesis, un espermatocito secundario contiene 22 autosomas más un cromosoma X y un cromosoma Y mientras que el otro contiene 22 autosomas y no muestra ningún cromosoma sexual. De la misma forma, la falta de disyunción durante la ovogénesis puede generar un ovocito con 22 autosomas y dos cromosomas X (como se muestra) o bien un ovocito con 22 autosomas y sin cromosoma sexual. Espermatogénesis La espermatogénesis (se presenta aquí un resumen) es la secuencia de acontecimientos a través de la cual las espermatogonias (células germinativas primordiales) se transforman en espermatozoides maduros, un proceso que se inicia con la pubertad y se regula mediante la señalización por testosterona a través de receptores androgénicos existentes en las células de Sertoli (v. fig. 2.1). Las espermatogonias permanecen en una situación latente en los túbulos seminíferos de los testículos durante los períodos fetal y posnatal (v. fig. 2.12). Después, su número aumenta durante la pubertad. Tras varias divisiones mitóticas, las espermatogonias crecen y experimentan modificaciones. Las espermatogonias se transforman en espermatocitos primarios, que son las células germinales de mayor tamaño existentes en los túbulos seminíferos de los testículos (v. fig. 2.1). Cada espermatocito primario experimenta después una división reductora (la primera división meiótica) para formar dos espermatocitos secundarios haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos primarios. Más adelante, los espermatocitos secundarios experimentan una segunda división meiótica para formar cuatro espermátidas haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos secundarios (v. fig. 2.1). Las espermátidas (células en una etapa tardía del desarrollo de los espermatozoides) se transforman gradualmente en cuatro espermatozoides maduros mediante un proceso denominado espermiogénesis (fig. 2.4). El proceso completo, incluida la espermiogénesis, tarda aproximadamente 2 meses. Cuando se completa la espermiogénesis, los espermatozoides entran en la luz de los túbulos seminíferos (v. fig. 2.12). FIG. 2.4 Ilustraciones de la espermiogénesis, es decir, de la última fase de la espermatogénesis. Durante este proceso, la espermátida redondeada se transforma en un espermatozoide alargado. Se puede observar la pérdida del citoplasma (v. fig. 2.5C), el desarrollo de la cola y la formación del acrosoma. El acrosoma, procedente de la región de Golgi (primer dibujo) de la espermátida, contiene enzimas que son liberadas al comienzo de la fecundación para ayudar al espermatozoide a atravesar la corona radiada y la zona pelúcida que rodean al ovocito secundario. Las células de Sertoli, que revisten los túbulos seminíferos, sostienen y nutren a las células germinales masculinas en desarrollo y están implicadas en la regulación de la espermatogénesis. La testosterona que producen las células de Leydig (intersticiales) es un factor esencial en la estimulación de la espermatogénesis. Los espermatozoides son transportados de forma pasiva desde los túbulos seminíferos hasta el epidídimo, donde quedan almacenados hasta que —durante la pubertad— alcanzan la madurez funcional. El epidídimo es un conducto alargado y enrollado (v. fig. 2.12). Se continúa con el conducto deferente, que transporta los espermatozoides hasta la uretra (v. fig. 2.12). Los espermatozoides maduros son células con movilidad que se desplazan activa y libremente, formados por una cabeza y una cola (fig. 2.5A). El cuello del espermatozoide es la zona de unión entre la cabeza y la cola. La cabeza del espermatozoide representa la parte más voluminosa de estas células y contiene el núcleo. Los dos tercios anteriores de la cabeza están cubiertos por el acrosoma, un orgánulo sacular similar a un casquete que contiene varias enzimas (v. figs. 2.4 y 2.5A). Cuando son liberadas, estas enzimas facilitan la dispersión de las células foliculares de la corona radiada, lo que facilita que el espermatozoide atraviese la zona pelúcida durante la fecundación (v. figs. 2.5A y C y 2.14A y B). FIG. 2.5 Gametos (células sexuales) masculino y femenino. A, Partes principales de un espermatozoide humano (×1.250). La cabeza, constituida principalmente por el núcleo, está cubierta parcialmente por el acrosoma en forma de casquete, un orgánulo que contiene enzimas. La cola del espermatozoide está constituida por tres regiones: el segmento medio, el segmento principal y el segmento terminal. B, Un espermatozoide dibujado aproximadamente a la misma escala que el ovocito. C, Un ovocito secundario humano (×200) rodeado por la zona pelúcida y por la corona radiada. La cola del espermatozoide está formada por tres segmentos: intermedio, principal y terminal (v. fig. 2.5A). La cola proporciona la motilidad al espermatozoide permitiendo su desplazamiento hasta la zona de la fecundación. El segmento intermedio de la cola contiene mitocondrias, que proporcionan el adenosín trifosfato (ATP) necesario para proporcionar la energía requerida para su movilidad. Hay numerosos genes y factores moleculares implicados en la espermatogénesis. Por ejemplo, en estudios recientes se ha observado que el ácido retinoico y proteínas de la familia Bcl-2 están implicadas en la maduración de las células germinales y también en su supervivencia en las diferentes fases. A nivel molecular, los genes HOX tienen un papel en la dinámica de los microtúbulos, así como en el modelado de la cabeza del espermatozoide y la formación de la cola. Para que la espermatogénesis sea normal, el cromosoma Y es esencial; las microdeleciones ocasionan una espermatogénesis defectuosa e infertilidad. Ovogénesis La ovogénesis es la secuencia de acontecimientos por la cual las ovogonias (células germinales primordiales) se transforman en ovocitos maduros. Todas las ovogonias se desarrollan en ovocitos primarios antes del nacimiento; ninguna ovogonia se desarrolla después del nacimiento. La ovogénesis continúa hasta la menopausia, que es la fase en la que se produce la interrupción permanente del ciclo menstrual (v. figs. 2.7 y 2.11). Maduración prenatal de los ovocitos Durante las primeras etapas de la vida fetal, las ovogonias proliferan mediante mitosis (reproducción de las células). Las ovogonias aumentan de tamaño para formar ovocitos primarios antes del nacimiento; por esta razón, en las figuras 2.1 y2.3 no se muestra ninguna ovogonia. A la vez que se forman los ovocitos primarios, hay células de tejido conjuntivo que los rodean, formando una capa única de células foliculares aplanadas (v. fig. 2.8). El ovocito primario rodeado por esta capa de células constituye un folículo primordial (v. fig. 2.9A). A medida que el ovocito primario aumenta de tamaño durante la pubertad, las células epiteliales foliculares adquieren una morfología cúbica y, más tarde, cilíndrica, formando un folículo primario (v. fig. 2.1). El ovocito primario se rodea pronto por una cubierta de material glucoproteico, acelular y amorfo, la zona pelúcida (v. figs. 2.8 y 2.9B). La microscopia electrónica de barrido revela que la superficie de la zona pelúcida tiene un aspecto de malla reticular regular, con perforaciones intrincadas. Los ovocitos primarios inician las primeras divisiones meióticas antes del nacimiento (v. fig. 2.3), pero la finalización de la profase (v. fig. 2.2A a D) no se produce hasta la adolescencia (inicio de la pubertad). Las células foliculares que rodean los ovocitos primarios segregan una sustancia denominada inhibidor de la maduración del ovocito, que mantiene detenido el proceso de la meiosis del ovocito. Maduración posnatal de los ovocitos A partir de la pubertad, cada mes madura generalmente un folículo y se produce la ovulación (liberación de un ovocito desde el folículo ovárico; v. fig. 2.7), excepto cuando se utilizan anticonceptivos hormonales orales. La larga duración de la primera división meiótica (hasta los 45 años) puede explicar en parte la frecuencia relativamente elevada de errores en la meiosis, como la falta de disyunción (falta de separación de las cromátidas emparejadas de un cromosoma), que se produce en los casos en los que la edad materna es avanzada. Los ovocitos primarios detenidos en la profase (dictioteno) son vulnerables a agentes ambientales, como la radiación. Después del nacimiento no se forman ovocitos primarios, a diferencia de lo que ocurre con los espermatocitos primarios, cuya producción es continua (v. fig. 2.3). Los ovocitos primarios se mantienen en fase latente en los folículos ováricos hasta la pubertad (v. fig. 2.8). A medida que madura el folículo, el ovocito primario aumenta de tamaño, y poco tiempo antes de que se produzca la ovulación, completa la primera división meiótica para generar un ovocito secundario (v. fig. 2.10A y B) y el primer corpúsculo polar. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la fase correspondiente de la espermatogénesis, la división del citoplasma es desigual. El ovocito secundario recibe casi todo el citoplasma (v. fig. 2.1), mientras que el primer corpúsculo polar recibe una cantidad muy escasa. Este corpúsculo polar es una célula pequeña destinada a degenerar. Durante la ovulación, el núcleo del ovocito secundario inicia la segunda división meiótica, pero solamente progresa hasta la metafase (v. fig. 2.2E), momento en que se detiene la división. Si un espermatozoide se introduce en el ovocito secundario, se completa la segunda división meiótica y de nuevo una célula, el ovocito fecundado (v. fig. 2.1), retiene la mayor parte del citoplasma. La otra célula resultante, denominada segundo corpúsculo polar, degenerará. La maduración del ovocito se completa en cuanto son expulsados los corpúsculos polares. En el ovario de una niña recién nacida hay aproximadamente 2 millones de ovocitos primarios; sin embargo, la mayoría de ellos experimenta regresión durante la niñez, de manera que en la adolescencia no quedan más de 40.000. De ellos, unos 400 se convierten en ovocitos secundarios y son expulsados con la ovulación durante el período reproductivo. Pocos o ninguno de estos ovocitos son fecundados. Comparación de los gametos Los gametos (ovocitos y espermatozoides) son células haploides (poseen la mitad del número de cromosomas) que pueden experimentar cariogamia (fusión de los núcleos de dos células sexuales). El ovocito es una célula de tamaño mucho mayor que el espermatozoide y carece de movilidad, mientras que el espermatozoide es muy pequeño y tiene gran movilidad (v. fig. 2.5A). El ovocito está rodeado por la zona pelúcida y por una capa de células foliculares denominada corona radiada (v. fig. 2.5C). En lo que se refiere a la constitución de los cromosomas sexuales, existen dos tipos de espermatozoides normales: 23,X y 23,Y, mientras que solo hay un tipo de ovocito secundario: 23,X (v. fig. 2.1). Por convención, para indicar la constitución de los cromosomas sexuales se utiliza el número 23 seguido por una coma y por una X o una Y; por ejemplo, 23,X indica que el cariotipo está formado por 23 cromosomas, 22 de los cuales son autosomas (los cromosomas no sexuales) y el restante es un cromosoma sexual (X, en este caso). La diferencia en los cromosomas sexuales del cariotipo de los espermatozoides representa el fundamento de la determinación sexual primaria. Gametos anómalos Se considera que la edad biológica ideal de la madre para la reproducción se sitúa entre los 20 y los 35 años. La probabilidad de alteraciones cromosómicas en el embrión aumenta gradualmente a medida que la madre envejece. En las mujeres que dan a luz a una edad avanzada hay un riesgo apreciable de síndrome de Down (trisomía 21) o de otras formas de trisomía en el lactante (v. cap. 20). La probabilidad de una mutación genética (cambio en el ADN) reciente también aumenta con la edad. La calidad de los espermatozoides y la función testicular disminuyen con la edad, de forma que la edad paterna avanzada aumenta el número de descendientes con anomalías genéticas. Por tanto, cuanto mayor es la edad de los progenitores en el momento de la fecundación, más probable es que hayan acumulado mutaciones que puedan heredar los embriones. Durante la gametogénesis, los cromosomas homólogos a veces no se separan. Este proceso patogénico se denomina falta de disyunción; como resultado, algunos gametos presentan 24 cromosomas mientras que otros solamente presentan 22 (v. fig. 2.3). Si un gameto con 24 cromosomas se une durante la fecundación a un gameto normal con 23 cromosomas, se forma un cigoto con 47 cromosomas (v. cap. 20, fig. 20.2). Este trastorno se denomina trisomía debido a la presencia de tres representantes de un cromosoma concreto en vez de los dos representantes habituales. Cuando un gameto que solamente presenta 22 cromosomas se une a un gameto normal, se forma un cigoto con 45 cromosomas. Este trastorno se denomina monosomía ya que solamente está presente un representante del par cromosómico afectado. En el capítulo 20 se recoge una descripción de los trastornos clínicos asociados a las alteraciones en el número de cromosomas. Hasta el 10% de los espermatozoides eyaculados muestran alteraciones extremas (p. ej., dos cabezas), pero se considera que estos espermatozoides anómalos no son capaces de fecundar los ovocitos ya que carecen de la movilidad normal. La mayoría de los espermatozoides morfológicamente anómalos son incapaces de atravesar el moco del canal cervical. La capacidad de desplazamiento anterógrada es un parámetro subjetivo de la calidad del movimiento de los espermatozoides. No se considera que dichos espermatozoides afecten la fecundidad, a menos que su número supere el 20%. Aunque algunos ovocitos presentan dos o tres núcleos, estas células mueren antes de alcanzar la madurez. De la misma forma, algunos folículos ováricos contienen dos o más ovocitos, pero este fenómeno es infrecuente. Útero, trompas uterinas y ovarios Se recoge a continuación una descripción sucinta de la estructura del útero, las trompas uterinas y los ovarios para poder comprender los ciclos ováricos reproductivos y la implantación del blastocisto (figs. 2.6 y 2.7 y v. fig. 2.20). FIG. 2.6 A, Partes del útero y la vagina. B, Representación esquemática de una sección frontal del útero, las trompas uterinas y la vagina. También se muestran los ovarios. C, Aumento del área delineada en B. La capa funcional del endometrio se desprende durante la menstruación.FIG. 2.7 Representación esquemática con ilustración de las relaciones existentes entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el endometrio. Se muestran un ciclo menstrual completo y el comienzo del ciclo menstrual siguiente. Los cambios que se producen en los ovarios, el ciclo ovárico, se deben al efecto de las hormonas gonadotrópicas (hormona estimulante del folículo [FSH] y hormona luteinizante [LH]). Las hormonas que producen los ovarios (estrógenos y progesterona) estimulan posteriormente una serie de cambios cíclicos en la estructura y la función del endometrio, en lo que constituye el ciclo menstrual. Así, la actividad cíclica del ovario está relacionada íntimamente con los cambios en el útero. Los ciclos ováricos están bajo el control endocrino rítmico de la hipófisis que, a su vez, está controlado por la hormona liberadora de gonadotropinas que producen las células neurosecretoras del hipotálamo. FIG. 2.8 Microfotografía de una parte de un folículo terciario de mamífero que muestra el ovocito rodeado por células foliculares (granulosa). La parte más alta de la fotografía muestra células de la teca. (Tomada de Jones RE, Lopez KH: Human reproductive biology, 4.ª ed., London, 2014, Elsevier, fig. 2.4.) FIG. 2.9 Microfotografía de la corteza ovárica. A, Se pueden observar varios folículos primordiales (P; ×270). Los ovocitos primarios están rodeados por células foliculares. B, Folículo ovárico secundario. El ovocito está rodeado por células de la granulosa del cúmulo ovígero (×132). Se puede observar claramente el antro. (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, 2.ª ed., Philadelphia, 2001, Saunders.) FIG. 2.10 A-D, Ilustraciones correspondientes a la ovulación. Se puede observar que las fimbrias del infundíbulo de la trompa uterina contactan estrechamente con el ovario. Las fimbrias, con una configuración digitiforme, se desplazan hacia delante y hacia atrás sobre el ovario, «barriendo» el ovocito hacia el infundíbulo. Cuando el estigma (la zona de protrusión) se rompe, el ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico junto con el líquido folicular. Tras la ovulación, la pared del folículo se colapsa y queda formando pliegues. El folículo se transforma en una estructura glandular denominada cuerpo lúteo. Útero El útero es un órgano muscular de pared gruesa y configuración piriforme que tiene, por término medio, una longitud de 7-8 cm, una anchura de 5-7 cm en su parte superior y un grosor parietal de 2-3 cm. Está formado por dos partes principales (v. fig. 2.6A y B): el cuerpo, que constituye los dos tercios superiores, y el cuello uterino, que representa el tercio inferior y tiene configuración cilíndrica. El cuerpo del útero muestra un estrechamiento progresivo desde el fondo (la parte redondeada superior del cuerpo uterino) hasta el istmo, la región estrecha de 1 cm de longitud que existe entre el cuerpo y el cuello del útero (v. fig. 2.6A). El cuello del útero es el extremo vaginal, con forma de huso, y configuración casi cilíndrica. La luz del cuello uterino, el canal cervical, muestra una abertura u orificio estrecho en cada uno de sus extremos. El orificio cervical interno establece comunicación con la cavidad del cuerpo uterino y el orificio cervical externo lo hace con la vagina (v. fig. 2.6A y B). Las paredes del cuerpo del útero están formadas por tres capas (v. fig. 2.6B): • Perimetrio, la capa externa fina. • Miometrio, la capa gruesa de músculo liso. • Endometrio, la capa interna fina. El perimetrio es una capa del peritoneo que se une firmemente al miometrio (v. fig. 2.6B). Durante la fase luteínica (secretora) del ciclo menstrual se pueden distinguir microscópicamente tres capas en el endometrio (v. fig. 2.6C): • Una capa compacta fina constituida por tejido conjuntivo denso alrededor de los cuellos de las glándulas uterinas. • Una capa esponjosa gruesa constituida por tejido conjuntivo edematoso, con grandes cantidades de líquido, que contiene los cuerpos tortuosos y dilatados de las glándulas uterinas. • Una capa basal fina que contiene los extremos ciegos de las glándulas uterinas. En el momento de su desarrollo máximo, el endometrio tiene un grosor de 4-5 mm (v. fig. 2.6B y C). La capa basal del endometrio posee su propia vascularización sanguínea y no se desprende durante la menstruación (v. fig. 2.7). Las capas compacta y esponjosa, denominadas en conjunto capa funcional, se desintegran y son expulsadas durante la menstruación y tras el alumbramiento (expulsión del feto). Trompas uterinas Las trompas uterinas tienen una longitud y un diámetro aproximados de 10 cm y 1 cm, respectivamente, y se extienden lateralmente desde los cuernos del útero (v. figs. 2.6A y B). Cada trompa se abre en su extremo proximal en uno de los cuernos del útero y hacia la cavidad peritoneal en el extremo distal. Con fines descriptivos, la trompa uterina se divide en cuatro partes: infundíbulo, ampolla, istmo y porción uterina (v. fig. 2.6B). Una de las trompas transporta un ovocito desde uno de los ovarios y también los espermatozoides procedentes del útero, de manera que ambos puedan llegar a la zona de fecundación en la ampolla (v. figs. 2.6B y 2.21). La trompa uterina está revestida por una mucosa ciliada y, ayudada por las contracciones de su musculatura, conduce el cigoto en fase de segmentación hacia la cavidad uterina. Ovarios Los ovarios son glándulas reproductoras con forma de almendra, situadas en la proximidad de las paredes pélvicas laterales, a cada lado del útero. Producen los ovocitos (v. fig. 2.6B), estrógenos y progesterona, que son las hormonas responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de la regulación del embarazo. Ciclos reproductivos femeninos A partir de la pubertad (10-13 años), las mujeres presentan ciclos reproductivos (ciclos sexuales) en los cuales participan el hipotálamo cerebral, la hipófisis, los ovarios, el útero, las trompas uterinas, la vagina y las glándulas mamarias (v. fig. 2.7). Estos ciclos mensuales preparan el sistema reproductor para la gestación. Células neurosecretoras del hipotálamo sintetizan la hormona liberadora de gonadotropinas. Esta hormona es transportada a lo largo de una red de capilares, el sistema porta hipofisario, hasta el lóbulo anterior de la hipófisis. Esta hormona estimula la liberación de dos hormonas producidas por la hipófisis y que actúan sobre los ovarios: • La hormona estimulante del folículo (FSH), que estimula el desarrollo de los folículos ováricos y la producción de estrógenos por parte de las células foliculares. • La hormona luteinizante (LH), que actúa como «desencadenante» de la ovulación (liberación del ovocito secundario) y estimula la producción de progesterona por parte de las células foliculares y del cuerpo lúteo. Estas hormonas también provocan el crecimiento de los folículos ováricos y del endometrio. Ciclo ovárico La FSH y la LH producen cambios cíclicos en los ovarios, en lo que se denomina ciclo ovárico (v. fig. 2.7): desarrollo de los folículos (fig. 2.8), ovulación (liberación de un ovocito desde un folículo maduro) y formación del cuerpo lúteo. En cada ciclo, la FSH provoca el crecimiento de varios folículos primordiales para formar de 5 a 12 folículos primarios (fig. 2.9A); sin embargo, generalmente solo uno de los folículos primarios se convierte en un folículo maduro y se rompe en la superficie del ovario desde donde expulsa su ovocito (fig. 2.10). Desarrollo folicular El desarrollo de un folículo ovárico (v. figs. 2.8 y 2.9) se caracteriza por: • El crecimiento y la diferenciación del ovocito primario. • La proliferación de las células foliculares. • La formación de la zona pelúcida. • El desarrollo de la teca folicular. A medida que aumenta el tamaño del folículo primario, el tejido conjuntivo adyacente se organiza para formar una cápsula denominada teca folicular (v. fig. 2.7). Al poco tiempo, la teca folicular se diferencia en dos capas, una capa vascular y glandular interna, la teca interna, yotra capa seudocapsular, la teca externa. Se considera que las células de la teca producen un factor angiogénico que estimula el crecimiento de vasos sanguíneos en la teca interna, lo que proporciona el soporte nutricional necesario para el desarrollo folicular. Las células foliculares se dividen activamente y generan una capa estratificada alrededor del ovocito (v. fig. 2.9B). Pronto, el folículo ovárico adquiere una configuración oval y el ovocito se sitúa excéntricamente en su interior. Más adelante, aparecen espacios rellenos de líquido alrededor de las células foliculares y la coalescencia posterior de dichos espacios genera una cavidad única y grande, el antro, que contiene líquido folicular (v. figs. 2.8 y 2.9B). Tras la formación del antro, el folículo ovárico se denomina folículo secundario o vesicular. El ovocito primario es empujado hacia uno de los lados del folículo, donde queda rodeado por un conjunto de células foliculares que se denomina cúmulo ovígero, que se proyecta hacia el antro (v. fig. 2.9B). El folículo sigue aumentando de tamaño hasta que alcanza la madurez y genera la aparición de una zona sobresaliente en la superficie del ovario (estigma folicular; v. fig. 2.10A). El desarrollo temprano de los folículos ováricos está inducido por la FSH, pero en las fases finales de la maduración también es necesaria la participación de la LH. Los folículos en fase de crecimiento producen estrógenos, que regulan el desarrollo y función de los órganos de la reproducción. La teca interna vascularizada segrega líquido folicular y algo de estrógenos (v. fig. 2.10B). Sus células también segregan andrógenos, que alcanzan las células foliculares (v. fig. 2.8), donde finalmente se convierten en estrógenos. También producen cierta cantidad de estrógenos algunos grupos de células secretoras estromales ampliamente dispersos, conocidos en conjunto como glándula intersticial del ovario. Ovulación Aproximadamente hacia la mitad del ciclo ovárico, el folículo ovárico experimenta un brote súbito de su crecimiento bajo la influencia de la FSH y la LH, con aparición de una zona sobresaliente o de tumefacción de tipo quístico en la superficie del ovario. Al poco tiempo, se aprecia sobre esta tumefacción una pequeña zona avascular, el estigma (v. fig. 2.10A). Antes de la ovulación, el ovocito secundario y algunas células del cúmulo ovígero se desprenden en el interior del folículo distendido (v. fig. 2.10B). La ovulación se desencadena a causa de un incremento en la producción de LH (fig. 2.11) y generalmente ocurre a las 12-24 horas de que la concentración de LH alcance su valor máximo. Aparentemente, el aumento en la producción de LH, provocado por las elevadas concentraciones de estrógenos en la sangre, parece causar la configuración redondeada del estigma y la formación de una vesícula (v. fig. 2.10A). Poco después, el estigma se rompe, expulsándose el ovocito secundario junto con el líquido folicular (v. fig. 2.10B a D). La expulsión del ovocito es el resultado de la presión intrafolicular y, posiblemente, de la contracción de las fibras musculares lisas existentes en la teca externa (vaina), secundaria a la estimulación por prostaglandinas. FIG. 2.11 Ilustración correspondiente a las concentraciones sanguíneas de diversas hormonas durante el ciclo menstrual. La hormona estimulante del folículo (FSH) favorece el desarrollo de los folículos ováricos y su producción de estrógenos. Las concentraciones de los estrógenos aumentan hasta alcanzar su nivel máximo inmediatamente antes del incremento en la producción de la hormona luteinizante (LH). Normalmente, la ovulación tiene lugar 24-36 horas después del incremento en la producción de LH. Cuando no se produce la fecundación, disminuyen las concentraciones sanguíneas de los estrógenos y la progesterona circulantes. Esta reducción hormonal provoca la regresión del endometrio y a continuación se vuelve a iniciar la menstruación. Las proteínas cinasas 3 y 1 activadas por mitógeno (MAPK 3/ 1), también conocidas como cinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2), en las células foliculares ováricas al parecer regulan las vías de señalización que controlan la ovulación. También parece que las plasminas y las metaloproteínas de la matriz desempeñan un papel en el control de la rotura del folículo. El ovocito secundario expulsado está rodeado por la zona pelúcida (v. fig. 2.8) y por una o más capas de células foliculares, que se disponen radialmente formando la corona radiada (v. fig. 2.10C), todo lo cual se denomina en conjunto el complejo ovocito-cúmulo. El incremento en la producción de LH también parece inducir la reanudación de la primera división meiótica del ovocito primario. Por tanto, los folículos ováricos maduros contienen ovocitos secundarios (v. fig. 2.10A y B). La zona pelúcida (v. fig. 2.8) está constituida por tres glucoproteínas (ZPA, ZPB y ZPC), que habitualmente forman una red de filamentos con múltiples poros. La unión del espermatozoide a la zona pelúcida (interacciones espermatozoide-ovocito) es un acontecimiento complejo y crucial en el proceso de fecundación (v. fig. 2.14A y B). Mittelschmerz y ovulación En algunas mujeres, la ovulación provoca un cuadro de dolor abdominal de intensidad variable, el denominado mittelschmerz (del alemán mittel, «parte media», y schmerz, «dolor»). Normalmente, la ovulación causa una pequeña hemorragia en la cavidad peritoneal, que puede producir un dolor súbito y constante en la parte baja del abdomen. Este dolor puede ser igualmente el resultado del agrandamiento del ovocito inmediatamente antes de la ovulación. El mittelschmerz se puede utilizar como un indicador secundario de la ovulación aunque hay otros indicadores primarios mejores, como la ligera disminución de la temperatura corporal basal. Anovulación Algunas mujeres no ovulan (cese de la ovulación o anovulación) debido a la liberación de una cantidad inadecuada de gonadotropinas. En algunos de estos casos, la ovulación puede provocarse mediante la administración de gonadotropinas o de un medicamento ovulatorio, como el citrato de clomifeno. Este fármaco estimula la liberación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH), lo que ocasiona la maduración de varios folículos ováricos y ovulaciones múltiples. La incidencia de embarazo múltiple aumenta significativamente cuando se induce la ovulación. Cuerpo lúteo Poco después de la ovulación, las paredes del folículo ovárico y la teca folicular se colapsan y forman una serie de pliegues (v. fig. 2.10D). Bajo la influencia de la LH, estas estructuras se convierten en una formación glandular, el cuerpo lúteo, que segrega progesterona y cierta cantidad de estrógenos, causando que las glándulas endometriales empiecen a secretar y a preparar el endometrio para la implantación del blastocisto (v. figs. 2.7 y 2.10). Si el ovocito es fecundado, el cuerpo lúteo aumenta de tamaño y se convierte en el denominado cuerpo lúteo del embarazo, incrementando su producción hormonal. La degeneración del cuerpo lúteo se evita por el efecto de la gonadotropina coriónica humana, una hormona segregada por el sincitiotrofoblasto del blastocisto (v. fig. 2.20B). El cuerpo lúteo del embarazo se mantiene funcionalmente activo a lo largo de las primeras 20 semanas de la gestación. En ese momento, la placenta ha asumido la producción de los estrógenos y la progesterona necesarios para el mantenimiento del embarazo (v. cap. 7). Si el ovocito no es fecundado, el cuerpo lúteo involuciona y degenera a los 10-12 días de la ovulación (v. fig. 2.7), convirtiéndose en el denominado cuerpo lúteo de la menstruación. Más adelante, el cuerpo lúteo se transforma en un tejido cicatrizal blanquecino que recibe el nombre de cuerpo albicans. Los ciclos ováricos desaparecen con la menopausia o cese permanente de la menstruación como consecuencia de la depleción de ovocitos y folículos. La menopausia suele tener lugar entre los 48 y los 55 años. Los cambios endocrinos, somáticos (corporales) y psicológicos que aparecenal final del período reproductivo reciben el nombre de climaterio. Ciclo menstrual El ciclo menstrual es el período de tiempo durante el cual el ovocito madura, experimenta la ovulación y se introduce en la trompa uterina. Las hormonas producidas por los folículos ováricos y por el cuerpo lúteo (estrógenos y progesterona) ocasionan cambios cíclicos en el endometrio (v. fig. 2.11). Los cambios cíclicos mensuales que se producen en la capa interna del útero constituyen el ciclo endometrial, denominado normalmente ciclo menstrual o simplemente período, ya que la menstruación (la expulsión de sangre desde el útero) es un acontecimiento obvio. El endometrio es como un «espejo» del ciclo ovárico, pues responde de manera estable a las fluctuaciones en las concentraciones de las hormonas gonadotrópicas y ováricas (v. figs. 2.7 y 2.11). El promedio de la duración del ciclo menstrual es 28 días, considerando el día 1 del ciclo aquel en el cual se inicia el flujo menstrual. Los ciclos menstruales pueden presentar variaciones de varios días en su duración. En el 90% de las mujeres, la duración del ciclo menstrual oscila entre 23 y 35 días. Casi todas estas variaciones se deben a modificaciones en la duración de la fase proliferativa del ciclo menstrual (v. fig. 2.11). Ciclos menstruales anovulatorios El ciclo menstrual típico, ilustrado en la figura 2.11, no siempre ocurre, ya que es posible que el ovario no produzca un folículo maduro, en cuyo caso la ovulación no tiene lugar. En los ciclos anovulatorios, los cambios endometriales son mínimos; el endometrio proliferativo se desarrolla de la forma habitual, pero no se produce la ovulación y no se forma el cuerpo lúteo. Como consecuencia, el endometrio no progresa hasta la fase luteínica, sino que se mantiene en la fase proliferativa hasta que comienza la menstruación. Los ciclos anovulatorios pueden deberse a hipofunción ovárica. Los estrógenos, con o sin progesterona, correspondientes a los anticonceptivos orales actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis e inhiben la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas y de la FSH y la LH, una secreción que es esencial para que se produzca la ovulación. Fases del ciclo menstrual Las modificaciones en las concentraciones de estrógenos y progesterona provocan cambios cíclicos en la estructura del aparato reproductor femenino y especialmente en el endometrio. El ciclo menstrual es un proceso continuo; cada fase da paso gradualmente a la siguiente (v. fig. 2.11). Fase menstrual La capa funcional de la pared uterina (v. fig. 2.6C) se desprende y se elimina con el flujo menstrual, proceso denominado menstruación (hemorragia mensual), que generalmente dura entre 4 y 5 días. La sangre eliminada a través de la vagina se mezcla con fragmentos pequeños de tejido endometrial. Después de la menstruación, el endometrio erosionado tiene un grosor escaso (v. fig. 2.11). Fase proliferativa Esta fase, que dura aproximadamente 9 días, coincide con el crecimiento de los folículos ováricos y está controlada por los estrógenos secretados por estos folículos. El grosor del endometrio y su contenido en agua se duplica o triplica, durante esta fase de reparación y proliferación (v. fig. 2.11). En los primeros momentos de esta fase, el epitelio de la superficie se reforma y cubre el endometrio. Aumentan el número y la longitud de las glándulas, y las arterias espirales experimentan un alargamiento (v. fig. 2.6). Fase luteínica La fase luteínica o secretora, que dura aproximadamente 13 días, coincide con la formación, función y crecimiento del cuerpo lúteo. La progesterona producida por el cuerpo lúteo estimula el epitelio glandular a secretar un material rico en glucógeno. Las glándulas se ensanchan y adquieren una configuración tortuosa y sacular, mientras que el endometrio se engruesa debido a la influencia de la progesterona y los estrógenos secretados por el cuerpo lúteo (v. figs. 2.7 y 2.11) y al incremento en la cantidad de líquido en el tejido conjuntivo. El grado de enrollamiento de las arterias espirales es cada vez mayor a medida que dichas arterias crecen en la capa compacta superficial (v. fig. 2.6C). La red venosa es progresivamente más compleja y se forman grandes lagunas (espacios venosos). Las anastomosis arteriovenosas directas constituyen un rasgo notorio de esta fase. Si no se produce la fecundación: • El cuerpo lúteo degenera. • Disminuyen los niveles de estrógenos y progesterona, y el endometrio secretor inicia una fase isquémica. • Se produce la menstruación (v. fig. 2.7). Fase isquémica Esta fase ocurre cuando el ovocito no es fecundado; las arterias espirales sufren vasoconstricción (v. fig. 2.6C), dando al endometrio una coloración pálida. Dicha constricción se debe a la disminución de la secreción de hormonas, principalmente la progesterona, por la degeneración del cuerpo lúteo (v. fig. 2.11). Aparte de los cambios vasculares, la reducción de las hormonas origina la interrupción de la secreción glandular, la pérdida de líquido intersticial y una reducción intensa del volumen del endometrio. Hacia el final de la fase isquémica, las arterias espirales sufren constricción durante períodos más prolongados. Esta situación produce estasis venosa (congestión y ralentización de la circulación en las venas) y necrosis (muerte celular) isquémica parcheada en los tejidos superficiales. Por último, se produce la rotura de las paredes vasculares dañadas y la sangre se derrama en el tejido conjuntivo circundante, de manera que se forman pequeñas acumulaciones de sangre que afloran finalmente en la superficie del endometrio, causando una hemorragia en la cavidad uterina, que se elimina a través de la vagina. Los extremos desgarrados de las arterias sangran en la propia cavidad uterina a medida que se desprenden pequeños fragmentos del endometrio y alcanzan la cavidad uterina, causando la pérdida de 20-80 ml de sangre. Finalmente, al cabo de 3-5 días se desprende la totalidad de la capa compacta y la mayor parte de la capa esponjosa del endometrio, en lo que denominamos menstruación (v. fig. 2.11). Sin embargo, permanecen restos de las capas esponjosa y basal, sobre los que se produce el proceso de regeneración durante la fase proliferativa subsiguiente del endometrio. Con las descripciones que se acaban de realizar, es obvio que la actividad hormonal cíclica del ovario está íntimamente relacionada con los cambios histológicos cíclicos del endometrio. Si se produce la fecundación: • Comienzan la segmentación del cigoto y la blastogénesis (formación del blastocisto). • El blastocisto comienza a implantarse en el endometrio aproximadamente al sexto día de la fase luteínica (v. fig. 2.20A). • La gonadotropina coriónica humana, una hormona producida por el sincitiotrofoblasto (v. fig. 2.20B), mantiene la secreción de estrógenos y progesterona por parte del cuerpo lúteo. • Continúa la fase luteínica y no se produce la menstruación. Fase de embarazo Si se produce el embarazo, los ciclos menstruales cesan y el endometrio inicia la fase de gestación. Cuando esta finaliza, se reanudan los ciclos ovárico y menstrual tras un período de tiempo variable (generalmente, de 6 a 10 semanas en las mujeres que no lactan). Excepto durante la gestación, los ciclos reproductivos continúan hasta la menopausia. Transporte de los gametos Transporte del ovocito El ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico durante la ovulación, acompañado de líquido folicular (fig. 2.10C y D). Durante la ovulación, el extremo con fimbrias de la trompa uterina se aplica estrechamente al ovario. Las prolongaciones digitiformes de la trompa, las fimbrias, se desplazan hacia delante y hacia atrás sobre el ovario. La motilidad de las fimbrias y las corrientes de líquido producidas por los cilios (extensiones móviles) de las células mucosas de las fimbrias «barren» el ovocito secundario hacia el infundíbulo de la trompa uterina, que tiene una configuración en embudo (v. fig. 2.10B). Después, el ovocito pasa a la ampolla de la trompa(v. fig. 2.10C) debido, principalmente, al peristaltismo (movimientos peristálticos de la pared tubárica, caracterizados por fases alternadas de contracción y relajación), haciendo que el ovocito alcance el útero. Transporte de los espermatozoides La eyaculación refleja del semen se puede dividir en dos fases: • Emisión: el semen alcanza la uretra prostática a través de los conductos eyaculadores y debido al peristaltismo (movimientos peristálticos) de los conductos deferentes (fig. 2.12); la emisión es una respuesta simpática. • Eyaculación: el semen sale de la uretra a través de su orificio externo debido al cierre del esfínter vesical en el cuello de la vejiga, la contracción del músculo uretral y la contracción de los músculos bulboesponjosos. FIG. 2.12 Corte sagital de la pelvis masculina con las diferentes partes del sistema reproductor masculino. Los espermatozoides son transportados rápidamente desde el epidídimo hasta la uretra gracias a las contracciones peristálticas de la cubierta muscular gruesa del conducto deferente (v. fig. 2.12). Las glándulas sexuales accesorias, es decir, las glándulas seminales (vesículas), la próstata y las glándulas bulbouretrales producen secreciones que se añaden al líquido en que están contenidos los espermatozoides en el conducto deferente y en la uretra. Durante el coito se depositan en el orificio externo del cuello uterino y en el fondo del saco vaginal unos 200-600 millones de espermatozoides (v. fig. 2.6A y B). Los espermatozoides atraviesan el canal cervical gracias a los movimientos de sus colas (v. fig. 2.5A). La enzima vesiculasa, producida por la próstata, facilita la reducción de la viscosidad (licuefacción) de un coágulo de líquido seminal que se forma poco después de la eyaculación. Cuando se produce la ovulación, aumenta la cantidad de moco cervical y disminuye su viscosidad (menos pegajoso), lo que facilita el transporte de los espermatozoides. El paso de los espermatozoides a través del útero y hacia las trompas uterinas se debe principalmente a las contracciones musculares de las paredes de estos órganos. Parece que las prostaglandinas existentes en el semen estimulan la movilidad uterina en el momento del coito y así facilitan el movimiento de los espermatozoides hasta la zona de la fecundación, en la ampolla de la trompa uterina. La fructosa segregada por las glándulas seminales es una fuente de energía para los espermatozoides contenidos en el semen. El promedio del volumen de eyaculado (espermatozoides mezclados con secreciones procedentes de las glándulas sexuales accesorias) es de 3,5 ml, con un intervalo de 2 a 6 ml. Los espermatozoides se desplazan a una velocidad de 2-3 mm por minuto, en función del pH del entorno. Los espermatozoides carecen de movilidad durante su fase de almacenamiento en el epidídimo (v. fig. 2.12), pero adquieren esta capacidad en el eyaculado. Se desplazan lentamente en el entorno ácido de la vagina, pero muestran una rapidez mayor en el entorno alcalino del útero. No sabemos cuánto tiempo tardan los espermatozoides en alcanzar la zona de fecundación en la ampolla de la trompa uterina (v. figs. 2.10C y 2.21), pero posiblemente el tiempo de transporte sea breve. Se han recuperado espermatozoides con movilidad en la ampolla 5 minutos después de haber sido depositados en la proximidad del orificio externo del cuello uterino (v. fig. 2.6B). No obstante, algunos espermatozoides necesitan hasta 45 minutos para completar este recorrido. El número de espermatozoides que alcanza la zona de fecundación es de 200, aproximadamente; sin embargo, la mayoría de los espermatozoides sufre degeneración y se absorbe en el aparato genital femenino. Maduración de los espermatozoides Los espermatozoides recién eyaculados no son capaces de fecundar los ovocitos. Para hacerlo, necesitan experimentar un período de acondicionamiento (capacitación), que tiene una duración aproximada de 7 horas. Durante este período se eliminan de la superficie del acrosoma del espermatozoide una cubierta glucoproteica y diversas proteínas seminales (v. figs. 2.4 y 2.5A). Los componentes de la membrana de los espermatozoides experimentan, asimismo, cambios importantes. Los espermatozoides capacitados no muestran cambios morfológicos, pero presentan una actividad mayor. Habitualmente, los espermatozoides experimentan la capacitación en el útero o en las trompas uterinas debido al efecto de sustancias secretadas por estas estructuras del aparato genital femenino. En el transcurso de la fecundación in vitro se provoca la capacitación mediante la incubación de los espermatozoides en un medio específico durante varias horas (v. fig. 2.16). Tras la finalización de la capacitación, se produce la reacción acrosomal. El acrosoma de los espermatozoides capacitados se une a una glucoproteína (ZP3) localizada en la zona pelúcida (fig. 2.14A y B). En varios estudios se ha demostrado que la membrana plasmática del espermatozoide, los iones de calcio, las prostaglandinas y la progesterona desempeñan una función clave en la reacción acrosomal. Esta reacción es necesaria para que el espermatozoide pueda fusionarse con el ovocito. Cuando los espermatozoides capacitados entran en contacto con la corona radiada que rodea al ovocito secundario (v. fig. 2.14A y B), sufren cambios moleculares complejos que provocan la aparición de zonas de perforación en el acrosoma. Se generan múltiples puntos de fusión entre la membrana plasmática del espermatozoide y la membrana externa del acrosoma. La fragmentación de las membranas en estos puntos hace que aparezcan zonas de comunicación o abertura. Los cambios inducidos por la reacción acrosomal se asocian con la liberación de enzimas por parte del acrosoma, como la hialuronidasa y la acrosina, cuya función es facilitar la fecundación. La capacitación y la reacción acrosomal parecen estar reguladas por una tirosina- cinasa, la cinasa src. Fertilidad masculina Durante la evaluación de la fertilidad masculina se lleva a cabo un análisis del semen. Los espermatozoides representan menos del 10% del semen. El resto del eyaculado está formado por secreciones de las glándulas seminales, la próstata y las glándulas bulbouretrales. Suele haber más de 100 millones de espermatozoides por cada mililitro de semen en el eyaculado de un hombre normal. A pesar de que existen grandes variaciones entre casos individuales, los hombres cuyo semen contiene 20 millones de espermatozoides por mililitro o bien 50 millones de espermatozoides en la muestra total posiblemente sean fértiles. Sin embargo, los hombres con menos de 10 millones de espermatozoides por mililitro de semen tienen mayor probabilidad de ser estériles, en especial cuando el eyaculado contiene espermatozoides carentes de movilidad o anómalos. Para que la fertilidad sea posible, el 50% de los espermatozoides deben presentar movilidad al cabo de 2 horas y todavía tiene que haber espermatozoides con movilidad al cabo de 24 horas. La infertilidad masculina puede deberse a los factores siguientes: recuento bajo de espermatozoides, escasa movilidad de los espermatozoides, consumo de medicamentos y sustancias, trastornos endocrinos, exposición a tóxicos ambientales, tabaquismo, presencia de espermatozoides anómalos, genoma alterado u obstrucción de un conducto genital, como el conducto deferente (v. fig. 2.12). En el 30-50% de las parejas que no pueden tener hijos hay un factor de infertilidad masculina. En la actualidad, el análisis morfométrico de los espermatozoides asistido por ordenador y la hibridación in situ con fluorescencia proporcionan un examen más rápido y objetivo del líquido eyaculado. Vasectomía El método más eficaz para la anticoncepción masculina permanente es la vasectomía, que consiste en la resección quirúrgica de un segmento de cada uno de los conductos deferentes. Tras la vasectomía no aparecen espermatozoides en el semen ni en el eyaculado, pero el volumen del eyaculado es básicamente el mismo. La reversión de la vasectomía es técnicamente posible medianteprocedimientos de microcirugía; sin embargo, la tasa de éxito es variable. Dispermia y triploidía A pesar de que son varios los espermatozoides que se introducen a través de la corona radiada y la zona pelúcida (fig. 2.15A), generalmente solo uno de ellos penetra en el ovocito y lo fecunda. Hay un proceso patológico que se denomina dispermia, que consiste en la participación de dos espermatozoides en la fecundación, formándose un cigoto con un conjunto extra de cromosomas. Las concepciones triploides representan aproximadamente el 20% de los abortos espontáneos debidos a alteraciones cromosómicas. Los embriones triploides (69 cromosomas) pueden presentar un aspecto normal, pero casi siempre finalizan en aborto o fallecen poco tiempo después del nacimiento. Viabilidad de los gametos En los estudios efectuados sobre las fases tempranas del desarrollo se ha observado que los ovocitos humanos son fecundados generalmente antes de haber transcurrido 12 horas desde la ovulación. Observaciones in vitro han demostrado que el ovocito no puede ser fecundado a partir de las 24 horas desde la ovulación y que experimenta degeneración poco tiempo después de este período. Probablemente, la mayoría de los espermatozoides humanos no sobreviven más de 48 horas en el interior del aparato genital femenino. Tras la eyaculación, los espermatozoides atraviesan el cuello uterino y acceden al útero. Algunos espermatozoides se agrupan en los pliegues de las criptas cervicales y son liberados gradualmente, alcanzando la cavidad uterina y, finalmente, las trompas uterinas. El corto período de tiempo durante el cual los espermatozoides se acumulan en las criptas facilita su liberación gradual hacia las trompas uterinas, lo que incrementa las posibilidades de fecundación. Es posible congelar y almacenar los espermatozoides y los ovocitos durante muchos años, pudiéndose utilizar para la fecundación in vitro. Secuencia de la fecundación La fecundación se produce habitualmente en la ampolla de la trompa uterina (v. fig. 2.6B y 2.21). Si el ovocito no es fecundado en esta zona, atraviesa lentamente toda la trompa hasta alcanzar el cuerpo uterino, donde experimenta degeneración y reabsorción. La fecundación puede ocurrir en otras partes de la trompa uterina, pero no se produce en el cuerpo del útero. Las señales químicas (factores de atracción) segregadas por el ovocito y por las células foliculares que lo rodean guían a los espermatozoides capacitados (quimiotaxis de los espermatozoides) hasta el ovocito. La fecundación es una secuencia compleja de acontecimientos moleculares (fig. 2.13) y físicos coordinados, que se inicia con el contacto entre un espermatozoide y un ovocito (fig. 2.14A y B) y finaliza con la mezcla de los cromosomas de orígenes materno y paterno en la metafase de la primera división mitótica del cigoto, que es un embrión unicelular (v. fig. 2.15E). FIG. 2.13 Los acontecimientos que tienen lugar durante la fecundación. A, Preparación-capacitación del espermatozoide: el ovocito secreta determinadas moléculas (péptidos resact, speract) que orientan y activan al espermatozoide (guanilato ciclasa). B, Reacción acrosómica: liberación de enzimas hidrolíticas. El espermatozoide se conecta con ZP3 mediante la proteína SED1. C, Fusión del espermatozoide con la membrana plasmática del ovocito: la proacrosina del espermatozoide se une a ZP2. Las proteínas IZUMO, ADAMs 1, ADAMs 2, ADAMs 3 y CRISP 1 se unen a receptores del ovocito (Juno, integrinas, CD9, CD81). Otras moléculas que desempeñan un papel en la fusión de los gametos son la acrosina tipo- tripsina, espermosina, SPAM1, HYAL5 y ACE3. D, Reacción cortical: onda de liberación del Ca2+ y formación del cono de fecundación. Enzimas liberados por gránulos corticales digieren los receptores del espermatozoide ZP2 y ZP3 (bloqueantes de la polispermia). E, Descondensación de la cromatina del espermatozoide para formar el pronúcleo masculino: el núcleo del ovocito completa la segunda meiosis y elimina el segundo corpúsculo polar. (Con autorización de: Georgadaki K, Khoury N, Spandidos D, Zoumpourlis V: The molecular basis of fertilization [review]. Int J Mol Med 38:979-986, 2016.) FIG. 2.14 Reacción acrosomal y entrada del espermatozoide en un ovocito. El detalle de la zona del recuadro correspondiente a A se muestra en B. (1) Espermatozoide durante la fase de capacitación, un período de acondicionamiento que se produce en el aparato reproductor femenino. (2) Espermatozoide experimentando la reacción acrosomal, durante la cual se forman zonas de perforación en el acrosoma. (3) Espermatozoide abriéndose camino a través de la zona pelúcida por efecto de las enzimas liberadas a partir del acrosoma. (4) Espermatozoide introduciéndose en el citoplasma del ovocito. Se puede observar que las membranas plasmáticas del espermatozoide y del ovocito se han fusionado, y que la cabeza y la cola del espermatozoide se introducen en el ovocito, al tiempo que la membrana plasmática del espermatozoide queda unida a la membrana plasmática del ovocito. C, Imagen de microscopia electrónica de barrido correspondiente a un ovocito humano no fecundado que muestra una cantidad relativamente escasa de espermatozoides sobre la zona pelúcida. D, Imagen de microscopia electrónica de barrido correspondiente a un ovocito humano en el cual se observa la penetración del espermatozoide (flecha) en la zona pelúcida. (Por cortesía de P. Schwartz y H. M. Michelmann, Universidad de Goettingen, Goettingen, Alemania.) FIG. 2.15 Ilustraciones de la fecundación, es decir, de la serie de acontecimientos que se inicia cuando el espermatozoide establece contacto con la membrana plasmática del ovocito secundario y que finaliza con la mezcla de los cromosomas maternos y paternos durante la metafase de la primera división meiótica del cigoto. A, Ovocito secundario rodeado por varios espermatozoides, dos de los cuales han atravesado la corona radiada. (Solo se muestran cuatro de los 23 pares de cromosomas.) B, No se muestra la corona radiada; un espermatozoide se ha introducido en el ovocito y se ha producido la segunda división meiótica con formación de un ovocito maduro. Ahora, el núcleo del ovocito es el pronúcleo femenino. C, La cabeza del espermatozoide ha aumentado de tamaño y forma el pronúcleo masculino. Esta célula, que ahora se denomina ovótido, contiene los pronúcleos masculino y femenino. D, Fusión de los pronúcleos. E, Se ha formado el cigoto, que contiene 46 cromosomas (el número diploide). Los defectos en cualquiera de las fases de la secuencia de estos acontecimientos pueden provocar la muerte del cigoto. El proceso de fecundación requiere aproximadamente 24 horas. En estudios realizados sobre ratones transgénicos con eliminación selectiva de genes se ha demostrado que las moléculas de unión a hidratos de carbono y proteínas específicas de los gametos localizadas en la superficie de los espermatozoides están implicadas en el reconocimiento y unión del espermatozoide y el óvulo. Fases de la fecundación Como se ha mencionado previamente, la fecundación es una secuencia de acontecimientos coordinados (v. figs. 2.14 y 2.15): • Paso de un espermatozoide a través de la corona radiada. La dispersión de las células foliculares de la corona radiada que rodea al ovocito y a la zona pelúcida parece que se debe, principalmente, al efecto de la enzima hialuronidasa liberada desde el acrosoma del espermatozoide (v. fig. 2.5A) aunque las pruebas existentes al respecto son contradictorias. Al parecer, también las enzimas secretadas por la mucosa tubárica facilitan este proceso de dispersión. Asimismo, los movimientos de la cola del espermatozoide son importantes para que pueda atravesar la corona radiada (v. fig. 2.14A). • Penetración de la zona pelúcida. El paso de un espermatozoide a través de la zona pelúcida es la fase más importante en el inicio de la fecundación. La formación de una vía de paso también se debe a la acción de las enzimas liberadas desde el acrosoma. Las enzimasesterasas, acrosina y neuraminidasa parece que provocan la lisis (disolución u holgura) de la zona pelúcida y abren así un camino para que el espermatozoide se pueda introducir en el ovocito. La más importante de estas enzimas es la acrosina, una enzima proteolítica. • Una vez que el espermatozoide atraviesa la zona pelúcida se produce una reacción de zona (un cambio en las propiedades de la zona pelúcida), que la hace impermeable al paso de otros espermatozoides. La composición de esta cubierta glucoproteica extracelular se modifica tras la fecundación. Parece que la reacción de zona se debe a la acción de las enzimas lisosómicas liberadas por gránulos corticales en la proximidad de la membrana plasmática del ovocito. El contenido de estos gránulos, que también es liberado hacia el espacio perivitelino (v. fig. 2.14A), ocasiona, asimismo, cambios en la membrana plasmática que la impermeabilizan frente al paso de otros espermatozoides. • Fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide. Las membranas celulares o plasmáticas del ovocito y del espermatozoide se fusionan y desaparecen individualmente en el área de fusión. La cabeza y la cola del espermatozoide se introducen en el citoplasma del ovocito (v. fig. 2.14A y B), pero no ocurre así con la membrana celular (membrana plasmática) del espermatozoide ni con sus mitocondrias. La fosfolipasa C zeta de los espermatozoides causa cambios en la concentración de calcio, lo que reactiva el ciclo celular del ovocito. • Finalización de la segunda división meiótica del ovocito y formación del pronúcleo femenino. La penetración del ovocito por un espermatozoide activa al ovocito para finalizar la segunda división meiótica y convertirse en un ovocito maduro y en un segundo corpúsculo polar (v. fig. 2.15B). Tras la descondensación de los cromosomas maternos, el núcleo del ovocito maduro se convierte en el pronúcleo femenino. • Formación del pronúcleo masculino. En el interior del citoplasma del ovocito, el núcleo del espermatozoide aumenta de tamaño y forma el pronúcleo masculino al tiempo que la cola del espermatozoide experimenta degeneración (v. fig. 2.15C). Desde el punto de vista morfológico, los pronúcleos masculino y femenino son indistinguibles. Durante el crecimiento de los pronúcleos se produce la replicación de su ADN-1n (haploide), 2c (dos cromátidas). El ovocito contiene ahora dos pronúcleos haploides y se denomina ovótido, el ovocito prácticamente maduro después de que se hayan completado las primeras divisiones meióticas (v. fig. 2.15C). • A medida que los pronúcleos se fusionan y ocasionan una agregación diploide única de cromosomas, el ovótido se convierte en un cigoto. Los cromosomas del cigoto se disponen en un huso de segmentación (v. fig. 2.15E) en preparación para la segmentación del cigoto (v. fig. 2.17). • El cigoto es único desde el punto de vista genético ya que la mitad de sus cromosomas procede de la madre y la otra mitad, del padre. El cigoto contiene una nueva combinación de cromosomas que es distinta de la existente en las células de cualquiera de los progenitores. Este mecanismo es el fundamento de la herencia biparental y de la variación en la especie humana. La meiosis permite la mezcla independiente de los cromosomas maternos y paternos entre las células germinales (v. fig. 2.2). El cruzamiento de los cromosomas, al recolocar los segmentos de los cromosomas maternos y paternos, «baraja» los genes y así provoca una recombinación del material genético. El sexo cromosómico del embrión se determina en el proceso de fecundación y depende del tipo de espermatozoide (X o Y) que fecunda al ovocito. La fecundación por un espermatozoide portador del cromosoma X genera un cigoto 46,XX, que se convierte finalmente en un individuo femenino, mientras que la fecundación del ovocito por un espermatozoide portador del cromosoma Y genera un cigoto 46,XY, que se convierte finalmente en un individuo masculino. Fecundación • Estimula al ovocito penetrado por un espermatozoide para completar la segunda división meiótica. • Restablece el número diploide normal de cromosomas (46) en el cigoto. • Es el mecanismo en que se basa la variación en la especie humana a través de la mezcla de los cromosomas maternos y paternos. • Determina el sexo cromosómico del embrión. • Origina la activación metabólica del ovótido (un ovocito casi maduro) e inicia la segmentación del cigoto. Preselección del sexo del embrión Dado que los espermatozoides con el cromosoma X y los espermatozoides con el cromosoma Y se forman en un número aproximadamente igual, la expectativa es que el cociente sexual en la fecundación (cociente sexual primario) sea de 1,00 (es decir, 100 niños por cada 100 niñas). Sin embargo, es bien conocido que en todos los países nacen más niños que niñas. Por ejemplo, el cociente sexual en el momento del nacimiento (cociente sexual secundario) en Norteamérica es de aproximadamente 1,05 (es decir, 105 hombres por cada 100 mujeres). Se han desarrollado varias técnicas microscópicas en el intento de separar los espermatozoides portadores del cromosoma X de los espermatozoides portadores del cromosoma Y (selección del sexo) y para ello se han utilizado: • Las distintas capacidades de desplazamiento de los espermatozoides X y los espermatozoides Y. • Las diferentes velocidades de migración de los espermatozoides en un campo eléctrico. • Las diferencias de aspecto entre los espermatozoides X y los espermatozoides Y. • La diferencia de ADN entre los espermatozoides X (el 2,8% más de ADN) y los espermatozoides Y. El uso de una muestra seleccionada de espermatozoides durante la fecundación in vitro puede lograr un embrión del sexo elegido. Tecnologías de reproducción asistida Fecundación in vitro y transferencia embrionaria Las técnicas de fecundación in vitro (FIV) de los ovocitos y de la transferencia al útero de cigotos en fase de segmentación han ofrecido la oportunidad de ser madre a muchas mujeres estériles (p. ej., debido a una obstrucción tubárica). En 1978, Robert G. Edwards y Patrick Steptoe fueron los pioneros de la FIV, uno de los adelantos más revolucionarios en la historia de la reproducción humana. Sus estudios concluyeron con el nacimiento del primer «bebé probeta», Louise Brown. Desde entonces han nacido millones de niños mediante FIV. Los pasos implicados en la FIV y en la transferencia embrionaria son los siguientes (fig. 2.16): • Se estimula el crecimiento y la maduración de los folículos ováricos mediante la administración de citrato de clomifeno o de gonadotropinas (superovulación). • Mediante laparoscopia se realiza la aspiración de varios ovocitos maduros a partir de folículos ováricos maduros. Los ovocitos también pueden extraerse mediante una aguja guiada con ecografía e introducida a través de la pared vaginal hasta los folículos ováricos. • Los ovocitos se depositan sobre una placa de Petri que contiene un medio de cultivo especial y espermatozoides capacitados. • La fecundación de los ovocitos y la segmentación de los cigotos se controlan microscópicamente durante 3-5 días. • En función de la edad de la madre, entre uno y tres de los embriones resultantes (estadio de 4 a 8 células o blastocistos tempranos) son transferidos al útero mediante la introducción de un catéter a través de la vagina y del canal cervical. Cualquier embrión restante quedará almacenado en nitrógeno líquido para su utilización posterior. • La paciente debe permanecer en decúbito supino durante varias horas. Las posibilidades de embarazo múltiple son mayores con la FIV, y también lo es la incidencia de aborto espontáneo. FIG. 2.16 Procedimientos de la fecundación in vitro y de la transferencia de embriones. Varias publicaciones científicas han mostrado un incremento en el riesgo de nacimiento de bebés prematuros y de bajo peso, así como mayor incidencia de defectos congénitos, incluyendo tumores embrionarios y alteraciones cromosómicas moleculares (mutaciones genéticas) en niños concebidos mediante métodos dereproducción asistida. La evaluación y el seguimiento a largo plazo de estos niños proporcionarán orientación a padres y médicos en el futuro. Criopreservación de los embriones Los embriones tempranos resultantes de la FIV pueden conservarse durante largos períodos de tiempo mediante su congelación en nitrógeno líquido junto con una sustancia crioprotectora (p. ej., glicerol o dimetilsulfóxido [DMSO]). En la actualidad es habitual conseguir buenos resultados con la transferencia al útero de embriones de 4 a 8 células y de blastocistos tras su descongelación. El período más prolongado de criopreservación de los espermatozoides que ha permitido el nacimiento de un niño vivo ha sido de 21 años. Inyección intracitoplásmica de espermatozoides Un espermatozoide puede ser inyectado directamente en el citoplasma de un ovocito maduro. Esta técnica ha dado buenos resultados en el tratamiento de las parejas en las que no ha habido éxito con la FIV o en los casos en los que el hombre genera pocos espermatozoides. Fecundación in vivo asistida Una técnica que permite la fecundación en la trompa uterina es la denominada transferencia intratubárica de gametos. Precisa de la superovulación (similar a la que se utiliza en la FIV) previa, la obtención de ovocitos, la recogida de espermatozoides y la colocación en las trompas uterinas mediante laparoscopia de varios ovocitos y espermatozoides. Con esta técnica, la fecundación se produce en la ampolla tubárica, que es su localización habitual. Maternidad subrogada Algunas mujeres producen ovocitos maduros, pero no se quedan embarazadas, como en el caso de aquellas que han sido sometidas a histerectomía (extirpación del útero). En estos casos se puede llevar a cabo la FIV y, después, los embriones son transferidos al útero de otra mujer para su desarrollo hasta el nacimiento. Segmentación del cigoto El proceso de segmentación consiste en divisiones mitóticas repetidas del cigoto, lo que incrementa rápidamente su número de células (blastómeros). Estas células embrionarias son cada vez más pequeñas con cada división sucesiva (figs. 2.17 y 2.18). La segmentación se produce mientras el cigoto atraviesa la trompa uterina hacia el útero (v. fig. 2.21). Durante la segmentación, el cigoto permanece en el interior de la zona pelúcida (v. fig. 2.18A). La división del cigoto en blastómeros se inicia aproximadamente 30 horas después de la fecundación. Las divisiones de segmentación subsiguientes se producen una tras otra, con formación de blastómeros progresivamente más pequeños (v. fig. 2.17D a F). Tras la fase de nueve células, los blastómeros muestran un cambio de forma y se alinean estrechamente entre sí para formar una masa redondeada y compacta de células (v. fig. 2.17D). Este fenómeno, denominado compactación, está mediado por glucoproteínas de adhesión de la superficie celular, incluyendo el complejo E-cadherina-catenina (uniones adherentes). La compactación provoca cambios en el citoesqueleto de la membrana celular y permite mayor interacción entre las células, constituyendo un requisito imprescindible para la segregación de las células internas que forman el embrioblasto (masa celular interna) del blastocisto (v. fig. 2.17E y F). También tiene lugar un proceso de polarización de los blastómeros (dominio apical frente al basolateral). La vía de señalización Hippo desempeña un papel crucial en la segregación del embrioblasto desde el trofoblasto. Cuando ya se han formado entre 12 y 32 blastómeros, el ser humano en desarrollo se denomina mórula. Las células internas de la mórula están rodeadas por células trofoblásticas. La mórula se forma aproximadamente 3 días después de la fecundación, en el momento en que se introduce en el útero (v. figs. 2.17D y 2.21). Mosaicismo En los casos de no disyunción (ausencia de separación de un par de cromosomas) durante una división de segmentación temprana de un cigoto, se forma un embrión con dos o más líneas celulares que presentan complementos cromosómicos distintos. Las personas con mosaicismo numérico se denominan mosaicos; por ejemplo, un cigoto con un cromosoma 21 adicional puede perder el cromosoma extra durante una división temprana del cigoto. En consecuencia, algunas células del embrión presentan un complemento cromosómico normal mientras que otras tendrán un cromosoma 21 adicional. En general, las personas que son mosaicos para una trisomía concreta, como el síndrome de Down mosaico, muestran una afectación menos intensa que las que sufren la enfermedad y no presentan mosaicismo. FIG. 2.17 Ilustraciones de la segmentación del cigoto y de la formación del blastocisto. A a D, Las diferentes fases de la segmentación del cigoto. El período de mórula se inicia en la fase de 12 a 16 células y finaliza con la formación del blastocisto. E y F, Cortes de los blastocistos. La zona pelúcida ha desaparecido hacia la fase tardía del blastocisto (5 días). Los segundos corpúsculos polares que aparecen en A son pequeñas células no funcionales. La segmentación del cigoto y la formación de la mórula se producen a medida que el cigoto en fase de división recorre la trompa uterina. La formación del blastocisto se produce en el útero. A pesar de que el proceso de segmentación incrementa el número de blastómeros, se puede observar que las células hija siempre son más pequeñas que las células madre. En consecuencia, no aumenta el tamaño del embrión hasta que degenera la zona pelúcida. Después, el blastocisto aumenta de tamaño considerablemente (F). FIG. 2.18 A, Estadio de 2 células de un cigoto en fase de segmentación desarrollado in vitro. Se puede observar que está rodeado por numerosos espermatozoides. B, Fecundación in vitro, embrión humano en estadio de 2 células. La zona pelúcida ha sido retirada. Todavía se observa en la superficie de un blastómero un pequeño corpúsculo polar redondeado (color rosa; coloración artificial, microscopia electrónica de barrido, ×1.000). C, Embrión humano en estadio de 3 células, fecundación in vitro (microscopia electrónica de barrido, ×1.300). D, Embrión humano en estadio de 8 células, fecundación in vitro (microscopia electrónica de barrido, ×1.100). Se pueden observar los grandes blastómeros redondeados con varios espermatozoides adheridos. (A, Por cortesía de M. T. Zenzes, In Vitro Fertilization Program, Toronto Hospital, Toronto, Ontario, Canadá. D, Tomada de Makabe S, Naguro T, Motta PM: Three-dimensional features of human cleaving embryo by ODO method and field emission scanning electron microscopy. En: Motta PM, editor. Microscopy of reproduction and development: a dynamic approach. Roma, 1997, Antonio Delfino Editore.) Formación del blastocisto Poco tiempo después de la entrada de la mórula en el útero (aproximadamente, 4 días después de la fecundación) aparece en su interior un espacio relleno de líquido, la cavidad blastocística o blastocele (v. fig. 2.17E). El líquido atraviesa la zona pelúcida procedente de la cavidad uterina y forma este espacio. A medida que aumenta la cantidad de líquido en el blastocele, separa los blastómeros en dos zonas: • Una capa celular externa delgada, el trofoblasto (del griego trophe, nutrición), que da lugar a la parte embrionaria de la placenta (v. fig. 2.19). • Un grupo de blastómeros localizados centralmente, el embrioblasto, que genera el embrión (v. fig. 2.17F). FIG. 2.19 Microfotografías correspondientes a cortes de blastocistos humanos obtenidos de la cavidad uterina (×600). A, A los 4 días, el blastocele está empezando a formarse y la zona pelúcida ya presenta deficiencia en parte del blastocisto. B, A los 4,5 días, el blastocele ha aumentado de tamaño y están claramente definidos el embrioblasto y el trofoblasto. La zona pelúcida ha desaparecido. (Tomada de Hertig AT, Rock J, Adams EC: A description of 34 human ova within the first seventeen days of development. Am J Anat 98:435, 1956. Por cortesía de la Carnegie Institution of Washington.) El factor temprano del embarazo es una proteína inmunosupresora secretada por las célulastrofoblásticas, que aparece en el suero materno a las 24-48 horas de la fecundación. Este factor es la base de la prueba de embarazo realizada durante los primeros 10 días de desarrollo. Durante esta fase del desarrollo, denominada blastogénesis, el producto de la concepción (el embrión y sus membranas) se denomina blastocisto (fig. 2.19). Ahora, el embrioblasto se proyecta en el blastocele y el trofoblasto forma la pared del blastocisto. Después de que el blastocisto permanezca flotando en las secreciones uterinas durante unos 2 días, la zona pelúcida experimenta gradualmente degeneración y desaparece (v. figs. 2.17E y F y 2.19A). La descamación de la zona pelúcida y la incubación del blastocisto han sido observadas in vitro. La eliminación de la zona pelúcida permite que el blastocisto incubado aumente rápidamente de tamaño. Mientras flota en el útero, el embrión se nutre a partir de las secreciones de las glándulas uterinas (v. fig. 2.6C). Aproximadamente 6 días después de la fecundación (día 20 de un ciclo menstrual de 28 días), el blastocisto se une al epitelio endometrial, normalmente en la zona adyacente al polo embrionario (fig. 2.20A). Tan pronto como se une al epitelio endometrial, el trofoblasto prolifera con rapidez y se diferencia en dos capas (v. fig. 2.20B): • Una capa interna de citotrofoblasto. • Una capa externa de sincitiotrofoblasto formada por una masa protoplásmica multinucleada en la cual no se distinguen los límites celulares. FIG. 2.20 Unión del blastocisto al epitelio endometrial durante las fases iniciales de la implantación. A, A los 6 días, el trofoblasto se une al epitelio endometrial en el polo embrionario del blastocisto. B, A los 7 días, el sincitiotrofoblasto se ha introducido en el epitelio y ha comenzado a infiltrar el tejido conjuntivo endometrial. Nota: en los estudios embriológicos se suele mostrar el embrión con su superficie dorsal hacia arriba. Dado que el embrión se implanta sobre su futura superficie dorsal, parece que el dibujo está al revés si se utiliza la convención histológica (epitelio hacia arriba). En este libro se utiliza la convención histológica cuando la consideración principal se refiere al endometrio (p. ej., fig. 2.6C) y la convención embriológica cuando la consideración principal se refiere al embrión, como aparece en las ilustraciones adyacentes. Factores intrínsecos y de la matriz extracelular modulan la diferenciación del trofoblasto a través de secuencias cronológicas cuidadosamente coordinadas. El factor de crecimiento transformador β regula la proliferación y diferenciación del trofoblasto mediante la interacción del ligando con receptores I y II, tipo proteína serina/treonina-cinasas. Asimismo, hay evidencia de que las microvesículas liberadas por la masa celular interna ejercen un papel sobre el trofoblasto durante el proceso de implantación. Aproximadamente a los 6 días, el sincitiotrofoblasto extiende hacia el epitelio endometrial una serie de prolongaciones digitiformes que invaden el tejido conjuntivo. Hacia el final de la primera semana, el blastocisto está implantado superficialmente en la capa compacta del endometrio y se nutre de los tejidos maternos parcialmente erosionados (v. fig. 2.20B). El sincitiotrofoblasto, intensamente invasivo, se expande con rapidez a la zona adyacente al embrioblasto, el área denominada polo embrionario (v. fig. 2.20A). El sincitiotrofoblasto produce enzimas que erosionan los tejidos maternos y permiten al blastocisto «enterrarse» en el endometrio. Las células endometriales ayudan también a controlar la profundidad de penetración del sincitiotrofoblasto. Aproximadamente a los 7 días aparece, en la superficie del embrioblasto enfrentada al blastocele, una capa celular denominada hipoblasto (endodermo primario; v. fig. 2.20B). La embriología comparada sugiere que el hipoblasto se origina por la deslaminación de los blastómeros desde el embrioblasto. Diagnóstico genético previo a la implantación En parejas portadoras de trastornos genéticos que se someten a FIV, se efectúa el diagnóstico genético previo a la implantación con el fin de determinar el genotipo del embrión y seleccionar así embriones con cromosomas normales que puedan transferirse a la madre. Está indicado realizar diagnóstico genético previo a la implantación en casos de trastornos genéticos, mutaciones simples, traslocaciones y otras anomalías subcromosómicas o genéticas. En pacientes de edad o infértiles, se lleva a cabo el examen genético previo a la implantación de los 24 cromosomas para asegurar que se transfiere un embrión con cariotipo normal y que el bebé será sano. La práctica del diagnóstico genético previo a la implantación se ha transformado en los últimos tiempos por la posibilidad de detección de ADN fetal libre en el plasma sanguíneo de la madre gestante, la aparición de avances en la medicina genómica y la introducción de nuevas tecnologías. El diagnóstico genético previo a la implantación se puede llevar a cabo a los 3-5 días de la FIV del ovocito (v. fig. 2.16). Se extraen una o dos células (blastómeros) del embrión con riesgo de defecto genético único o anomalía cromosómica. Después, estas células se analizan antes de su transferencia al útero. También es posible determinar el sexo del embrión a partir de un blastómero obtenido en un cigoto de 6 a 8 células en fase de división, que se analiza mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa y de hibridación in situ de fluorescencia. Este procedimiento se ha utilizado para detectar los embriones de sexo femenino durante los procedimientos de FIV en casos en los que el embrión de sexo masculino pudiera presentar riesgo de enfermedad grave ligada al cromosoma X. También es posible estudiar el corpúsculo polar para detectar enfermedades en los casos en que la madre sea portadora (v. fig. 2.15A). Embriones anómalos y abortos espontáneos Muchos cigotos, mórulas y blastocistos son abortados espontáneamente. La implantación temprana del blastocisto es un período crítico del desarrollo que puede fallar debido a la producción insuficiente de progesterona y estrógenos por parte del cuerpo lúteo (v. fig. 2.7). En ocasiones, los ginecólogos atienden a pacientes que señalan que su última menstruación se retrasó varios días y que el flujo menstrual fue inusualmente abundante. Es muy probable que estas pacientes hayan tenido un aborto espontáneo temprano. Se considera que la tasa global de aborto espontáneo temprano es, aproximadamente, del 50% al 70%. El aborto espontáneo temprano está causado por varias razones; una de ellas es la presencia de alteraciones cromosómicas. Más del 50% de todos los abortos espontáneos conocidos se deben a alteraciones de este tipo. La pérdida temprana de embriones puede constituir un proceso de eliminación de embriones anómalos que no se habrían desarrollado con normalidad, por lo que puede ser un proceso de selección natural de embriones sin el cual la incidencia de niños nacidos con malformaciones congénitas sería mucho mayor. Resumen de la primera semana • Los ovocitos son producidos por los ovarios (ovogénesis) y después expulsados de este órgano durante la ovulación (fig. 2.21). Las fimbrias de la trompa uterina arrastran el ovocito hacia la ampolla, donde este puede ser fecundado. Generalmente, durante la ovulación solo se expulsa un ovocito. • Los espermatozoides son producidos en los testículos (espermatogénesis) y almacenados en el epidídimo (v. fig. 2.12). La eyaculación del semen crea un depósito de millones de espermatozoides en la vagina. Varios cientos de espermatozoides atraviesan el útero y alcanzan las trompas uterinas. • Cuando un ovocito entra en contacto con un espermatozoide, completa la segunda división meiótica (v. fig. 2.1), lo que genera la formación de un ovocito maduro y de un segundo corpúsculo polar. El núcleo del ovocito maduro constituye el pronúcleo femenino (v. fig. 2.15B y C). • Después de que el espermatozoide se introduce en el ovocito, su cabeza se separa de la cola y aumenta de tamañopara convertirse en el pronúcleo masculino (v. figs. 2.14 y 2.15C). La fecundación se completa cuando se unen los pronúcleos masculino y femenino y se mezclan los cromosomas maternos y paternos durante la metafase de la primera división mitótica del cigoto (v. fig. 2.15C y D). • A medida que discurre a lo largo de la trompa uterina hacia el útero, el cigoto experimenta un proceso de segmentación (una serie de divisiones celulares mitóticas), mediante el cual se forma cierto número de células más pequeñas, los blastómeros. Aproximadamente 3 días después de la fecundación, entra en el útero una masa celular redondeada y compacta constituida por 12 o más blastómeros (la mórula) (v. fig. 2.21). • Se forma una cavidad en el interior de la mórula, que se convierte en el blastocisto, constituido por el embrioblasto, el blastocele y el trofoblasto (v. fig. 2.17D a F). El trofoblasto abarca al embrioblasto y al blastocele, y más adelante forma estructuras extraembrionarias y la parte embrionaria de la placenta. • A los 4-5 días de la fecundación se desprende la zona pelúcida y el trofoblasto adyacente al embrioblasto se ancla al epitelio endometrial (v. fig. 2.17E). • El trofoblasto existente en el polo embrionario se diferencia en dos capas, una externa, el sincitiotrofoblasto, y otra interna, el citotrofoblasto (v. fig. 2.20B). El sincitiotrofoblasto infiltra el epitelio endometrial y el tejido conjuntivo subyacente. Al mismo tiempo, en la superficie profunda del embrioblasto se forma una capa cúbica de hipoblasto. Hacia el final de la primera semana, el blastocisto está implantado superficialmente en el endometrio (v. fig. 2.20B). FIG. 2.21 Resumen del ciclo ovárico, la fecundación y el desarrollo humano durante la primera semana. La fase 1 del desarrollo comienza con la fecundación en la ampolla de la trompa uterina y finaliza con la formación del cigoto. La fase 2 (días 2 a 3) se corresponde con los primeros estadios de segmentación (desde 2 hasta aproximadamente 32 células, la mórula). La fase 3 (días 4 a 5) corresponde al blastocisto libre (no implantado). La fase 4 (días 5 a 6) está representada por la unión del blastocisto a la pared posterior del útero, que es la zona habitual de implantación. Los blastocistos han sido cortados para mostrar su estructura interna. Problemas con orientación clínica 1. ¿Cuál es la causa principal de las aberraciones en el número de cromosomas? Defina este proceso. ¿Cuál es el resultado habitual de este tipo de anomalía cromosómica? 2. Durante la segmentación de un cigoto in vitro, todos los blastómeros de una mórula muestran un conjunto extra de cromosomas. Explique cómo se llega a ello. ¿Puede una mórula de estas características desarrollarse hacia la formación de un feto viable? 3. ¿Cuál es la causa principal a) de la infertilidad femenina y b) de la infertilidad masculina? 4. Algunas personas muestran una mezcla de células con 46 cromosomas y otras con 47 (p. ej., algunos pacientes con síndrome de Down). ¿Cómo se forman los mosaicos? ¿Presentan los niños con mosaicismo y síndrome de Down las mismas alteraciones que otros lactantes con este síndrome? ¿En qué fase del desarrollo se produce el mosaicismo? ¿Se puede diagnosticar esta anomalía cromosómica antes del nacimiento? 5. Una mujer joven solicita información acerca de la denominada «píldora del día después» (anticonceptivos orales poscoitales). ¿Cómo se le podrían explicar los efectos de dicho medicamento? 6. ¿Cuál es la anomalía más frecuente que se observa en los embriones que experimentan un aborto espontáneo temprano? 7. Mary, de 26 años, con buena salud, no ha podido quedarse embarazada tras cuatro años de matrimonio. Su marido, Jerry, de 32 años, parece que tiene buena salud. Mary y Jerry consultan a su médico de atención primaria, que les remite a una clínica de infertilidad. ¿Cuál es la frecuencia de infertilidad en las parejas que desean tener un hijo? ¿Cuál piensa que puede ser el problema que presenta esta pareja? ¿Qué prueba o pruebas diagnósticas serían recomendables inicialmente? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Barratt CLR, Kay V, Oxenham SK. The human spermatozoa—a stripped down but refined machine. J Biol. 2009;8:63. Cameron S. The normal menstrual cycle. In: Magowan BA, Owen P, Thomson A, eds. Obstetrics and gynaecology. ed 3 Philadelphia: Saunders; 2014:57–62. Carlson LM, Vora NL. Prenatal diagnosis. Screening and diagnostic tools. Obstet Gynecol Clin N Am. 2017;44:245. Chiu PC, Lam KK, Wong RC, et al. The identity of zona pellucida receptor on spermatozoa: an unresolved issue in developmental biology. Semin Cell Dev Biol. 2014;30:86. Clermont Y, Trott M. Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal. Physiol Rev. 1972;52:198. Duggavathi R, Murphy BD. Ovulation signals. Science. 2009;324:890. Fragouli E, Lenzi M, Ross R, et al. Comprehensive molecular cytogenetic analysis of the human blastocyst stage. Hum Reprod. 2008;23:2596. Frey KA. Male reproductive health and infertility. Prim Care. 2010;37:643. Gadella BM. Dynamic regulation of sperm interactions with the zona pellucida prior to and after fertilisation. Reprod Fertil Dev. 2012;25:26. Garcia-Herrero S, Cervero A, Mateu E, et al. Genetic analysis of human preimplantation embryos. Curr Top Dev Biol. 2016;120:421. Georgadaki K, Khoury N, Spandios DA, Zoumpourlis V. The molecular basis of fertilization (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2016;38:979. 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Segunda semana del desarrollo humano Finalización de la implantación del blastocisto Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical Desarrollo del saco coriónico Sitios de implantación de los blastocistos Resumen de la implantación Resumen de la segunda semana Problemas con orientación clínica A medida que se produce la implantación del blastocisto, se producen cambios morfológicos en el embrioblasto que generan un disco embrionario bilaminar constituido por el epiblasto y el hipoblasto (fig.3.1A). El disco embrionario origina las tres capas germinales que forman todos los tejidos y órganos del embrión. Las estructuras extraembrionarias que se forman durante la segunda semana son la cavidad amniótica, el amnios, la vesícula umbilical (saco vitelino), el tallo de conexión y el saco coriónico. FIG. 3.1 Implantación de un blastocisto en el endometrio. El tamaño real del producto de la concepción es de 0,1 mm, es decir, aproximadamente el tamaño del punto y seguido que hay al final de esta frase. A, Dibujo correspondiente a un corte a través de un blastocisto incrustado parcialmente en el endometrio uterino (aproximadamente, 8 días). Se puede observar la cavidad amniótica con forma de hendidura. B, Dibujo correspondiente a un corte a través de un blastocisto de aproximadamente 9 días implantado en el endometrio. Se observa la aparición de lagunas en el sincitiotrofoblasto. Finalización de la implantación del blastocisto La implantación del blastocisto se completa durante la segunda semana. Se produce durante un período de tiempo específico correspondiente a los 6-10 días posteriores a la ovulación y la fecundación. Conforme se implanta el blastocisto (v. fig. 3.1), aumenta la cantidad de trofoblasto que establece contacto con el endometrio y se diferencia en dos capas: • Una capa interna denominada citotrofoblasto, que presenta actividad mitótica (es decir, muestra imágenes visibles de mitosis) y que genera nuevas células mononucleares que migran hacia la masa cada vez mayor de sincitiotrofoblasto, donde se fusionan y pierden sus membranas celulares. La vía del adenosín monofosfato cíclico (AMP) regula la fusión del trofoblasto. • El sincitiotrofoblasto, una masa multinucleada en rápida expansión, en la cual no pueden discernirse los límites celulares. El sincitiotrofoblasto penetra en el tejido conjuntivo endometrial mediante un proceso de invasión intersticial y, así, el blastocisto queda incluido, lenta y completamente, en el interior del endometrio, que deja de proliferar (fig. 3.2). Las células del sincitiotrofoblasto desplazan a las células endometriales en la zona de implantación. Las células endometriales sufren apoptosis (muerte celular programada), lo que facilita este proceso de infiltración. FIG. 3.2 Blastocistos implantados. A, 10 días; B, 12 días. Esta fase del desarrollo se caracteriza por la comunicación de las redes lacunares rellenas de sangre. En B se puede observar que han aparecido espacios celómicos en el mesodermo extraembrionario, lo que constituye el inicio del celoma extraembrionario (cavidad). Los mecanismos moleculares de la implantación requieren la sincronización entre el blastocisto infiltrante y un endometrio receptor. El período en el que ocurre la implantación es relativamente breve, de 2 a 3 días. Durante este tiempo se expresan en el endometrio proteínas morfogenéticas óseas (BMP), que son esenciales para la fecundación. Las microvellosidades de las células endometriales, moléculas de adhesión celular (integrinas), citocinas, prostaglandinas, diversas hormonas (gonadotropina coriónica humana [hCG] y progesterona), factores de crecimiento, enzimas de comunicación célula-célula y célula-matriz extracelular (metaloproteinasas de matriz y proteína cinasa A), así como la vía de señalización Wnt tienen un papel en la capacitación del endometrio como estructura receptora. Además, las células endometriales facilitan la modulación de la profundidad de penetración del sincitiotrofoblasto. El proceso de invasión es máximo entre las semanas 9 y 12. Las células del tejido conjuntivo que rodean el sitio de implantación acumulan glucógeno y lípidos, y adquieren un aspecto poliédrico (numerosos lados). Algunas de estas células, las células deciduales, experimentan degeneración en la zona adyacente al sincitiotrofoblasto infiltrante. El sincitiotrofoblasto engulle a estas células y las utiliza como una rica fuente de nutrición embrionaria. El sincitiotrofoblasto elabora una hormona glucoproteica, la hCG, que alcanza la sangre materna a través de cavidades aisladas (lagunas) existentes en el sincitiotrofoblasto (v. fig. 3.1B). La hCG mantiene la actividad hormonal del cuerpo lúteo en el ovario durante el embarazo. El cuerpo lúteo es una estructura glandular endocrina que secreta estrógenos y progesterona para mantener la gestación (v. cap. 2, fig. 2.11). Existen técnicas de radioinmunoanálisis con un elevado nivel de sensibilidad, que permiten detectar la hCG y en las que se basan las pruebas de embarazo. Al final de la segunda semana, el sincitiotrofoblasto produce la cantidad suficiente de hCG como para ofrecer un resultado positivo en la prueba de embarazo, incluso a pesar de que en ese momento la mujer todavía no sea consciente de que está embarazada. Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical A medida que progresa la implantación del blastocisto, aparece un espacio de pequeño tamaño en el embrioblasto, que constituye el primordio de la cavidad amniótica (v. figs. 3.1A y 3.2B). Al poco tiempo, las células amniogénicas (formadoras del amnios), los amnioblastos, se separan del epiblasto y forman el amnios, que rodea la cavidad amniótica. Simultáneamente se produce una serie de cambios morfológicos en el embrioblasto (conjunto de células a partir del cual se desarrolla el embrión), que resultan en la formación de una placa plana bilaminar de células, casi circular, que se denomina disco embrionario y que está formada por dos capas (v. fig. 3.2A y B): • Epiblasto, que es la capa más gruesa, constituida por células cilíndricas altas relacionadas con la cavidad amniótica. • Hipoblasto, formado por pequeñas células cúbicas adyacentes a la cavidad exocelómica. El epiblasto pluripotencial forma el suelo de la cavidad amniótica y se continúa en la periferia con el amnios. El hipoblasto forma el techo de la cavidad exocelómica (v. fig. 3.1A) y se continúa con la fina membrana exocelómica. Esta membrana, junto con el hipoblasto, reviste la vesícula umbilical primaria. El disco embrionario se sitúa ahora entre la cavidad amniótica y la vesícula (v. fig. 3.1B). Las células de la vesícula forman una capa de tejido conjuntivo que se denomina mesodermo extraembrionario (v. fig. 3.2A) y que rodea el amnios y la vesícula umbilical. La vesícula umbilical y la cavidad amniótica hacen posibles los movimientos morfogenéticos de las células del disco embrionario. Conforme se forman el amnios, el disco embrionario y la vesícula umbilical primaria, aparecen lagunas (espacios pequeños) en el sincitiotrofoblasto (v. figs. 3.1A y 3.2). Las lagunas se rellenan de una mezcla de sangre materna procedente de los capilares endometriales rotos y de restos celulares procedentes de las glándulas uterinas erosionadas (v. cap. 2, fig. 2.6C). El líquido de los espacios lacunares, denominado embriotrofo, llega al disco embrionario por difusión y proporciona material nutritivo al embrión. La comunicación entre los capilares endometriales erosionados y las lagunas del sincitiotrofoblasto establece la circulación uteroplacentaria primordial. Cuando la sangre materna alcanza las redes lacunares (v. fig. 3.2A y B), las sustancias nutritivas y el oxígeno pasan al embrión. La sangre oxigenada alcanza las lagunas procedente de las arterias endometriales espirales (v. cap. 2, fig. 2.6C), mientras que la sangre poco oxigenada es eliminada de las lagunas a través de las venas endometriales. El producto de la concepción humana de 10 días está incrustado de manera completa en el endometrio uterino (v. fig. 3.2A). Inicialmente, hay una solución de continuidad en la superficie del epitelio endometrial que pronto queda ocluida por un tapón de cierre, formado por un coágulo de fibrina de la sangre (v. fig. 3.2A). Hacia el día 12, el tapón de cierre está cubierto de manera casi completa por epitelio uterino regenerado (fig. 3.3 y v. fig. 3.2B). Este proceso se debe en parte a señales generadas por el AMP y la progesterona. A medida que se produce la implantacióndel producto de la concepción, las células del tejido conjuntivo endometrial siguen experimentando una transformación que se denomina reacción decidual. Estas células se hinchan debido a la acumulación de glucógeno y lípidos en su citoplasma. La función principal de la reacción decidual es la nutrición del embrión temprano y la creación de un sitio privilegiado, desde el punto de vista inmunológico, para el producto de la concepción. FIG. 3.3 Fotografía de la superficie endometrial del cuerpo uterino, en la que se observa el sitio de implantación del embrión de 12 días que se muestra en la figura 3.4. El producto de la concepción implantado da lugar a una pequeña elevación (flecha; ×8). (Tomada de Hertig AT, Rock J: Two human ova of the pre-villous stage, having an ovulation age of about eleven and twelve days respectively. Contrib Embryol Carnegie Inst 29:127, 1941. Por cortesía de Carnegie Institution of Washington, DC.) En el embrión de 12 días, las lagunas adyacentes del sincitiotrofoblasto se han fusionado y forman redes lacunares (fig. 3.4B y v. fig. 3.2B), lo que confiere al sincitiotrofoblasto un aspecto esponjoso. Estas redes, que son especialmente evidentes alrededor del polo embrionario, representan el primordio de los espacios intervellosos de la placenta (v. cap. 7, fig. 7.5). Los capilares endometriales que rodean al embrión implantado experimentan congestión y dilatación, formando los sinusoides maternos, que son vasos terminales de pared fina y de calibre mayor al de los capilares convencionales (fig. 3.5A). La formación de vasos sanguíneos en el estroma endometrial (entramado de tejido conjuntivo) está influenciada por los estrógenos y la progesterona. La expresión de la conexina 43 (Cx43), una proteína de las uniones comunicantes, desempeña un papel clave para la angiogénesis en el sitio de implantación y también para el mantenimiento del embarazo. FIG. 3.4 Blastocisto implantado. A, Corte a través del sitio de implantación del embrión de 12 días descrito en la figura 3.3. El embrión está incrustado superficialmente en la capa compacta del endometrio (×30). B, Aumento del producto de la concepción y del endometrio uterino que lo rodea (×100). En el sincitiotrofoblasto se pueden observar lagunas (pequeñas cavidades) que contienen sangre materna. (Tomada de Hertig AT, Rock J: Two human ova of the pre-villous stage, having an ovulation age of about eleven and twelve days respectively. Contrib Embryol Carnegie Inst 29:127, 1941. Por cortesía de Carnegie Institution of Washington, DC.) FIG. 3.5 Dibujos correspondientes a cortes de embriones humanos implantados, basados principalmente en los estudios de Hertig y colaboradores (1956). Obsérvese que 1) ha desaparecido la solución de continuidad en el epitelio endometrial; 2) que se ha formado una pequeña vesícula umbilical secundaria; 3) que ahora la vesícula umbilical y el amnios están rodeados por una cavidad grande, el celoma extraembrionario, excepto en la zona en la que el amnios se une al corion mediante el tallo de conexión, y 4) que el celoma extraembrionario desdobla el mesodermo extraembrionario en dos capas: el mesodermo somático extraembrionario, que reviste el trofoblasto y cubre el amnios, y el mesodermo esplácnico extraembrionario que rodea la vesícula umbilical. A, Embrión de 13 días, con ilustración de la disminución del tamaño relativo de la vesícula umbilical primaria y de la aparición inicial de las vellosidades coriónicas primarias. B, Embrión de 14 días, con ilustración de la vesícula umbilical secundaria recién formada y de la localización de la placa precordal en su techo. C, Detalle de la placa precordal destacado en B. El sincitiotrofoblasto erosiona los sinusoides y, así, la sangre materna fluye libremente hacia las redes lacunares (v. figs. 3-4B y 3.7B). El trofoblasto absorbe el líquido nutritivo procedente de las redes lacunares y lo transfiere al embrión. El crecimiento del disco embrionario bilaminar es lento en comparación con el del trofoblasto (v. figs. 3.1, 3.2 y 3.7B). El embrión de 12 días implantado causa una elevación mínima en la superficie endometrial que sobresale hacia la cavidad uterina (v. figs. 3.3 y 3.4). A medida que se producen los distintos cambios en el trofoblasto y en el endometrio, aumenta de volumen el mesodermo extraembrionario y aparecen espacios celómicos extraembrionarios aislados en su interior (v. figs. 3.2B y 3.4B). Estos espacios se fusionan rápidamente para formar una gran cavidad aislada, el celoma extraembrionario (v. fig. 3.5A). Esta cavidad, llena de líquido, rodea el amnios y la vesícula umbilical, excepto en la zona en la que estas estructuras están unidas al corion (membrana fetal más externa) por el tallo de conexión (v. fig. 3.7A y B). Conforme se forma el celoma extraembrionario, la vesícula umbilical primaria disminuye de tamaño y se forma una vesícula umbilical secundaria más pequeña (v. fig. 3.5B). (El término vesícula umbilical es más adecuado, dado que el saco vitelino no contiene vitelo en los humanos.) Esta vesícula de tamaño menor está formada por células extraembrionarias que migran desde el hipoblasto existente en el interior de la vesícula umbilical primaria (fig. 3.5C). Durante la formación de la vesícula umbilical secundaria queda comprimida una parte importante de la vesícula umbilical primaria, dejando un resto de la vesícula (v. fig. 3.5B). Aunque la vesícula umbilical del ser humano no contiene vitelo, desempeña funciones importantes (p. ej., es el sitio de origen de las células germinales primordiales; v. cap. 12). También puede desempeñar una función en el procesado y transferencia selectivos de nutrientes desde la cavidad celómica al disco embrionario. Desarrollo del saco coriónico El final de la segunda semana se caracteriza por la aparición de las vellosidades coriónicas primarias (v. fig. 3.5A y B). Las vellosidades (procesos vasculares del corion) forman columnas cubiertas por sincitio. Las extensiones celulares crecen hacia el sincitiotrofoblasto y dicho crecimiento se cree está provocado por el mesodermo somático extraembrionario subyacente. Las proyecciones celulares forman las vellosidades coriónicas primarias (v. fig. 3.5A y B), que representan la primera fase del desarrollo de las vellosidades coriónicas de la placenta (órgano de intercambio metabólico maternofetal entre el embrión y la madre). El celoma extraembrionario desdobla el mesodermo extraembrionario en dos capas (v. fig. 3.5A y B): • El mesodermo somático extraembrionario, que reviste el trofoblasto y cubre el amnios. • El mesodermo esplácnico extraembrionario, que rodea la vesícula umbilical. El mesodermo somático extraembrionario y las dos capas de trofoblasto forman el corion, que constituye la pared del saco coriónico (v. fig. 3.5A y B), dentro del cual el embrión, el saco amniótico y la vesícula umbilical están suspendidos por el tallo de conexión. El celoma extraembrionario es el primordio de la cavidad coriónica. La ecografía transvaginal (ecografía intravaginal) se utiliza para medir el diámetro del saco coriónico (fig. 3.6). Esta medición es útil para evaluar el desarrollo embrionario temprano y la evolución del embarazo. FIG. 3.6 Imagen de una ecografía intravaginal (proyecciones sagital y axial) con visualización de un saco coriónico temprano (5 semanas; +). El diámetro medio del saco coriónico se calcula a partir de tres mediciones ortogonales (d1, d2 y d3). También se puede observar la vesícula umbilical secundaria en la imagen de la izquierda. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) El embrión de 14 días todavía tiene la forma de disco embrionario bilaminar plano (fig. 3.7B y v. fig. 3.5C), pero las células hipoblásticas de una zona localizada adquieren ahora una configuración cilíndrica y forman una zona circular gruesa que se denomina placa precordal (v. fig. 3.5B y C). La placa precordalindica la futura localización de la boca y es un elemento organizador importante en la región de la cabeza. FIG. 3.7 Microfotografías de cortes longitudinales de un embrión de 14 días incrustado en el endometrio. Se puede observar el gran tamaño del celoma extraembrionario. A, Imagen a pequeño aumento (×18). B, Imagen a gran aumento (×95). El embrión está representado por el disco embrionario bilaminar constituido por el epiblasto y por el hipoblasto. (Tomada de Nishimura H, editor: Atlas of human prenatal histology, Tokyo, Igaku-Shoin, 1983.) Sitios de implantación de los blastocistos La implantación de los blastocistos suele ocurrir en el endometrio uterino, en la parte superior del cuerpo del útero, con una frecuencia ligeramente mayor en la pared posterior que en la anterior (v. fig. 3.9). La implantación de un blastocisto se puede detectar mediante ecografía y técnicas de radioinmunoanálisis de alta sensibilidad para la hCG ya desde el final de la segunda semana (v. fig. 3.8). FIG. 3.8 A, Dibujo de un corte frontal del útero y de la trompa uterina izquierda con ilustración de un embarazo ectópico en la ampolla tubárica. B, Embarazo ectópico tubárico. Imagen axial de una ecografía intravaginal correspondiente al fondo uterino y a la porción ístmica de la trompa derecha. La masa oscura con forma de anillo es un saco coriónico ectópico de 4 semanas localizado en la trompa. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Implantaciones extrauterinas Los blastocistos se implantan en ocasiones fuera del útero (localizaciones ectópicas). Estas implantaciones provocan embarazos ectópicos; el 95-98% de las implantaciones ectópicas ocurren en las trompas uterinas, sobre todo en la ampolla y en el istmo (figs. 3-8, 3.9 y 3.10 y v. cap. 2, fig. 2.6B). La incidencia de embarazo ectópico ha aumentado en la mayoría de los países y oscila entre un caso por cada 80 y uno por cada 250 embarazos, dependiendo, en parte, del nivel socioeconómico del grupo de población evaluado. En Estados Unidos, la frecuencia del embarazo ectópico se aproxima al 2% de todos los embarazos; el embarazo tubárico es responsable de alrededor del 9% de la mortalidad gestacional. FIG. 3.9 Sitios de implantación del blastocisto. La localización habitual en la pared posterior del cuerpo uterino está indicada por una X. El orden aproximado de frecuencia de las implantaciones ectópicas está indicado alfabéticamente con letras mayúsculas (A, el más frecuente; H, el menos frecuente). A a F, Embarazos tubáricos; G, Embarazo abdominal; H, Embarazo ovárico. Los embarazos tubáricos son el tipo más frecuente de embarazo ectópico. A pesar de que se incluye apropiadamente en el grupo de los sitios de embarazo uterino, el embarazo cervical suele considerarse un embarazo ectópico. FIG. 3.10 Embarazo tubárico. La trompa uterina ha sido extirpada quirúrgicamente y seccionada para mostrar el embrión de 5 semanas (longitud occipucio-coxis, 10 mm) en el interior del saco coriónico abierto (C). Se pueden observar los fragmentos del amnios (A) y los finos pliegues de la mucosa (M) de la trompa uterina que se proyectan hacia la luz tubárica. (Por cortesía del Dr. Ed Uthman, anatomopatólogo, Houston/Richmond, Texas.) Una mujer con un embarazo tubárico muestra signos y síntomas de embarazo. También puede presentar dolor abdominal y sensibilidad dolorosa a la palpación debido a la distensión de la trompa uterina, así como hemorragia anómala e irritación del peritoneo pélvico (peritonitis). El dolor se puede confundir con un cuadro de apendicitis si el embarazo se localiza en la trompa uterina derecha. Los embarazos ectópicos producen gonadotropina coriónica humana β en tasas inferiores a las presentadas en los embarazos normales y, en consecuencia, las determinaciones de esta hormona pueden mostrar resultados falsamente negativos cuando se miden demasiado pronto. La ecografía transvaginal es muy útil para la detección temprana de los embarazos tubáricos ectópicos (v. fig. 3.8). El embarazo tubárico tiene varias causas y está relacionado a menudo con factores que retrasan o impiden el desplazamiento del cigoto en proceso de segmentación hasta el útero; por ejemplo, adherencias en la mucosa de la trompa uterina o el bloqueo de la trompa secundario al proceso cicatrizal que acompaña a la enfermedad pélvica inflamatoria. Los embarazos tubáricos ectópicos provocan generalmente la rotura de la trompa uterina, con hemorragia hacia la cavidad peritoneal durante las primeras 8 semanas, seguida de la muerte del embrión. La rotura y la hemorragia tubáricas constituyen una amenaza para la vida de la madre. En estos casos, el tratamiento habitual consiste en la extirpación quirúrgica de la trompa afectada y del producto de la concepción (v. fig. 3.10). En algunas situaciones (si no se detecta el latido cardíaco del embrión y el diámetro de este es menor de 3 cm) pueden administrarse una o dos dosis orales de metotrexato con buenos resultados. Cuando el blastocisto se implanta en el istmo de la trompa uterina (fig. 3.9D y v. cap. 2, fig. 2.6B), la trompa suele romperse en una fase temprana, pues este segmento tubárico estrecho tiene una capacidad de expansión relativamente escasa y a menudo se produce una hemorragia abundante, debido posiblemente a la gran cantidad de anastomosis existentes entre los vasos ováricos y uterinos que hay en esta zona. Cuando el blastocisto se implanta en la parte uterina (intramural) de la trompa (v. fig. 3.9E), puede desarrollarse hasta más allá de las 8 semanas antes de que se produzca su expulsión. Si se rompe un embarazo tubárico intramural, generalmente se produce una hemorragia profusa. El blastocisto que se implanta en la ampolla o en las fimbrias de la trompa uterina (v. fig. 3.9A y v. cap. 2, fig. 2.10A) puede ser expulsado hacia la cavidad peritoneal, donde a menudo se implanta en el fondo de saco rectouterino (un repliegue formado por la acomodación del peritoneo al recto y el útero). En casos excepcionales, un embarazo abdominal puede llegar a término y el niño puede nacer vivo mediante una laparotomía. No obstante, lo más habitual es que la placenta se adhiera a los órganos abdominales (v. fig. 3.9G) y cause una hemorragia intraperitoneal considerable. El embarazo abdominal aumenta el riesgo de mortalidad materna secundaria a hemorragia 90 veces en comparación con el embarazo intrauterino y siete veces en comparación con el embarazo tubárico. En casos muy infrecuentes, el producto de la concepción (embrión/feto y membranas) implantado en la cavidad abdominal muere y no es detectado; el feto se calcifica y forma lo que se ha denominado un «feto calcáreo» o litopedion. Los embarazos heterotópicos (embarazos intrauterino y extrauterino simultáneos) son infrecuentes y se observan en aproximadamente uno de cada 8.000-30.000 embarazos concebidos naturalmente. La incidencia es mucho mayor (aproximadamente 3 de cada 1.000) en las mujeres tratadas con fármacos inductores de la ovulación como parte de las tecnologías de reproducción asistida. El embarazo ectópico queda enmascarado inicialmente por la presencia del embarazo uterino. En general, el embarazo ectópico puede eliminarse quirúrgicamente al extirpar la trompa uterina afectada, sin interferir con el embarazo intrauterino (v. fig. 3.10). Las implantaciones cervicales son infrecuentes (v. fig. 3.9); en algunos casos, la placenta se adhiere con firmeza a los tejidos fibrosos y musculares del cuello uterino y suele producir una hemorragia que obliga a llevar a cabo algún tipo de intervención quirúrgica, como una histerectomía (extirpación del útero). Resumen de la implantación La implantación del blastocisto en el endometrio uterino comienza al final de la primera semana (v. cap. 2, fig. 2.19B) y concluye al final de la segunda semana (v. fig. 3.2B). Los acontecimientos celulares y moleculares relacionados con la implantación soncomplejos. La implantación se puede resumir de la forma siguiente: • La zona pelúcida degenera (día 5). Su desaparición se debe al aumento de tamaño del blastocisto y a la degeneración causada por lisis enzimática. Las enzimas líticas son liberadas por los acrosomas de los espermatozoides que rodean e infiltran parcialmente la zona pelúcida. • El blastocisto se adhiere al epitelio endometrial (día 6). • El trofoblasto se diferencia en dos capas: el sincitiotrofoblasto y el citotrofoblasto (día 7). • El sincitiotrofoblasto erosiona los tejidos endometriales y, así, el blastocisto comienza a incrustarse en el espesor del endometrio (día 8). • Aparecen lagunas rellenas de sangre en el sincitiotrofoblasto (día 9). • El blastocisto se hunde bajo el epitelio endometrial y la solución de continuidad correspondiente queda cubierta por un tapón de cierre (día 10). • Se forman redes lacunares por la fusión de las lagunas adyacentes (días 10 y 11). • El sincitiotrofoblasto erosiona los vasos sanguíneos endometriales y permite que la sangre materna entre y salga de las redes lacunares; de este modo se establece una circulación uteroplacentaria (días 11 y 12). • La solución de continuidad en el epitelio endometrial queda reparada (días 12 y 13). • Se desarrollan las vellosidades coriónicas primarias (días 13 y 14). Placenta previa La implantación de un blastocisto en el segmento inferior del útero, en la proximidad del orificio cervical interno (el orificio de abertura del útero), origina lo que se denomina placenta previa, es decir, una placenta que cubre parcial o totalmente dicho orificio (v. fig. 3.9). La placenta previa puede causar hemorragia debido a su desprendimiento prematuro durante el embarazo o en el momento del alumbramiento del feto (v. cap. 7). Aborto Aborto (del latín, aboriri, abortar) es una interrupción prematura del desarrollo y expulsión del producto de la concepción desde el útero o la expulsión de un embrión o un feto antes de que este pueda ser viable, es decir, capaz de sobrevivir fuera del útero. Un aborto es cualquier producto (o todos los productos) de un aborto. Existen varios tipos de abortos: • Amenaza de aborto espontáneo (hemorragia con posibilidad de aborto): es una complicación en cerca del 25% de los embarazos clínicamente aparentes. A pesar de todos los esfuerzos por evitar un aborto espontáneo, aproximadamente la mitad de estos embriones abortan finalmente. • Abortos espontáneos: son embarazos perdidos que ocurren de manera natural antes de la semana 20.ª de gestación. Son más frecuentes durante la tercera semana después de la fecundación. Aproximadamente, del 25% al 30% de los embarazos conocidos finalizan en un aborto espontáneo, normalmente durante las 12 primeras semanas de gestación. • Aborto habitual: consiste en la expulsión espontánea de un embrión o un feto muerto o inviable en tres o más embarazos consecutivos. • Aborto inducido: es un nacimiento provocado farmacológicamente antes de las 20 semanas de gestación (es decir, antes de que el feto sea viable). • Aborto completo: aquel en que se expulsan del útero todos los productos de la concepción (embrión y sus membranas). • Aborto no diagnosticado: retención del producto de la concepción en el útero después de la muerte del embrión o del feto. Aborto espontáneo de embriones y fetos El aborto espontáneo que es observado clínicamente ocurre durante las primeras 12 semanas completas del embarazo, con una incidencia de entre el 25% y el 30%. El 80% de los abortos espontáneos de embriones se producen durante el primer trimestre. Los abortos espontáneos esporádicos y los abortos recurrentes son dos de los problemas ginecológicos más habituales. Es difícil determinar la frecuencia de los abortos espontáneos tempranos ya que, a menudo, se producen antes de que la mujer sea consciente de que está embarazada, pero se han encontrado tasas de entre el 50% y el 70%. Es muy fácil confundir una menstruación tardía con el aborto espontáneo que se produce varios días después de la primera falta de la menstruación. Más del 50% de los abortos espontáneos conocidos se deben a anomalías cromosómicas. Probablemente, la mayor incidencia de abortos espontáneos tempranos en las mujeres mayores se debe al incremento en la frecuencia de ausencia de disyunción durante la ovogénesis (v. cap. 2). La falta de implantación del blastocisto puede deberse a un endometrio con desarrollo insuficiente e intolerancia inmunológica; sin embargo, muchos casos de este tipo posiblemente se expliquen por la existencia de anomalías cromosómicas letales en el embrión. Hay una incidencia mayor de abortos espontáneos de fetos con defectos del tubo neural, labio hendido y paladar hendido. A partir de la semana 10 de gestación, entre el 25% y el 40% de los abortos espontáneos son de causa fetal, entre el 25% y el 35% son de causa placentaria y entre el 5% y el 10% son de causa materna, siendo el resto de origen desconocido. Inhibición de la implantación La administración de progestágenos o anti-progestágenos (la «píldora del día después») durante varios días, que comienzan al poco tiempo de un coito sin protección inhibe la ovulación, aunque puede también impedir la implantación del blastocisto. La colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) suele interferir con la implantación al provocar una reacción inflamatoria local. Un DIU es típicamente un anticonceptivo primario, pero los DIU de cobre pueden usarse también como anticonceptivos de emergencia. Algunos DIU contienen progesterona, que es liberada lentamente y que interfiere con el desarrollo del endometrio de manera que no suele producirse la implantación. Otros DIU tienen una envoltura de cable de cobre, el cual tiene efectos tóxicos directos sobre los espermatozoides y también provoca que las células endoteliales uterinas produzcan sustancias tóxicas para los espermatozoides. Resumen de la segunda semana • La proliferación y la diferenciación rápidas del trofoblasto se producen a medida que el blastocisto completa la implantación en el endometrio uterino. • Los cambios endometriales que derivan de la adaptación de estos tejidos como forma de preparación a la implantación se denominan en conjunto reacción decidual. • Simultáneamente, se forma la vesícula umbilical primaria y se desarrolla el mesodermo extraembrionario. Se forma el celoma (cavidad) extraembrionario a partir de los espacios que se desarrollan en el mesodermo extraembrionario. Después, el celoma se convierte en la cavidad coriónica. • La vesícula umbilical primaria disminuye de tamaño y desaparece gradualmente a medida que se desarrolla la vesícula umbilical secundaria. • La cavidad amniótica aparece en forma de un espacio entre el citotrofoblasto y el embrioblasto. • El embrioblasto se diferencia hacia un disco embrionario bilaminar constituido por el epiblasto (relacionado con la cavidad amniótica) y por el hipoblasto (adyacente al blastocele). • La placa precordal se desarrolla en forma de un engrosamiento localizado del hipoblasto, que indica la futura región craneal del embrión y la localización futura de la boca; la placa precordal también es un elemento organizador importante de la región de la cabeza. Problemas con orientación clínica Caso 3-1 Mujer de 22 años que se queja de un «catarro fuerte», remitida para realizarle una radiografía de tórax. • ¿Es aconsejable evaluar mediante una radiografía de tórax a una mujer sana durante la última fase de su ciclo menstrual? • ¿Podrían aparecer malformaciones congénitas en su hijo en caso de que estuviera embarazada? Caso 3-2 Una mujer a la cual se administraron dosis altas de estrógenos (dos veces al día) con objeto de interrumpir un posible embarazo. • En el caso de que se hubiera producido la fecundación, ¿cuál piensa el lector que podría ser el mecanismo de acción de esta hormona? • ¿Cómo se denomina popularmente este tratamiento médico? ¿Es esto lo que los medios de comunicación denominan «píldora abortiva»? En caso negativo, explique el métodode acción del tratamiento hormonal. • ¿A partir de qué momento se puede detectar un embarazo? Caso 3-3 Una mujer de 23 años consulta a su médico acerca de un cuadro de dolor intenso en la parte inferior derecha del abdomen. Señala que no ha tenido las dos últimas menstruaciones. Se establece un diagnóstico de embarazo ectópico. • ¿Qué técnicas se podrían utilizar para confirmar este diagnóstico? • ¿Cuál es la localización de la implantación extrauterina más probable? • ¿Cómo piensa el lector que podría tratar este problema el médico que atiende a la paciente? Caso 3-4 Una mujer de 30 años fue intervenida de apendicectomía mientras estaba en la fase final del ciclo menstrual; al cabo de ocho meses y medio tiene un hijo con una malformación cerebral congénita. • ¿Es posible que la causa de la malformación congénita del niño sea la cirugía previa? • Razone su respuesta. Caso 3-5 Una mujer de 42 años se queda finalmente embarazada tras varios años intentándolo. Está preocupada por el desarrollo de su hijo. • ¿Qué podría decirle el médico a este respecto? • ¿Pueden tener hijos sin anomalías las mujeres mayores de 40 años? • ¿Qué pruebas y técnicas diagnósticas se podrían realizar en este contexto? La respuesta a estos casos se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Baltarowich OH, Scoutt LM: In Norton ME, editor: Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology, ed 6, Philadelphia, 2017, Elsevier. Basile F, Di Cesare C, Quagliozzi L, et al. Spontaneous heterotopic pregnancy, simultaneous ovarian and intrauterine: a case report. Case Rep Obstet Gynecol. 2012;509:694. Bianchi DW, Wilkins-Haug LE, Enders AC, et al. Origin of extraembryonic mesoderm in experimental animals: relevance to chorionic mosaicism in humans. Am J Med Genet. 1993;46:542. Cadmak H, Taylor HS. Implantation failure: treatment and clinical implications. Hum Reprod Update. 2011;17:242. Capmas P, Bouyer J, Fernandez H. Treatment of ectopic pregnancies in 2014: new answers to some old questions. Fertil Steril. 2014;101:615. Cole LA. New discoveries on the biology and detection of human chorionic gonadotropin. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:8. Dickey RP, Gasser R, Olar TT, et al. Relationship of initial chorionic sac diameter to abortion and abortus karyotype based on new growth curves for the 16 to 49 post-ovulation day. Hum Reprod. 1994;9:559. Enders AC, King BF. Formation and differentiation of extraembryonic mesoderm in the rhesus monkey. Am J Anat. 1988;181:327. FitzPatrick DR. Human embryogenesis. In: Magowan BA, Owen P, Thomson A, eds. Clinical obstetrics and gynaecology. ed 3 Philadelphia: Saunders; 2014. Galliano D, Pellicer A. MicroRNA and implantation. Fertil Steril. 2014;101:1531. Hertig AT, Rock J. Two human ova of the pre-villous stage, having a development age of about seven and nine days respectively. Contrib Embryol Carnegie Inst. 1945;31:65. Hertig AT, Rock J. Two human ova of the pre-villous stage, having a developmental age of about eight and nine days, respectively. Contrib Embryol Carnegie Inst. 1949;33:169. Hertig AT, Rock J, Adams EC. A description of 34 human ova within the first seventeen days of development. Am J Anat. 1956;98:435. Hertig AT, Rock J, Adams EC, et al. Thirty-four fertilized human ova, good, bad, and indifferent, recovered from 210 women of known fertility. Pediatrics. 1959;23:202. Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod Update. 2014;20:250. Koot YE, Teklenburg G, Salker MS, et al. Molecular aspects of implantation failure. Biochim Biophys Acta. 1822;12:1943–2012. Levine D. Ectopic pregnancy. In: Callen PW, ed. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 5 Philadelphia: Saunders; 2008. Lindsay DJ, Lovett IS, Lyons EA, et al. 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Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:221. Tercera semana del desarrollo humano Gastrulación: formación de las capas germinativas Línea primitiva Destino de la línea primitiva Proceso notocordal y notocorda Alantoides Neurulación: formación del tubo neural Placa neural y tubo neural Formación de la cresta neural Desarrollo de los somitas Desarrollo del celoma intraembrionario Desarrollo inicial del sistema cardiovascular Vasculogénesis y angiogénesis Sistema cardiovascular primordial Desarrollo de las vellosidades coriónicas Resumen de la tercera semana Problemas con orientación clínica El rápido desarrollo del embrión a partir del disco embrionario trilaminar durante la tercera semana (v. fig. 4.3H) se caracteriza por: • Aparición de la línea primitiva. • Desarrollo de la notocorda. • Diferenciación de las tres capas germinativas. La tercera semana del desarrollo coincide con la semana siguiente a la primera falta de la menstruación, es decir, cinco semanas después del primer día de la última menstruación normal. El cese de la menstruación es, a menudo, el primer indicador de que una mujer puede estar embarazada. Aproximadamente 5 semanas después de la última menstruación normal (fig. 4.1) ya se puede detectar un embarazo normal mediante ecografía. FIG. 4.1 Imagen ecográfica de un producto de la concepción de 3,5 semanas. A su alrededor puede observarse la vesícula umbilical secundaria (calibradores) y el trofoblasto circundante (1, anillo blanquecino de tejido). (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Síntomas del embarazo Los síntomas más frecuentes del embarazo son las náuseas y vómitos, que pueden aparecer hacia el final de la tercera semana; sin embargo, el momento de inicio de estos síntomas es variable. La aparición de una hemorragia vaginal en el momento esperado de la menstruación no descarta el embarazo ya que, en ocasiones, se produce una leve hemorragia a partir del sitio de implantación del blastocisto. La hemorragia asociada a la implantación se debe a la pérdida de sangre desde el tapón de cierre hacia la cavidad uterina procedente de las redes lacunares fragmentadas en el blastocisto implantado (v. cap. 3, figs. 3.2A y 3.5A). Cuando esta hemorragia se interpreta como una menstruación, se produce un error en la determinación de la fecha esperada del parto. Gastrulación: formación de las capas germinativas La gastrulación es el proceso formativo por el cual se forman en el embrión las tres capas germinativas, que son las estructuras precursoras de todos los tejidos embrionarios, estableciéndose la orientación axial. Durante la gastrulación, el disco embrionario bilaminar se convierte en el disco embrionario trilaminar (v. fig. 4.3H). El proceso de la gastrulación está causado por un elevado número de episodios de cambio de forma, reordenación y movimiento, así como diversas alteraciones en las propiedades de adherencia celulares. La gastrulación representa el comienzo de la morfogénesis (desarrollo de la configuración o forma del cuerpo) y es el acontecimiento más importanteque tiene lugar en la tercera semana. A lo largo de este período, el embrión puede denominarse gástrula. Las proteínas morfogenéticas óseas y otras moléculas señalizadoras, como el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), Shh (sonic hedgehog), Tbx16, Tgif y Wnt desempeñan un papel crítico en la gastrulación. Se forman las tres capas germinativas (ectodermo, mesodermo y endodermo) (fig. 4.2), cada una de las cuales produce tejidos y órganos específicos: • El ectodermo embrionario origina la epidermis, los sistemas nerviosos central y periférico, los ojos y los oídos internos; también da lugar a las células de la cresta neural y, a través de ellas, a muchos de los tejidos conjuntivos de la cabeza. • El mesodermo embrionario origina todos los músculos esqueléticos, las células de la sangre y los revestimientos de los vasos sanguíneos, el músculo liso visceral, los revestimientos serosos de todas las cavidades corporales, los conductos y órganos de los sistemas reproductor y excretor, y la mayor parte del sistema cardiovascular. En el cuerpo (tronco o torso), salvo la cabeza y las extremidades, es el origen de todos los tejidos conjuntivos, como el cartílago, los huesos, los tendones, los ligamentos, la dermis y el estroma (tejido conjuntivo) de los órganos internos. • El endodermo embrionario es el origen de los revestimientos epiteliales de los aparatos respiratorio y digestivo, incluyendo las glándulas que se abren hacia el interior de este último y las células glandulares de los órganos asociados, tales como el hígado y el páncreas. FIG. 4.2 Origen de los tejidos embrionarios. Los colores de los recuadros se corresponden con los usados en los dibujos de las secciones de los embriones. Línea primitiva El primer signo morfológico de la gastrulación es la formación de la línea primitiva en la superficie del epiblasto del disco embrionario bilaminar (fig. 4.3A a C). Hacia el comienzo de la tercera semana aparece una banda lineal y gruesa de epiblasto caudalmente en el plano medio de la parte dorsal del disco embrionario (fig. 4.4A y B, y v. fig. 4.3C). La línea primitiva es el resultado de la proliferación y el movimiento de las células del epiblasto hacia el plano medio del disco embrionario. En cuanto aparece la línea primitiva, es posible identificar el eje craneocaudal del embrión, los extremos craneal y caudal, las superficies dorsal y ventral y los lados derecho e izquierdo. A medida que la línea primitiva aumenta de longitud al ir añadiéndose células en su extremo caudal, su extremo craneal prolifera y forma el nodo primitivo (v. figs. 4.3E y F y 4.4A y B). FIG. 4.3 Ilustraciones correspondientes a la formación del disco embrionario trilaminar (días 15 a 16). Las flechas indican la invaginación y migración de las células mesenquimales desde la línea primitiva, entre el ectodermo y el endodermo. C, E y G, Visiones dorsales del disco embrionario trilaminar al comienzo de la tercera semana, tras la eliminación del amnios. A, B, D, F y H, Cortes transversales a través del disco embrionario. Los niveles de los cortes se indican en C, E y G. La placa precordal, correspondiente a la región de la cabeza en la figura 4.3C, está indicada por un óvalo azul claro dado que este engrosamiento del endodermo no se puede observar desde la superficie dorsal. FIG. 4.4 A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 16 días de vida. B, Esquema de las estructuras que aparecen en A. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color Atlas of Clinical Embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) Simultáneamente, se desarrolla en la línea primitiva un surco estrecho, el surco primitivo, que muestra continuidad con una pequeña depresión en el nodo primitivo, la fosita primitiva. El surco primitivo y la fosita primitiva proceden de la invaginación (movimiento hacia el interior) de las células del epiblasto, como indican las flechas en la figura 4.3E. Poco tiempo después de la aparición de la línea primitiva, las células abandonan su superficie profunda y toman la apariencia de mesénquima, un tejido conjuntivo embrionario formado por células fusiformes y pequeñas que se disponen con una densidad celular baja en una matriz extracelular (sustancia intercelular) en la cual hay también un número escaso de fibras de colágeno (reticular) (fig. 4.5B). Este mesénquima forma los tejidos de soporte del embrión, como la mayoría de los tejidos conjuntivos del cuerpo y el entramado de tejido conjuntivo de las glándulas. Parte de este mesénquima forma el mesoblasto (mesodermo indiferenciado), que a su vez origina el mesodermo intraembrionario (v. fig. 4.3D). FIG. 4-5 A, Esquema de la visión dorsal de un embrión de 16 días. Se ha eliminado el amnios para dejar a la vista el nodo primitivo, la fosita primitiva y la línea primitiva. B, Esquema de la mitad craneal del disco embrionario. Se ha seccionado transversalmente el disco embrionario trilaminar para mostrar la migración de las células mesenquimatosas desde la línea primitiva para formar el mesoblasto, que al poco tiempo se organiza y constituye el mesodermo intraembrionario. Asimismo, esta ilustración muestra que la mayor parte del endodermo embrionario también se origina a partir del epiblasto. La mayoría de las células del hipoblasto son desplazadas hacia regiones extraembrionarias, como la pared de la vesícula umbilical. Las células procedentes del epiblasto, así como las que proceden del nodo primitivo y de otras partes de la línea primitiva, desplazan al hipoblasto y forman el endodermo embrionario en el techo de la vesícula umbilical (v. fig. 4.3H). Las células que permanecen en el epiblasto forman el ectodermo embrionario. Las células mesenquimales (o mesenquimatosas) procedentes de la línea primitiva experimentan una migración muy amplia. Estas células pluripotenciales se diferencian en diversos tipos celulares, como fibroblastos, condroblastos y osteoblastos (v. cap. 5). En resumen, a través del proceso de gastrulación, las células del epiblasto generan las tres capas germinativas del embrión, representando de este modo el primordio o esbozo de todos sus tejidos y órganos. Datos científicos sugieren que moléculas señalizadoras (factores nodales) de la superfamilia de los factores de crecimiento transformador β inducen la formación del mesodermo. La acción concertada de otras moléculas señalizadoras (p. ej., Wnt3a, Wnt5a o FGF) también participa en la especificación del destino de estas capas germinativas. Además, el factor de crecimiento transformador β (nodal), un factor de transcripción T-box (veg T) y la vía señalizadora de Wnt parecen estar implicados en la especificación del endodermo. Destino de la línea primitiva Hasta el principio de la cuarta semana, la línea primitiva genera el mesodermo mediante el ingreso de células de forma muy activa; después, la producción del mesodermo se reduce. El tamaño relativo de la línea primitiva disminuye y se acaba convirtiendo en una estructura insignificante localizada en la región sacrococcígea del embrión (fig. 4.6D). Normalmente, la línea primitiva sufre cambios degenerativos y desaparece hacia el final de la cuarta semana. FIG. 4.6 Esquemas correspondientes a las vistas dorsales del disco embrionario en las cuales se muestran su alargamiento y los cambios en su forma durante la tercera semana. La línea primitiva se alarga al añadirse células en su extremo caudal al tiempo que el proceso notocordal lo hace debido a la migración de células desde el nodo primitivo. El proceso notocordal y el mesodermo adyacente inducen la formación de la placa neural, primordio del sistema nervioso central, en el ectodermo embrionario suprayacente. Se puede observar que, a medida que el proceso notocordal aumenta de longitud, la línea primitiva se acorta. Al final de la tercera semana el proceso notocordal se ha transformado en la notocorda. Teratoma sacrococcígeo Los restos de la línea primitiva pueden persistir y originar un teratoma sacrococcígeo (fig. 4.7). El teratoma es uno de los diversostipos de tumores, benignos o malignos, de células germinales. Como se originan a partir de células pluripotenciales de la línea primitiva, estos tumores contienen tejidos derivados de las tres capas germinativas en fases distintas de diferenciación. El teratoma sacrococcígeo es el tumor más frecuente del recién nacido y aparece con una incidencia aproximada de un caso por cada 35.000 recién nacidos; la mayoría de los bebés afectados (80%) son de sexo femenino. El teratoma sacrococcígeo se suele diagnosticar en la ecografía sistemática realizada antes del parto; en la mayoría de los casos es un tumor benigno. Estos teratomas se suelen extirpar pronto quirúrgicamente y su pronóstico es bueno. Un teratoma presacro puede causar obstrucción intestinal o urinaria en el recién nacido, y la resección quirúrgica de estas masas puede provocar secuelas a largo plazo en la función de estos mismos sistemas. FIG. 4.7 Lactante de sexo femenino con un gran teratoma sacrococcígeo que se ha desarrollado a partir de restos de la línea primitiva. El tumor, formado por varios tipos de tejidos, se extirpó quirúrgicamente. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Proceso notocordal y notocorda Algunas células mesenquimales migran a través de la línea primitiva y se convierten en células del mesodermo. Después, estas células migran cranealmente desde el nodo primitivo y la fosita primitiva para formar un cordón celular de localización medial que se denomina proceso notocordal. Al poco tiempo, este proceso desarrolla una luz en su interior, el canal notocordal (fig. 4.8C a E). El proceso notocordal crece cranealmente entre el ectodermo y el endodermo hasta que alcanza la placa precordal (v. fig. 4.8A y C), un área circular pequeña formada por células endodérmicas cilíndricas en la cual se fusionan el ectodermo y el endodermo. La placa precordal da lugar al endodermo de la membrana orofaríngea, localizada en la zona de la futura cavidad bucal (fig. 4.9C). La placa precordal actúa como un centro de señales (Shh y PAX6) para controlar el desarrollo de estructuras craneales, incluyendo el prosencéfalo y los ojos. FIG. 4.8 Ilustraciones correspondientes al proceso notocordal en fase de desarrollo. La ilustración que aparece en la parte superior izquierda se muestra a modo de orientación. A, Visión dorsal del disco embrionario (aproximadamente, 16 días) expuesto tras la eliminación del amnios. El proceso notocordal se muestra como si fuera visible a través del ectodermo embrionario. B, C y E, Cortes mediales a través del plano que se muestra en A, con ilustración de las fases sucesivas en el desarrollo del proceso notocordal y del canal notocordal. Las fases que se muestran en C y E se producen, aproximadamente, a los 18 días. D y F, Cortes transversales a través del disco embrionario, en los niveles que se muestran en C y E. FIG. 4.9 Ilustraciones correspondientes al desarrollo de la notocorda a partir de la transformación del proceso notocordal. A, Visión dorsal del disco embrionario bilaminar a los 18 días, expuesto tras la eliminación del amnios. B, Corte sagital y medio tridimensional del embrión. C y E, Cortes similares de embriones ligeramente mayores. D, F y G, Cortes transversales del disco embrionario trilaminar en los niveles mostrados en C y E. Las células mesenquimatosas procedentes de la línea primitiva y del proceso notocordal migran lateral y cranealmente, entre otras células mesodérmicas y también entre el ectodermo y el endodermo, hasta que alcanzan los bordes del disco embrionario. Estas células se continúan con el mesodermo extraembrionario que cubre el amnios y la vesícula umbilical (v. fig. 4.3C y D). Algunas de las células mesenquimales procedentes de la línea primitiva y que finalmente se van a convertir en mesodermo migran cranealmente a cada lado del proceso notocordal y alrededor de la placa precordal (v. fig. 4.5A y C). En esta zona se unen cranealmente y forman el mesodermo cardiogénico en el área cardiogénica, donde al final de la tercera semana comienza a desarrollarse el primordio o esbozo cardíaco (v. fig. 4.8B y 4.12B). Caudalmente a la línea primitiva hay un área circular, la membrana cloacal, que señala la ubicación futura del ano (v. fig. 4.8E). El disco embrionario sigue siendo bilaminar en esta zona y en la membrana orofaríngea, pues en estas áreas el ectodermo y el endodermo están fusionados y ello impide la migración de las células mesenquimatosas entre ambos (v. fig. 4.9C). Hacia la mitad de la tercera semana, el mesodermo intraembrionario separa el ectodermo y el endodermo (v. fig. 4.9D y G) en todas las zonas, excepto: • Cranealmente, en la membrana orofaríngea (v. fig. 4.9C). • En el plano medio, craneal al nodo primitivo (v. fig. 4.5A y B), donde se localiza el proceso notocordal (v. fig. 4.6). • Caudalmente, en la membrana cloacal (v. fig. 4.8A y E). Señales instructoras procedentes de la región de la línea primitiva inducen a las células precursoras de la notocorda a formar la notocorda, una estructura celular en forma de varilla (v. fig. 4.9E). Entre los mecanismos moleculares que generan la inducción de dichas células están, al menos, señales Shh procedentes de la placa del suelo del tubo neural. La notocorda: • Define el eje longitudinal primordial del embrión y le confiere cierta rigidez. • Genera señales necesarias para el desarrollo de estructuras musculoesqueléticas axiales y del sistema nervioso central (SNC). • Contribuye a la formación de los discos intervertebrales interpuestos entre los cuerpos de dos vértebras consecutivas. Inicialmente, el proceso notocordal se elonga debido a la invaginación de células procedentes de la fosita primitiva. La fosita primitiva se extiende en el proceso notocordal y forma el canal notocordal (v. fig. 4.8C). Ahora, el proceso notocordal se convierte en un tubo celular que se extiende cranealmente desde el nodo primitivo hasta la placa precordal (v. figs. 4.6 y 4.8A a D). Más tarde, el suelo del proceso notocordal se fusiona con el endodermo embrionario subyacente (v. fig. 4.8E). Las capas fusionadas experimentan una degeneración gradual con formación de zonas de abertura en el suelo del proceso notocordal, lo que permite la comunicación del canal notocordal con la vesícula umbilical (v. fig. 4.9B). Estas aberturas confluyen rápidamente hasta que al final el suelo del canal notocordal desaparece (v. fig. 4.9C); los restos del proceso notocordal forman entonces una estructura aplanada y con forma de surco que se denomina placa notocordal (v. fig. 4.9D). Comenzando en el extremo craneal del embrión, las células de la placa notocordal proliferan y se pliegan hacia dentro para formar la notocorda (v. fig. 4.9F y G). La parte proximal del canal notocordal persiste temporalmente como canal neuroentérico (v. fig. 4.9C y E), que establece una comunicación transitoria entre las cavidades amniótica y la vesícula umbilical. Cuando finaliza el desarrollo de la notocorda, el canal neuroentérico suele obliterarse. La notocorda se separa del endodermo de la vesícula umbilical que, de nuevo, se convierte en una capa continua (v. fig. 4.9G). La notocorda se extiende desde la membrana orofaríngea hasta el nodo primitivo (v. fig. 4.6B y D). Degenera a medida que se forman los cuerpos de las vértebras, aunque persisten pequeñas porciones que forman el núcleo pulposo de cada disco intervertebral (v. cap. 14). La notocorda actúa como inductor primario (centro señalizador) en el embrión temprano. La notocorda en desarrollo induce el engrosamiento del ectodermo embrionario suprayacente y la formación de la placa neural (v. fig. 4.9C), primordio del SNC. Restos del tejido notocordal A partir de los restos vestigiales del tejido notocordal se pueden formar tumores benignos y malignos (cordomas). Alrededor de la tercera parte de los cordomas se localizan en la base del cráneoy se extienden hacia la nasofaringe. Los cordomas crecen lentamente y las formas malignas infiltran el hueso adyacente. Alantoides La alantoides aparece aproximadamente el día 16 en forma de un pequeño divertículo (evaginación) en la pared caudal de la vesícula umbilical, divertículo que se extiende hasta el tallo de conexión (v. figs. 4.8B, C y E y 4.9B). En el ser humano, la alantoides tiene un tamaño muy pequeño, pero el mesodermo de la alantoides se expande bajo el corion y forma vasos sanguíneos que nutren la placenta. La parte proximal del divertículo alantoideo original persiste durante la mayor parte del desarrollo como un tallo denominado uraco, que se extiende desde la vejiga hasta la región umbilical (v. cap. 12). El uraco está representado en el adulto por el ligamento umbilical medial. Los vasos sanguíneos del tallo alantoideo se convierten en las arterias umbilicales (v. fig. 4.13). La parte intraembrionaria de las venas umbilicales tiene un origen distinto. Quistes alantoideos Los quistes alantoideos son restos de la porción extraembrionaria de la alantoides y se localizan generalmente entre los vasos umbilicales fetales; se pueden detectar mediante ecografía. Aparecen con mayor frecuencia en la parte proximal del cordón umbilical, en la proximidad de su inserción en la pared abdominal anterior. Estos quistes suelen ser asintomáticos hasta la niñez o la adolescencia, cuando pueden infectarse o inflamarse. Neurulación: formación del tubo neural Los procesos implicados en la formación de la placa neural y de los pliegues neurales, así como en el proceso de cierre de los pliegues neurales para formar el tubo neural, se denominan neurulación. La neurulación se completa hacia el final de la cuarta semana, cuando se cierra el neuroporo caudal (v. cap. 5, fig. 5.9A y B). Placa neural y tubo neural A medida que se desarrolla, la notocorda induce el engrosamiento del ectodermo embrionario suprayacente que se localiza en la línea media o adyacente a esta, y la formación de una placa neural alargada constituida por células epiteliales engrosadas (v. fig. 4.8C y D). El neuroectodermo de la placa neural origina el SNC, es decir, el encéfalo y la médula espinal. El neuroectodermo también origina otras estructuras, como la retina. En un primer momento, la placa neural tiene la misma longitud que la notocorda subyacente. Es rostral (extremo de la cabeza) al nodo primitivo y dorsal (posterior) a la notocorda y al mesodermo adyacente (v. fig. 4.6B). Conforme la notocorda aumenta su longitud, la placa neural se ensancha y, finalmente, se extiende en dirección craneal hasta la membrana orofaríngea (v. figs. 4.6C y 4.9C). Al final, la placa neural llega más allá de la notocorda. Aproximadamente hacia el día 18, la placa neural muestra una invaginación en todo su eje central y forma un surco neural longitudinal medial que presenta a cada lado pliegues neurales (v. fig. 4.9G). Los pliegues neurales son especialmente evidentes en el extremo craneal del embrión y representan los primeros signos del desarrollo del encéfalo. Hacia el final de la tercera semana, los pliegues neurales comienzan a desplazarse de manera conjunta y a fusionarse, lo que convierte la placa neural en el tubo neural, es decir, el primordio de las vesículas cerebrales y de la médula espinal (figs. 4.10 y 4.11). Poco tiempo después, el tubo neural se separa del ectodermo superficial a medida que los pliegues neurales establecen contacto entre sí. FIG. 4.10 Esquemas correspondientes a embriones de 19 a 21 días, con ilustración del desarrollo de los somitas y del celoma intraembrionario. A, C y E, Visiones dorsales del embrión, expuesto mediante la eliminación del amnios. B, D y F, Cortes transversales a través del disco embrionario trilaminar en los niveles mostrados. A, Embrión presomítico de aproximadamente 18 días. C, Un embrión de aproximadamente 20 días en el cual se observa el primer par de somitas; a la derecha se ha retirado parte de la somatopleura para mostrar los espacios celómicos en el mesodermo lateral. E, Un embrión con tres pares de somitas (aproximadamente, 21 días) en el cual se observa el celoma intraembrionario con forma de herradura, expuesto a la derecha mediante la eliminación de parte de la somatopleura. FIG. 4.11 A-F, Representaciones esquemáticas de cortes transversales de embriones progresivamente mayores, con ilustración de la formación del surco neural, los pliegues neurales, el tubo neural y la cresta neural. A, Visión dorsal de un embrión de alrededor de 21 días. Las células de la cresta neural experimentan una transición de epitelial a mesenquimatosa y migran hacia zonas alejadas a medida que los pliegues neurales se fusionan entre sí y los bordes libres del ectodermo superficial (ectodermo no neural) también se fusionan, con lo que esta capa se hace continua sobre todo el tubo neural y en la parte posterior del embrión (v. fig. 4.11E y F). Más adelante, el ectodermo superficial se diferencia hacia epidermis. La neurulación se completa durante la cuarta semana. La formación del tubo neural es un proceso celular complejo y multifactorial en el cual está implicada una secuencia de mecanismos moleculares y factores extrínsecos (v. cap. 17). Formación de la cresta neural A medida que los pliegues neurales se fusionan para formar el tubo neural, parte de las células neuroectodérmicas que revisten el borde interno de cada pliegue neural pierde sus afinidades epiteliales y se une a las células adyacentes (v. fig. 4.11). Cuando el tubo neural se separa del ectodermo de superficie, las células de la cresta neural forman una masa irregular y aplanada, la cresta neural, entre el tubo neural y el ectodermo superficial suprayacente (fig. 4.11E). La vía de señalización Wnt/β-catenina activa el gen homeobox GBX2, siendo esencial para el desarrollo de la cresta neural. Poco tiempo después, la cresta neural se desdobla en dos partes, derecha e izquierda, modificando las zonas dorsolaterales del tubo neural. De estas células se originan los ganglios sensitivos de la médula espinal y los nervios craneales. Más tarde, células de la cresta neural se desplazan hacia y sobre la superficie de los somitas. Aunque es difícil identificar estas células, la aplicación de técnicas con marcadores especiales ha revelado que las células de la cresta neural se diseminan ampliamente aunque casi siempre a lo largo de vías predefinidas. Los procesos de diferenciación y migración de las células de la cresta neural están regulados por interacciones moleculares de genes específicos (p. ej., FOXD3, SNAIL2, SOX9 y SOX10), moléculas señalizadoras y factores de transcripción. Las células de la cresta neural originan los ganglios espinales (ganglios de las raíces dorsales) y los ganglios del sistema nervioso autónomo. Los ganglios de los pares craneales V, VII, IX y X también proceden en parte de las células de cresta neural. Además de formar las células ganglionares, las células de la cresta neural originan las vainas del neurolema de los nervios periféricos y contribuyen a la formación de las leptomeninges, es decir, la aracnoides y la piamadre (v. cap. 17, fig. 17.10). Las células de la cresta neural también contribuyen a la formación de células pigmentadas, de la médula suprarrenal y de otros muchos tejidos y órganos. Estudios de laboratorio han demostrado la necesidad de interacciones celulares en el interior del epitelio de superficie y entre dicho epitelio y el mesodermo subyacente para establecer los límites de la placa neural y especificar las zonas donde se va a producir la transformación epitelio-mesenquimatosa. Dichas interacciones están mediadas por las proteínas morfogenéticas óseas y por los sistemas señalizadores Wnt, Notch y FGF. Además, moléculas de señalización como las efrinas son importantes para guiar las oleadas concretas de células de la cresta neural en fase de migración. Muchas enfermedades del ser humano se deben a alteraciones en los procesos de migración, diferenciación, o ambos, de las célulasde la cresta neural. Malformaciones congénitas secundarias a anomalías de la neurulación Dado que la placa neural (el primordio del SNC) aparece durante la tercera semana y que da origen a los pliegues neurales y al inicio del tubo neural, las alteraciones de la neurulación pueden generar malformaciones congénitas graves del encéfalo y la médula espinal (v. cap. 17). Los defectos del tubo neural están entre las malformaciones congénitas más frecuentes (v. cap. 17, fig. 17.12). Hay evidencia científica que sugiere que el trastorno primario (p. ej., el uso de un medicamento teratogénico; v. cap. 20) afecta a la diferenciación celular, la adhesión celular y el mecanismo de cierre del tubo neural, por todo lo cual los pliegues neurales no se fusionan correctamente y no se forma el tubo neural. Desarrollo de los somitas Aparte de la notocorda, las células derivadas del nodo primitivo forman el mesodermo paraaxial (v. figs. 4.10B y 4.11A). Esta población celular aparece en forma de una columna densa y longitudinal de células en la proximidad del nodo primitivo (figs. 4.9G y 4.10B). Cada columna se continúa lateralmente con el mesodermo intermedio, que experimenta un adelgazamiento paulatino hasta convertirse en una capa del mesodermo lateral. El mesodermo lateral se continúa con el mesodermo extraembrionario que cubre la vesícula umbilical y el amnios. Hacia el final de la tercera semana se diferencia el mesodermo paraaxial, que se condensa y comienza a dividirse en cuerpos cúbicos emparejados denominados somitas (del griego soma, «cuerpo»), que se disponen en una secuencia craneocaudal. Estos bloques de mesodermo se localizan a cada lado del tubo neural en desarrollo (v. fig. 4.10C a F). El período somítico del desarrollo humano tiene lugar entre los días 26 y 32, aproximadamente, con la formación de 38 a 39 pares de somitas. El tamaño y la forma de los somitas están condicionados por interacciones intercelulares. Hacia el final de la quinta semana hay de 42 a 44 pares de somitas. Los somitas protruyen de forma bien definida en la superficie del embrión y tienen una forma relativamente triangular en los cortes transversales (v. fig. 4.11A a F). Dado que los somitas son tan evidentes durante la cuarta y la quinta semana, representan uno de los diferentes criterios utilizados para determinar la edad del embrión (v. cap. 5, tabla 5.1). Los somitas aparecen inicialmente en la futura región occipital de la cabeza del embrión (v. fig. 4.10C a F). Al poco tiempo comienzan a desarrollarse en dirección craneocaudal y originan la mayor parte del esqueleto axial y de la musculatura asociada, así como también la dermis cutánea adyacente. El primer par de somitas aparece muy cerca del sitio donde se forma la placoda ótica, caudalmente a esta (v. fig. 4.10C). Los axones motores de la médula espinal inervan las células musculares de los somitas a través de un proceso que requiere la guía adecuada de los axones desde la médula espinal hasta las células diana apropiadas. La formación de los somitas a partir del mesodermo paraaxial implica la expresión de WNT, FGF y genes de la vía NOTCH (vía de señalización Notch), genes HOX y otros factores señalizadores. Además, la formación de los somitas a partir del mesodermo paraaxial está precedida por la expresión de los factores de transcripción en cabeza de tenedor FoxC1 y FoxC2, al tiempo que el patrón craneocaudal segmentario de los somitas está regulado por la señal Delta-Notch. Se ha propuesto la existencia de un oscilador o reloj molecular como el elemento responsable del ordenado proceso de secuenciación de los somitas. Tbx6, miembro de la familia de genes T-box, desempeña un importante papel en la somitogénesis. Desarrollo del celoma intraembrionario El primordio del celoma intraembrionario (cavidad corporal embrionaria) aparece en forma de espacios celómicos aislados en el mesodermo lateral y en el mesodermo cardiogénico (formador del corazón; v. fig. 4.10A y C). Estos espacios muestran pronto coalescencia y forman una cavidad única con forma de herradura, el celoma intraembrionario (v. fig. 4.10D y E), que divide el mesodermo lateral en dos capas: • Una capa somática o parietal de mesodermo lateral localizada bajo el epitelio ectodérmico y que se continúa con el mesodermo extraembrionario que cubre el amnios. • Una capa esplácnica o visceral de mesodermo lateral adyacente al endodermo y que se continúa con el mesodermo extraembrionario que cubre la vesícula umbilical. El mesodermo somático y el ectodermo embrionario suprayacente constituyen la pared del cuerpo embrionario, o somatopleura (v. fig. 4.10F), mientras que el mesodermo esplácnico y el endodermo embrionario subyacente forman el intestino embrionario, o esplacnopleura. Durante el segundo mes, el celoma intraembrionario se divide en tres tipos de cavidades corporales: cavidad pericárdica, cavidades pleurales y cavidad peritoneal. En el capítulo 8 se incluye la descripción de estas divisiones del celoma intraembrionario. Desarrollo inicial del sistema cardiovascular Al final de la segunda semana, el embrión se nutre a partir de la sangre materna mediante difusión a través del celoma extraembrionario y de la vesícula umbilical. Al comienzo de la tercera semana, en el mesodermo extraembrionario de la vesícula umbilical, en el tallo embrionario y en el corion se inician los procesos de formación de los vasos sanguíneos (fig. 4.12). Los vasos sanguíneos embrionarios comienzan a desarrollarse aproximadamente 2 días después. La formación inicial del sistema cardiovascular se correlaciona con la necesidad urgente de vasos sanguíneos que aporten al embrión oxígeno y nutrientes procedentes de la circulación materna a través de la placenta. Durante la tercera semana se desarrolla el primordio de la circulación uteroplacentaria (fig. 4.13). FIG. 4.12 Fases sucesivas en el desarrollo de la sangre y los vasos sanguíneos. A, Visión lateral de la vesícula umbilical y de parte del saco coriónico (aproximadamente, 18 días). B, Visión dorsal del embrión expuesto mediante la eliminación del amnios (aproximadamente, 20 días). C a F, Cortes de los islotes sanguíneos donde se muestran las fases sucesivas en el desarrollo de la sangre y de los vasos sanguíneos. FIG. 4.13 Esquema correspondiente al sistema cardiovascular primitivo en un embrión de, aproximadamente, 21 días, visto desde el lado izquierdo. Se puede observar la fase transitoria de los pares de vasos simétricos. Cada tubo cardíaco se continúa dorsalmente con una aorta dorsal, que discurre caudalmente. Las ramas de las aortas son: 1) las arterias umbilicales, que establecen conexión con los vasos del corion; 2) las arterias vitelinas que alcanzan la vesícula umbilical, y 3) las arterias intersegmentarias dorsales que se distribuyen en el cuerpo del embrión. Los vasos de la vesícula umbilical forman un plexo vascular que está conectado con los tubos cardíacos a través de las venas vitelinas. Las venas cardinales devuelven la sangre procedente del cuerpo del embrión. La vena umbilical transporta sangre oxigenada y nutrientes hasta el corion, que proporciona la nutrición al embrión. Las arterias transportan sangre escasamente oxigenada y productos de desecho hacia las vellosidades coriónicas para su transferencia a la sangre de la madre. Vasculogénesis y angiogénesis La formación del sistema vascular embrionario ocurre mediante dos procesos: la vasculogénesis y la angiogénesis. La vasculogénesis consiste en la formación de canales vasculares nuevos a través del ensamblaje de células precursoras individuales denominadas angioblastos. La angiogénesis es la formación de vasos sanguíneos nuevos a través del crecimiento y la ramificación de los vasos preexistentes. La formación de los vasos sanguíneos en el embrión y en las membranas extraembrionarias durante la tercera semana (v. fig. 4.12) comienza cuando las células mesenquimales se diferencian hacia precursoras de las células endoteliales, denominadas angioblastos (células formadoras de vasos sanguíneos),que se agrupan creando acúmulos celulares angiogénicos aislados, denominadas islotes sanguíneos, que se asocian a la vesícula umbilical o a los cordones endoteliales existentes en el interior del embrión. Al confluir hendiduras intercelulares en el interior de los islotes sanguíneos y los cordones endoteliales aparecen pequeñas cavidades. Los angioblastos se aplanan y se transforman en células endoteliales que se disponen alrededor de las cavidades de los islotes sanguíneos, y forman el endotelio. Muchas de estas cavidades revestidas por endotelio se fusionan poco después y forman redes de canales endoteliales (vasculogénesis). Vasos adicionales crecen hacia las áreas adyacentes mediante un proceso de ramificación (angiogénesis) y se fusionan con otros vasos, formando canales comunicantes. Las células mesenquimales que rodean los vasos sanguíneos endoteliales primordiales se diferencian hacia los elementos musculares y del tejido conjuntivo de los vasos. Fit1 (VEGFR1) regula espacialmente las anastomosis de los vasos primitivos. Las células sanguíneas se desarrollan a partir de células endoteliales especializadas (epitelio hemangiógeno) de los vasos a medida que estos crecen en la vesícula umbilical y en la alantoides al final de la tercera semana (v. fig. 4.12E y F) y, más adelante, en sitios especializados a lo largo de la aorta dorsal. Las células sanguíneas progenitoras se originan también directamente de las células madre hemangiopoyéticas. La hematogénesis (formación de la sangre) en el embrión no comienza hasta la quinta semana. Se inicia a lo largo de la aorta, y después se produce en diferentes partes del mesénquima embrionario, principalmente en el hígado y más tarde en el bazo, la médula ósea y también los ganglios linfáticos. Los eritrocitos fetales y del adulto proceden de las células progenitoras hematopoyéticas. Sistema cardiovascular primordial El corazón y los grandes vasos se forman a partir de las células mesenquimatosas en el área cardiogénica (v. figs. 4.10A y 4.12B). Durante la tercera semana se desarrollan canales pares y longitudinales que están revestidos por endotelio, los tubos cardíacos endocárdicos, que finalmente se fusionan y forman el tubo cardíaco primitivo (v. fig. 4.13). El corazón tubular establece conexiones con los vasos sanguíneos en el embrión, conectando el tallo de conexión, el corion y la vesícula umbilical para formar el sistema cardiovascular primitivo. Hacia el final de la tercera semana ya hay circulación sanguínea y el corazón comienza a latir aproximadamente a partir del día 21 o 22. El sistema cardiovascular es el primer sistema orgánico que alcanza un estado funcional. El latido cardíaco embrionario se puede detectar mediante ecografía Doppler durante la cuarta semana, aproximadamente 6 semanas después de la última menstruación normal (fig. 4.14). FIG. 4.14 Ecografía intravaginal correspondiente a un embrión de 4 semanas. A, Vesícula umbilical secundaria (calibradores, 2 mm). B, Embrión de 4 semanas con aspecto brillante (ecogénico; calibradores, 2,4 mm). C, Actividad cardíaca de 116 latidos/minuto demostrada mediante el modo de movimiento. Los calibradores se utilizan para abarcar 2 latidos. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Desarrollo de las vellosidades coriónicas Las vellosidades coriónicas primarias comienzan a ramificarse poco tiempo después de su aparición, al final de la segunda semana. Al principio de la tercera semana, el mesénquima crece hacia estas vellosidades primarias, formando un núcleo de tejido mesenquimatoso. Las vellosidades de esta fase, denominadas vellosidades coriónicas secundarias, cubren toda la superficie del saco coriónico (fig. 4.15A y B). Algunas células mesenquimales de las vellosidades se diferencian al poco tiempo con la formación de capilares y de células sanguíneas (fig. 4.15C y D). Se denominan vellosidades coriónicas terciarias cuando ya son visibles los vasos sanguíneos en su interior. FIG. 4.15 Esquemas ilustrativos de la transformación de las vellosidades coriónicas secundarias en vellosidades coriónicas terciarias. También se muestra la formación inicial de la placenta. A, Corte sagital de un embrión (aproximadamente, 16 días). B, Corte de una vellosidad coriónica secundaria. C, Corte de un embrión implantado (aproximadamente, 21 días). D, Corte de una vellosidad coriónica terciaria. La sangre fetal de los capilares está separada de la sangre materna que rodea a la vellosidad por el endotelio del capilar, el tejido conjuntivo embrionario, el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. Los capilares de las vellosidades coriónicas se fusionan y forman redes arteriocapilares, que al poco tiempo se conectan con el corazón embrionario a través de los vasos que se diferencian en el mesénquima del corion y del tallo de conexión (v. fig. 4.13). Hacia el final de la tercera semana la sangre embrionaria comienza a fluir lentamente a través de los capilares de las vellosidades coriónicas. El oxígeno y los nutrientes del plasma materno existentes en el espacio intervelloso se difunden a través de las paredes de las vellosidades y alcanzan la sangre del embrión (v. fig. 4.15C y D). Además, el dióxido de carbono y los productos de desecho difunden hasta la sangre materna desde la sangre de los capilares fetales y a través de la pared de las vellosidades coriónicas. Al mismo tiempo, las células del citotrofoblasto de las vellosidades coriónicas proliferan y se extienden en el sincitiotrofoblasto, formando una cubierta citotrofoblástica extravellositaria (v. fig. 4.15C), que rodea gradualmente el saco coriónico y lo une al endometrio. Las vellosidades que se unen a los tejidos maternos a través de la cubierta citotrofoblástica son las vellosidades coriónicas troncales (vellosidades de anclaje). Por su parte, las vellosidades que crecen desde las zonas laterales de las vellosidades troncales se denominan vellosidades coriónicas ramificadas. Es precisamente a través de las paredes de las vellosidades ramificadas donde se produce el intercambio principal de material entre la sangre de la madre y el embrión. Las vellosidades ramificadas (v. cap. 7, fig. 7.5) están bañadas por la sangre materna del espacio intervelloso, en continuo recambio (v. fig. 4.15C). Crecimiento anómalo del trofoblasto En ocasiones, el embrión muere y las vellosidades coriónicas (v. fig. 4.15A) no completan su desarrollo, es decir, no se vascularizan para formar vellosidades terciarias (v. fig. 4.15C). Estas vellosidades de carácter degenerativo dan lugar a formaciones quísticas (mola hidatidiforme), cuyo aspecto recuerda al de un racimo de uvas (fig. 4.16). Las molas muestran grados variables de proliferación del trofoblasto y producen cantidades excesivas de gonadotropina coriónica humana. Algunas molas aparecen tras un aborto espontáneo, mientras que otras lo hacen tras un parto normal. El 3-5% de las molas se transforman en un proceso trofoblástico maligno denominado coriocarcinoma. FIG. 4.16 Imagen ecográfica que muestra una mola hidatidiforme completa. Obsérvense los numerosos espacios quísticos de pequeño tamaño. El «signo de racimo de uvas» es una característica típica de un embarazo molar. (Por cortesía de los Dres. Maulik S. Patel y Frank Gaillard, Radiopaedia.com.) El coriocarcinoma metastatiza (se disemina) de manera invariable a través del torrente sanguíneo hacia lugares como los pulmones, la vagina, el hígado, los huesos, el intestino y el cerebro. Los mecanismos principales del desarrollo de la mola hidatidiforme completa son los siguientes: • Fecundación de un ovocito vacío (sin pronúcleo o con un pronúcleo inactivo) por parte de un espermatozoide, seguido de una duplicación (mola monospérmica). • Fecundación de un ovocito vacío por dos espermatozoides (mola dispérmica). La mayoría de las molas hidatidiformes completas son monospérmicas. En ambos tipos, el origen genético delADN nuclear es paterno. La mola hidatidiforme parcial se debe generalmente a la fecundación de un ovocito por parte de dos espermatozoides (dispermia). http://Radiopaedia.com Resumen de la tercera semana • El disco embrionario bilaminar se convierte en un disco embrionario trilaminar durante la gastrulación. Estos cambios comienzan con la aparición de la línea primitiva, lo que se produce al comienzo de la tercera semana en forma de un engrosamiento del epiblasto en el extremo caudal del disco embrionario. • La línea primitiva procede de la migración de las células del epiblasto hasta el plano medial del disco. La invaginación de las células epiblásticas a partir de la línea primitiva origina las células mesenquimatosas, que migran ventral, lateral y cranealmente entre el epiblasto y el hipoblasto. • Tan pronto como la línea primitiva comienza a producir células mesenquimales, el epiblasto se denomina ectodermo embrionario. Algunas células del epiblasto desplazan el hipoblasto y forman el endodermo embrionario. Las células mesenquimales producidas por la línea primitiva se organizan al poco tiempo para formar una tercera capa germinal, el mesodermo intraembrionario o embrionario, que ocupa la zona entre el hipoblasto previo y las células del epiblasto. Las células del mesodermo migran hasta los bordes del disco embrionario, donde se unen al mesodermo extraembrionario que cubre el amnios y la vesícula umbilical. • Al final de la tercera semana, el embrión es un disco embrionario plano y ovoideo (v. fig. 4.3H). El mesodermo se localiza entre el ectodermo y el endodermo del disco en todas las zonas, excepto en la membrana orofaríngea, en el plano medial ocupado por la notocorda y en la membrana cloacal (v. fig. 4.9E). • Al comienzo de la tercera semana, las células mesenquimatosas procedentes de la línea primitiva forman el proceso notocordal entre el ectodermo y el endodermo embrionarios. El proceso notocordal se extiende desde el nodo primitivo hasta la placa precordal. En el suelo del canal notocordal se abren orificios que poco tiempo después coalescen y forman la placa notocordal. Esta placa se pliega y forma la notocorda, que representa el eje primordial del embrión alrededor del cual se forma el esqueleto axial (es decir, la columna vertebral). • La placa neural aparece en forma de un engrosamiento del ectodermo embrionario inducido por la notocorda en desarrollo. En la placa neural aparece un surco neural longitudinal que está flanqueado por los pliegues neurales. La fusión de estos pliegues forma el tubo neural, primordio del SNC (v. figs. 4.10A y 4.11). • A medida que los pliegues neurales se fusionan para formar el tubo neural, las células neuroectodérmicas forman una cresta neural, entre el ectodermo de superficie y el tubo neural. • El mesodermo existente a cada lado de la notocorda se condensa y forma columnas longitudinales de mesodermo paraaxial; al final de la tercera semana estas columnas originan los somitas. • El celoma (cavidad) existente en el interior del embrión aparece inicialmente en forma de espacios aislados en el mesodermo lateral y en el mesodermo cardiogénico. Después, las vesículas celómicas coalescen y forman una cavidad única con forma de herradura, que en última instancia es el origen de las cavidades corporales (v. fig. 4.10E). • Los vasos sanguíneos aparecen inicialmente en la pared de la vesícula umbilical, la alantoides y el corion, y al poco tiempo se desarrollan en el interior del embrión. Los eritrocitos proceden de los diferentes precursores hematopoyéticos. • El corazón primitivo está representado por los dos tubos cardíacos endocárdicos. Hacia el final de la tercera semana, los tubos cardíacos se fusionan y forman un corazón tubular, al que se conectan los vasos del embrión, de la vesícula umbilical, el corion y el tallo de conexión, formando el sistema cardiovascular primitivo (v. fig. 4.13). • Las vellosidades coriónicas primarias se convierten en vellosidades coriónicas secundarias a medida que adquieren núcleos centrales de mesénquima. Antes del final de la tercera semana se desarrollan capilares en las vellosidades coriónicas secundarias, lo que las transforma en vellosidades coriónicas terciarias (v. fig. 4.15C). Extensiones del citotrofoblasto procedentes de estas vellosidades troncales se fusionan y forman una cubierta citotrofoblástica que ancla el saco coriónico al endometrio. Problemas con orientación clínica Caso 4-1 Una mujer de 30 años se queda embarazada 2 meses después de dejar de tomar anticonceptivos orales. Aproximadamente 3 semanas después, presenta un aborto espontáneo temprano. • ¿Cómo influyen las hormonas de los anticonceptivos orales en los ciclos ovárico y menstrual? • ¿Cuál podría ser la causa de este aborto espontáneo? Caso 4-2 Una mujer de 25 años con antecedentes de ciclos menstruales regulares muestra un retraso de 5 días en el inicio de la menstruación. Se somete a una extracción menstrual (evacuación uterina). Se evalúa el tejido extraído para comprobar si hay signos de embarazo. • ¿Qué método de radioinmunoanálisis de alta sensibilidad permitiría detectar el embarazo en esta fase tan temprana? • ¿Qué hallazgos clínicos indicarían la existencia de un embarazo temprano? • ¿Qué edad tendría en este momento el producto de la concepción? Caso 4-3 Una mujer que está en situación de amenorrea se muestra preocupada por el hecho de que la semana anterior tomó un vaso de vino y por la posibilidad de que haya perjudicado al embrión. • ¿Qué sistemas orgánicos experimentan un desarrollo precoz durante la tercera semana? • ¿Qué malformación congénita grave podría deberse a factores teratogénicos (v. cap. 20) que actúan durante esta fase del desarrollo? • ¿Qué información compartiría con la paciente? Caso 4-4 Un lactante de sexo femenino presenta un tumor de gran tamaño localizado entre el ano y el sacro. Se establece un diagnóstico de teratoma sacrococcígeo y se reseca quirúrgicamente el tumor. • ¿Cuál es el probable origen embriológico de este tumor? • Explique las razones por las cuales estos tumores contienen a menudo tipos diversos de tejidos derivados de las tres capas germinativas. Caso 4-5 Una mujer con antecedentes de abortos espontáneos tempranos es evaluada mediante ecografía para determinar si el embrión sigue implantado. • ¿Tiene la ecografía algún valor para evaluar el embarazo durante la tercera semana? En caso afirmativo, ¿deben emplearse técnicas ecográficas especiales? • ¿Qué estructuras podrían identificarse? • En caso de que la prueba de embarazo fuera negativa, ¿sería correcto asumir que la mujer no está embarazada? Razone la respuesta. • ¿Podría presentar un embarazo extrauterino? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Applebaum M, Kalcheim C. Mechanisms of myogenic specification and patterning. Results Probl Cell Differ. 2015;56:77. Betz C, Lenard A, Belting H-G, et al. Cell behaviors and dynamics during angiogenesis. Development. 2016;143:2249. De Val S. Key transcriptional regulators of early vascular development. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:1469. Dias AS, de Almeida I, Belmonte JM. Somites without a clock. Science. 2014;343:791. Downs KM. The enigmatic primitive streak: prevailing notions and challenges concerning the body axis of mammals. Bioessays. 2009;31:892. Gasser RF. Evidence that some events of mammalian embryogenesis can result from differential growth, making migration unnecessary. Anat Rec B New Anat. 2006;289B:53. Gucciardo L, Uyttebroek A, De Wever I, et al. Prenatal assessment and management of sacrococcygeal teratoma. Prenat Diagn. 2011;31:678. Hall BK. Bones and cartilage: developmental skeletal biology. ed 2 Philadelphia: Elsevier; 2015. Jagannathan-Bogdan M, Zon LI. Hematopoiesis. Development. 2013;140:2463. Kalcheim C. Epithelial-mesenchymal transitions during neural crest and somite development. J Clin Med. 2015;5(1):E1. Liu W, Komiya Y, Mezzacappa C, et al. MIM regulatesvertebrate neural tube closure. Development. 2011;138:2035. Mayor R, Theveneau E. The neural crest. Development. 2013;140:2247. 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Weiss G, Sundl M, Glasner A, et al. The trophoblast plug during early pregnancy: a deeper insight. Histochem Cell Biol. 2016;146:749. Zorn AM, Wells JM. Vertebrate endoderm development and organ formation. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:221. De la cuarta a la octava semana del desarrollo humano Fases del desarrollo embrionario Plegamiento del embrión Plegamiento del embrión en el plano medio Plegamiento del embrión en el plano horizontal Derivados de las capas germinativas Control del desarrollo embrionario Aspectos destacados de la cuarta a la octava semana Cuarta semana Quinta semana Sexta semana Séptima semana Octava semana Estimación de la edad embrionaria Resumen de la cuarta a la octava semana Problemas con orientación clínica Todas las estructuras externas e internas principales quedan establecidas durante las semanas cuarta a octava. Al final de este período embrionario ya se han empezado a desarrollar los órganos y sistemas más importantes. La forma del embrión se modifica a medida que se forman los tejidos y los órganos, de manera que hacia el final de la octava semana ya tiene un aspecto claramente humano. Dado que los tejidos y los órganos se diferencian con rapidez, la exposición del embrión a factores teratogénicos durante este período puede originar malformaciones congénitas importantes. Los teratógenos son agentes (como medicamentos y virus) que causan malformaciones congénitas directamente o que aumentan su incidencia (v. cap. 20). Fases del desarrollo embrionario El desarrollo humano se puede dividir en tres fases, que en alguna medida están relacionadas entre sí: • La primera fase es la del crecimiento, que comprende la división celular y la elaboración de productos celulares. • La segunda fase es la de morfogénesis, que supone el desarrollo de la forma, el tamaño y otras características de un órgano concreto, una parte de este o del cuerpo entero. La morfogénesis es un proceso molecular complejo controlado por la expresión y la regulación de genes específicos, que tiene lugar secuencialmente y de una manera ordenada. Los cambios en el destino, la configuración y los movimientos de las células les permiten interactuar entre sí durante la formación de los tejidos y los órganos. • La tercera fase es la de la diferenciación, durante la cual las células se organizan según un patrón preciso de tejidos y órganos capaces de llevar a cabo funciones especializadas. Plegamiento del embrión Un acontecimiento significativo en el establecimiento de la forma corporal es el plegamiento del disco embrionario trilaminar plano y la formación de un embrión de configuración cilíndrica (fig. 5.1). El plegamiento se produce en los planos medio y horizontal, y se debe al rápido crecimiento del embrión. El ritmo de crecimiento en las partes laterales del disco embrionario no se correlaciona con el que tiene lugar en el eje longitudinal, pues el embrión aumenta rápidamente su longitud. El plegamiento de los extremos craneal y caudal se lleva a cabo simultáneamente al de las partes laterales del embrión. Al mismo tiempo, se produce una constricción relativa en la zona de unión del embrión y la vesícula umbilical. FIG. 5.1 Esquemas del plegamiento embrionario durante la cuarta semana. A1, Visión dorsal de un embrión al comienzo de la cuarta semana. Pueden observarse tres pares de somitas. La continuidad del celoma intraembrionario y del celoma extraembrionario queda ilustrada en el lado derecho tras la eliminación de una parte del ectodermo y el mesodermo embrionarios. B1, C1 y D1, Visiones laterales de embriones de 22, 26 y 28 días, respectivamente. A2 a D2, Cortes sagitales en el nivel mostrado en A1. A3 a D3, Cortes transversales en los niveles indicados en A1 a D1. Plegamiento del embrión en el plano medio El plegamiento de los extremos del embrión origina los pliegues de la cabeza y la cola, lo cual condiciona que las regiones craneal y caudal se desplacen ventralmente a medida que el embrión aumenta su longitud craneal y caudalmente (v. fig. 5.1A2 a D2). Pliegue cefálico Al comienzo de la cuarta semana, los pliegues neurales de la región craneal forman el primordio del encéfalo (v. fig. 5.1A2 y B2). Inicialmente, el encéfalo en desarrollo se proyecta dorsalmente hacia la cavidad amniótica, la cavidad llena de líquido en el interior del amnios (la membrana más interna alrededor del embrión). La cavidad amniótica contiene líquido amniótico y el embrión. Más adelante, el prosencéfalo en desarrollo crece cranealmente más allá de la membrana orofaríngea y sobrepasa el corazón en desarrollo (v. fig. 5.2B y C). Al mismo tiempo, el septo transverso, el corazón primitivo, el celoma pericárdico y la membrana orofaríngea se desplazan hacia la superficie ventral del embrión. Durante el proceso de plegamiento, parte del endodermo de la vesícula umbilical queda incorporado en el embrión, constituyendo el intestino primitivo anterior (primordio de la faringe, el esófago y la parte inferior del sistema respiratorio; v. fig. 5.2C y cap. 11). El intestino primitivo anterior se sitúa entre el prosencéfalo y el corazón primitivo, y la membrana orofaríngea separa el intestino primitivo anterior del estomodeo, el primordio de la boca (fig. 5.3B y v. fig. 5.2C). FIG. 5.2 Plegamiento del extremo craneal del embrión. A, Visión dorsal de un embrión de 21 días. B, Corte sagital de la parte craneal del embrión en el plano mostrado en A. Se puede observar el desplazamiento ventral del corazón en B y C. C, Corte sagital de un embrión de 26 días. Se puede observar que el septo transverso, el corazón primitivo, el celoma pericárdico y la membrana orofaríngea se han desplazado hacia la superficie ventral del embrión, y también que parte de la vesícula umbilical queda incorporada en el propio embrión como intestino primitivo anterior. FIG. 5.3 Esquemas correspondientes al efecto del plegamiento de la cabeza sobre el celoma intraembrionario. A, Visión lateral de un embrión (de 24 a 25 días) durante el plegamiento, que muestra el prosencéfalo de gran tamaño, la posición ventral del corazón y la comunicación existente entre las partes intraembrionaria y extraembrionaria del celoma. B, Representación esquemática de un embrión (de 26 a 27 días) después del plegamiento, que muestra la cavidad pericárdica en la parte ventral, los canales pericardioperitoneales que discurren dorsalmente a cada lado del intestino primitivo anterior y el celoma intraembrionario en comunicación con el celoma extraembrionario. Tras el plegamiento de la cabeza, el septo transverso queda situado caudal al corazón, lugar en el que más adelante se desarrolla el centro tendinoso del diafragma, separando las cavidades abdominal y torácica (v. fig. 5.3B y cap. 8). El plegamiento de la cabeza también influye en la disposición del celoma embrionario (primordio de las cavidades corporales). Antes del plegamiento, el celoma estáformado por una cavidad aplanada y con forma de herradura (v. fig. 5.1A1). Después del plegamiento, el celoma pericárdico queda situado ventral al corazón y craneal al septo transverso (v. fig. 5.2B y C). En esta fase, el celoma intraembrionario se comunica ampliamente a cada lado con el celoma extraembrionario (v. figs. 5.1A3 y 5.3A y B). Pliegue caudal El plegamiento del extremo caudal del embrión se debe principalmente al crecimiento de la parte distal del tubo neural, que es el primordio de la médula espinal (fig. 5.4A y B). Conforme crece el embrión, la eminencia caudal (región de la cola) se proyecta sobre la membrana cloacal, la localización futura del ano (v. figs. 5.3A y 5.4B). Durante el plegamiento, parte de la capa germinativa endodérmica queda incorporada en el embrión y forma el intestino primitivo posterior, esbozo del colon descendente y del recto (v. fig. 5.4B). FIG. 5.4 Plegamiento del extremo caudal del embrión. A, Corte sagital de la parte caudal del embrión al comienzo de la cuarta semana. B, Corte similar al final de la cuarta semana. Se puede observar que parte de la vesícula umbilical queda incorporada en el propio embrión a modo de intestino primitivo posterior y que la parte terminal del intestino primitivo posterior se dilata y forma la cloaca. También se aprecia el cambio de posición de la línea primitiva, la alantoides, la membrana cloacal y el tallo de conexión. La parte terminal del intestino primitivo posterior se dilata ligeramente al poco tiempo para formar la cloaca, el esbozo de la vejiga urinaria y del recto (v. fig. 5.4B y caps. 11 y 12). Antes del plegamiento, la línea primitiva se sitúa cranealmente respecto a la membrana cloacal (v. fig. 5.4A); después del plegamiento, queda caudal a ella (v. fig. 5.4B). El tallo de conexión (primordio del cordón umbilical) queda unido ahora a la superficie ventral del embrión (v. fig. 5.4A) y la alantoides, un divertículo de la vesícula umbilical, queda incorporada parcialmente en el embrión (v. fig. 5.4A y B). Plegamiento del embrión en el plano horizontal El plegamiento de las partes laterales del embrión origina los pliegues laterales derecho e izquierdo (v. fig. 5.1A3 a D3). El plegamiento lateral se debe al crecimiento rápido de la médula espinal y de los somitas. El primordio de la pared abdominal ventrolateral se pliega hacia el plano medio, de manera que los bordes del disco embrionario se enrollan ventralmente, dando lugar a un embrión de forma aproximadamente cilíndrica (v. fig. 5.6A). A medida que se forman la pared abdominal, una parte del endodermo queda incorporada en el embrión, constituyendo el intestino primitivo medio, el primordio del intestino delgado (v. fig. 5.1C2 y cap. 11). Inicialmente hay una conexión amplia entre el intestino primitivo medio y la vesícula umbilical (v. fig. 5.1A2). Sin embargo, tras el plegamiento lateral se reduce la conexión, formándose el conducto onfaloentérico (v. fig. 5.1C2). La zona de unión del amnios a la superficie ventral del embrión también queda reducida a una región umbilical relativamente estrecha (v. fig. 5.1D2 y D3). A medida que se forma el cordón umbilical a partir del tallo de conexión (v. fig. 5.1B2 y D2), la fusión ventral de los pliegues laterales reduce la región de comunicación entre las cavidades celómicas intraembrionaria y extraembrionaria hasta dejarla estrecha (v. fig. 5.1C2). Al mismo tiempo que la cavidad amniótica se expande y se oblitera la mayor parte del celoma extraembrionario, el amnios forma la cubierta epitelial del cordón umbilical (v. fig. 5.1D2). Derivados de las capas germinativas Las tres capas germinativas (ectodermo, mesodermo y endodermo) que se forman durante la gastrulación (fig. 5.5) originan el esbozo de todos los tejidos y órganos. Sin embargo, la especificidad de las capas germinativas no está predeterminada de manera rígida. Las células de cada una de las capas germinativas experimentan procesos de división, migración, agregación y diferenciación con patrones bastante precisos a medida que forman los diferentes órganos y sistemas. Los derivados principales de las capas germinativas son los siguientes (v. fig. 5.5): • El ectodermo origina el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico; el epitelio sensorial de los ojos, los oídos y la nariz; la epidermis y sus anejos (pelo y uñas); las glándulas mamarias; la hipófisis; las glándulas subcutáneas, y el esmalte dentario. Las células de la cresta neural, derivadas del neuroectodermo, la región medial del ectodermo temprano, originan a la larga o participan en la formación de numerosas células y órganos, como las células de la médula espinal, los nervios craneales (V, VII, IX y X) y los ganglios del sistema nervioso autónomo; las células que rodean los axones del sistema nervioso periférico; las células pigmentadas de la dermis; los tejidos conjuntivos y los huesos de origen en los arcos faríngeos; la médula suprarrenal, y las meninges (cubiertas) del cerebro y la médula espinal. • El mesodermo origina el tejido conjuntivo; el cartílago; el hueso; los músculos estriado y liso; el corazón, la sangre y los vasos sanguíneos y linfáticos; los riñones; los ovarios; los testículos; los conductos genitales; las membranas serosas que revisten las cavidades corporales (pericardio, pleura y peritoneo); el bazo y la corteza de las glándulas suprarrenales. • El endodermo genera el epitelio de revestimiento de los aparatos digestivo y respiratorio; el parénquima (entramado de tejido conjuntivo) de las amígdalas; las glándulas tiroides y paratiroides; el timo, el hígado y el páncreas; el revestimiento epitelial de la vejiga urinaria y de la mayor parte de la uretra, así como el revestimiento epitelial de la cavidad timpánica, el antro timpánico y la trompa faringotimpánica (v. fig. 5.5). FIG. 5.5 Representación esquemática de los derivados de las tres capas germinativas: ectodermo, endodermo y mesodermo. Las células procedentes de estas capas contribuyen a la formación de los diferentes tejidos y órganos. FIG. 5.6 A, Visión dorsal de un embrión de cinco somitas (estadio 10 de Carnegie) de, aproximadamente, 22 días. Se pueden observar los pliegues neurales y el profundo surco neural. Los pliegues neurales de la región craneal se han engrosado y forman el primordio del encéfalo. B, Representación esquemática de las estructuras que se muestran en A. La mayor parte de los sacos amniótico y coriónico ha sido eliminada para exponer el embrión. C, Visión dorsal de un embrión de ocho somitas (estadio 10 de Carnegie). El tubo neural mantiene una comunicación abierta con la cavidad amniótica en los extremos craneal y caudal, a través de los neuroporos rostral y caudal, respectivamente. D, Representación esquemática de las estructuras que se muestran en C. Los pliegues neurales se han fusionado en la parte opuesta a los somitas para formar el tubo neural (el primordio de la médula espinal en esta región). (A y C, Tomadas de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Phladelphia, 2000, Saunders.) Control del desarrollo embrionario El desarrollo embrionario es el resultado de los planes genéticos que están incorporados en los cromosomas. En la actualidad hay un conocimiento cada vez mayor de los genes que controlan el desarrollo humano (v. cap. 21). La mayor parte de la información relativa a los procesos del desarrollo se ha obtenido en estudios efectuados en otros organismos, sobre todo en pez cebra, pollo y ratón, debido a los aspectos éticos asociados con el uso de embriones humanos para estudios de laboratorio. La mayoría de los procesos relacionados con el desarrollo dependen de la interacción coordinada de manera muy precisa entre factores genéticos y ambientales. Hay varios mecanismos de control que guían la diferenciación y que garantizan un desarrollo sincronizado, como las interacciones tisulares, la migración regulada de las células y de las colonias celulares, la proliferación controlada y la muerte celular programada(apoptosis). Cada sistema del cuerpo presenta un patrón de desarrollo específico. El desarrollo embrionario es básicamente un proceso de crecimiento y complejidad creciente de las estructuras y de las funciones. El crecimiento se lleva a cabo mediante mitosis (reproducción somática de las células) y la producción de matriz extracelular (sustancia que rodea a las células), mientras que la complejidad se consigue a través de la morfogénesis y la diferenciación. Las células que forman los tejidos de los embriones muy tempranos son pluripotenciales (es decir, tienen la capacidad de afectar a más de un órgano o tejido) y en diversas circunstancias son capaces de seguir más de una vía de desarrollo. Este amplio potencial de desarrollo queda restringido progresivamente a medida que los tejidos adquieren las características especializadas necesarias para aumentar el grado de sofisticación de su estructura y su función. Dicha restricción presupone que las células deben elegir su camino de diferenciación para conseguir la diversificación tisular. En el momento presente, la mayor parte de la evidencia científica indica que estos procesos de elección están determinados y que no son consecuencia del linaje celular, sino que dependen de las respuestas a señales procedentes del entorno inmediato, incluyendo los tejidos adyacentes. A consecuencia de ello, la precisión y la coordinación arquitectónicas, necesarias para la función normal de un órgano, parecen conseguirse mediante la interacción de sus partes constituyentes durante el desarrollo. La interacción de los tejidos durante el desarrollo es un tema recurrente en embriología. Las interacciones que en el curso del desarrollo originan una modificación en, al menos, uno de los elementos que interactúan se denominan inducciones. En la bibliografía hay abundantes ejemplos de estas interacciones inductivas; por ejemplo, durante el desarrollo del ojo, la vesícula óptica induce el desarrollo del cristalino a partir del ectodermo de superficie de la cabeza. En los casos en que no existe vesícula óptica no se desarrolla el ojo. Más aún, si se extirpa la vesícula óptica y se injerta en la proximidad del ectodermo superficial que habitualmente no está implicado en el desarrollo del ojo, puede inducirse un cristalino. Por tanto, el desarrollo del cristalino depende, claramente, de que el ectodermo interactúe con un segundo tejido. En presencia del neuroectodermo de la vesícula óptica, el ectodermo de superficie de la cabeza adopta una vía de desarrollo que en otras circunstancias no habría seguido. De la misma forma, muchos de los movimientos morfogenéticos tisulares que desarrollan funciones de gran importancia en la configuración del embrión también proporcionan asociaciones tisulares cambiantes que son fundamentales en las interacciones tisulares inductivas. El hecho de que un tejido pueda influir en la vía de desarrollo seguida por otro tejido implica la existencia de una señal que pase entre los dos tejidos que interactúan. El análisis de defectos moleculares en cepas de animales mutantes demuestra que ocurren interacciones tisulares anómalas durante el desarrollo de embriones animales, y los resultados obtenidos en estudios efectuados sobre el desarrollo de embriones con mutaciones genéticas predeterminadas han empezado a revelar los mecanismos moleculares de la inducción. Parece que el mecanismo de transferencia de la señalización es distinto según los tejidos específicos implicados. En algunos casos, la señal parece adoptar la forma de una molécula difusible, como la producida por el gen sonic hedgehog (Shh), que pasa desde el tejido inductor hasta el tejido que reacciona. En otros casos, el mensaje parece estar mediado por una matriz extracelular no difusible, que es segregada por el tejido inductor y con la cual entra en contacto el tejido que reacciona. Finalmente, hay otros casos en los que la señal parece que requiere el contacto físico entre los tejidos inductor e inducido. Con independencia del mecanismo de transferencia intercelular implicado, la señal se traduce en un mensaje intracelular que influencia la actividad genética de las células que responden a ella. La señal puede ser relativamente inespecífica en algunas interacciones. Se ha demostrado que la función del inductor natural en diversas interacciones es imitada por diversas fuentes tisulares heterólogas y, en algunos casos, incluso por diversas preparaciones acelulares. Ciertos estudios sugieren la posibilidad de que la especificidad de una inducción concreta sea una propiedad del tejido inducido, más que del tejido inductor. Las inducciones no deberían contemplarse como fenómenos aislados. A menudo se producen de manera secuencial y esto origina el desarrollo ordenado de una estructura compleja; por ejemplo, tras la inducción del cristalino por parte de la vesícula óptica, el cristalino provoca, a su vez, el desarrollo de la córnea a partir del ectodermo de superficie y del mesénquima adyacentes. Así se garantiza la formación de componentes que tienen el tamaño y la relación apropiados para la función final del órgano. En otros sistemas hay pruebas de que las interacciones entre los tejidos son recíprocas. Por ejemplo, durante el desarrollo del riñón, la yema del uréter (divertículo metanéfrico) induce la formación de túbulos en el mesodermo metanéfrico (v. cap. 12). A su vez, el mesodermo metanéfrico induce la ramificación del divertículo que genera el desarrollo de los túbulos colectores y de los cálices renales. Para ser capaces de responder a un estímulo inductor, las células del sistema que reacciona deben expresar el receptor adecuado para la molécula señalizadora inductora específica, los componentes de la vía intracelular de la señal transductora concreta y los factores de transcripción que median en dicha respuesta. Hay evidencia experimental que sugiere que la adquisición de competencia por parte del tejido inducido depende, a menudo, de sus interacciones previas con otros tejidos. Por ejemplo, la respuesta de formación del cristalino por parte del ectodermo de la cabeza frente al estímulo proporcionado por la vesícula óptica depende al parecer de una asociación previa entre el ectodermo de la cabeza y la parte anterior de la placa neural. La capacidad de un sistema para responder frente a un estímulo inductivo no es ilimitada. Parece que la mayoría de los tejidos inducibles atraviesan un estado fisiológico transitorio, más o menos bien definido, en el cual son competentes para responder a una señal inductiva procedente de un tejido vecino. Dado que este estado de receptividad es limitado en el tiempo, el retraso en el desarrollo de uno o más componentes de un sistema de interacción puede causar el fracaso de una interacción inductiva. Con independencia de los mecanismos señalizadores implicados, parece que los sistemas inductivos tienen la característica común de una proximidad estrecha entre los tejidos que interaccionan. Estudios experimentales han demostrado que las interacciones pueden fallar si los elementos que interactúan están demasiado separados. En consecuencia, los procesos inductivos parecen presentar limitaciones tanto en el espacio como en el tiempo. Debido a que la inducción tisular desempeña un papel fundamental en la formación ordenada de estructuras precisas, se puede esperar que la falta de interacciones tenga consecuencias drásticas en el desarrollo (p. ej., malformaciones congénitas, como la ausencia del cristalino). Aspectos destacados de la cuarta a la octava semana En las descripciones que se recogen a continuación se resumen los acontecimientos y cambios principales del desarrollo en la forma externa del embrión que se producen entre las semanas cuarta y octava. Los criterios principales para estimar las fases del desarrollo en el embrión humano se recogen en la tabla 5.1. Tabla 5.1 Criterios para estimar las fases del desarrollo en los embriones humanos * Las longitudes de los embriones indican el rango habitual. En los estadios 9 y 10,la medición es la longitud máxima; en los estadios siguientes, la medición corresponde a la distancia entre el occipucio y el cóccix (v. fig. 5.20). † Basado en Nishimura et al (1974), O’Rahilly y Müller (1987), Shiota (1991) y el Virtual Human Embryo Project (Project Leaders: Dr. Raymond Gasser y Dr. John Cork [http://www.ehd.org/virtual-human-embryo/]). ‡ En este estadio y en los siguientes es difícil determinar el número de somitas y, por tanto, este no es un criterio de utilidad para determinar el estadio del desarrollo. Cuarta semana En esta semana se producen cambios importantes en la configuración corporal. Al principio, el embrión es una estructura casi recta que muestra entre 4 y 12 somitas que originan elevaciones evidentes en la superficie (fig. 5.6A a D). El tubo neural se forma en sentido opuesto a los somitas, pero muestra aberturas amplias en los neuroporos rostral y caudal (v. fig. 5.6C y D). Hacia el día 24 son visibles los primeros arcos faríngeos. El primer arco faríngeo (arco mandibular) es muy manifiesto (fig. 5.7). La parte principal del primer arco origina la mandíbula y una extensión rostral de dicho arco, el proceso maxilar, contribuye a la formación del maxilar. Ahora, el embrión está ligeramente incurvado debido a los pliegues cefálico y caudal. El corazón origina una prominencia cardíaca ventral de gran tamaño y bombea la sangre (v. fig. 5.7). El neuroporo rostral va cerrándose. http://www.ehd.org/virtual-human-embryo/ FIG. 5.7 A, Visión dorsal de un embrión de 13 somitas (estadio 11 de Carnegie) de, aproximadamente, 24 días. El neuroporo rostral está cerrándose, pero el caudal se mantiene completamente abierto. B, Ilustración de las estructuras que se muestran en A. El embrión está ligeramente curvado debido al plegamiento de los extremos craneal y caudal. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) El día 26 pueden observarse tres pares de arcos faríngeos (fig. 5.8) y el cierre del neuroporo rostral. El prosencéfalo causa una elevación destacada de la cabeza y el plegamiento del embrión hace que presente una incurvación en forma de «C». Los días 26 y 27 se reconocen los esbozos de los miembros superiores en forma de pequeñas tumefacciones en las paredes ventrolaterales del cuerpo (fig. 5.9). Las placodas óticas, que son los primordios de los oídos internos, también son visibles. A los lados de la cabeza pueden verse dos engrosamientos ectodérmicos (placodas cristalinianas) indicativos de los futuros cristalinos oculares (v. fig. 5.9B). El cuarto par de arcos faríngeos y los esbozos de los miembros inferiores son visibles al final de la cuarta semana, momento en que también es característica una eminencia caudal similar a una cola larga (fig. 5.10, y v. figs. 5.8 y 5.9). Se establecen los rudimentos de muchos de los órganos y sistemas, especialmente del sistema cardiovascular (fig. 5.11). Hacia el final de la cuarta semana se cierra generalmente el neuroporo caudal. FIG. 5.8 A, Visión lateral de un embrión de 27 somitas (estadio 12 de Carnegie) de, aproximadamente, 26 días. El embrión está curvado, especialmente en su eminencia caudal similar a la cola. Se observan la placoda cristaliniana (el primordio del cristalino ocular) y la fosa ótica que indica el desarrollo temprano del oído interno. B, Ilustración de las estructuras que se muestran en A. El neuroporo rostral está cerrado y se pueden observar tres pares de arcos faríngeos. (A, Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) FIG. 5.9 A, Visión lateral de un embrión en el estadio 13 de Carnegie de, aproximadamente, 28 días. El corazón primitivo es grande y se puede observar su división en una aurícula y un ventrículo primitivos. Los neuroporos rostral y caudal están cerrados. B, Esquema en que aparecen las estructuras que se muestran en A. El embrión muestra una curvatura característica en «C», cuatro arcos faríngeos y los esbozos de los miembros superiores e inferiores. (A, Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) FIG. 5.10 A, Representación esquemática de un embrión en el estadio 13 de Carnegie de, aproximadamente, 28 días. B, Microfotografía de un corte del embrión en el nivel que se muestra en A. Se puede observar el rombencéfalo y la vesícula ótica (primordio del oído interno). C, Representación esquemática del mismo embrión en el nivel de corte de D. Pueden diferenciarse la faringe primitiva y los arcos faríngeos. (B y D, Tomadas de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) FIG. 5.11 A, Representación esquemática de un embrión en estadio 13 de Carnegie de, aproximadamente, 28 días. B, Microfotografía de un corte del embrión en el nivel mostrado en A. Se pueden observar las distintas partes del corazón primitivo. C, Representación esquemática del mismo embrión en el nivel de corte de D. Se pueden observar el corazón y el estómago primitivos. (B y D, Tomadas de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) Quinta semana Comparados con los que se producen a lo largo de la cuarta semana, los cambios en la morfología corporal son menores durante la quinta semana, pero el crecimiento de la cabeza supera al del resto de las regiones (figs. 5.12 y 5.13). El aumento de tamaño de la cabeza se debe principalmente al rápido desarrollo del encéfalo y de las prominencias faciales. Al poco tiempo, la cara establece contacto con la prominencia del corazón. Debido al rápido crecimiento del segundo arco faríngeo, este supera en tamaño al tercero y cuarto arcos, formándose una depresión lateral a cada lado, el seno cervical. Internamente, las crestas mesonéfricas indican la localización de los riñones mesonéfricos en desarrollo (v. fig. 5.13B), unos órganos que en el ser humano llevan a cabo una función excretora provisional. FIG. 5.12 A, Micrografía electrónica de barrido correspondiente a la región craneofacial de un embrión humano de, aproximadamente, 32 días (estadio 14 de Carnegie, con 6,8 mm). Se observan tres pares de arcos faríngeos. Están claramente definidos los procesos maxilar y mandibular del primer arco. Se puede observar un estomodeo grande (boca) localizado entre los procesos maxilares y los procesos mandibulares fusionados. B, Representación esquemática de la micrografía electrónica de barrido con ilustración de las estructuras que se muestran en A. (A, Por cortesía del difunto profesor K. Hinrichsen, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Alemania.) FIG. 5.13 A, Visión lateral de un embrión en estadio 14 de Carnegie de, aproximadamente, 32 días. El segundo arco faríngeo ha crecido sobrepasando el tercer arco y se ha formado el seno cervical. La cresta mesonéfrica indica la localización del mesonefros, una estructura de carácter transicional (v. cap. 12). B, Ilustración de las estructuras mostradas en A. (A, Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) Sexta semana En la sexta semana, los embriones muestran movimientos espontáneos, como espasmos del tronco y de las extremidades en desarrollo. Los embriones pueden presentar en esta etapa una respuesta refleja al contacto. Los miembros superiores comienzan a mostrar una diferenciación regional a medida que se desarrollan los codos y las grandes placas de las manos (fig. 5.14). Los primordios de los dedos, denominados rayos digitales, comienzan a formarse en las placas de las manos. FIG. 5.14 A, Visión lateral de un embrión en estadio 17 de Carnegie de,aproximadamente, 42 días. En la placa de la mano son visibles los rayos digitales, que señalan la localización futura de los dedos. B, Representación esquemática de las estructuras mostradas en A. En este momento son obvios el ojo, los montículos correspondientes a las orejas y el meato acústico externo. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) El desarrollo de los miembros inferiores se produce 4-5 días después del desarrollo de los miembros superiores. Alrededor de la hendidura faríngea situada entre los dos primeros arcos faríngeos aparecen varias protrusiones pequeñas, los montículos auriculares (v. figs. 5.13 y 5.14B). Este surco se convierte finalmente en el meato acústico externo (conducto auditivo externo). Los montículos auriculares contribuyen a la formación de las orejas, que son la parte con forma de concha del oído externo. En este momento, los ojos resultan obvios ya que se ha formado el pigmento retiniano (v. fig. 5.14). Asimismo, la cabeza es muy grande en relación con el tronco y permanece curvada sobre la prominencia cardíaca. Esta posición de la cabeza se debe a la flexión de la región del cuello (cervical). El tronco y el cuello han comenzado a enderezarse. Las asas intestinales se introducen en el celoma extraembrionario, en la parte proximal del cordón umbilical (v. fig. 5.18). Esta herniación umbilical es un proceso normal en el embrión. La herniación se produce porque la cavidad abdominal a esta edad es demasiado pequeña para acoger el intestino, que crece con gran rapidez. Séptima semana Los miembros experimentan cambios considerables durante la séptima semana. Aparecen zonas de separación entre los rayos digitales de las placas de las manos y de los pies y dichos espacios definen con claridad los dedos (fig. 5.15). Ahora, la comunicación entre el intestino primitivo y la vesícula umbilical queda reducida a un conducto relativamente fino, el conducto onfaloentérico (v. fig. 5.1C2). Hacia el final de la séptima semana se inicia la osificación de los huesos de los miembros superiores. FIG. 5.15 A, Visión lateral de un embrión en estadio 19 de Carnegie de, aproximadamente, 48 días. En este momento son claramente visibles la oreja y el conducto auditivo externo. Se puede observar la posición relativamente baja de la oreja en desarrollo en esta fase. Los rayos digitales son visibles en la placa del pie. La prominencia del abdomen se debe principalmente al gran tamaño del hígado. B, Representación esquemática en la cual se observan las estructuras mostradas en A. La mano es grande y muestra espacios abiertos entre los rayos digitales, lo que indica claramente el desarrollo de los dedos. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) Octava semana Al comienzo de la octava semana, que representa el final del período embrionario, los dedos de las manos están separados, pero aún aparecen unidos visiblemente por membranas (fig. 5.16A y B). Ahora son claramente visibles las muescas o espacios de separación entre los rayos digitales de los pies. La eminencia caudal todavía está presente, pero ya es muy pequeña. Ha aparecido el plexo vascular del cuero cabelludo, que forma una banda característica alrededor de la cabeza. Hacia el final de la octava semana son aparentes todas las regiones de los miembros, al tiempo que los dedos han experimentado un alargamiento y están completamente separados (fig. 5.17). FIG. 5.16 A, Visión lateral de un embrión en estadio 21 de Carnegie de, aproximadamente, 52 días. En este momento, el plexo vascular del cuero cabelludo forma una banda característica que rodea la cabeza. La nariz es corta y el ojo está intensamente pigmentado. B, Ilustración de las estructuras mostradas en A. Los dedos de las manos ya están separados y los de los pies están comenzando a separarse. C, Un embrión humano en estadio 20 de Carnegie de, aproximadamente, 50 días desde la ovulación, visto con microscopia óptica (izquierda) y mediante micro-resonancia magnética (derecha). El conjunto de datos tridimensionales de la micro-resonancia magnética revela los detalles anatómicos correspondientes al plano sagital medio. (A, Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health. B, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders. C, Por cortesía del Dr. Bradley R. Smith, University of Michigan, Ann Arbor, MI.) FIG. 5.17 A, Visión lateral de un embrión en estadio 23 de Carnegie de, aproximadamente, 56 días (final del período embrionario). El embrión tiene un aspecto claramente humano. B, Ilustración de las estructuras mostradas en A. C, Un embrión en estadio 23 de Carnegie de, aproximadamente, 56 días desde la ovulación, visto mediante microscopia óptica (izquierda) y micro-resonancia magnética (derecha). (A, Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health. B, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders. C, Por cortesía del Dr. Bradley R. Smith, University of Michigan, Ann Arbor, MI.) Los primeros movimientos voluntarios con los miembros ocurren durante esta semana. La osificación primaria se inicia en los fémures (huesos largos del muslo). Hacia el final de la octava semana desaparece cualquier signo de la eminencia caudal. Las manos y los pies se aproximan entre sí ventralmente. Avanzada la octava semana, el embrión muestra características claramente humanas (fig. 5.18). Sin embargo, la cabeza todavía es desproporcionadamente grande y constituye casi la mitad del embrión. Se ha formado la región cervical y los párpados son más obvios. Los párpados están cerrados y hacia el final de la octava semana comienzan a unirse mediante fusión epitelial. Las asas intestinales todavía se localizan en la porción proximal del cordón umbilical (v. fig. 5.18). A pesar de que hay diferencias entre ambos sexos en el aspecto de los genitales externos, no son todavía lo suficientemente claras como para permitir una identificación sexual precisa durante la octava semana. FIG. 5.18 Visión lateral de un embrión y de su saco coriónico en estadio 23 de Carnegie de, aproximadamente, 56 días. Obsérvese el aspecto humano del embrión. Aunque parece que es de sexo masculino, es posible que no se pueda diferenciar porque los genitales externos masculinos y femeninos son similares en esta fase del período embrionario (v. cap. 1, fig. 1.1). (Tomada de Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) Estimación de la edad embrionaria La estimación de la edad de embriones procedentes, por ejemplo, de abortos espontáneos se determina a partir de sus características externas y la medida de su longitud (figs. 5.19 y 5.20, y v. tabla 5.1). La longitud corporal como criterio único puede no ser fiable, ya que algunos embriones experimentan una disminución progresiva del ritmo de crecimiento antes de morir. Dado que los embriones de la tercera y cuarta semanas son rectos (v. fig. 5.20A), sus mediciones indican la longitud máxima. La longitud occipucio-cóccix (LOC) es el parámetro utilizado con mayor frecuencia en los embriones de mayor edad (14-18 semanas; v. fig. 5.20B). Dado que no hay ningún marcador anatómico que indique claramente la LOC, se supone que la LOC más larga es la más precisa. En ocasiones se utiliza la longitud occipucio-talón o la longitud completa en bipedestación. Sin embargo, la longitud de un embrión es tan solo uno de los criterios para determinarsu edad. El sistema Carnegie de estadiaje embrionario, utilizado internacionalmente, se basa en el desarrollo de las estructuras (internas y externas) que tiene lugar en las primeras 9 semanas de vida intrauterina y permite establecer comparaciones entre los hallazgos obtenidos por observadores distintos (v. tabla 5.1) o incluso entre especies. Estimación de las edades gestacional y embrionaria Por convención, los obstetras determinan la edad del embarazo a partir del primer día de la fecha de la última regla (FUR) normal. Esta es la edad gestacional, que en embriología es superflua ya que la gestación no empieza hasta que se produce la fecundación del ovocito. La edad embrionaria comienza en el momento de la fecundación, es decir, aproximadamente 2 semanas después de la FUR (v. cap. 1, fig. 1.1). La fecha de la fecundación se utiliza en las mujeres que han sido sometidas a procedimientos de fecundación in vitro o de inseminación artificial (v. cap. 2, fig. 2.15). FIG. 5.19 Ecografía transvaginal de un embrión de 7 semanas (calibradores, longitud occipucio-cóccix de 10 mm) rodeado por la membrana amniótica en el interior de la cavidad coriónica (región oscura). (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 5.20 Ilustraciones de los métodos utilizados para medir la longitud de los embriones. A, Longitud máxima (LM). B, C y D, Longitud occipucio-cóccix (LOC). D, Fotografía de un embrión de 8 semanas en estadio 23 de Carnegie. (D, Por cortesía del Dr. Bradley R. Smith, University of Michigan, Ann Arbor, MI.) El conocimiento de la edad embrionaria es importante ya que influye en el control clínico, especialmente cuando es necesaria la realización de procedimientos invasivos, como la biopsia de las vellosidades coriónicas y la amniocentesis (v. cap. 6). En algunas mujeres, la estimación de la edad gestacional a partir de la historia menstrual puede no ser fiable. La probabilidad de error en el establecimiento de la FUR es máxima en las mujeres que se quedan embarazadas después de interrumpir el consumo de anticonceptivos orales dado que el intervalo entre la interrupción del tratamiento hormonal y la reanudación de la ovulación es sumamente variable. En otros casos, la hemorragia uterina ligera («manchado») que se produce en ocasiones durante la implantación del blastocisto puede ser considerada de manera errónea por la mujer como una menstruación de escaso volumen. Otros factores que contribuyen a la falta de fiabilidad en la determinación de la FUR son la oligomenorrea (menstruación escasa), el embarazo durante el período posparto (es decir, varias semanas después del alumbramiento) y el uso de dispositivos intrauterinos. Sin embargo, a pesar de las posibles fuentes de error, la FUR es un criterio fiable en la mayoría de los casos. La evaluación ecográfica del tamaño de la cavidad coriónica y de su contenido embrionario permite al especialista clínico estimar con precisión la fecha de la concepción (v. fig. 5.19) El día en que se produce la fecundación es el punto de referencia más preciso para estimar la edad; generalmente se calcula a partir de la fecha estimada de la ovulación, ya que el ovocito suele ser fecundado durante las 12 horas posteriores a la ovulación. Cualquier determinación de la edad embrionaria debería indicar el punto de referencia utilizado, es decir, los días transcurridos desde la FUR o desde la fecha estimada de fecundación. Evaluación ecográfica de los embriones En la mayoría de las mujeres que solicitan asistencia obstétrica se realiza, al menos, una evaluación ecográfica durante el embarazo, debido a una o más de las siguientes razones: • Estimación de la edad gestacional para confirmar las fechas clínicas. • Evaluación del crecimiento embrionario en los casos de sospecha de retraso del crecimiento intrauterino. • A modo de guía para la obtención de una biopsia de las vellosidades coriónicas o de una muestra del líquido amniótico (v. cap. 6). • Evaluación de una masa pélvica detectada clínicamente. • Sospecha de embarazo ectópico (v. cap. 3, fig. 3.9). • Posible malformación uterina congénita (v. cap. 12, fig. 12.44). • Detección de malformaciones congénitas. Datos actuales indican que la exploración de embriones o fetos mediante ecografía diagnóstica o resonancia magnética (RM) no produce efectos biológicos confirmados sobre los embriones ni los fetos (v. figs. 5.16C, 5.17C y 5.19). El tamaño de un embrión en una mujer embarazada puede estimarse a través de las mediciones ecográficas. La ecografía transvaginal permite una medición más temprana y precisa de la LOC en las fases iniciales del embarazo (v. fig. 5.19). Al comienzo de la quinta semana, el embrión tiene una longitud de 4- 7 mm (v. fig. 5.13). Durante las semanas sexta y séptima es posible visualizar algunas estructuras embrionarias (p. ej., partes de los miembros) y las mediciones de la LOC efectuadas en este momento tienen carácter predictivo respecto a la edad embrionaria, con una precisión de 1-4 días. Además, después de la sexta semana es posible determinar las dimensiones de la cabeza y el tronco, y estas cifras se utilizan para evaluar la edad embrionaria. No obstante, hay una variabilidad considerable en todo lo relativo al crecimiento y el desarrollo tempranos del embrión. Las diferencias son máximas antes del final de la cuarta semana de desarrollo, pero se mantienen hasta el final del período embrionario. Resumen de la cuarta a la octava semana • Al comienzo de la cuarta semana, el plegamiento en los planos medio y horizontal convierte el disco embrionario trilaminar plano en un embrión con configuración cilíndrica y forma de «C». La formación de la cabeza, de la eminencia caudal y de los pliegues laterales es una secuencia continua de acontecimientos que provoca la aparición de una constricción entre el embrión y la vesícula umbilical. • A medida que la cabeza se pliega ventralmente, parte de la capa endodérmica queda incorporada como intestino primitivo anterior en la región de la cabeza embrionaria en desarrollo. El plegamiento de la región cefálica también origina el desplazamiento ventral de la membrana orofaríngea y del corazón, al tiempo que el encéfalo en desarrollo se convierte en la parte más craneal del embrión. • A medida que la eminencia caudal se pliega ventralmente, parte de la capa germinal endodérmica queda incorporada en el extremo caudal del embrión como intestino primitivo posterior. La parte terminal del intestino primitivo posterior se expande para formar la cloaca. El plegamiento de la región caudal también origina la membrana cloacal, la alantoides y el tallo de conexión, que se desplazan hacia la superficie ventral del embrión. • El plegamiento del embrión en el plano horizontal incorpora parte del endodermo en el propio embrión como intestino primitivo medio. • La vesícula umbilical permanece unida al intestino primitivo medio a través del estrecho conducto onfaloentérico (tallo vitelino). Durante el plegamiento del embrión en el plano horizontal se forman los esbozos de las paredes corporales lateral y ventral. A medida que se expande, el amnios envuelve el tallo de conexión, el conducto onfaloentérico y la alantoides, formando así una cubierta epitelial para el cordón umbilical. • Las tres capas germinativas se diferencian hacia los distintos tejidos y órganos corporales, de manera que hacia el final del período embrionario ya se han establecido los esbozos de los principales órganos y sistemas. • El aspecto externo del embrión está influido notablemente por la formación del encéfalo, el corazón, el hígado, los somitas, los miembros, las orejas, la nariz y los ojos. • Dado que entre la cuarta y la octava semana se forman los esbozos de la mayor parte de las estructuras externas e internas esenciales, este es el período más crítico del desarrollo. Las alteraciones del desarrollo durante este período pueden tenercomo consecuencia malformaciones congénitas importantes. • Es posible establecer razonablemente la edad de los embriones a partir de la FUR, del momento estimado de la fecundación, de las mediciones ecográficas del saco coriónico y del embrión, y del examen de las características externas del embrión. Problemas con orientación clínica Caso 5-1 A una mujer de 28 años, fumadora empedernida desde la adolescencia, se le informa de que se encuentra en el segundo mes de gestación. • ¿Qué podría decirle el médico a esta mujer respecto a su hábito tabáquico y sus posibles efectos sobre la salud del embrión y fetal? Caso 5-2 Una paciente embarazada está preocupada por lo que ha leído recientemente en la prensa acerca de los efectos de medicamentos sobre animales de laboratorio. • ¿Es posible predecir los posibles efectos perjudiciales de los medicamentos sobre los embriones humanos a partir de los resultados obtenidos en estudios efectuados sobre animales de laboratorio? Razónelo. Caso 5-3 Una mujer de 30 años manifiesta dudas sobre la fecha de su última regla (FUR). Señala que sus períodos eran irregulares. • ¿Qué técnicas clínicas podrían usarse para evaluar la edad embrionaria en este embarazo? Caso 5-4 Una mujer que se acaba de quedar embarazada le dice a su médico que ha tomado un somnífero que le dio una amiga. Está preocupada por la posibilidad de que este medicamento pueda ser perjudicial para el desarrollo de las extremidades de su hijo. • ¿Podría un fármaco que provoca defectos graves conocidos de las extremidades ocasionar malformaciones congénitas si la madre lo consume durante la segunda, la sexta o la octava semanas de gestación? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Barnea ER, Hustin J, Jauniaux E, eds. The first twelve weeks of gestation. Berlin: Springer-Verlag; 1992. Blechschmidt E, Gasser RF. Biokinetics and biodynamics of human differentiation: principles and applications, reprint edition. Berkeley, Calif.: North Atlantic Books; 2012. Briscoe J, Small S. Morphogen rules: design principles of gradient-mediated embryo patterning. Development. 2015;142:3996. De Bakker BS, de Jong KH, Hagoort J, et al. An interactive three-dimensional digital atlas and quantitative database of human development. Science. 2016;354(6315). Dickey RP, Gasser RF. Computer analysis of the human embryo growth curve: differences between published ultrasound findings on living embryos in utero and data on fixed specimens. Anat Rec. 1993;237:400. Dickey RP, Gasser RF. Ultrasound evidence for variability in the size and development of normal human embryos before the tenth post- insemination week after assisted reproductive technologies. Hum Reprod. 1993;8:331. Doubilet PM, Benson CB. Ultrasound of the early first trimester. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017:82–97. Gasser RF. Atlas of human embryos. Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins; 1975. Gasser RF, Cork RJ, Stillwell BJ, et al. Rebirth of human embryology. Dev Dyn. 2014;243:621. Gilbert SF. Developmental biology. ed 10 Sunderland, Mass.: Sinauer; 2013. Iffy L, Shepard TH, Jakobovits A, et al. 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Período fetal: desde la novena semana hasta el nacimiento Estimación de la edad fetal Trimestres del embarazo Mediciones y características del feto Aspectos destacados del período fetal Semanas 9 a 12 Semanas 13 a 16 Semanas 17 a 20 Semanas 21 a 25 Semanas 26 a 29 Semanas 30 a 34 Semanas 35 a 38 Fecha probable del parto Factores que influyen en el crecimiento fetal Tabaquismo Embarazo múltiple Consumo de alcohol y drogas Alteración del flujo sanguíneo uteroplacentario y fetoplacentario Factores genéticos y retraso del crecimiento Procedimientos para evaluar el estado fetal Ecografía Amniocentesis diagnóstica Determinación de la alfa-fetoproteína Estudios espectrofotométricos Biopsia de las vellosidades coriónicas Cultivos celulares y análisis cromosómico Diagnóstico prenatal no invasivo Transfusión fetal Fetoscopia Obtención percutánea de muestras de sangre del cordón umbilical Resonancia magnética Monitorización fetal Resumen del período fetal Problemas con orientación clínica La transformación de un embrión en un feto se produce de manera gradual, pero el cambio de denominación es significativo ya que implica que se han formado los primordios de todos los sistemas importantes. El desarrollo durante el período fetal está relacionado con el rápido crecimiento del cuerpo y con la diferenciación de los tejidos, los órganos y los sistemas. Un cambio notable durante el período fetal es la ralentización relativa del crecimiento de la cabeza en comparación con el del resto del cuerpo. El ritmo de crecimiento corporal durante el período fetal es muy rápido (tabla 6.1) y el incremento del peso corporal durante las últimas semanas del embarazo es extraordinario. Los períodos de crecimiento continuado normal se alternan con intervalos prolongados de ausencia de crecimiento. Tabla 6.1 Criterios para estimar la edad desde la fecundación durante el período fetal * Estas medidas son cifras promedio y quizá no se apliquen a casos individuales; las variaciones en las dimensiones aumentan con la edad. † Estos pesos se refieren a fetos que han permanecido fijados en formalina al 10% durante, aproximadamente, 2 semanas; el peso de las muestras frescas es generalmente un 5% inferior. ‡ No hay un límite bien establecido del desarrollo, la edad o el peso corporal a partir del cual el feto sea automáticamente viable o por encima del cual esté garantizada su supervivencia; sin embargo, la experiencia ha demostrado que es poco habitualla supervivencia de los fetos con un peso corporal inferior a 500 g y de los fetos con una edad desde la fecundación inferior a 22 semanas. Incluso los fetos de 26 a 28 semanas tienen dificultades para sobrevivir, principalmente porque sus sistemas respiratorio y nervioso central no están completamente diferenciados. Viabilidad de los fetos La viabilidad fetal se define como la capacidad de los fetos para sobrevivir en un entorno extrauterino. Habitualmente, los fetos con peso al nacimiento menor de 500 g no sobreviven. En los últimos años se está publicando con mayor frecuencia supervivencia de fetos con edades gestacionales entre 22 y 23 semanas, lo que empieza a desdibujar el límite de viabilidad fetal establecido. Muchos fetos con peso al nacimiento menor de 1.000 g pueden sobrevivir si reciben cuidados posnatales expertos. Estos lactantes reciben el nombre de recién nacidos con peso extremadamente bajo. En muchos casos, el bajo peso de los recién nacidos a término se debe a un problema de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). En consecuencia, si reciben cuidados posnatales adecuados, algunos fetos con un peso corporal inferior a 500 g pueden sobrevivir. Generalmente, la mayoría de los fetos con peso al nacer entre 750 y 1.500 g sobreviven, si bien pueden sufrir complicaciones. Cada año nacen aproximadamente 500.000 lactantes prematuros (<37 semanas) en Estados Unidos. Muchos de ellos padecen complicaciones médicas importantes o mortalidad precoz (fallecen al poco tiempo de nacer). El uso de esteroides antes del parto y la administración posnatal de surfactante endotraqueal han reducido en gran medida la morbilidad aguda y a largo plazo. La prematuridad es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad perinatal. Estimación de la edad fetal Las mediciones ecográficas de la longitud occipucio-cóccix (LOC) permiten determinar el tamaño y la edad probable del feto al tiempo que ofrecen una predicción de la fecha prevista del parto. Las mediciones de la cabeza fetal y de la longitud del fémur también se utilizan para evaluar la edad. En la práctica clínica, la edad gestacional suele contarse desde el inicio de la fecha de la última regla (FUR) normal. En embriología, la edad gestacional basada en la FUR es superflua, pues la gestación (fecha de la fecundación) no empieza hasta que se fecunda el ovocito, lo cual ocurre alrededor de la mitad del ciclo menstrual. Esta diferencia en la aplicación del término edad gestacional puede llevar a confusión; por tanto, es importante que el especialista que solicite la ecografía y el que la realice utilicen la misma terminología embriológica (v. cap. 1, fig. 1.1). El período intrauterino se puede dividir en días, semanas o meses (tabla 6.2), pero puede haber confusión cuando no se indica si la edad se calcula a partir del inicio de la FUR o del día estimado de la fecundación del ovocito. La incertidumbre respecto a la edad se manifiesta cuando se utilizan meses, especialmente si no se indica si corresponden a meses de calendario (28-31 días) o a meses lunares (28 días). Salvo indicación contraria, el concepto de edad fetal utilizado en este libro se calcula a partir de la fecha estimada de la fecundación. Tabla 6.2 Comparación de las unidades del tiempo gestacional y de la fecha de parto* * La regla habitual para determinar la fecha probable del parto (regla de Nägele) consiste en descontar 3 meses desde el primer día de la fecha de la última regla y añadir un año y 7 días. Trimestres del embarazo Desde el punto de vista clínico, el período gestacional se divide en tres trimestres. Al final del primer trimestre, un tercio del total del embarazo, ya se han desarrollado todos los sistemas principales (v. tabla 6.1). A lo largo del segundo trimestre, el feto adquiere un tamaño suficiente para que en la ecografía sea posible visualizar su anatomía en detalle. Durante este período se puede detectar la mayoría de las malformaciones congénitas mediante la ecografía de alta resolución en tiempo real. Hacia el comienzo del tercer trimestre, el feto ya puede sobrevivir si nace prematuramente. El feto alcanza un hito importante del desarrollo a las 35 semanas de la gestación, momento en el que adquiere un peso corporal aproximado de 2.500 g y suele sobrevivir si el parto se produce de forma prematura. Mediciones y características del feto Hay varios parámetros y características externas útiles para estimar la edad fetal (v. tabla 6.1). La LOC es el método de elección para estimarla hasta el final del primer trimestre, dado que la variabilidad en el tamaño fetal durante este período es muy escasa. En los trimestres segundo y tercero es posible identificar varias estructuras que se pueden medir en la ecografía, pero los parámetros más utilizados son el diámetro biparietal (el diámetro de la cabeza entre las dos eminencias parietales), el perímetro craneal, el perímetro abdominal, la longitud del fémur y la longitud del pie. El peso corporal es, a menudo, un criterio útil para estimar la edad aunque puede haber discrepancias entre la edad y el peso corporal, especialmente cuando la madre presenta alguna enfermedad metabólica, como diabetes mellitus gestacional. En estos casos, el peso corporal supera, a menudo, los valores considerados normales para la LOC correspondiente. Las dimensiones fetales obtenidas mediante las mediciones ecográficas se aproximan notablemente a las mediciones de la LOC obtenidas en fetos que han sufrido un aborto espontáneo. La determinación del tamaño del feto, especialmente del perímetro craneal, es útil a los obstetras en el manejo de sus pacientes. Aspectos destacados del período fetal No hay ningún sistema formal para estadiar el período fetal. Sin embargo, es útil describir los cambios que ocurren en períodos comprendidos entre las semanas cuarta y quinta. Semanas 9 a 12 Al comienzo del período fetal (novena semana), la cabeza constituye aproximadamente la mitad de la LOC del feto (figs. 6.1 y 6.2A). Más adelante, el crecimiento de la longitud corporal se acelera rápidamente, de manera que hacia el final de la semana 12 la LOC casi se ha duplicado (fig. 6.2B y v. tabla 6.1). A pesar de que el ritmo de crecimiento de la cabeza se reduce, su tamaño continúa siendo desproporcionadamente grande en comparación con el resto del cuerpo (fig. 6.3). FIG. 6.1 Imagen ecográfica de un feto de 9 semanas (11 semanas de edad gestacional). Se pueden observar el amnios, la cavidad amniótica (CA) y la cavidad coriónica (CC). Longitud occipucio-cóccix, 4,2 cm (calibradores). (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 6.2 Feto de 9 semanas en el saco amniótico, expuesto tras la eliminación del saco coriónico. A, Tamaño real. El resto de la vesícula umbilical está indicado por una flecha. B, Ecografía transabdominal 3D de un feto de 10 semanas + 2 días. En el abdomen, se pueden observar la inserción del cordón umbilical y la membrana amniótica rodeando al feto. El resto de vesícula umbilical (saco vitelino) se aprecia cerca de la membrana amniótica en la parte más alta de la imagen. FIG. 6.3 Ecografía transvaginal 3D (con renderización superficial) de un feto de 11 semanas. Se puede observar la cabeza relativamente grande. Las extremidades se han desarrollado completamente. También es visible una oreja en la parte lateral de la cabeza. A las 9 semanas, la cara es ancha, los ojos están ampliamente separados, las orejas muestran una implantación baja y los párpados están fusionados (v. fig. 6.2B). Al final de la semana 12 aparecen los centros de osificación primaria en el esqueleto, en especial en el cráneo y los huesos largos. Al comienzo de la novena semana las piernas son cortas y los muslos relativamente pequeños (v. fig. 6.2). Hacia el final de la semana 12, los miembros superiores casi han alcanzado su longitud relativa final, pero los miembros inferiores todavía no estánbien desarrollados y su tamaño es algo inferior a su longitud relativa final. Los genitales externos de los fetos masculinos y femeninos tienen características similares hasta el final de la novena semana. Su forma fetal madura no queda establecida hasta la semana 12. En el extremo proximal del cordón umbilical pueden observarse asas intestinales hasta la mitad de la semana 10 (v. fig. 6.2B). Hacia la semana 11, las asas intestinales ya han vuelto al abdomen (v. fig. 6.3). A las 9 semanas, comienzo del período fetal, el hígado es el órgano principal en el cual se produce la eritropoyesis (formación de los hematíes). Hacia el final de la semana 12, la eritropoyesis se ha reducido en el hígado y ha comenzado en el bazo. La formación de orina comienza entre las semanas 9 y 12; la orina es eliminada a través de la uretra hacia el líquido amniótico en la cavidad amniótica. El feto reabsorbe parte del líquido amniótico tras deglutirlo. Los productos de desecho fetales son transferidos a la circulación materna tras atravesar la membrana placentaria (v. cap. 7, fig. 7.7). Semanas 13 a 16 Durante este período, el crecimiento es rápido (figs. 6.4 y 6.5; v. tabla 6.1). Hacia la semana 16, la cabeza es relativamente pequeña en comparación con la del feto de 12 semanas y los miembros inferiores han aumentado su longitud (fig. 6.6A). Los movimientos de los miembros, que se inician al final del período embrionario, muestran coordinación hacia la semana 14, aunque todavía son demasiado débiles para que la madre pueda percibirlos. Sin embargo, los movimientos de los miembros son visibles en el estudio ecográfico. FIG. 6.4 Diagrama a escala con ilustración de los cambios que se producen en el tamaño del feto humano. FIG. 6.5 Fotografía de aumento de la cabeza y de la parte superior del tronco de un feto de 13 semanas. FIG. 6.6 A, Feto de 17 semanas. A consecuencia de la escasez de tejido adiposo subcutáneo y de la delgadez de la piel son visibles los vasos del cuero cabelludo. Los fetos de esta edad no pueden sobrevivir fuera de la cavidad uterina en los casos de parto prematuro, principalmente porque su aparato respiratorio es inmaduro. B, Visión frontal de un feto de 17 semanas. Obsérvese que en esta fase los párpados están cerrados. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders. B, Por cortesía del Dr. Robert Jordan, St. George’s University Medical School, Grenada.) La osificación del esqueleto fetal se mantiene activa durante este período y los huesos en desarrollo son claramente visibles en las imágenes ecográficas obtenidas al comienzo de la semana 16. A las 14 semanas aparecen movimientos oculares lentos. El patrón del pelo del cuero cabelludo también queda determinado durante este período. Hacia la semana 16, los ovarios se diferencian y contienen folículos ováricos primitivos que, a su vez, contienen ovogonias o células germinativas primordiales (v. cap. 12, fig. 12.31). Los genitales de los fetos masculinos y femeninos pueden reconocerse hacia las 12-14 semanas. Hacia la semana 16, los ojos miran hacia delante, más que anterolateralmente. Asimismo, las orejas ya están cerca de su posición definitiva en las partes laterales de la cabeza. Semanas 17 a 20 El ritmo de crecimiento se reduce durante este período aunque la LOC todavía se incrementa en, aproximadamente, 50 mm (v. figs. 6.4 y 6.6, y tabla 6.1). La madre suele percibir los primeros movimientos fetales (sacudidas). En este momento, la piel está cubierta por un material grasiento y pastoso, la vérnix caseosa. Este material consiste en una mezcla de células epidérmicas muertas y una sustancia grasa procedente de las glándulas sebáceas fetales. La vérnix caseosa protege la delicada piel del feto frente a las abrasiones, las grietas y el endurecimiento que pueden producirse por exposición al líquido amniótico. Los fetos están recubiertos de un vello fino y suave, denominado lanugo, que facilita la adhesión de la vérnix a la piel. Las cejas y el pelo de la cabeza son visibles en la semana 20. Durante este período se forma la grasa parda, cuya función es la producción de calor. Este tejido adiposo especializado, que es un tejido conjuntivo que consta fundamentalmente de células grasas, se localiza sobre todo en la raíz del cuello, por detrás del esternón y en el área perirrenal, produciendo calor a través de la oxidación de los ácidos grasos. Hacia la semana 18 se forma el útero fetal y se inicia la canalización de la vagina al tiempo que son visibles muchos folículos ováricos primordiales que contienen ovogonias. Hacia la semana 20 ya se ha iniciado el descenso de los testículos, aunque todavía se localizan en la pared abdominal posterior, en una posición muy similar a la de los ovarios en los fetos femeninos. Semanas 21 a 25 Durante este período se produce un incremento sustancial del peso corporal y el feto está mejor proporcionado (fig. 6.7). La piel suele estar arrugada y es más translúcida, especialmente durante la primera parte de este período. Tiene un color rosado o rojo ya que la sangre que discurre a través de los capilares es visible. Hacia la semana 21 se inician los movimientos oculares rápidos y, en este sentido, se han observado reflejos palpebrales de sobresalto a las 22-23 semanas. Las células epiteliales secretoras (neumocitos de tipo II) de las paredes interalveolares de los pulmones comienzan a secretar surfactante, un material lipídico que actúa en la superficie y mantiene la permeabilidad de los alvéolos pulmonares en fase de desarrollo (v. cap. 10). FIG. 6.7 Recién nacido normal de 25 semanas de gestación y de sexo femenino, con un peso corporal de 725 g. (Por cortesía de Dean Barringer y Marnie Danzinger.) Las uñas de los dedos de las manos aparecen hacia la semana 24. A pesar de que un feto nacido prematuramente entre la semana 22 y la 25 puede sobrevivir si recibe cuidados intensivos (v. fig. 6.7), es posible que fallezca debido a la inmadurez del sistema respiratorio. En los lactantes nacidos antes de la semana 26 hay un riesgo elevado de discapacidad del neurodesarrollo (p. ej., defectos mentales). Semanas 26 a 29 Si el parto prematuro se produce durante este período, es habitual que el feto sobreviva siempre y cuando reciba cuidados intensivos (fig. 6.8B y C). Los pulmones y la vascularización pulmonar se han desarrollado lo suficiente como para permitir un intercambio gaseoso adecuado. Además, el sistema nervioso central ha madurado hasta un nivel en que puede dirigir los movimientos respiratorios rítmicos y controlar la temperatura corporal. La tasa más elevada de mortalidad neonatal se produce en los lactantes clasificados en los grupos de peso corporal bajo (≤2.500 g) y muy bajo (≤1.500 g). FIG. 6.8 Imágenes de resonancia magnética de fetos normales. A, A las 18 semanas. B, A las 26 semanas. C, A las 28 semanas. (Por cortesía de la Dra. Deborah Levine, directora de Ecografía Obstétrica y Ginecológica, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.) Los párpados se abren durante la semana 26, al tiempo que el lanugo (vello fino y suave) y el pelo de la cabeza ya están bien desarrollados. Las uñas de los dedos de los pies son visibles y ahora hay una cantidad apreciable de tejido adiposo subcutáneo bajo la piel, por lo que desaparecen muchas de las arrugas cutáneas. Durante este período aumenta la cantidad de tejido adiposo blanco hasta constituir, aproximadamente, el 3,5% del peso corporal. El bazo fetal se ha convertido en un órgano importante para la eritropoyesis (producción de los hematíes). Este proceso finaliza a las 28 semanas, momento en que la médula ósea se convierte en el órgano principal de la eritropoyesis. Semanas 30 a 34 El reflejo pupilar (modificación del diámetro de la pupila en respuesta a un estímulo luminoso) se puede provocar a las 30 semanas. Generalmente, al final de este período la piel tiene una coloración rosada y es lisa, y las extremidades superiores e inferiores muestran un aspectorollizo. A esta edad, el tejido adiposo blanco representa, aproximadamente, el 8% del peso corporal total. Los fetos de 32 semanas o más sobreviven generalmente en los casos de parto prematuro. Semanas 35 a 38 Los fetos que nacen a las 35 semanas presentan un agarre firme y muestran orientación espontánea a la luz. A medida que el embarazo se aproxima a su término, el sistema nervioso adquiere el grado de madurez suficiente como para llevar a cabo algunas funciones de integración. La mayoría de los fetos presentan un aspecto rollizo durante este «período final». A las 36 semanas, los perímetros de la cabeza y el abdomen son aproximadamente iguales. Después de este período, el perímetro abdominal puede ser mayor que el craneal. A las 37 semanas, la longitud del pie fetal es ligeramente mayor que la longitud del fémur (hueso largo del muslo) y representa un parámetro alternativo para confirmar la edad del feto (fig. 6.9). A medida que se aproxima el parto se enlentece el ritmo de crecimiento (fig. 6.10). FIG. 6.9 Ecografía en la que se observa el pie de un feto de 19 semanas. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 6.10 Gráfica en la que se muestra el ritmo del crecimiento fetal durante el tercer trimestre (los últimos 3 meses). El valor promedio se refiere a los niños nacidos en Estados Unidos. Después de la semana 36, el ritmo de crecimiento se desvía respecto a la línea recta. Esta reducción, sobre todo después alcanzar la fecha del término del embarazo (38 semanas), posiblemente refleja la nutrición fetal inadecuada secundaria a cambios en la placenta. (Modificada de Gruenwald P: Growth of the human fetus. I. Normal growth and its variation. Am J Obstet Gynecol 94:1112, 1966.) A término (38 semanas) (fig. 6.11B), la mayoría de los fetos alcanza una LOC de 360 mm y un peso corporal aproximado de 3.400 g. El tejido adiposo blanco constituye aproximadamente el 16% del peso corporal. Durante estas últimas semanas, el feto aumenta diariamente su cantidad de tejido adiposo en unos 14 g. El tórax es prominente y las mamas muestran, a menudo, una ligera protrusión en los fetos de ambos sexos. Los testículos se suelen localizar en el escroto en los neonatos de sexo masculino a término. Sin embargo, los prematuros muestran a menudo ausencia de descenso testicular. A pesar de que en el feto a término la cabeza es más pequeña en relación con el resto del cuerpo, en comparación con lo que ocurre en etapas anteriores de la vida fetal, al final del embarazo continúa siendo una de las estructuras de mayor tamaño. En general, en el momento del parto, los fetos de sexo masculino tienen una longitud y un peso corporal mayores que los de sexo femenino. FIG. 6.11 Recién nacidos sanos. A, A las 34 semanas. B, a las 38 semanas. (A, Por cortesía de Michael y Michele Rice. B, Por cortesía del Dr. Jon Jackson y la Sra. Margaret Jackson) Bajo peso corporal al nacer No todos los recién nacidos con bajo peso corporal al nacer son prematuros. Aproximadamente, la tercera parte de los lactantes con un peso corporal de 2.500 g o menos en el momento del nacimiento son realmente lactantes pequeños respecto a la edad gestacional. Estos lactantes «pequeños para la edad gestacional» pueden tener un bajo peso corporal debido a un problema de insuficiencia placentaria (v. cap. 7). Las placentas muestran a menudo un tamaño pequeño, están fijadas inadecuadamente a la pared uterina o bien han experimentado cambios degenerativos que reducen progresivamente el aporte de oxígeno y nutrientes al feto. Es importante distinguir los lactantes a término, que presentan un bajo peso corporal en el momento del nacimiento debido a un problema de RCIU, de los lactantes prematuros, que tienen un bajo peso corporal en el momento de nacer debido a que su gestación se ha acortado (es decir, son prematuros respecto a la duración de la gestación). La RCIU puede deberse a preeclampsia (hipertensión), tabaquismo o consumo de algunas drogas, gestación múltiple (p. ej., trillizos), enfermedades infecciosas, anomalías cardiovasculares, nutrición materna inadecuada y efectos de hormonas maternas y fetales. Los teratógenos y los factores genéticos también son causas conocidas de RCIU (v. cap. 20). Los lactantes con RCIU asimétrico y perímetro cefálico mayor que el correspondiente al peso y la talla de un lactante muestran característicamente una disminución del tejido adiposo subcutáneo y su piel está arrugada, lo que sugiere que ha habido una pérdida real de tejido adiposo subcutáneo. Fecha probable del parto La fecha probable del parto de un feto es de 266 días, o bien 38 semanas, desde la fecundación; es decir, 280 días o 40 semanas después de la FUR (v. tabla 6.2). Aproximadamente, el 12% de los niños nacen entre 1 y 2 semanas después de la fecha probable de parto. Síndrome de posmadurez La prolongación del embarazo durante 3 semanas o más por encima de la fecha probable del parto tiene lugar en el 5-6% de las mujeres. Algunos de los niños que sufren esta experiencia desarrollan el denominado síndrome de posmadurez, que puede asociarse con falta de maduración fetal: ausencia de tejido adiposo subcutáneo, piel arrugada o tinción de la piel por meconio (heces de color verdoso) y muestran, a menudo, un peso corporal excesivo. Los fetos con este síndrome presentan mayor riesgo de mortalidad. Cuando el feto es posmaduro, suele provocarse el parto. Factores que influyen en el crecimiento fetal Al aceptar el refugio que le proporciona el útero, el feto también acepta el riesgo de las enfermedades que puede sufrir la madre o su malnutrición, así como los ajustes bioquímicos, inmunológicos y hormonales. GEORGE W. CORNER, AFAMADO EMBRIÓLOGO ESTADOUNIDENSE, 1888 A 1981 El feto necesita sustratos (nutrientes) para su crecimiento y para la producción de energía. Los gases y los nutrientes pasan libremente desde la madre hasta el feto a través de la membrana placentaria (v. cap. 7, fig. 7.7). La glucosa es una fuente fundamental de energía para el metabolismo y el crecimiento fetales; también son necesarios los aminoácidos. Todos estos compuestos pasan desde la sangre materna hasta el feto a través de la membrana placentaria. El páncreas fetal secreta la insulina, necesaria para el metabolismo de la glucosa; la insulina materna no llega al feto en cantidades significativas, pues la membrana placentaria es relativamente impermeable a esta hormona. La insulina, los factores de crecimiento similares a la insulina, la hormona de crecimiento humana y algunos polipéptidos pequeños (como la somatomedina C) parecen estimular el crecimiento fetal. Hay muchos factores que pueden influir en el crecimiento prenatal: maternos, fetales y ambientales. Algunos factores que actúan a lo largo de todo el embarazo, como la enfermedad vascular materna, la infección intrauterina y el consumo de cigarrillos y de alcohol, tienden a causar RCIU o condicionan que el lactante sea pequeño respecto a la edad gestacional (PEG). Sin embargo, los factores que actúan durante el tercer trimestre, como la malnutrición materna, generalmente hacen que el lactante tenga un bajo peso corporal, pero con una longitud corporal y un tamaño de la cabeza normales. Los términos RCIU y PEG están relacionados, pero no son sinónimos. La RCIU se refiere a un proceso que provoca la reducción del patrón esperado de crecimiento fetal y también una disminución del potencial de crecimiento del feto. Además, los lactantes PEG muestran un peso corporal en el momento del nacimiento inferior a un valor umbral predeterminado y correspondiente a una edad gestacional concreta (<2 desviaciones estándar por debajo de la media o un valor inferior al percentil 3). La malnutrición materna grave debida al consumo de una dieta de insuficiente e inadecuada es una causa conocida de restricción del crecimiento fetal (v. fig. 6.10). Se ha demostrado que el bajo peso alnacer es un factor de riesgo en numerosas enfermedades de la vida adulta, como hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Un peso alto al nacer secundario a diabetes gestacional materna se asocia con obesidad y diabetes posteriores en la descendencia. Tabaquismo El consumo de cigarrillos es una causa bien demostrada de RCIU. El ritmo de crecimiento de los fetos de mujeres que fuman es inferior al normal durante las 6-8 semanas últimas del embarazo (v. fig. 6.10). Por término medio, el peso corporal de los hijos de grandes fumadoras durante el embarazo es 200 g menor del valor normal, al tiempo que en esta situación aumenta la morbilidad perinatal en los casos en que no se recibe una asistencia médica adecuada. El efecto del tabaquismo materno es mayor en los casos en que, además, la nutrición de la madre es inadecuada. También se ha mencionado el tabaquismo materno como una causa importante de labio palatino y paladar hendido en los descendientes. Embarazo múltiple Los fetos procedentes de embarazos múltiples suelen tener un peso corporal considerablemente inferior al de los embarazos únicos (v. fig. 6.10). Es evidente que los requerimientos metabólicos totales de dos fetos o más superan el aporte nutricional que puede atravesar la placenta durante el tercer trimestre. Consumo de alcohol y drogas Los hijos de madres alcohólicas suelen mostrar RCIU como parte del síndrome alcohólico fetal (v. cap. 20, fig. 20.17). Asimismo, el consumo de marihuana y de otras drogas (p. ej., cocaína) puede producir RCIU y otras complicaciones obstétricas. Alteración del flujo sanguíneo uteroplacentario y fetoplacentario La circulación placentaria materna puede disminuir en situaciones en que se reduce el flujo sanguíneo uterino (p. ej., vasos coriónicos pequeños, hipotensión materna severa y nefropatía). La reducción crónica del flujo sanguíneo uterino puede causar inanición fetal con RCIU. La disfunción placentaria (p. ej., infarto; v. cap. 7) puede también originar RCIU. El efecto de estas alteraciones placentarias es la disminución del área total de intercambio de nutrientes entre las circulaciones sanguíneas fetal y materna. Es muy difícil separar el efecto de estos cambios placentarios de los efectos secundarios a la disminución del flujo sanguíneo materno hacia la placenta. En algunos casos de enfermedad crónica materna, las alteraciones vasculares uterinas de la madre son el factor primario y las alteraciones placentarias, un factor secundario. Factores genéticos y retraso del crecimiento Está bien demostrado que factores genéticos pueden causar RCIU. La existencia de casos repetidos de RCIU en un grupo familiar indica que la causa del crecimiento anómalo puede ser la existencia de genes de transmisión recesiva. También se ha demostrado que las alteraciones cromosómicas, tanto estructurales como numéricas, se asocian con retraso del crecimiento fetal. La RCIU es pronunciada en los lactantes con síndrome de Down y muy característica de los fetos con trisomía 18 (v. cap. 20). Procedimientos para evaluar el estado fetal La perinatología es la rama de la medicina implicada en el bienestar del feto y del recién nacido, y en general cubre el período que va aproximadamente desde las 26 semanas tras la fecundación hasta las 4 semanas posteriores al parto. Esta subespecialidad médica combina diversos aspectos de la obstetricia y la pediatría. Ecografía La ecografía es la principal modalidad de diagnóstico por imagen para la evaluación del feto, pues es un método de elevada disponibilidad, de coste bajo y carece de efectos adversos conocidos. La ecografía permite la visualización del saco coriónico y de su contenido durante los períodos embrionario y fetal. También permite definir el tamaño de la placenta y el feto, así como los embarazos múltiples, las alteraciones de la configuración placentaria y la presentación anómala del feto. La ecografía proporciona una medición precisa del diámetro biparietal del cráneo fetal, un dato a partir del cual es posible estimar la edad y la longitud corporal del feto. Las figuras 6.9 y 6.12 ilustran el modo en que pueden observarse los detalles anatómicos del feto en la ecografía. La ecografía también es útil para el diagnóstico de los embarazos patológicos en una fase muy temprana. Los rápidos avances en la tecnología de imagen, incluyendo la ecografía tridimensional (3D), la han convertido en una herramienta de gran importancia para el diagnóstico prenatal de las alteraciones fetales en fases tempranas del embarazo (11 a 14 semanas de edad gestacional). La ecografía también permite guiar la biopsia de los tejidos fetales, como la piel, el hígado, el riñón y el músculo. FIG. 6.12 A, Imagen ecográfica tridimensional de un feto de 28 semanas, en la cual se observa su cara. Las características superficiales son claramente reconocibles. B, Fotografía del recién nacido correspondiente a A 3 horas después del parto. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, profesor de Radiología, Obstetricia y Ginecología, y Anatomía, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Amniocentesis diagnóstica La amniocentesis es un procedimiento diagnóstico prenatal invasivo que se lleva a cabo con relativa frecuencia, generalmente a partir de la semana 15 de gestación. La muestra de líquido amniótico se obtiene mediante la introducción de una aguja con un calibre de 22G a través de la parte anterior de las paredes abdominal y uterina de la madre hasta alcanzar la cavidad amniótica, tras atravesar el corion y el amnios (fig. 6.13A). La amniocentesis es difícil de llevar a cabo antes de la semana 14, dado que la cantidad de líquido amniótico es relativamente escasa hasta ese momento. El volumen de líquido amniótico es de, aproximadamente, 200 ml y es posible extraer con seguridad entre 15 y 20 ml. La amniocentesis es un procedimiento que conlleva riesgos relativamente escasos para el feto (con una tasa de aborto del 0,5% al 1%), en especial cuando lo realiza un médico con experiencia y mediante guía ecográfica en tiempo real para determinar la localización del feto y de la placenta. Valor diagnóstico de la amniocentesis La amniocentesis es un método utilizado con frecuencia para la detección de trastornos genéticos (p. ej., síndrome de Down). Las indicaciones más habituales para la amniocentesis son las siguientes: • Edad materna avanzada (38 años o más). • Alumbramiento previo de un niño con trisomía 21 (v. cap. 20, fig. 20.6B). • Existencia de alteraciones cromosómicas en cualquiera de los progenitores. • Mujeres portadoras de genes causantes de trastornos recesivos ligados al cromosoma X (p. ej., hemofilia). • Antecedentes familiares de defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida quística; v. cap. 17, fig. 17.15). • Mujeres portadoras de genes que codifican errores innatos del metabolismo. FIG. 6.13 A, Ilustración de la amniocentesis. Se introduce una aguja a través de las paredes abdominal y uterina hasta la cavidad amniótica. Después se acopla una jeringa y se extrae una muestra de líquido amniótico para la realización de pruebas diagnósticas. B, Representación esquemática de la biopsia de las vellosidades coriónicas. Se ilustran dos vías distintas: a través de la pared abdominal anterior de la madre con una aguja y a través de la vagina y del canal cervical mediante un catéter flexible. El espéculo es un instrumento que permite la exposición de la vagina. Determinación de la alfa-fetoproteína La alfa-fetoproteína (AFP) es una glucoproteína sintetizada por el hígado, la vesícula umbilical y el intestino fetales. La AFP presenta concentraciones elevadas en el suero del feto y alcanza sus valores máximos durante la semana 14 tras la FUR. Normalmente, pequeñas cantidades de AFP alcanzan el líquido amniótico. Alfa-fetoproteína y anomalías fetales La concentración de la AFP está elevada en el líquido amniótico que rodea a los fetos que presentan alteraciones graves en el sistema nervioso central y en la pared abdominal anterior. La concentraciónde AFP en el líquido amniótico se determina mediante inmunoanálisis; cuando se conoce su valor y se lleva a cabo una evaluación ecográfica, es posible establecer un diagnóstico prenatal en, aproximadamente, el 99% de los fetos con estos defectos graves. Si un feto porta un tubo neural abierto, también es probable que aumente la concentración de la AFP en el suero materno. La concentración sérica de AFP en la madre es inferior a la normal en los casos en que el feto presenta síndrome de Down (trisomía 21), síndrome de Edward (trisomía 18) u otros defectos cromosómicos. Estudios espectrofotométricos El examen del líquido amniótico mediante espectrofotometría puede tener utilidad para valorar el grado de eritroblastosis fetal, también denominada enfermedad hemolítica del recién nacido. Esta enfermedad se debe a la destrucción de hematíes fetales por anticuerpos maternos (v. cap. 7, recuadro «Enfermedad hemolítica del recién nacido»). La concentración de bilirrubina (y de otros pigmentos relacionados) guarda relación con el grado de enfermedad hemolítica. Biopsia de las vellosidades coriónicas Las biopsias del tejido trofoblástico (5-20 mg) se pueden obtener mediante la introducción de una aguja a través de las paredes abdominal y uterina de la madre (vía transabdominal) hasta alcanzar la cavidad uterina, todo ello mediante guía ecográfica (v. fig. 6.13B). La biopsia de las vellosidades coriónicas (BVC) también se puede practicar por vía transcervical, introduciendo un catéter de polietileno a través del cuello uterino mediante guía ecográfica en tiempo real. Para determinar la existencia de un feto de riesgo, la BVC permite definir el cariotipo fetal (características cromosómicas) y establecer un diagnóstico semanas antes de poder usar la amniocentesis. Valor diagnóstico de la biopsia de las vellosidades coriónicas La BVC se lleva a cabo para detectar alteraciones cromosómicas, errores innatos del metabolismo y trastornos ligados al cromosoma X. La BVC se puede realizar a partir las semanas 10 y 12 de gestación. La tasa de aborto es de aproximadamente del 0,5% al 1%, una cifra comparable a la de la amniocentesis. La evidencia científica sobre la posibilidad de incremento en el riesgo de defectos en los miembros tras la BVC es contradictoria. La ventaja de la BVC sobre la amniocentesis reside en que la primera se puede realizar antes, lo que permite conocer los resultados del análisis cromosómico con varias semanas de antelación. Cultivos celulares y análisis cromosómico La prevalencia de los trastornos cromosómicos es de, aproximadamente, un caso por cada 120 recién nacidos vivos. Es posible detectar alteraciones sexuales y cromosómicas del feto a través del estudio de los cromosomas sexuales de células fetales cultivadas obtenidas mediante amniocentesis y BVC. Comparado con las técnicas citogenéticas convencionales, el análisis cromosómico de microarray tiene mayor resolución y se usa de manera habitual para detectar anomalías cromosómicas. Si la concepción se produce mediante técnicas de reproducción asistida, es posible obtener células fetales tras practicar una biopsia del blastocisto en fase de maduración (fig. 6.14A y B) y cultivar las células. Habitualmente, estos cultivos se llevan a cabo en los casos de sospecha de alguna alteración de carácter autosómico, como en el síndrome de Down. El conocimiento del sexo fetal puede resultar de gran ayuda para diagnosticar enfermedades hereditarias graves ligadas al sexo, como la hemofilia (un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea) y la distrofia muscular (un trastorno degenerativo progresivo y hereditario que afecta a los músculos esqueléticos). Igualmente, mediante técnicas de hibridación in situ de fluorescencia, en la actualidad es posible detectar microdeleciones y microduplicaciones, así como reordenamientos subteloméricos (v. fig. 6.14C y D). Los errores innatos del metabolismo en los fetos pueden descubrirse también mediante el estudio de cultivos celulares. Es posible determinar deficiencias enzimáticas mediante la incubación de células obtenidas a partir del líquido amniótico, con la detección posterior de la deficiencia enzimática específica en dichas células. FIG. 6.14 A, Imágenes microscópicas del blastocisto humano con células del trofectodermo (que formarán los tejidos extraembrionarios) al iniciarse la incubación. B, Células del trofectodermo biopsiadas con la ayuda de un corte láser. C y D, Imágenes de hibridación in situ fluorescente en blastocistos aneuploides. C, Tres puntos que se han teñido de verde en C indican la existencia de tres cromosomas 21 en la muestra (46,XX, +21). D, Un punto que se ha teñido de rojo en D indica la existencia de un solo cromosoma 13 en la muestra (45,XX, –13). (Tomada de Liang L, Wang CT, Sun X, et al: Identification of chromosomal errors in human preimplantation embryos with oligonucleotide DNA microarray, PLoS ONE 8:4, 2013.) Diagnóstico prenatal no invasivo El síndrome de Down (trisomía 21) es el trastorno cromosómico más conocido. Los niños nacidos con este cuadro muestran grados variables de discapacidad intelectual. El cribado no invasivo para la trisomía 21 se basa en el aislamiento de células fetales en la sangre materna y en la detección de ADN y ARN acelular fetal. El diagnóstico prenatal basado en detección de ADN, así como la secuenciación del plasma materno son test fiables para la detección precoz de aneuploidías fetales. Tecnologías recientes, como por ejemplo el análisis cromosómico de microarray y la secuenciación de exoma completo, han proporcionado nuevas oportunidades para avanzar en el diagnóstico prenatal y en la detección de anomalías genéticas. Transfusión fetal A los fetos con enfermedad hemolítica del recién nacido se les puede tratar mediante transfusiones de sangre intrauterinas. La sangre se inyecta a través de una aguja colocada en la cavidad peritoneal del feto. Con los avances recientes en la obtención de muestras de sangre del cordón umbilical por vía percutánea es posible efectuar la transfusión de sangre y de concentrados de hematíes directamente en la vena umbilical para tratar la anemia fetal secundaria a isoinmunización. No obstante, hoy en día, la necesidad de las transfusiones sanguíneas fetales es reducida debido al tratamiento de las mujeres Rh negativas que tienen hijos Rh positivos mediante la administración de inmunoglobulina anti-Rh, que en muchos casos evita el desarrollo de esta enfermedad del sistema Rh. La transfusión fetal de plaquetas directamente en la vena del cordón umbilical se lleva a cabo como tratamiento de la trombocitopenia aloinmune. Además, también se han publicado casos de perfusión fetal de medicamentos mediante este mismo procedimiento como tratamiento de algunas enfermedades fetales. Fetoscopia Gracias a los instrumentos de fibra óptica es posible observar directamente la superficie del cuerpo fetal. Habitualmente, el fetoscopio se introduce a través de las paredes abdominal y uterina de la madre hasta la cavidad amniótica. La fetoscopia se suele llevar a cabo entre las semanas 17 y 20 de la gestación, pero gracias a los modernos abordajes, como la embriofetoscopia transabdominal con aguja fina, es posible detectar ciertos defectos del embrión o el feto durante el primer trimestre. Dado el elevado riesgo que conlleva la fetoscopia para el feto, comparado con el de otros procedimientos diagnósticos prenatales, en la actualidad solo tiene unas pocas indicaciones para el diagnóstico prenatal sistemático o para el tratamiento del feto. En combinación con la coagulación con láser, la fetoscopia se ha utilizado en el tratamiento de problemas fetales, como el síndrome de la transfusión gemelo-gemelo. La fetoscopia también se ha utilizado para la eliminación de bridas amnióticas (v. cap. 7, fig. 7.21). Obtención percutánea de muestras de sangre del cordón umbilical Las muestras de sangre fetal se pueden obtener directamente a partir de la vena umbilical mediante punción percutánea del cordón umbilical, o cordocentesis,para realizar el diagnóstico de muchos problemas fetales, como la aneuploidía, la restricción del crecimiento fetal, la infección del feto y la anemia fetal. La cordocentesis se suele llevar a cabo después de la semana 18 de gestación y mediante guía ecográfica directa continua, lo que permite localizar el cordón umbilical y sus vasos. El riesgo de aborto es del 1,3% aproximadamente en fetos normales, pero aumenta si existen anomalías fetales u otras alteraciones. Este procedimiento también permite el tratamiento directo del feto; por ejemplo, para la transfusión de concentrados de hematíes en el tratamiento de la anemia fetal secundaria a isoinmunización. Resonancia magnética En situaciones en que se contempla el tratamiento fetal, la resonancia magnética (RM) puede tener utilidad para ofrecer información adicional respecto a una alteración detectada en la ecografía. La RM tiene ventajas importantes: al igual que la ecografía, no utiliza radiación ionizante, pero aporta mayores niveles de contraste y resolución de partes blandas (fig. 6.15). FIG. 6.15 Imagen sagital de resonancia magnética de la pelvis en una mujer embarazada. El feto muestra presentación de nalgas. Se pueden observar el encéfalo, los ojos y el hígado. (Por cortesía de la Dra. Deborah Levine, directora de Ecografía Obstétrica y Ginecológica, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.) Monitorización fetal La monitorización continua de la frecuencia cardíaca fetal en los embarazos de alto riesgo es una medida que se aplica de manera sistemática, y que ofrece información acerca del grado de oxigenación del feto. Hay varias causas de sufrimiento fetal prenatal, como enfermedades maternas que reducen el transporte de oxígeno hasta el feto (p. ej., cardiopatía cianótica). El sufrimiento fetal (p. ej., indicado por las alteraciones en la frecuencia o el ritmo cardíaco) sugiere que el feto está en riesgo. Uno de los métodos de monitorización incruenta aplica transductores en el abdomen de la madre. Resumen del período fetal • El período fetal comienza a las 8 semanas de la fecundación (10 semanas después de la FUR) y finaliza con el parto. Se caracteriza por el rápido crecimiento del cuerpo y por la diferenciación de los tejidos, órganos y sistemas. Un cambio obvio en el período fetal es el retraso relativo del ritmo de crecimiento de la cabeza, comparado con el del resto del cuerpo. • Hacia el comienzo de la semana 20 aparecen el lanugo (vello fino y suave) y el pelo de la cabeza, y la piel está cubierta por la vérnix caseosa (sustancia de aspecto céreo). Los párpados permanecen cerrados durante la mayor parte del período fetal, pero comienzan a reabrirse aproximadamente en la semana 26. En este momento, el feto suele ser capaz de sobrevivir fuera del útero materno debido, sobre todo, a la madurez de su sistema respiratorio. • Hasta la semana 30, el feto tiene una coloración rojiza y un aspecto arrugado debido a la delgadez de su piel y a la ausencia relativa de tejido adiposo subcutáneo. El tejido adiposo se suele desarrollar con rapidez entre las semanas 26 y 29, lo que le confiere al feto un aspecto terso y saludable (v. fig. 6.11). • El feto es menos vulnerable a los efectos teratogénicos de los medicamentos, los virus y la radiación, pero estos elementos pueden interferir con el crecimiento y el desarrollo funcional normales, especialmente en lo que se refiere al encéfalo y los ojos. • El médico puede determinar si un feto sufre una enfermedad o una malformación congénita concretas, utilizando para ello diversos métodos diagnósticos, como la amniocentesis, la BVC, la ecografía y la RM. • En casos seleccionados es posible aplicar al feto distintos tipos de tratamiento, como medicamentos para corregir una arritmia cardíaca o diversos problemas tiroideos. También es posible la corrección quirúrgica intrauterina de diversas malformaciones congénitas (fig. 6.16; p. ej., los fetos en que los uréteres no establecen contacto con la vejiga). FIG. 6.16 Feto de 21 semanas sometido a ureterostomía bilateral, una operación en la cual se ponen en contacto los uréteres con la vejiga. (Tomada de Harrison MR, Globus MS, Filly RA, editores: The unborn patient. Prenatal diagnosis and treatment, 2.ª ed. Philadelphia, 1994, Saunders.) Problemas con orientación clínica Caso 6-1 En una mujer sometida a una cesárea previa y que está en la semana 20 de un embarazo de alto riesgo se ha programado una nueva cesárea. El médico quiere establecer la fecha probable del parto. • ¿Cómo se podría determinar la fecha probable del parto? • ¿En qué momento se podría provocar el parto? • ¿Cómo se podría llevar a cabo la inducción del parto? Caso 6-2 Una mujer embarazada de 44 años está preocupada por la posibilidad de que su feto presente malformaciones congénitas importantes. • ¿Cómo se podría determinar el estado del feto? • ¿Qué alteración cromosómica sería más probable? • ¿Qué otras alteraciones cromosómicas se podrían detectar? Caso 6-3 Una mujer de 19 años que está en su segundo trimestre de embarazo pregunta al médico si su feto podría haber sido vulnerable a los efectos de medicamentos sin receta y de drogas. También se pregunta por los efectos de su consumo elevado de alcohol y cigarrillos en el feto. • ¿Qué podría decirle el médico a esta mujer? Caso 6-4 En la ecografía realizada a una mujer embarazada se demuestra que el feto presenta restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). • ¿Qué factores pueden causar la RCIU? Comente cómo podrían influir estos factores en el crecimiento fetal. • ¿Cuáles de estos factores podría modificar la madre? ¿Se revertiría la RCIU al eliminar dichos factores? Caso 6-5 Una mujer que está en su primer trimestre de embarazo y a la cual se le ha programado una amniocentesis expresa sus dudas respecto a los peligros de aborto y lesión del feto. • ¿Cuáles son los riesgos para ambas complicaciones? • ¿Qué procedimientos se llevan a cabo para minimizar estos riesgos? • ¿Qué otra técnica se podría utilizar para obtener células del feto con el objetivo de realizar el estudio cromosómico? Caso 6-6 A una mujer embarazada se le propone la determinación de la concentración sérica de la alfa-fetoproteína (AFP) con objeto de determinar si existe algún tipo de anomalía fetal. • ¿Qué es la AFP y dónde puede encontrarse? • ¿Qué tipos de anomalías fetales se pueden detectar mediante la determinación de la concentración sérica de la AFP en la madre? • ¿Qué significado tienen las concentraciones altas y bajas de la AFP? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al final del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Benson CB, Doubilet PM. Fetal biometry and growth. Obstetric ultrasound examination. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. Bloomfield H, Spiroski AM, Harding HE. Fetal growth factors and nutrition. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18:118. Butt K, Lim K. Determination of gestational age by ultrasound. J Obstet Gynaecol. 2014;36:171. Carlson LM, Vora NL. Prenatal diagnosis—screening and diagnostic tools. Obstet Gynecol Clin N Am. 2017;44:245. Chiu RW, Lo YM. Non-invasive prenatal diagnosis by fetal nucleic acid analysis in maternal plasma: the coming of age. Semin Fetal Neonatal Med. 2011;16:88. De Bakker BS, de Jong KH, Hagoort J, et al. An interactive three-dimensional digital atlas and quantitative database of human development. Science. 2016;354. Deprest JA, Devlieger R, Srisupundit K, et al. Fetal surgery is a clinical reality. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15:58. Durkin EF, Shaaban A. Commonly encountered surgical problems in the fetus and neonate. Pediatr Clin North Am. 2009;56:647. Hinrichsen KV, ed. Humanembryologie. Berlin: Springer-Verlag; 1990. Jirásel JE. An atlas of human prenatal developmental mechanics: anatomy and staging. London and New York: Taylor and Francis; 2004. Khambalia AZ, Roberts CL, Nguyen M, et al. Predicting date of birth and examining the best time to date a pregnancy.Int J Gynaecol Obstet. 2013;123:105. Magann EF, Sandin AI. Amniotic fluid volume in fetal health and disease. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. Moran S, Greene MF, Mello MM. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med. 2013;369:2164. Morgan TA, Feldstein VA, Filly PA. Ultrasound evaluation of normal fetal anatomy. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. Norton ME, Rink BD. Genetics and prenatal genetic testing. In: Norton ME, ed. Callen’s ultrasonography in obstetrics and gynecology. ed 6 Philadelphia: Elsevier; 2017. O’Rahilly R, Müller F. Development stages in human embryos, Publication 637. Washington, DC: Carnegie Institution of Washington; 1987. Persaud TVN, Hay JC. Normal embryonic and fetal development. In: Reece EA, Hobbins JC, eds. Clinical obstetrics: the fetus and mother. ed 3 Malden, Mass.: Blackwell; 2006:19–32. Pooh RK, Shiota K, Kurjak A. Imaging of the human embryo with magnetic resonance imaging microscopy and high-resolution transvaginal 3- dimensional sonography: human embryology in the 21st century. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:77e1–77e16. Poon LCY, Musci T, Song K. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther. 2013;33:215. Rao R, Platt LD. Ultrasound screening: status of markers and efficacy of screening for structural abnormalities. 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Placenta y membranas fetales Placenta Decidua Desarrollo de la placenta Circulación placentaria Membrana placentaria Funciones de la placenta Síntesis y secreción endocrina placentaria La placenta como estructura similar a un tumor infiltrante Placenta y enfermedades del adulto Crecimiento del útero durante el embarazo Parto Fases del trabajo del parto Placenta y membranas fetales después del nacimiento Superficie materna de la placenta Superficie fetal de la placenta Cordón umbilical Amnios y líquido amniótico Vesícula umbilical Importancia de la vesícula umbilical Destino de la vesícula umbilical Alantoides Embarazos múltiples Gemelos y membranas fetales Gemelos dicigóticos Gemelos monocigóticos Otros tipos de embarazos múltiples Resumen de la placenta y las membranas fetales Período neonatal Problemas con orientación clínica La placenta y las membranas fetales separan el feto del endometrio, la mucosa que reviste la pared uterina. En la placenta se produce el intercambio de sustancias, como nutrientes y oxígeno, entre la sangre materna y la fetal. Los vasos del cordón umbilical comunican la circulación placentaria con la circulación fetal. Las membranas fetales son el corion, el amnios, la vesícula umbilical y la alantoides. Placenta La placenta es un órgano fetomaterno que presenta dos componentes (fig. 7.1): • Una parte fetal que procede del saco coriónico, es decir, la membrana fetal más externa. • Una parte materna que deriva del endometrio, la capa más interna de la pared uterina. FIG. 7.1 Desarrollo de la placenta y de las membranas fetales. A, Corte frontal del útero que muestra la elevación de la decidua capsular debido a la expansión del saco coriónico en un embrión de 4 semanas implantado en el endometrio de la pared posterior uterina (asterisco). B, Representación esquemática aumentada del sitio de implantación. Las vellosidades coriónicas quedan expuestas al cortar una abertura de la decidua capsular. C a F, Cortes sagitales del útero grávido desde la semana 5 hasta la 22, en los que se muestran los cambios en las relaciones entre las membranas fetales y la decidua. En F, el amnios y el corion están fusionados entre sí y con la decidua parietal, lo que provoca la ocupación de la cavidad uterina. En D a F se puede observar que las vellosidades coriónicas persisten únicamente en las zonas en las que el corion está relacionado con la decidua basal. La placenta y el cordón umbilical conforman un sistema para el transporte de sustancias de la madre al embrión/feto y viceversa. Los nutrientes y el oxígeno pasan desde la sangre materna hasta la sangre embrionaria/fetal atravesando la placenta, mientras que los materiales de desecho y el dióxido de carbono pasan también a través de la placenta desde la sangre fetal hasta la sangre materna. La placenta y las membranas fetales llevan a cabo las siguientes funciones: protección, nutrición, respiración, excreción de productos de desecho y producción de hormonas. Poco tiempo después del parto, la placenta y las membranas fetales son expulsadas del útero, durante el puerperio. Decidua La decidua es el endometrio uterino de una mujer embarazada. Es la capa funcional del endometrio que se separa del resto del útero tras el parto. Las tres regiones de la decidua se denominan en función de la relación que tienen con el sitio de implantación (v. fig. 7.1): • La decidua basal es la parte de la decidua que se localiza profundamente respecto al producto de la concepción y representa la parte materna de la placenta. • La decidua capsular es la parte superficial de la decidua que recubre el producto de la concepción. • La decidua parietal es toda la decidua restante. En respuesta al incremento de las concentraciones de progesterona en la sangre materna, las células del tejido conjuntivo de la decidua aumentan de tamaño hasta convertirse en las denominadas células deciduales. Estas células aumentan de tamaño a medida que acumulan glucógeno y lípidos en su citoplasma. Los cambios celulares y vasculares que ocurren en el endometrio a medida que se produce la implantación del blastocisto constituyen la reacción decidual. Muchas células deciduales degeneran en la proximidad del saco coriónico, en la región del sincitiotrofoblasto (capa externa del trofoblasto) y, junto con la sangre materna y las secreciones uterinas, son una fuente abundante de nutrición para el embrión/feto. También se ha propuesto la posibilidad de que las células deciduales protejan los tejidos maternos frente a una infiltración incontrolada del sincitiotrofoblasto, aparte de que pueden estar implicadas en la producción de hormonas. La observación de regiones de transformación decidual, claramente identificables en la ecografía, es importante para establecer el diagnóstico temprano de embarazo (v. cap. 3, fig. 3.7). Desarrollo de la placenta El desarrollo inicial de la placenta se caracteriza por la proliferación rápida del trofoblasto y por el desarrollo del saco coriónico y de las vellosidades coriónicas (v. caps. 3 y 4). Los genes homeobox (HLX, MSX2 y DLX3) expresados en el trofoblasto y sus vasos sanguíneos inducen la infiltración trofoblástica y regulan el desarrollo placentario. Hacia el final de la tercera semana ya se han producido los cambios anatómicos necesariospara que tengan lugar los intercambios fisiológicos entre la madre y el embrión/feto. Al final de la cuarta semana ya se ha establecido en la placenta una compleja red vascular que facilita los intercambios maternoembrionarios de gases, nutrientes y productos metabólicos de desecho. Las vellosidades coriónicas cubren todo el saco coriónico hasta el comienzo de la octava semana (figs. 7.2 y 7.3, y v. fig. 7.1C). Conforme crece el saco coriónico, las vellosidades coriónicas asociadas a la decidua capsular quedan comprimidas, con lo que se reduce su aporte sanguíneo. Al poco tiempo, estas vellosidades degeneran (v. figs. 7.1D y 7.3B) y al final forman una zona relativamente avascular y desnuda que se denomina corion liso (corion leve). A medida que desaparecen estas vellosidades, las vellosidades asociadas a la decidua basal se incrementan rápidamente, ramificándose de manera profusa y aumentando de tamaño. Esta zona tupida del saco coriónico es el denominado corion velloso (corion frondoso). FIG. 7.2 A, Visión lateral de un embrión producto de un aborto espontáneo en el estadio 14 de Carnegie de, aproximadamente, 32 días. Se han abierto los sacos coriónico y amniótico para mostrar el embrión. Se puede observar el gran tamaño de la vesícula umbilical en esta fase. B, El esquema muestra el tamaño real del embrión y de sus membranas. (A, Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, 2.ª ed. Philadelphia, 2000, Saunders.) FIG. 7.3 Sacos coriónicos humanos producto de un aborto espontáneo. A, A los 21 días. Todo el saco está cubierto por vellosidades coriónicas (×4). B, A las 8 semanas. Algunas de las vellosidades coriónicas han experimentado degeneración, formando el corion liso. (Tomada de Potter EL, Craig JM: Pathology of the fetus and the infant, 3.ª ed. Copyright 1975 by Year Book Medical Publishers, Chicago.) Ecografía del saco coriónico El tamaño del saco coriónico permite determinar la edad gestacional de los embriones/fetos correspondientes a mujeres con antecedentes menstruales inciertos. El crecimiento del saco coriónico tiene lugar con una rapidez extrema entre las semanas 5 y 10. Los aparatos de ecografía, equipados con transductores intravaginales, permiten a los especialistas detectar el saco coriónico cuando tiene un diámetro medio de 2- 3 mm (v. cap. 3, fig. 3.7). Los sacos coriónicos con este diámetro indican que la edad gestacional es de 31-32 días, es decir, aproximadamente 18 días después de la fecundación. El útero, el saco coriónico y la placenta aumentan de tamaño a medida que crece el embrión/feto. El tamaño y el grosor de la placenta aumentan rápidamente hasta que el feto tiene unas 18 semanas. La placenta desarrollada por completo cubre el 15-30% de la decidua del endometrio y tiene un peso que es, aproximadamente, la sexta parte del peso del feto. En el embarazo a término, y en base a su propio metabolismo, la placenta consume del 40% al 60% del oxígeno y la glucosa que llegan al útero. La placenta presenta dos partes bien definidas (fig. 7.4, y v. fig. 7.1E y F): • La parte fetal está formada por el corion velloso. Las vellosidades coriónicas que se originan a partir del corion se proyectan hacia el espacio intervelloso que contiene sangre materna (v. fig. 7.1D). • La parte materna de la placenta está formada por la decidua basal, es decir, la parte de la decidua relacionada con el componente fetal de la placenta (v. fig. 7.1C a F). Hacia el final del cuarto mes, la decidua basal se sustituye casi completamente por la parte fetal de la placenta. FIG. 7.4 Esquema correspondiente al corte sagital de un útero grávido a las 16 semanas en el que se muestra la relación de las membranas fetales entre sí y con la decidua y el embrión. La parte fetal de la placenta está unida a la parte materna por la cubierta citotrofoblástica, que es la capa externa de células trofoblásticas existente en la superficie materna de la placenta (fig. 7.5). Las vellosidades coriónicas se unen firmemente a la decidua basal a través de la cubierta citotrofoblástica, anclando el saco coriónico a la decidua basal. Las arterias y venas endometriales atraviesan libremente la cubierta citotrofoblástica a través de las aberturas existentes en su interior y, finalmente, se abren hacia el espacio intervelloso. FIG. 7.5 Representación esquemática de un corte transversal a través de una placenta a término, en que se muestra: 1) la relación entre el corion velloso (parte fetal de la placenta) y la decidua basal (parte materna de la placenta); 2) la circulación placentaria fetal, y 3) la circulación placentaria materna. La sangre materna fluye hacia los espacios intervellosos en chorros desde las arterias espirales. Se puede observar que las arterias umbilicales transportan sangre fetal escasamente oxigenada (en azul en la ilustración) hasta la placenta y que la vena umbilical transporta sangre oxigenada (en rojo en la ilustración) hacia el feto. También se puede observar que los cotiledones están separados entre sí por tabiques placentarios correspondientes a proyecciones de la decidua basal. Cada cotiledón está formado por dos o más troncos vellosos principales y numerosas vellosidades ramificadas. En este esquema solamente se muestra un tronco velloso en cada cotiledón, pero quedan indicados los muñones de los cuales se han cortado. La forma de la placenta está determinada por el área persistente de vellosidades coriónicas (v. fig. 7.1F), que generalmente es una zona circular que le confiere a la placenta su forma discoide. A medida que las vellosidades coriónicas infiltran la decidua basal se produce la erosión del tejido decidual, y esto da lugar a un aumento de tamaño del espacio intervelloso (v. fig. 7.4). Dicha erosión hace que aparezcan en la decidua varias áreas con forma de cuña, los tabiques placentarios, que se proyectan hacia la placa coriónica, es decir, la parte de la pared coriónica relacionada con la placenta (fig. 7.5). Los tabiques placentarios dividen la parte fetal de la placenta en áreas convexas irregulares que se denominan cotiledones. Cada cotiledón está constituido por dos troncos vellosos o más y por sus numerosas vellosidades ramificadas (fig. 7.6A, y v. fig. 7.5). Hacia el final del cuarto mes, los cotiledones sustituyen casi por completo la decidua basal (v. fig. 7.11). La expresión de genes cinasa (MAP2K1 y MAP2K2) y del factor de transcripción Gcm1 (glial cells missing- 1) en las células pluripotenciales trofoblásticas regula el proceso de ramificación de los troncos vellosos para formar la red vascular en la placenta. FIG. 7.6 A, Esquema correspondiente a una vellosidad coriónica pluripotencial en que se muestra su sistema arteriocapilar-venoso. Las arterias transportan sangre fetal escasamente oxigenada y productos de desecho procedentes del feto, mientras que la vena transporta sangre oxigenada y nutrientes para el feto. B y C, Esquemas correspondientes a cortes efectuados a través de una vellosidad ramificada a las 10 semanas y a término, respectivamente. La membrana placentaria, formada por tejidos extrafetales, separa la sangre materna en el espacio intervelloso de la sangre fetal en los capilares de las vellosidades. Se puede observar que la membrana placentaria tiene un grosor muy fino a término. Los macrófagos fetales (células de Hofbauer) están presentes en las vellosidades coriónicas desde etapas muy tempranas del embarazo. Estas células fagocíticas están involucradas en el desarrollo de la placenta. La decidua capsular, que es la capa de decidua que cubre el saco coriónico, forma una cápsula sobre la superficie externa de este (v. fig. 7.1A a D). A medida que el producto de la concepción aumenta de tamaño, la decidua capsular sobresale en la cavidad uterina y experimenta una atenuación importante. Finalmente, la decidua capsular contacta con la decidua parietal de la pared opuesta y se fusiona con ella, lo que origina una obliteración lenta de la cavidad uterina (v. fig. 7.1E y F). Entre las 22 y las 24semanas, la disminución de la vascularización sanguínea en la decidua capsular propicia su degeneración y desaparición. Tras la desaparición de la decidua capsular, la parte lisa del saco coriónico se fusiona con la decidua parietal (v. fig. 7.1F). Este proceso puede ser reversible, lo que generalmente ocurre cuando la sangre sale del espacio intervelloso (v. fig. 7.4). La acumulación de sangre (hematoma) separa la membrana coriónica de la decidua parietal y así restablece el espacio potencial de la cavidad uterina. Al principio, cuando las células trofoblásticas invaden las arterias espirales, estas células forman tapones dentro de las arterias. Estos tapones solamente permiten la entrada de plasma materno en el espacio intervelloso. Como consecuencia, se crea un gradiente negativo neto de oxígeno. Se ha demostrado que niveles elevados de oxígeno durante los estadios tempranos del desarrollo pueden causar complicaciones. Sin embargo, de las 11 a las 14 semanas los tapones comienzan a descomponerse, la sangre materna comienza a fluir y la concentración de oxígeno aumenta. El espacio intervelloso de la placenta, que entre las 11 y las 14 semanas contiene sangre materna, procede de las lagunas (espacios pequeños) que aparecieron en el sincitiotrofoblasto durante la segunda semana del desarrollo (v. cap. 3, fig. 3.2A y B). Este espacio grande y relleno de sangre es producido por la coalescencia y aumento de tamaño de las redes lacunares. El espacio intervelloso de la placenta está dividido en compartimentos por los tabiques placentarios; sin embargo, la comunicación entre los distintos compartimentos es libre ya que los tabiques no alcanzan la placa coriónica (v. fig. 7.5). La sangre materna llega al espacio intervelloso procedente de las arterias endometriales espirales de la decidua basal (v. figs. 7.4 y 7.5). Las arterias espirales discurren a través de las aberturas de la cubierta citotrofoblástica y descargan su sangre en el espacio intervelloso. Este espacio de gran tamaño está drenado por las venas endometriales que también atraviesan la cubierta citotrofoblástica. Las venas endometriales se pueden observar en toda la superficie de la decidua basal. Las numerosas vellosidades ramificadas que se originan a partir de los troncos vellosos o progenitores están bañadas continuamente por la sangre materna que circula a través de los espacios intervellosos (v. figs. 7.4 y 7.5). La sangre de este espacio transporta el oxígeno y los nutrientes que son necesarios para el crecimiento y el desarrollo fetales. La sangre materna también contiene productos de desecho fetales, dióxido de carbono, sales y productos del metabolismo de las proteínas. El saco amniótico aumenta de tamaño con mayor rapidez que el saco coriónico. Debido a ello, el amnios y el corion liso se fusionan al poco tiempo para formar la membrana amniocoriónica (v. figs. 7.4 y 7.5). Esta membrana combinada se fusiona a su vez con la decidua capsular y, tras la desaparición de esta decidua, se adhiere a la decidua parietal (v. figs. 7.1F, 7.4 y 7.5). La membrana amniocoriónica se rompe durante el parto. La rotura prematura (es decir, antes de las 37 semanas de gestación) de esta membrana es la causa más frecuente del parto prematuro. Cuando se rompe la membrana amniocoriónica, el líquido amniótico sale hacia el exterior a través del cuello uterino y la vagina. Circulación placentaria Las vellosidades coriónicas ramificadas de la placenta ofrecen una gran superficie para el intercambio de los distintos materiales a través de la membrana placentaria, que es muy fina y está interpuesta entre las circulaciones fetal y materna (v. figs. 7.5 y 7.6). El intercambio principal de sustancias entre la madre y el feto se produce precisamente a través de las numerosas vellosidades ramificadas que se originan a partir de los troncos vellosos. Las circulaciones del feto y de la madre están separadas por la membrana placentaria, formada por tejidos extrafetales (fig. 7.7, y v. fig. 7.6B y C). FIG. 7.7 Representación esquemática de la transferencia de compuestos a través de la membrana placentaria. Los tejidos extrafetales, a través de los cuales se produce el transporte de sustancias entre la madre y el feto, son en conjunto la membrana placentaria. Recuadro, imagen de microscopia óptica correspondiente a una vellosidad coriónica que muestra un capilar fetal y la membrana placentaria (flecha). Circulación fetoplacentaria La sangre escasamente oxigenada abandona el feto y alcanza la placenta a través de las arterias umbilicales. En la zona de unión del cordón umbilical a la placenta, las arterias umbilicales se dividen en varias arterias coriónicas que se disponen radialmente y se ramifican libremente en la placa coriónica antes de alcanzar las vellosidades coriónicas (v. figs. 7.5 y 7.6). Los vasos sanguíneos forman un sistema arteriocapilar-venoso muy abundante en el interior de las vellosidades coriónicas (v. fig. 7.6A), lo que permite que la sangre fetal quede a muy poca distancia de la sangre materna (v. fig. 7.7). Este sistema proporciona una superficie extraordinariamente amplia para el intercambio de los productos metabólicos y gaseosos entre las circulaciones sanguíneas materna y fetal. Normalmente, las sangres del feto y de la madre no se mezclan; sin embargo, es posible que cantidades muy pequeñas de sangre fetal puedan entrar en la circulación materna a través de diminutos defectos en la membrana placentaria (v. fig. 7.6B y C). La sangre fetal bien oxigenada que se localiza en los capilares del feto alcanza las venas de pared fina que se continúan con las arterias coriónicas hasta la zona de inserción del cordón umbilical. Dichas venas convergen en esta zona y forman la vena umbilical (v. figs. 7.5 y 7.7), un vaso de calibre grande que transporta sangre rica en oxígeno hasta el feto. Circulación maternoplacentaria La sangre materna del espacio intervelloso está temporalmente fuera del sistema circulatorio materno. Alcanza el espacio intervelloso a través de 80-100 arterias endometriales espirales que hay en la decidua basal. Estos vasos se abren en el espacio intervelloso a través de aberturas de la cubierta citotrofoblástica (v. fig. 7.5). El flujo sanguíneo procedente de las arterias espirales es pulsátil. La sangre entra en el espacio intervelloso con una presión considerablemente mayor que la que existe en este espacio, lo que desplaza la sangre hacia la placa coriónica, que forma el «techo» del espacio intervelloso. A medida que se disipa la presión, la sangre fluye lentamente sobre las vellosidades ramificadas, lo que permite el intercambio de productos metabólicos y gaseosos con la sangre fetal. Finalmente, la sangre retorna a la circulación materna a través de las venas endometriales. El bienestar del embrión y del feto depende en mayor medida de la afluencia de las vellosidades ramificadas de la sangre materna que de ningún otro factor. Las reducciones de la circulación uteroplacentaria producen hipoxia fetal y restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Las disminuciones intensas de la circulación uteroplacentaria pueden causar la muerte del embrión/feto. El espacio intervelloso de la placenta madura contiene unos 150 ml de sangre, que se repone alrededor de tres o cuatro veces por minuto. Membrana placentaria La membrana placentaria es una estructura compleja formada por tejidos extrafetales que separan la sangre materna de la fetal. Hasta aproximadamente la semana 20, la membrana placentaria está constituida por cuatro capas (v. figs. 7.6 y 7.7): sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tejido conjuntivo vellositario y endotelio de los capilares fetales. A partir de la semana 20 se produce una serie de cambios celulares en las vellosidades ramificadas con atenuación del citotrofoblasto en muchas de ellas. Finalmente, las células del citotrofoblasto desaparecen en grandes áreas de las vellosidades, quedan tan solo zonas pequeñas y finas de sincitiotrofoblasto. Como consecuencia, la membrana placentaria está formada,en la mayor parte de su superficie, tan solo por tres capas (v. fig. 7.6C). En algunas áreas, la membrana placentaria muestra un adelgazamiento notable, y en estas zonas el sincitiotrofoblasto se comunica directamente con el endotelio de los capilares fetales para formar una membrana placentaria vascular sincitial. La membrana placentaria se denomina, en ocasiones, barrera placentaria, un término inadecuado ya que tan solo hay unas pocas sustancias endógenas y exógenas que no sean capaces de atravesarla en cantidades detectables. La membrana placentaria actúa de barrera únicamente frente a moléculas de cierto tamaño, configuración o carga, como ocurre con la heparina (un compuesto que se produce en el hígado, los pulmones y los mastocitos, e inhibe la coagulación sanguínea). A pesar de estar presentes en la circulación materna, algunos metabolitos, toxinas y hormonas no atraviesan la membrana placentaria en concentraciones suficientes como para afectar al embrión o el feto. La mayoría de los medicamentos y otras sustancias existentes en el plasma sanguíneo materno atraviesa la membrana placentaria y alcanza el plasma fetal (v. fig. 7.7). La superficie libre del sincitiotrofoblasto posee numerosas microvellosidades que incrementan la superficie de intercambio entre las circulaciones materna y fetal. A medida que avanza el embarazo, la membrana fetal muestra un adelgazamiento progresivo y, por tanto, la sangre existente en muchos capilares fetales llega a encontrarse extremadamente cerca de la sangre materna en el espacio intervelloso (v. figs. 7.6C y 7.7). Durante el tercer trimestre, un número importante de núcleos del sincitiotrofoblasto se agrega para formar protrusiones multinucleadas que se denominan nudos sincitiales (v. fig. 7.6C). Estos agregados se fragmentan regularmente y son eliminados desde el espacio intervelloso a la circulación materna. Algunos nudos sincitiales quedan alojados en los capilares de los pulmones maternos, donde la acción enzimática local los destruye rápidamente. Hacia el final del embarazo, en las superficies de las vellosidades coriónicas se forman acúmulos de material fibrinoide eosinofílico (v. fig. 7.6C), que aparentemente reducen la transferencia placentaria. Funciones de la placenta La placenta lleva a cabo varias funciones principales: • Metabolismo (p. ej., síntesis de glucógeno). • Transporte de gases y nutrientes. • Secreción endocrina (p. ej., gonadotropina coriónica humana [hCG]). • Protección. • Excreción (productos de desecho fetales). Estas extensas actividades son esenciales para mantener el embarazo y potenciar el desarrollo fetal normal. Metabolismo placentario La placenta, especialmente durante las fases iniciales del embarazo, sintetiza glucógeno, colesterol y ácidos grasos, que actúan como fuentes de nutrientes y energía para el embrión/feto. Muchas de sus actividades metabólicas tienen un carácter indudablemente crucial respecto a las otras dos actividades placentarias principales: transporte y secreción endocrina. La placenta posee numerosos mecanismos que le permiten reaccionar a situaciones ambientales variadas (p. ej., hipoxia) que pueden acontecer, minimizando el impacto sobre el feto. Transferencia placentaria El transporte de sustancias en ambas direcciones entre las sangres fetal y materna está facilitado por la gran superficie que ocupa la membrana placentaria. Casi todos los materiales son transportados a través de la membrana placentaria por alguno de los cuatro principales mecanismos de transporte siguientes: difusión simple, difusión facilitada, transporte activo y pinocitosis. El transporte pasivo mediante difusión simple suele ser característico de sustancias que se desplazan desde áreas en que su concentración es alta hasta áreas en que es baja, de forma que se alcanza el equilibrio. En la difusión facilitada el transporte se produce a través de gradientes eléctricos. La difusión facilitada requiere un elemento transportador, pero no necesita energía. Estos sistemas pueden fundamentarse en moléculas transportadoras que se combinan temporalmente con las sustancias que hay que transportar. El transporte activo consiste en el paso de iones o moléculas a través de una membrana celular contra gradiente, lo que requiere energía. La pinocitosis es una forma de endocitosis (transporte de sustancias al interior celular) en la cual el material es fagocitado en una pequeña cantidad de líquido extracelular. Este método de transporte se suele reservar para las moléculas de gran tamaño. Algunas proteínas son transportadas muy lentamente mediante pinocitosis a través de la placenta. Otros mecanismos de transporte placentario Hay otros tres métodos de transferencia a través de la membrana placentaria. En el primer método de transporte, los hematíes fetales pasan a la circulación materna, especialmente durante el parto, a través de roturas microscópicas existentes en la membrana placentaria. También se ha demostrado en la circulación fetal la existencia de hematíes maternos marcados. En consecuencia, los hematíes pueden discurrir en ambas direcciones a través de defectos sumamente pequeños en la membrana placentaria. En el segundo método de transporte, determinadas células atraviesan la membrana placentaria utilizando para ello su propia energía, como ocurre con los leucocitos maternos, implicados en contrarrestar sustancias extrañas y enfermedades, y células de Treponema pallidum, el microorganismo causante de la sífilis. En el tercer método de transporte, algunas bacterias y protozoos, como Toxoplasma gondii, infectan la placenta y crean lesiones, cruzando la membrana placentaria a través de los defectos correspondientes a dichas lesiones. Transferencia de gases El oxígeno, el dióxido de carbono y el monóxido de carbono atraviesan la membrana placentaria mediante difusión simple. La interrupción del transporte de oxígeno durante varios minutos pone en peligro la supervivencia del embrión/feto. La membrana placentaria tiene una eficiencia similar a la de los pulmones en el intercambio de gases. La cantidad de oxígeno que alcanza al feto está limitada por el flujo de sangre más que por la difusión; por tanto, la hipoxia fetal (disminución de las concentraciones de oxígeno) se debe, sobre todo, a factores que reducen el flujo sanguíneo uterino o embrionario/fetal. La insuficiencia respiratoria materna (p. ej., debida a neumonía) también disminuye el transporte de oxígeno hasta el embrión/feto. Sustancias nutritivas Los nutrientes son la mayoría de las sustancias transferidas de la madre al embrión/feto. El agua se intercambia con rapidez mediante difusión simple y en cantidades cada vez mayores a medida que avanza el embarazo. La glucosa producida por la madre y por la placenta se transfiere rápidamente hasta el embrión/feto mediante difusión facilitada (activa), gracias fundamentalmente a la mediación del transportador de glucosa 1 (GLUT-1), un transportador de la glucosa insulinoindependiente. También se transfieren colesterol, triglicéridos y fosfolípidos maternos. Aunque existe un transporte de ácidos grasos libres (AGL), parece que la transferencia de estos compuestos es relativamente pequeña y los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga son los AGL transportados en una cantidad mayor. Los aminoácidos son transportados de manera activa a través de la membrana placentaria y son esenciales para el crecimiento fetal. Las concentraciones plasmáticas de la mayoría de los aminoácidos en el embrión/feto son mayores que las de la madre. Las vitaminas atraviesan la membrana placentaria y también son esenciales para el desarrollo normal. Las vitaminas hidrosolubles atraviesan la membrana placentaria con mayor rapidez que las liposolubles. Hormonas Las hormonas proteicas (p. ej., insulina u hormonas hipofisarias) no alcanzan el embrión/feto en cantidades importantes, excepto la transferencia lenta de tiroxina y de triyodotironina. Las hormonas esteroideas no conjugadas atraviesan la membrana placentaria con pocas dificultades.La testosterona y ciertos progestágenos sintéticos atraviesan la membrana placentaria y, a altas concentraciones, pueden provocar masculinización de los fetos de sexo femenino (v. cap. 20, fig. 20.41). Electrólitos Los electrólitos se intercambian libremente en cantidades significativas a través de la membrana placentaria, pero cada uno a su ritmo. Cuando la madre recibe fluidoterapia intravenosa con electrólitos, estos también alcanzan al embrión/feto e influyen en su estado hidroelectrolítico. Anticuerpos y proteínas maternos El embrión/feto produce tan solo cantidades pequeñas de anticuerpos debido a la inmadurez de su sistema inmunitario. El feto adquiere parte de la inmunidad pasiva a través de la transferencia placentaria de anticuerpos maternos. Las inmunoglobulinas G (IgG) son transportadas con facilidad hasta el feto mediante transcitosis, proceso que comienza en la semana 16 y alcanza su máximo hacia la semana 26. Al nacimiento, la concentración de IgG fetal es mayor que la materna. Los anticuerpos maternos confieren inmunidad al feto frente a algunas enfermedades, como difteria, viruela y sarampión; sin embargo, el feto no adquiere inmunidad frente a la tosferina ni la varicela. Una proteína materna, la transferrina, atraviesa la membrana placentaria y transporta hierro hasta el embrión/feto. En la superficie placentaria hay receptores especiales para esta proteína. Enfermedad hemolítica del recién nacido Pequeñas cantidades de sangre fetal pueden alcanzar la sangre materna a través de roturas microscópicas en la membrana placentaria. Si el feto es factor Rh positivo y la madre Rh negativa, las células sanguíneas del feto pueden estimular la formación de anticuerpos anti-Rh por parte del sistema inmunitario de la madre. Estos anticuerpos alcanzan la sangre fetal y pueden provocar hemólisis (destrucción) de los hematíes fetales Rh positivos, con ictericia y anemia en el feto. Algunos fetos con enfermedad hemolítica del recién nacido, también denominada eritroblastosis fetal, no se adaptan adecuadamente a la vida intrauterina. Pueden fallecer a menos que se provoque el parto prematuro o bien reciban transfusiones intrauterinas, intraperitoneales o intravenosas de concentrados de hematíes Rh negativos hasta el parto. La enfermedad hemolítica del recién nacido por incompatibilidad Rh es relativamente infrecuente en la actualidad ya que la inmunoglobulina Rh (D) administrada a la madre impide generalmente el desarrollo de la enfermedad en el feto. Aún puede producirse anemia fetal y la consiguiente hiperbilirrubinemia secundaria a la incompatibilidad de grupo sanguíneo, aunque se deben a diferencias en otros antígenos de grupo sanguíneo menores, como los grupos Kell o Duffy. Productos de desecho La urea (formada en el hígado) y el ácido úrico atraviesan la membrana placentaria mediante difusión simple. La bilirrubina conjugada (liposoluble) es transportada con facilidad a través de la placenta para su rápida eliminación. Medicamentos y metabolitos de los medicamentos Los medicamentos que consume la madre pueden afectar directa o indirectamente al embrión/feto a través de la interferencia con el metabolismo materno o placentario. Algunos fármacos causan malformaciones congénitas importantes. Las cantidades de los medicamentos y de sus metabolitos que alcanzan la placenta están controladas por su concentración en la sangre materna y por el flujo de sangre a través de la placenta. La mayoría de los medicamentos y de sus metabolitos atraviesan la placenta mediante difusión simple; la única excepción son aquellos similares estructuralmente a los aminoácidos, como la metildopa y algunos antimetabolitos. El consumo de fármacos como los opiáceos (p. ej., el fentanilo) se ha extendido en Norteamérica, provocando alarma. La exposición intrauterina a los opiáceos puede reducir el crecimiento fetal y causar nacimiento prematuro, malformaciones fetales y síndrome de abstinencia fetal. La mayoría de los medicamentos utilizados durante el mecanismo del parto atraviesa rápidamente la membrana placentaria. Según su dosis y el momento de administración a lo largo del parto, estos medicamentos pueden provocar depresión respiratoria en el recién nacido. Todos los sedantes y los analgésicos influyen en el feto en alguna medida. Los relajantes neuromusculares administrados a la madre durante la cirugía obstétrica atraviesan la placenta en cantidades muy pequeñas. Los anestésicos inhalatorios administrados también atraviesan la membrana placentaria y afectan a la respiración fetal cuando se utilizan durante el parto. Agentes infecciosos El citomegalovirus y los virus de la rubeola, coxsackie, viruela, varicela, sarampión, herpes y poliomielitis pueden atravesar la membrana placentaria y causar infección fetal. En algunos casos, como ocurre con el virus de la rubeola, se pueden producir malformaciones congénitas importantes, como cataratas. Diversos microorganismos, como Treponema pallidum, que causa la sífilis, y Toxoplasma gondii, que origina la toxoplasmosis, propician la aparición de cambios destructivos en el cerebro y los ojos. Estos microorganismos microscópicos atraviesan la membrana placentaria y causan a menudo malformaciones congénitas graves o incluso la muerte del embrión/feto. Síntesis y secreción endocrina placentaria A partir de precursores procedentes del feto, de la madre o de ambos, el sincitiotrofoblasto de la placenta sintetiza hormonas proteicas y esteroideas. Las hormonas proteicas sintetizadas por la placenta incluyen: • Gonadotropina coriónica humana (hCG). • Somatomamotropina coriónica humana (lactógeno placentario humano) (hCS). • Tirotropina coriónica humana (hCT). La glucoproteína hCG tiene características similares a las de la hormona luteinizante e inicialmente la segrega el sincitiotrofoblasto durante la segunda semana; la hCG mantiene el cuerpo lúteo, con lo que se impide el comienzo de las menstruaciones. La concentración de la hCG en la sangre y la orina maternas va aumentando hasta su cifra máxima durante la octava semana y después disminuye. La hCS produce un descenso en la utilización de la glucosa y aumenta los AGL en la madre. La hCT parece actuar de forma similar a la hormona estimulante del tiroides. Las hormonas esteroideas sintetizadas por la placenta son la progesterona y los estrógenos. Se puede observar progesterona en la placenta en todas las fases de la gestación, lo que indica que es esencial para el mantenimiento del embarazo. La placenta elabora progesterona a partir del colesterol o la pregnenolona maternos. Los ovarios de una mujer embarazada pueden extirparse después del primer trimestre sin ocasionar abortos, ya que la placenta asume la producción de la progesterona que elaboraba el cuerpo lúteo. El sincitiotrofoblasto también produce cantidades importantes de estrógenos. La placenta como aloinjerto* La placenta puede considerarse un aloinjerto (un injerto trasplantado entre individuos que no son idénticos desde el punto de vista genético) respecto a la madre. La parte fetal de la placenta es un derivado del producto de la concepción de manera que hereda genes tanto paternos como maternos. Entonces, ¿qué protege a la placenta frente al rechazo por parte del sistema inmunitario de la madre? Esta cuestión continúa siendo uno de los principales enigmas biológicos de la naturaleza. El sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriónicas está expuesto a las células inmunitarias maternas de los sinusoides sanguíneos, pero carece de antígenos principales de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) y, por tanto, no provoca respuestas de rechazo. No obstante, las células del trofoblasto extravellositario (TEV), que infiltran la decidua uterina y su vasculatura (arterias espirales), expresan antígenos MHC de clase I. Estos antígenos son HLA-G, que es no polimorfo (clase Ib) y, por tanto, es escasamente reconocible por los linfocitos T como aloantígeno, y HLA-C, que es polimorfo (clase Ia) y, por tanto, reconocible por los linfocitos
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