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1 CAPITULO I HALUROS ALQUILICOS Y ARILICOS 1. ESTRUCTURA DE LOS HALUROS ALQUILICOS Y ARILICOS H X R X Ar X Haluros de Hidrógeno Haluros Alquílicos Haluros Arílicos (X = F, Cl, Br, I) (R = Grupo Alquilo) (Ar = Grupo Arilo) Los enlaces carbono – halógeno tienen diferentes características en ambos tipos de compuestos. Los enlaces C – X son más cortos en los Ar – X que en los R – X. La longitud del enlace C – X también varía con el diámetro del átomo de halógeno. CH3 Cl CH3 Br CH3 I C X, AHaluro Alquílico Longitud de Enlace 1,784 1,929 2,139 También varía con el tipo de hibridación del átomo de carbono. CH3 CH2 Cl CH2 CH Cl HC C Cl 2 Ejemplos de R –X: CH3 CH2 Br CH3 C CH2 CH3 CH3 Br CH2 C Cl CH3 CH3 CH3 CH ClCH2 Bromoetano (Bromuro de etilo) 1-Bromo-2,2-Dimetil-propano (Bromuro de neopentilo) 2-Cloro-2-metil-butano (Cloruro de terc-pentilo) Cloroeteno (Cloruro de vinilo) Ph CH2 Br CH CH2CH2 Cl HC C I (Bromuro de bencilo) (Cloruro de alilo) 3-Cloro-propeno (Bromoacetileno) Bromoetino (Yoduro de ciclopentilo) Yodociclopentano Br Bromofenilmetano Ejemplos de Ar –X: Cl Br O2N FH3C Cl (Cloruro de fenilo) Clorobenceno (Bromuro de m-nitrofenilo) 3-Nitro-bromobenceno (Fluoruro de p-tolilo) 4-Flúor-tolueno (Cloruro de -naftilo)) 2-Cloro-naftaleno Sin embargo: CH2 CH2 CH CH2 Br I Cl No se consideran haluros arílicos, a pesar de que presentan anillos aromáticos. ¿Por qué? 3 RESONANCIA EN LOS HALUROS ARÍLICOS XX X X X El enlace carbono – halógeno en los Ar – X tiene carácter parcial de doble enlace: Es más corto y más fuerte que en los R – X. Similarmente en los haluros vinílicos: CHCH2 X CHCH2 X En consecuencia, los haluros arílicos y vinílicos son poco rectivos. 2. NOMENCLATURA DE LOS HALUROS ALQUILICOS CH3 CH3 CH3 Haluro Alquílico Nombre IUPAC Clorometano Bromoetano 1-Bromopropano 2-Bromopropano 1-Clorobutano 2-Clorobutano Nombre Común Cloruro de metilo Bromuro de etilo Bromuro de propilo Bromuro de isopropilo Cloruro de butilo Cloruro de sec-butilo Cl CH2 Br CH2 CH2 Br CH3 CH CH3 Br CH3 CH2 CH2 CH2 Cl CH3 CH CH2 CH3 Cl 4 C CH3 FCH3 1-Iodo-2-metilpropano 2-Fluor-2-metilpropano Ioduro de isobutilo Fluoruro de terc-butilo CH3 CH CH2 CH3 I CH3 CH2 Br Bromometil-benceno Bromuro de bencilo CH2-Cl2 CHCl 3 CCl4 Diclorometano Triclorometano Tetraclorometano Cloruro de metileno Cloroformo Tetracloruro de carbono Br Cl CH3 C 1,2-Dibromoetano 1,2-Dicloropropano 2,2-Dibromobutano Bromuro de etileno Cloruro de propileno CH2 CH2 Br CH2 CH CH3 Cl CH2 CH3 Br Br 3. PROPIEDADES FISICAS DE LOS HALUROS ALQUILICOS Los haluros alquílicos son compuestos de polaridad moderada, por lo que sus puntos de ebullición son cercanos a los de los alcanos de similar peso molecular, aumentando además con el incremento del peso atómico del halógeno. Los haluros alquílicos presentan solubilidades en agua extremadamente moderadas, siendo solubles en solventes de menor polaridad. Son más densos que el agua El CHCl3 y el CCl4 son cancerígenos. 5 INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS Cl Cl Cl Cl Cl Cl Hexafluorbenceno Cl DDT CH CCl3 Cl Cl Cl ClCl Cl Cl Cl Cl ClCl Cl Cl O ALDRIN Cl Cl H Cl H Cl H Cl Cl Cl H H Cl H Cl12 MIREX Cl C CCl2 Cl DIELDRN -1,2,3,4,5,6-Hexaclorociclohexano LINDANO, GAMMEXAN DDE (HCB) ANESTÉSICOS GENERALES HALOGENADOS Cl Cl Cl H Cl Br F F F Cloroformo Halotano Midazolam Ketamina Isofluorano Desfluorano Selvofluorano 6 4. OBTENCION DE HALUROS ALQUILICOS 4.1. A PARTIR DE ALCOHOLES R OH R X A) MEDIANTE HALUROS DE HIDROGENO REACTIVOS : HBr/H2SO4 (Alcoholes Primarios) (Alcoholes Secundarios y Terciarios)HBr HCl/ZnCl 2 (Solo Alcoholes Primarios) NaBr/H2SO4 (Alcoholes Primarios) CH3 CH2 CH2 OH H2SO4 + HBr CH3 CH2 CH2 Br + H2O CH3 CH CH2 OH NaBr - H2SO4 CH3 CH CH2 Br + H2O CH3 OH + HBr Br CH3 CH2 CH2 OH ZnCl 2 + HCl CH3 CH2 CH2 Cl + H2O CH3 Con los alcoholes secundarios no se debe utilizar H 2SO4 El HCl requiere el uso de ZnCl 2 calor calor para evitar la reacción de deshidratación. H2SO4 calor calor + H 2O 7 B) MEDIANTE AGENTES HALOGENANTES REACTIVOS : PX3, PX5, SOX2 R OH + PCl33 R Cl + P(OH)3 R OH + PCl5 R Cl + POCl3 + HCl R OH + SOCl2 R Cl + SO2 + HCl CH3 CH CH CH3 CH3 OH SOCl2 CH3 CH CH CH3 CH3 Cl El PCl5 es el agente halogenante más potente, El SOCl2 es un agente halogenante mucho más moderado. aunque solo se utilice uno de sus cinco átomos de cloro. Sin embargo presenta la ventaja de que sus subproductos son gases que se separan del sistema dejando los haluros alquílicos puros. Estos reactivos presentan la ventaja de que se inhibe la posibilidad de que se produzcan reacciones de deshidratación y reordenamientos. Ph OH PCl5 + POCl3 + HClCH2 Ph ClCH2 El PCl3 es menos reactivo que el PCl 5, pero se aprovechan sus tres átomos de cloro. PCl3 OH CH3 Cl CH3 3 3 + P(OH)3 SO2 + HCl+ 8 3.2. HALOGENACION DE ALCANOS R H R X+ X2 + HX luz o calor CH3 C CH3 Cl2 CH3 luz CH3 CH3 C CH2 CH3 CH3 Cl CH3 CH CH3 Br2 luz CH3 C CH3 CH3 Br CH3 Ph CH3 Br2 luz Ph CH2 Br Es una reacción de aplicación muy limitada, CH2 elevada CH2 + Cl2 Temperatura CH2 CH Cl + HCl A escala industrial se utiliza para la obtención de cloruro de vinilo También para la preparación de cloruro de alilo CH2 CH + Cl2CH3 400º C 25º C CH2 CH CH2 Cl CH2 CH CH3 Cl Cl debido a la polihalogenación y a la formación de isómeros de posición. La reacción procede bajo control termodinámico 9 3.3. ADICION DE HALOGENOS A ALQUENOS Y ALQUINOS Ph CH CH2 HBr - AcOH HBr - R2O2 Br2 - CCl4 Ph CH CH3 Br Ph CH2 CH2 Br Ph CH CH2 Br Br Ph C CH HCl Ph C CH2 Cl HCl Ph C CH3 Cl Cl Br2 Ph C CH Br Br Br2 Ph C CH Br Br Br Br CH CH + HCl CH2 CH Cl CH2 CH2 Cl2 CH2 CH2 Cl Cl OH- CH2 CH Cl CH3 CHCl2 OH- CH2 CH Cl El cloruro de vinilo también puede obtenerse por adicón de HCl al acetileno. Otro método industrial consiste la adicón de un mol de cloro al etileno y su posterior deshidrohalogenación parcial. Además, también mediante deshidrohalogenación de 1,1-diclorometano. OBTENCION INDUSTRIAL DE CLORURO DE VINILO 3.3. INTERCAMBIO DE HALOGENO CH3 CH2 acetona CH2 Br + I - CH3 CH2 CH2 I 10 4. REACCIONES DE LOS HALUROS ALQUILICOS - Substituución Nucleofílica R X R Nu + X:Nu: + R X R OHOH + (Alcohol) _ R X R OR' + (Eter) _ R' R X RR' + (Alquino) _ C C R'CC O - Eliminación - Reducción - Formación de Compuestos Organometálicos 4.1. REACCIONES DE SUBSTITUCION NUCLEOFILICA 4.1. TIPOS DE NUCLEÓFILOS A) Nuclófilos Aniónicos, Nu OH , CN , X , R C C , SH , R S , R O , R , NH2 , R COO B) Nuclófilos Neutros, Nu H2O , R-OH , NH3 , R-NH2 SUBSTITUCIONES NUCLEOFÍLICAS CON NUCLEÓFILOS ANIÓNICOS 11 R X R CCN + (Nitrilo) _ R X R' COOR' + (Ester) _ RCOO N R X R SHSH + (Tiol) _ R X R SR' + (Tioéter) _ R'S CH3 CH2 CH2 Br KOH CH3 CH2 O CH2 CH2 CH3 H2O _ + CH3 CH2 CH2 Cl CH3 CH2 O Ejemplos de Substituciones con Nucleófilos Aniónicos CH3 C C CH2 CH CH3 _ + CH3 CH CH2 Br CH3 C C CH3 CH3 CH3 CH CH2CH3 CH CH2 Br CH3 CH3 NaCN C N CH3 C O O CH2 CH2 I+ CH3 C O O CH2 CH3 _ CH3 CH2 Br NaHS CH3 CH2 SH CH3 CH S CH2 CH CH3 _ + CH3 CH CH2 Br CH3 CH S CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2 CH2 OH 12 R X R NH3NH3 + (Sal de AmonioPrimaria) + R X R NH2NH2 + (Sal de Amonio Secundaria) + R' R' R X R NHNH + (Sal de Amonio Terciaria) + R' R'' R'' R' R X R NN + (Sal de Amonio Cuaternaria) + R' R''' R'' R' R'' R''' ¨ ¨ ¨ ¨ R X R OH2H2O + (Sal de Oxonio) +¨ SUBSTITUCIONES NUCLEOFÍLICAS CON NUCLEÓFILOS NEUTROS R X R Nu + X:Nu: + CH3 CH2 Br NH3 CH3 CH2 NH3 + Br OH_ _ CH3 CH2 NH2 CH3 CH2 Br CH3-NH2 CH3 CH2 NH2 + Br OH _ _ CH3 CH2 NH CH3 CH3 CH3 CH2 Br CH3-NH2 CH3 CH2 NH + Br OH _ _ CH3 CH2 N CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Ejemplos de Substituciones con Nucleófilos Neutros CH3 CH2 Br H2O CH3 CH2 OH2 + Br OH_ _ CH3 CH2 OH 13 4.2. REACCIONES DE ELIMINACION CH3 CH2 CH2 Br KOH CH3 CH CH2 CH CH3 CH3OH CH3 CH2 CH CH3 CH CH3 C CH2CH3 C CH2 CH3 CH3 Zn + KBr + H-OH CH3 Cl + NaCl + NH3 NaNH2 Br Br - ZnBr2 4.2. REACCIONES DE REDUCCION CH3 CH2 CH2 Cl Zn/HCl CH3 CH2 CH3 CH2 CH3CH3 CH2 CH CH3 CH2CH3 Br LiAlH4 4.2. FORMACION DE ORGANOMETALICOS CH3 CH CH2 Br Mg CH3 CH CH2 LiCH3 CH2 Br CH3 CH2 Li CH3 CH3 MgBr (CH3 CH2)2CuLi CuI CH3 CH CH BrBr CH3 KNH2 CH3 C C CH3 14 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUBSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA Mecanismo SN2: Substitución Nucleofílica Bimolecular Mecanismo SN1: Substitución Nucleofílica Unimolecular REACCIÓN SUBSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SN2 (Substitución Nucleofílica Bimolecular) CINETICA DE LA REACCIÓN SN2 En la reacción del bromuro de metilo con solución de NaOH: CH3 Br CH3 OHHO + + Br v = k [ CH3Br ] [OH - ] v = k [ R - X ] [Nu: - ] MECANISMO DE LA REACCIÓN SN2 Reacción elemental – Sin intermediarios – Mecanismo concertado CH3 Br BrHO CH3 OHCH3 BrHO Estado de transición ++ 15 Nu: + R-X R-Nu + X - R XNu Avance de la Reacción E.P. . ESTEREOQUIMICA DE LA REACCION SN2 C Br BrHO ++ H H H C BrHO H H H CHO H H H Estado de transición Inversión de la configuración (Inversión de Walden) Con un centro quiral: C X XHO A B D CHO A B D ++ 16 EFECTO DE LA ESTRUCTURA DEL HALURO ALQUILICO EN LAS REACCIONES SN2 Depende del efecto estérico y del tamaño del halógeno. CH3 – X > 1° > 2° > 3° R – I > R – Br > R – Cl > R – F REACCION DE SUBSTITUCION NUCLEOFILICA SN1 (Substitución Nucleofílica Unimolecular) CINETICA DE LA REACCION SN1 En la reacción del bromuro de t-butilo con solución acuosa de hidróxido de sodio: C Br BrHO CH3 CH3 CH3 C OH CH3 CH3 CH3 ++ v = k [R – X] MECANISMO DE LA REACCION SN1 (1) R X lento R X (2) R Nu rápido R Nu: + + 17 EFECTO DE LA ESTRUCTURA DEL HALURO ALQUILICO EN LAS REACCIONES SN1 Depende de la estabilidad de los carbocationes 3° > 2° > 1° > CH3–X Los haluros bencílicos y alílicos son muy reactivos. REACCIÓN DE LOS HALUROS DE NEOPENTILO C CH2 H2O/OH - Br CH3 CH3 CH3 Br lento C CH2 CH3 CH3 CH3 OH SN2 + + A pesar de ser un haluro alquílico primario, la reacción SN2 es lenta, debido al gran volumen del grupo unido al carbono primario. C CH2 H2O CH3 CH3 Br rápido C CH2 CH3 OH CH3 CH3 SN1 + Br+ CH3 A pesar de ser un haluro alquílico primario, la reacción SN1 es rápida, debido a que el carbocatión primario original se reordena a un carbocatión terciario más estable. C CH2 CH3 CH3 CH3 C CH2CH3 CH3 CH3 18 ESTEREOQUIMICA DE LA REACCION SN1 La reacción transcurre mediante carbocationes, que son especies simétricas. C X X+ A B D C A B D Carbocatión Nu:(2) C A B D Inversión Retención C Nu A B D C Nu A B D Enantiómeros (1) La igual posibilidad del ataque nucleofílico, por ambas caras del carbocatión, conduce a la formación de un racemato EFECTO DEL GRUPO SALIENTE EN LAS REACCIONES DE SUBSTITUCION SN1 NUCLEOFUGACIDAD: Facilidad para ser desalojado o eliminado Existe una correlación aceptable entre la reactividad del R–X y la fuerza del correspondiente ácido H–X. Los grupos salientes relacionados con los ácidos más fuertes son los mejores grupos salientes. (mejores nucleófugos). 19 ACIDEZ DE LOS ÁCIDOS HALOGENHÍDRICOS HI > HBr > HCl > HF REACTIVIDAD DE LOS HALUROS ALQUÍLICOS R–I > R–Br > R–Cl > R–F NUCLEOFUGACIDAD DEL GRUPO HIDROXILO El agua es un ácido débil, por lo que el grupo -OH de los alcoholes es un mal grupo saliente, siendo muy difícil de ser desalojado. PARA SUBSTITUIR EL –OH: - Catálisis mediante ácidos próticos - Conversión en ésteres sulfónicos A) CATÁLISIS MEDIANTE ÁCIDOS PRÓTICOS R OH R OH2 Mal nucleófugo Buen nucleófugo R Nu + H2O Nu La protonación del oxígeno aumenta su nucleofugacidad. HBr H2OCH3 CH2 CH2 OH H2SO4 reflujo CH3 CH2 CH2 Br ++ 20 MECANISMO DE REACCIÓN H + CH3 CH2 CH2 OH CH3 CH2 CH2 OH2 + CH3 CH2 CH2 OH2 + Br - CH3 CH2 CH2 Br SN2 + + Por ser una reacción SN2, no intervienen carbocationes, por lo que no se producen reordenamientos. B) CONVERSION EN TOSILATOS R OH R O Mal nucleófugo H3C S O O Cl CH3S O O Buen nucleófugo R Nu + H2O Nu CH3 CH CH2 OH CH3 H3C S O O Cl CH3 CH CH2 O CH3 CH3S O O CH3 CH CH2 O CH3 CH3S O O CN - CH3 CH CH2 C CH3 N + H3C S O O O - CH3 CH CH2 O CH3 CH3S O O EtO - CH3 CH CH2 O CH3 + H3C S O O O - Et 21 PREPARACION DE CLORURO DE p-TOLUENSULFONILO A) Mediante Sulfonación H3C H2SO4 SO3 H3C PCl5 S O O OH H3C S O O Cl B) Vía Sales de Diazonio b) H3C NaNO2 HCl H3C S O O ClNH2 H3C SO2 CuCl N N Cl H3C S O O GRUPO TOSILO (Ts) = p-Toluensulfonilo H3C S O O OH H3C S O O Cl H3C S O O OEt Ácido p-Toluensulfonico Cloruro de p-Toluensulfonilo p-Toluensulfonato de etilo TsOH TsCl TsOEt Ejemplos Ph CH2 OH TsCl Ph CH2 OTs NaCN Ph CH2 C N OH TsCl OTs NaHS SH CH3 CH CH2 TsCl t-BuO - i-Bu O CH3 OH CH3 CH CH2 CH3 OTs Bu-t 22 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACION Mecanismo E2: Eliminación Bimolecular Mecanismo E1: Eliminación Unimolecular REACCIÓN ELIMINACION E2 (Eliminación Bimolecular) v = k [ R - X ] [B] La velocidad de reacción depende de la concentración de ambos reactantes. (Reacción bimolecular – Cinética de segundo orden) 23 ESTEREOQUIMICA DE LA ELIMINACIÓN E2 Para que se produzca la eliminación es necesario que tanto el halógeno como el hidrógeno a eliminar se encuentren en disposición antiperiplanar. Es una reacción estereoselectiva (Eliminación ANTI) Me H H H H Pr-i Cl H KOH MeOH Me Pr-i Me Pr-i+ (25%) (75%) Me H H H Pr-i H Cl H KOH MeOH Me Pr-i (100 %) La eliminación E2 es una reacción estereoesepecífica, ya que la utilización de un substrato estereoquímicamente definido conduce a la formación de un producto estereoquímicamente determinado H Br Me Me H Et H Br Me Me H Et HO HO H Me Me Et Estado de Transición Isómero EIsómero 2S ,3S 24 H Br Me Et H Me H Br Me Et H Me HO HO H Me Et Me Estado de Transición Isómero ZIsómero 2S ,3R La reacción E2 compite con la SN2 OH - Cl - CH3 + +CH2 CH2 Cl CH3 CH2 CH2 OH H2O+CH3 CH CH2 + Cl - E2 SN2 REACTIVIDAD DE LOS HALUROS ALQUÍLICOS EN LA REACCION E2 R – X 3° > R – X 2° > R – X 1° Inverso a las reacciones SN2 OH - CH3 CH2 C Br CH3 CH C SN2 CH3 CH3 CH3 CH2 C OH CH3 CH3 X CH3 CH3 + E2 EFECTO DE LAS BASES SOBRE LA REACCION E2 Las bases fuertes favorecen la eliminación NH2 – > RO– > OH– > R-COO– 25 EFECTO DE LA TEMPERATURA SOBRE LA REACCION E2El aumento de la temperatura favorece a la eliminación sobre la substitución DIFERENCIA ENTRE BASICIDAD Y NUCLEOFILICIDAD NUCLEOFILICIDADBASICIDAD - Reacción con un protón - Reacción con un carbono. - Asunto termodinámico - Asunto cinético - Comparación de posiciones - Comparación de velocidades de reaccióndel equilibrio químico EN LA SÍNTESIS DE WILLIAMSON: EtOPh CH2 C Br Ph CH C SN2 CH3 CH3 Ph CH2 C O CH3 X CH3 CH3 + E2 El etóxido como nucleófilo El etóxido como base de Brönsted EtPh CH2 C O SN2 CH3 CH3 Ph CH2 C O CH3 CH3 + Br El alcóxido como nucleófilo CH3 Et Et 26 REACCION DE ELIMINACION E1 (Eliminación Unimolecular) Análoga a la reacción SN1 con la que compite. EtOH 80 % CH3 C Cl E1 CH3 CH3 CH2 C CH3 CH3 CH3 C OH CH3 CH3 SN1 (17 %) (83 %) CINÉTICA DE LA REACCIÓN La velocidad de la reacción es independiente de la concentración del nucleófilo, ya que éste no interviene en lo etapa que controla la velocidad de reacción. V = k [R –X ] MECANISMO DE LA REACCION DE ELIMINACIÓN E1 Es una reacción multietapa que transcurre a través de carbocationes. CH3 C Cl CH3 CH3 lento CH3 C + CH3 CH3 Cl - (1) 27 . EtOH 80 % E1CH2 C CH3 CH3 CH3 C OH CH3 CH3 CH3 C CH3 CH3 H2O 2 H2O SN1 (2) EFECTO DE LA ESTRUCTURA DEL HALURO ALQUÍLICO EN LA REACCIÓN DE ELIMINACIÓN E1 R – X 3° > R – X 2° > R – X 1° Similar a las reacciones SN1 y E2 Los haluros bencílicos y alílicos son muy reactivos PREPARACIÓN DE HALUROS ARÍLICOS 1. HALOGENACIÓN DE COMPUESTOS AROMÁTICOS Cl2 Fe Cl CH3 Br2 Fe CH3 Cl CH3Cl CH3 C O NH Cl2 Fe CH3 C O NH BrCH3 C O NH Br + + 28 2. A PARTIR DE SALES DE DIAZONIO Ar NH2 NaNO2 Ar N N Cl NaX+ + 2HX _ + + 2 H2O NH2 N NaNO2/HCl 0 - 5º C N Cl N2 + Cl - + _ NH2 NaNO2/HCl 0 - 5º C NH2H2N NaNO2/HCl 0 - 5º C N2 + Cl -- Cl + N2 Cloruro de benceno-diazonio Cloruro de 2-naftil-diazonio Dicloruro de bencidina- 4,4-bis-diazonio El grupo diazonio es reemplazado por halógenos con desprendimiento de nitrógeno. Para obtener fluoruros arílicos: NH2 N NaNO2/HCl 0 - 5º C N Cl + _ HBF4 N N BF4 + _ Calor F 29 OTRAS REACCIONES DE SUBSTITUCIÓN DE LAS SALES DE DIAZONIO: N2 Cl C OH S H CuCN H2SO4 SO2 H3PO2 N calor CuCl + _ Cl O O APLICACIONES DE LAS SALES DE DIAZONIO A) Síntesis de m-flúor-yodo-benceno a partir de m-dinitrobenceno NO2 NH4HS NaNO2 HCl O2N NH2 O2N N2 + Cl - O2N HBF4 N2 + BF4 - calor Sn HCl O2N F O2N N2 + Cl - H2N NaNO2 HCl KI F Cl - N2 + F I F I 30 Síntesis de m-bromo-tolueno a partir de tolueno Dificultad: Los grupos metilo y bromo orientan a orto y para. Solución CH3 HNO3 H2SO4 Sn HCl CH3 NO2 CH3 NH2 CH3 NHCOCH3 Br2 Fe CH3 NHCOCH3 Br H2O KOH AcCl B) Síntesis de p-ciano-anisol a partir de nitrobenceno CH3 Br OCH3CN 31 6. REACCIONES DE LOS HALUROS ARÍLICOS - Formación de Reactivos de Grignard - Substitución Electrofílica Aromática - Substitución Nucleofílica Aromática a) Substitución por Desplazamiento Bimolecular (Adición - Eliminación) 6.1. FORMACION DE REACTIVOS DE GRIGNARD b) Substitución vía Bencino (Eliminación - Adición) Br Mg THF MgBr 6.2. SUBSTITUCION ELECTROFILICA EN EL ANILLO AROMATICO Los halógenos son desactivantes y dirigen a orto y para. Br Ac2O AlCl3 Br COCH3 + Br CH3CO Cl HNO3 H2SO4 Cl NO2 + Cl O2N 5.3. SUBSTITUCION NUCLEOFILICA AROMATICA Es una reacción difícil – El enlace Ar – X es muy fuerte y difícil de romper :Nu + Ar - X ----------- Ar - Nu + X- Los Ar – X son menos reactivos que los R - X 32 MECANISMOS DE SUBSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMATICA A) Substitución por Desplazamiento Bimolecular (Adición-Eliminación) B) Substitución vía Bencino (Eliminación-Adición) A) SUBSTITUCION NUCLEOFÍLICA AROMATICA POR DESPLAZAMIENTO BIMOLECULAR (ADICION-ELIMINACION) Es una reacción muy difícil con los Ar – X simples. Cl NaOH di l. - 350ºC 4500 psia OH PROCESO DOW (Dow Chemical Company) La presencia de grupos electronegativos facilita la reacción: Cl NaOH 15 % - 160º C O2N OHO2N Cl sol. Na2CO3 - 160º C O2N OHO2N NO2 NO2 Cl H2O tibia O2N OHO2N NO2 NO2 NO2 NO2 Los grupos que atraen electrones activan al anillo aromático frente a la substitución nucleofílica. 33 Cl NH3 - Cu2O 200º C - 4500 psia NH2 Cl NH3 - 170º C O2N NO2 NH2O2N NO2 Cl CH3ONa - 25º C O2N OCH3O2N NO2 NO2 NO2 NO2 Obsérvese que estos mismos grupos son desactivantes, en términos de la substitución electrofílica. Similarmente, los grupos donantes de electrones (-R, -OH, -OR, -NH2, etc.) que son activantes en la substitución electrofílica, se comportan como desactivantes en la substitución nucleofílica. MECANISMO DE LA REACCION (Adición – Eliminación) Cl lento + Cl Nu NuCl Nu Cl Nu Cl Nu rápido Nu + Cl (1) (2) 34 COMPARACIÓN DE LOS MECANISMOS DE REACCIÓN DE LAS SUBSTITUCIONES NUCLEOFÍLICAS BIMOLECULARES ALIFÁTICA (SN2) Y AROMÁTICA Nu: C X X-CNu Nu C XE.P. Nu: Avance de la Reacción + + E.P. Avance de la Reacción + Ar X Ar X Nu Ar X Nu Ar X Nu X+Ar Nu Substitución Nucleofílica SN2 Substitución Nucleofílica por Desplazamiento Bimolecular (Reacción elemental – sin intermediarios) (Reacción multietapa – Intermediario: carbanión) B) SUBSTITUCION NUCLEOFILICA AROMATICA VIA BENCINO (ELIMINACION – ADICION) Solo procede con bases muy fuertes 35 MECANISMO DE REACCION Cl (1) H + NH2 Cl + NH3 Cl (2) (3) + NH2 NH2 NH2 + NH3 NH2 + NH2(4) Carbanión I Carbanión II Bencino Bencino EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE LA PARTICIPACIÓN DEL BENCINO A) Cuando no existe un hidrógeno orto respecto al halógeno, no es posible la formación del bencino. Br NH2 - /NH3 Et Et No se produce substitución 36 B) En la reacción del cloruro de p-tolilo con NaOH, se forma una mezcla equimolecular de o-cresol y m-cresol. + CH3 Cl NaOH sol. 350º C CH3 OH CH3 OH C) En la reacción del o-cloroanisol con NaNH2, por razones de repulsión electrónica, solo se forma m-toluidina. OCH3 NaNH2 - /NH3 OCH3 NH2 Cl D) Los experimentos de marcaje isotópico con 13C conducen a la formación de dos isómeros de posición KNH2 Br * * KNH2 NH2* NH2 *+ E) En el tratamiento de m-bromo anisol con fenil-litio se forma cantidades equimoleculares de 3-metoxi-bifenilo y 4-metoxi-bifenilo OCH3 Ph-Li OCH3 PhBr luego H 2O 37 EXPLICAR POR QUÉ NO PROCEDEN LAS SIGUIENTES REACCIONES COMPUESTOS ORGANOMETALICOS Los compuestos organometálicos constan de una parte orgánica y otra metálica, caracterizándose por presentar un enlace covalente carbono – metal. CH3 CH2 Li CH3 CH2 Cd Et Pb Et Et Et CH3 CH2 Ph CH2 MgBr Etil-litio Dietil-cadmio Tetraetil-plomo Bencil-grignard Sin embargo, no se consideran compuestos organometálicos: CH3 CH2 ONa CH3 COOK CH3 C C - Na + Etóxidode sodio Acetato de potasio Propinuro de sodio ¿Por qué? 38 PREPARACION DE COMPUESTOS ORGANOMETALICOS REACCION DE UN METAL CON UN HALURO ALQUILICO El orden de reactividad de los haluros alquílicos es el siguiente: R – I > R – Br > R – Cl > R – F CH3 Br + 2 LI THF CH3Li + LiBr CH3 CH2 + Et2O CH2 Br Mg CH3 CH2 CH2 MgBr Metil-litio Bromuro de propil-magnesio Los compuestos de alquil sodio sonmuy reactivos y no se pueden aislar produciendo reacciones de substitución nucleofílica (síntesis de Wurtz) o reacciones de eliminación: Con los haluros terciarios, los compuestos organosódicos se comportan como bases de Brönsted. CH2 C Cl CH3 CH2 C CH3 CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH3 + CH3 C Cl CH3 Sodio CH3 CH3 C Na CH3 CH3 CH3 C CH3 CH3 + H E2 39 REACCION DE COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS CON HALUROS DE METALES MENOS ACTIVOS Es común utilizar los compuestos de litio o de magnesio como reactivos iniciales. CH3 CH2 MgCl2MgCl CH3 CH2 HgHgCl2 Cl CH3 CH2 MgCl2MgCl CH3 CH2 HgHgCl2 2 CH3 CH2 MgBrClMgBr CH3 CH2 ZnZnCl2 2 Dietilmercurio + + + +2 2 + +2 2 Dietilzinc CH3 CH2 Li CuI CH3 CH2 CuLi 2 + Cuprodietil-litio Ph MgBrClMgBr Ph2CdCdCl2 CH3 MgCl2MgCl CH3 SiSiCl4 4 + +2 2 + +4 4 Difenilcadmio Tetrametilsilano REACCION DE LOS COMPUESTOS ORGANOMETALICOS CON HIDROCARBUROS ACIDICOS Son reacciones de neutralización ácido – base de Brönsted – Lowry, en las que el hidrocarburos más ácido desplaza al menos ácido. CH3 CH2 CH3MgBr CH3+ +C CH CH3 C C MgBr H + CH3 MgBr MgBr + CH4 CH3 40 CH3 CH2 CH3Na Ph NaPh CH3 Na CH4Ph CH2 Na + + + + H Ph CH3 CH3 Ph Na PhPh CH2 Na+ +Ph CH3 H C4H9 Li C4H10+ +OMe OMe Li REACTIVOS DE GRIGNARD ESTRUCTURA DE LOS REACTIVOS DE GRIGNARD Compuestos organometálicos: haluros de alquil (aril)-magnesio R Mg X Ar Mg X PREPARACION DE LOS REACTIVOS DE GRIGNARD CH3 CH CH2 CH3 Br CH3 CH CH2 CH3 MgBr Magnesio THF Br MgBrCH3 CH3 Magnesio éter seco REACTIVIDAD DE LOS HALUROS ALQUILICOS Y ARÍLICOS Yoduros > bromuros > cloruros > fluoruros Aunque los yoduros y bromuros son más reactivos, se obtienen mejores rendimientos con los cloruros alquílicos. 41 LIMITACIONES EN LA PREPARACIÓN DE REACTIVOS DE GRIGNARD 1. Excluir la humedad y los compuestos acídicos R Mg X H A R H Mg X A CH3 CH MgCl CH3 CH3 CH2 CH3H-OH HO-Mg-Cl CH3 CH2 MgBr CH3 CH3H-Br Br-Mg-Br CH3 CH CH3 CH3-CH2-O-H EtO-Mg-BrCH3 CH CH2 CH3 MgBr CH3 CH3 CH2 MgCl CH3 C C H CH3 CH3 CH3 C C Mg-Cl CH2 C MgCl CH3 CH3-NH CH3 CH3 CH3 NH2 CH2 C H CH3 CH3 CH3 MgBr + + + + + + + + + + CH CH2 CH2CH3 Mg CH2 Br OH CH CH2 CH2CH3 CH2 MgBr OH X 2. Excluir el oxígeno y el dióxido de carbono R MgX + 1/2 O2 R OMgX R MgX + R COOMgXCO2 42 3. Dihaluros alquílicos 1, 2 No es posible formar dobles reactivos de Grignard. Se produce eliminación. CH CH CH3CH3 Mg Br X Br CH CH CH3CH3 MgBr MgBr CH CH CH3CH3 CH CH CHCH3 Mg CH3 Br CH CH CHCH3CH3 Cl CH3 CH3 MgBrCl MgBr2 + + 4. Dihaluros alquílicos 1, 3 No es posible formar dobles reactivos de Grignard. Se produce anillos de ciclopropilo. Mg CH2CH2 CH2 BrBr CH2 CH2 CH2 MgBr2+ CH2CH2 CH2 MgBrBrMgX 43 5. Dihaluros alquílicos 1, 4 Si es posible formar dobles reactivos de Grignard. Mg (1 mol) BrCl MgBrCl éter seco Los fluoruros y cloruros arílicos son prácticamente no reactivos, pudiéndose preparar el compuesto organometálico en presencia de estos grupos: Cl Br Mg (1 mol) Cl MgBr THF Los haluros arílicos son menos reactivos que los haluros alquílicos. Br CH2 Mg (1 mol) THF Br Br CH2 MgBr 44 REACCIONES DE LOS COMPUESTOS DE GRIGNARD REACCIÓN CON COMPUESTOS ACIDICOS R Mg XHA R H Mg X A + + CH3 CH2 CH3MgBrCH3 C C CH3 C C MgBr CH3H + + CH3 CH CH3 CH2 NH2 + Et-MgBr Et-H + CH3 CH CH3 CH2 NH-Mg OH + MgBr CH3 + H CH3 OMgBr REACCIÓN CON EL ÓXIDO DE ETILENO Se obtiene un alcohol primario con 2 átomos de carbono más que el haluro alquílico original 45 SOCl2 CH3 CH CH3 CH2 OH CH3 CH CH3 CH2 Cl Mg/Et2O CH3 CH CH3 CH2 MgCl O CH3 CH CH3 CH2 CH2 CH2 OMgCl H3O + CH3 CH CH3 CH2 CH2 CH2 OH OHHO PCl3 ClCl O a) b) H3O + CH2 CH2 OHCH2 CH2HOMgClClMg Mg REACCION CON LOS COMPUESTOS CARBONILICOS R MgX C O R C OMgX R C OH H3O + - HOMgX + R MgX C O H H R CH2 OH luego H3O + Formaldehído R MgX C O R' H R CH OH luego H3O + R' R MgX C O R' R'' R C OH luego H3O + R' R'' Aldehído superior Cetona + Alcohol primario + + Alcohol secundario Alcohol terciario 46 CH3 CH MgCl CH3 CH3 CH2 MgBr CH3 CH CH2 CH3 MgBr CH3 CH2 MgCl H C O H luego H3O + CH3 CH2 CH2-OH CH3 C O H luego H3O + CH3 CH CH CH3 CH3 OH Ph C CH3 O luego H 3O + CH3 CH CH2 CH3 C CH3 Ph OH O luego H3O + OH CH2-CH3 + + + C C O H CH3 O CH3 luego H 3O + CH2 MgBr C CHCH2 OH CH3 CH3 OH CH3CH2 2 REACCIÓN CON LOS DERIVADOS DE ÁCIDO R' C O G - X - OCOR - OR Haluro de Acido Anhidrido de Acido Ester R MgX R' C O G R C O G R' MgX + R' C O G R MgX R' C O R Mg G X _ 47 R' C O R R MgX R C OMgBr R' R R' C OH R R luego H3O + Resumiendo R MgX R' C O G R C OH R' 2 luego H3O + R Ejemplos: CH3 MgBr CH3 C O Cl CH22 CH3 C OH CH2 CH2 CH3 CH3 Ph MgCl CH3 C O CH22 CH3 C OH CH2 CH2 Ph PhCH3 C O O CH3 MgBr Ph C O OCH3 CH2 Ph C OH CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 MgCl2 O O O C CH2 CH2 C OH O OH MgBrH3C C O OEt C OH CH3H3C2 + H3O + luego + H3O + luego + H3O + luego + H3O + luego + H3O + luego 48 REACTIVIDAD DE LOS DERIVADOS DE ACIDO Haluro de ácido > Anhidrido de ácido > Ester > (Amida) GENERALIZANDO: FRENTE A LOS REACTIVOS DE GRIGNARD Haluro de ácido > Anhidrido de ácido > Aldehído > Cetona > Ester > (Amida) Ph CH2CH CHO COOEt Ph CH2CH CH COOEt OH CH2 Ph b) H3O + a) Ph-CH2-MgBr (1 mol) REACCIÓN CON LOS NITRILOS R MgX R' C N R C R' N MgX R C R' N MgX H3O + R C R' NH R C R' O H3O + + Cetimina Cetona CH3 CH MgBr CH3 C N CH3 CH3 CH C CH3 CH3 O H3O + luego + CH2 MgCl CH3 CH CH3 C N H3O + luego CH2 C CH CH3 CH3 O + 49 REACCIÓN DE CARBOXILACIÓN R MgX O C O R C OMgX O H3O + R C OH O + Se obtienen ácidos carboxílicos en los cuales el grupo R proviene del haluro alquílico original y el grupo carboxilo del dióxido de carbono. CH3 CH CH3 CH2 MgCl b) H3O + a) CO2 CH3 CH CH3 CH2 COOH MgBr b) H3O + a) CO2 COOH La carboxilación de RMgX es una buena alternativa frente a la hidrólisis de nitrilos para la obtención de ácidos carboxílicos a partir de haluros alquílicos terciarios. CH3 C CH3 Br CH3 CH3 C CH3 C N CH2 C CH3 CH3 X CN - CH3 C CH3 COOH CH3 H3O + SN2 E2 + HCN + Br - CH3 La formación de reactivos de Grignard a partir de RX terciarios y su posterior carboxilación permite obtener los correspondientes ácidos carboxílicos. CH3 C CH3 Br CH3 Mg CH3 C CH3 MgBr CH3 a) CO2 CH3 C CH3 COOH CH3 b) H3O + 50 APLICACIONES DE LOS HALUROS ALQUILICOS Y ARILICOS EN LA SINTESIS DE COMPUESTOS ORGANICOS 1. OBTENCION DE HIDROCARBUROS A) SÍNTESIS DE ALCANOS REDUCCIÓN DE HALUROS ALQUÍLICOS CH3 LiAlH4 CH CH CH CH3 Br CH3 CH3 CH CH CH2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH CH3 CH CH2 CH3 Zn HCl CH2 CH2 Br CH3 CH3 HIDRÓLISIS DE REACTIVOS DE GRIGNARD Ph Mg CH CH2 Br CH3 Ph CH CH2 MgBr CH3 H-OH Ph CH CH3 CH3 REACCIÓN DE WURTZ CH3 CH2 Br + 2 Na CH3 CH2 Na + NaBr CH3 CH2 Na + NaBrCH3 CH2 Br CH3 CH2 +CH2 CH2 CH3 CH2 Br + 2 Na CH3 CH2 CH2 CH2 2 NaBr+2 CH3 CH2 Na + NaBrCH3 CH2 Br CH3 CH2 +CH2 CH2 51 SÍNTESIS DE GRIGNARD CCH3 CH2 CH3 Br CHCH3 CH2 CH3 MgBr - MgBr2 CCH3 CH2 CH3 CH3 CHCH2 CH3 CH3 CH3 + SÍNTESIS DE COREY – HOUSE B) SÍNTESISDE ALQUENOS Y ALQUINOS DESHIDROHALOGENACIÓN DE HALUROS ALQUÍLICOS CH3 CH CH Br CH3 KOH CH3 CH C CH3 MeOH CH3 CH3 52 CH3 CH CH CH3 Br Br KOH MeOH CH3 C C CH3 KNH2 CH3 CH C CH3 Br DESHALOGENACIÓN DE HALUROS ALQUÍLICOS CH3 CH CH Br Br CH CH2 CH3 Zn CH3 CH CH CH CH2 CH3 - 2 ZnBr2 CH3 CH3 CH3 C C CH2 Br Br CH3 C C CH2 Br Br + 2 ZnCH3 CH3 ACOPLAMIENTO DE ALQUINUROS CON HALUROS ALQUÍLICOS CH3 C C Ph CH2 Br CH3 C C CH2 Ph + Br+ C) SÍNTESIS DE ARENOS: ALQUILACIÓN FRIEDEL – CRAFTS CH3-CH2-Br CH2-CH3 AlCl3 + CH3 AlCl3 + CH CH3 CH3 CH2 CH2 Cl 53 +H3C Br CH2 CH CH3 CH2 H3C C CH2 CH3 CH3 CH3 CH3 AlCl3 - HCl No es posible la alquilación con anillos aromáticos muy desactivados NO2 NO2 AlCl3 CH3 CH2 Br CH2 CH3 X Cl + CH3 Cl AlCl3 C Cl C CH CH2 Br CH3CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 2. OBTENCIÓN DE ALCOHOLES SÍNTESIS DE GRIGNARD CH3 CH MgCl CH3 Ph CH2 MgBr CH3 CH CH2 CH3 MgBr H C O H luego H3O + Ph CH2 CH2 Ph C O H luego H3O + CH3 CH CH CH3 Ph OH CH3 C CH3 O luego H 3O + CH3 CH CH2 CH3 C CH3 CH3 OH + + OH CH2 CH2 54 C O Cl CH3 luego H 3O + CH2 MgBr C OH CH3CH2 2 CH2 CH3 HIDRÓLISIS DE HALUROS ALQUÍLICOS CH3 CH Br CH3 H2O/OH - CH3 CH OH CH3 CH2 CH2 No suele ser una reacción adecuada. Sin embargo, a escala industrial si se suelen preparar algunos alcoholes por hidrólisis de haluros alquílicos; sobre todo cuando las materias primas son fácilmente asequibles. Por ejemplo, la obtención de alcohol bencílico a partir del tolueno. OBTENCIÓN DE ALCOHOL BENCÍLICO A PARTIR DEL TOLUENO CH3 luz Cl2 CH2 Cl NaOH H2O CH2 OH OBTENCIÓN DE ALCOHOL ALÍLICO Y GLICERINA A PARTIR DEL PROPILENO 55 3. OBTENCIÓN DE ETERES DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES CH3 O H2SO4CH2 CH3 OCH2 H H CH3 OCH2 CH2 CH3 + H2O 140º C Producto cinético El control de la temperatura es muy importante CH2 H2SO4 CH2 CH2 CH2 + H2O 180º C H OH Producto termodinámico MECANISMO DE LA FORMACIÓN DE ETERES CH3 CH2 + H +OH CH3 CH2 OH2 CH3 CH2 OH2+CH3 CH2 OH CH3 CH2 O CH2 CH3 H CH3 CH2 O CH2 CH3 H CH3 CH2 O CH2 CH3 + H + SN2 SÍNTESIS DE WILLIAMSON R O + R' X R O R' SN2 CH3 CH2 O CH3 CH CH2 Br CH3 CH2 O+ CH2 CH CH3 CH3CH3 56 La síntesis de Williamson no es posible con haluros alquílicos terciarios. Sin embargo, el éter etil-terc-butílico puede obtenerse permutando los grupos funcionales: CH3 CH2 BrCH3 C O CH3 CH2 O+ CH3 CH3 C CH3 CH3 CH3 Los éteres alquil-aromáticos pueden obtenerse mediante la reacción de fenóxidos con haluros alquílicos, tosilatos o sulfatos de dialquilo. Ar O + R' X Ar O R' SN2 O + OCH2 Br CH2 SN2 O + CH3 CH2 O CH2OTs CH3 SN2 O + CH3O S O CH3OCH3 Fenetol O O Anisol SN2 57 4. OBTENCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS A) HIDRÓLISIS DE NITRILOS R C N R C O OH H3O + Ar C N Ar C O OH H3O + SÍNTESIS DE NITRILOS Y ACIDOS CARBOXILICOS ALIFÁTICOS CH3 CH CH2 CH3 Br NaCN CH3 CH CH2 CH3 CN H3O + CH3 CH CH2 CH3 COOH CH3 CH2 C Br NaCN CH3 CH3 CH3 CH C CH3 CH3 + HCN + NaBr CH3 CH2 C C CH3 CH3 SN2 E2 N SÍNTESIS DE NITRILOS Y ACIDOS CARBOXILICOS AROMÁTICOS SÍNTESIS DE NITRILOS AROMÁTICOS VIA SALES DE DIAZONIO Ar H HNO3 Ar NO2 Sn/HCl Ar NH2 NaNO2 HCl Ar N2 + CuCN Ar CN H3O + Ar COOH 58 B) CARBOXILACION DE REACTIVOS DE GRIGNARD R X Mg R MgX CO2 R C O OMgX R C O OH H3O + C) OXIDACION DE ALCOHOLES PRIMARIOS Y ALDEHIDOS R CH2 [ O ] [ O ] R C O H R C O OH OH Ph CH2 KMnO4 CH2 OH Ph CH2 COOH CH3 CH K2Cr2O7 C O CH3 H CH3 CH C O CH3 OH D) OXIDACION DE ARENOS R COOH [ O ] 59 KMnO4 CH3 CH3 COOH COOH KMnO4 CH2 CH2 COOHCH3 Acido ftálicoo-Xileno 5) OBTENCION DE AMINAS A) MEDIANTE AMIDAS ALCALINAS No es un método adecuado de preparación de aminas alifáticas, ya que dicho ion es demasiado básico CH3 CH CH2 Br CH3 CH3 CH CH2 NH2 CH3 CH3 C CH2 CH3 KNH2 SN2 E2 X Sin embargo, es conveniente en la substitución nucleofílica aromática vía bencino. NH2 - /NH3 Cl Eliminación NH2 - /NH3 Adición NH2 Bencino B) AMONOLISIS DE HALUROS ALQUILICOS Y ARILICOS Las aminas alifáticas pueden ser obtenidas mediante este método. CH3 CH2 NH3 NaOH CH3 CH2 NH2Br CH3 CH2 NH3 + Br - No suele ser un buen método por la posible formación de mezclas debido a la polialquilación 60 Industrialmente, la anilina puede ser obtenida por amonólisis del clorobenceno Cl NH3 exceso NH2 CuCl 2 150 - 250° C C) SÍNTESIS DE GABRIEL Permite obtener aminas alifáticas primarias puras, es decir, sin formación de productos de polialquilación. D) REDUCCION DE COMPUESTOS NITROGENADOS REDUCCIÓN DE NITROCOMPUESTOS AROMÁTICOS NO2 NH2 Sn HCl CH3 CH3 61 REDUCCIÓN DE NITRILOS CH3 CH C CH3 N CH3 CH CH2 CH3 LiAlH4 NH2 ó H2/Ni REDUCCIÓN DE AMIDAS CH3 C NH2 O CH3 CH2 NH2 LiAlH4 C NH O CH3 LiAlH4 CH2 NH CH3 C N O CH2 LiAlH4 CH2 N CH2 CH3 CH3 CH3 CH3 NH O LiAlH4 NH Amida 1º Amina 1º Amida 2º Amina 2º Amida 3º Amina 3º Amida 2º Amina 2º
