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Inmunofarmacología Carlos J Casal Morell Inmunidad. INMUNIDAD INNATA Fagocitosis de bacterias por leucocitos. Neutrofilos monocitos y macrofagos Destrucción de bacterias por secreción ácida en estomago y enzimas digestivas en intestino. Resistencia de la piel a la invasión bacteriana. Presencia en la sangre de compuesto químicos bactericidas: Lisosimas Interferon (IFN-α IFN-β) Complemento. Células asesinas naturales (NK) Células T NK INMUNIDAD ADQUIRIDA: 1.- Humoral Linfocitos B forman anticuerpos. 2.- Celular Linfocitos T activados. Inmunidad adquirida. Los linfocitos son los responsables de la inmunidad adquirida. Estos se encuentran en: Ganglios linfáticos. Submucosa digestiva. Bazo. Timo. Médula ósea CLONES Inmunidad adquirida. Antígenos: Son las sustancias que inician la inmunidad adquirida. Peso molecular de 8000 mínimo. Son cadenas de a.a. o cadenas de hidratos de carbón. Tienen estructuras repetidas que se denominan epitopos. Los antígenos son independientes o pueden estar en la superficie de una bacteria o virus. Inmunidad adquirida. MACROFAGO CELULAS DENDRITICAS Linfocitos Th1 CD8 IFN-γ IL-2 TNF-β Activación macrófagos Activación NK Linfocitos Th2 CD4 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 CD3 Inmunidad adquirida Anticuerpos Los anticuerpos son gamaglobulinas llamadas inmunoglobulinas (Ig) con PM entre 160,000-970,000. IgG IgM IgE IgA IgD Sistema del complemento. a=fracción pequeña. b=fracción grande C= beta-globulina. B y D Polisacaridos bacterianos. Inmunofarmacologia Clasificación Glucocorticoides Ligandosinmunofilina Ciclosporina Tacrolimo Sirolimo Micofenolatodemofetil Talidomida Agentescitotoxicos Azatioprina Ciclofosfamida Leflunomida Hidroxicloroquina Anticuerpos inmunosupresores Abantilinfocitoantitimocito MuromonaB-CD3 Globulina inmune intravenosa Microdosisde inmunoglobulina rH0 (D) Inmunoglobulinahiperinmune. Anticuerpos monoclonales (MABS) Glucocorticoides Glucocorticoides Mecanismo de acción Glucocorticoides Farmacodinamia Efectos fisiológicos Permisivos para lascatecolaminas: Vasoconstricción. Broncodilatación. Lipólisisenadipocitos. Efectos metabólicos. Gluconeogenesis. Liberación de a.a. del músculo. Aumento de la glicemia. Aumento liberación de insulina que estimula lipogénesis Aumenta la lipólisis. Aumenta el glucógeno hepático y muscular. Efectos catabólicos Tejido linfoide. Tejido muscular. Tejido adiposo. Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores Neutrofiliapor inhibición de la emigración. Linfopeniapor incremento de la emigración atejlinfoide (Inhibición de la producción decitocinaspor las células especificas) Reducción de síntesis de prostaglandinas (Inhibición defosfolipasaA2) Reducción de síntesis deleucotrienos. Disminuye la cantidad de histamina. Glucocorticoides Farmacodinamia Acciones musculoesqueléticas Debilidad muscular. Reducción de masa muscular. Inhiben la formación de hueso. Reducción de la absorción de Ca++ en intestino. Facilita la eliminación de Ca++ en riñón. Facilita la apoptosis de osteoblastos yosteocitos. Acciones sobre otras hormonas Inhibe liberación de hormona del crecimiento. Inhibe liberación de TSH. Inhibe liberación de gonadotropinas. Acciones sobre SNC Mejoría del humor. Euforia. Insomnio. Intranquilidad. Reacciones psicóticas. Glucocorticoides Farmacocinética Disponibilidad % Excreción U % Unido P % Cl ml/min Vd l/kg V1/2 h T max h Vida Bio h Hidrocortisona. 60 10 90 0.6 1.5 8-12 Metilprednisolona 82 5 78 6.2 1.2 2.3 1.64 18-36 Prednisona 80 3 75 3.6 0.97 3.6 2.5 18-36 Prednisolona 82 26 92 1 0.42 2.2 1.5 18-36 Dexametasona 90 10 70 2.3 1 5 36-54 Glucocorticoides Indicaciones INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Enfermedades reumáticas Lupus Poliarteritis nodosa Arteritis de células gigantes Asma bronquial Colitis ulcerativa Hepatitis autoinmune Trasplante de órganos Enfermedad de la piel Trombocitopenia Leucemia linfocitica aguda Linfoma Ligandos inmunofilina Ligandos inmunofilina Ciclosporina La ciclosporina es un agente inmunosupresor eficaz en el trasplante hematopoyético de células madre y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes seleccionadas. Es un polipéptido de 11 a.a., que actúa bloqueando la diferenciación de linfocitos T y bloquea su activación. Ciclosporina CSA=Ciclosporina CpN= Ciclofilina CaN= Calcineurina NF-AT=Factor de transcripción FKBP=Proteína de unión inmunofilina Se inhibe la síntesis de IL-2 que promueve la producción de células Th1 células Th2 Ciclosporina Disponibilidad % Excreción U % Unido P % Cl ml/min Vd l/kg V1/2 h Ciclosporina 28 1 93 5.7 4.5 10 Es metabolizado por el sistema de enzimas CYP450 3A4 lo que origina múltiples interacciones medicamentosas EFECTOS TOXICOS: Nefrotoxicidad, temblor, hipertensión, hiperglucemia, disfunción hepática, hiperpotasemia, alteraciones mentales, convulsiones, hirsutismo. Poca toxicidad en médula ósea. Infección micoticas y virales. Reactivación de Tb. Ciclosporina Interacciones medicamentosas GRUPO MECANISMO INTERACCIÓN Ciclosporina Metabolismo inducible. Susceptible a inhibición de su metabolismo por CYP3A4 Aminoglucosidos:Nefrotoxicidadaditiva Anfotericina:Nefrotoxicidadaditiva. Lovastatina:Miopatiaaditiva. Barbiturico: Aumento del metabolismo CSP Carbamacepina: Aumento del metabolismo CSP. Fenitoina: Amento del metabolismo CSP. Rifampicina: Aumento del metabolismo de CSP. Verapamil: Disminución del metabolismo de CSP. Ritonavir: Disminución de metabolismo de CSP. Claritromicina: Disminución del metabolismo CSP. Diltiacem: Disminución del metabolismo CSP. Eritromicina: Disminución del metabolismo CSP. Nefazodona: Disminución del metabolismo CSP. Ciclosporina Presentacion Dosis SUPREMUNN Capsulas25-50-100 mg Suspensión 100mg/1ml 5-15 mg/kg/día dividido en dos tomas INDICACIONES: Trasplante de riñón Trasplante de hígado Trasplante cardiaco Tacrolimo Antibiótico macrólido con propiedades inmunosupresoras producido por Streptomyces tsukubaensis. Su mecanismo de acción es semejante a la ciclosporina. Tacrolimo CSA=Ciclosporina CpN= Ciclofilina CaN= Calcineurina NF-AT=Factor de transcripción FKBP=Proteína de unión inmunofilina Se inhibe la síntesis de IL-2 que promueve la producción de células Th1 células Th2 Tacrolimo Disponibilidad % Excreción U % Unido P % Cl ml/min Vd l/kg V1/2 h Tacrolimo 25 1 90 0.90 0.90 12 Es metabolizado en hígado por enzimas del sistema P450 REACCIONES ADVERSAS: Nefrotoxicidad Neurotoxicidad Hiperglucemia Infecciones micóticas virales. Reactivación de tuberculosis Hipertensión Hiperpotasemia Molestia gastrointestinal Mielosupresión USOS CLINICAOS: Prevenir rechazo en pacientes trasplantados de órgano sólido o médula ósea Tacrolimo Presentación Dosis LIMUSTIN TacrolimusCap0.5-1-5mg 100-200mcg/kg/día cada 12 hrs. Sirolimo Sirolimo o rapamicina se deriva del Streptomyces hygroscopicus el cual se une a las inmunofilinas inhibiendo la proliferación celular de las células Th en un paso posterior a la estimulación por IL-2 FKBP= Proteína fijadora de inmunofilina 26 Sirolimo Disponibilidad % Excreción U % Unido P % Cl ml/min Vd l/kg V1/2 h Sirolimo 15 0 40 3.5 12 63 Metabolizado de hígado mediante la P450 3A4 por lo que hay múltiples interacciones medicamentosas EFECTOS ADVERSOS Mielosupresión profunda. Hepatotoxicidad. Hipertrigliciridemia Infecciones micoticas y virales Reactivación de tuberculosis Cefalea, diarrea. USOS CLINICOS Prevenir el rechazo de aloinjerto de órganos sólidos RAPAMUNE Sirolimus grageas de 1-2 mg Dosis 1 mg /m2 al día c/24 hrs Micofenolato de mofetil Micofenolato de mofetil. Derivado semisintético aislado del hongo Penicillium glaucum. Inhibe irreversiblemente la deshidrogenasa de inosine necesaria para la síntesisdel nucleótido guanina. Los linfocitos no tienen vía alterna para esta síntesis por lo que se interfiere su duplicación en forma exclusiva. La forma activa es el acido micofenólico. Micofenolato de mofetil. Disponibilidad % Excreción U % Unido P % Cl ml/min Vd l/kg V1/2 h MM MPA MM 94 MPA 0 MPA 1 MPA 97 MM 150 MPA 2.5 3.6 MPA 16 El acido micofenólico es conjugado con glucuronido y eliminado por vía hepática y renal USOS CLINICOS: Evitar el rechazo de trasplantes combinado con inhibidores de inmunofilinas y glucocorticoides. REACCIONES ADVERSAS: Leucopenia Diarrea y nausea. Infección por citomegalovirus CELLCEPT Cap 250 mg Dosis 1 gramo cada 12 hrs. (micofenolato de mofetil) MPA Acido micofenólico MM Micofenolato de mofetil 30 Azatioprina y 6-mercaptopurina 6-mercaptopurina Es el análogo tiol de la hipoxantina (inosina). La azatioprina es metabilizada a 6-mercaptopurina ALOPURINOL (-) Fosfatorribosa de 6-MP 6-MPRP AZATIOPRINA 6-MERCAPTOPURINA Inosina es el precursor de la adenosina y guanosina 32 6-mercaptopurina Farmacocinética Biodisponibilidad % Eliminación renal % Union P % Cl ml/kg/min Vd l/kg Vida ½ h 6-mercaptopurina 50 22 19 11 0.56 1 Azatioprina 80% No penetra SNC RESISTENCIA: 1.- Disminución de la HPRT (hipoxantina-fosfatorribosa-transferasa) 2.- Incremento del metabolismo del fármaco hacia la tiourea. 6-mercaptopurina EFECTOS ADVERSOS. Depresión médula osea: Anemia Leucopenia Trombocitopenia Hepatotoxicidad 6-mercaptopurina APLICACIONES TERAPEUTICAS: Mantener remisión de LLA, LMA Leucemia crónica Rechazo de trasplante renal Artritis reumatoide clásica PURINETHOL(6-MP) tab de 50 mg. Dosis de 50-75 mg/m2 SC al día. IMURAN Azatioprina tab 50 mg Dosis 1-5 mg Kg por día. Ciclofosfamida Ciclofosfamida Se relaciona en forma muy estrecha con la mostaza y comparte su toxicidad y mecanismo de acción. Puede tomarse por vía oral y requiere hidroxilación por el CYP450 para generar su forma activa. Ciclofosfamida. MECANISMO DE ACCION: Produce enlaces cruzados entre la guanina lo que ocasiona fracturas del ADN HO Ciclofosfamida. Biodisponibilidad % Eliminación renal % Union P % Cl ml/kg/min Vd l/kg Vida ½ h Ciclofosfamida 75 6 13 1.3 0.8 8 RESISTENCIA: Aumento de la reparación de ADN, disminución de la permeabilidad del fármaco. Ciclofosfamida. TOXICIDAD: Nausea, vómito, diarrea, alopecia. Depresión de la médula ósea, principalmente leucopenia. Cistitis hemorrágica. Efecto sobre células germinales (amenorrea, atrofia testicular y esterilidad). Lesiones malignas secundarias años después. Ciclofosfamida. APLICACIONES TERAPEUTICAS: LLA LMC LC Adenocarcinoma ovario Ca mama. Síndrome nefrótico. Artritis reumatoide LEDOXINA Grageas 50 mg Fco amp 100-200-500-1000 mg Oral 50-200 mg día IV 10-15 mg/kg cada 7 dias. Inmunomoduladores biológicos Hibridoma Un antigeno tiene varios determinantes antigénicos que producen varios anticuerpos cada uno de ellos corresponde a un clon 43 Versiones quiméricas y humanizadas TERMINACION “imab” “umab” Tec. ADN recombinante Productos usados en inmunización pasiva Globulina antitimocito Obtención Suerode conejo inmunizado con células T (timocitos) humanos. Contenido AnticuerposcitotoxicosCD2 CD3 CD4CD8 CD11 CD18 CD28 CD44 CD45 HLA Mecanismo Bloquea la funciónlinfocitica Uso clínico Postoperatorio de trasplante renal Reacciones adversas Fiebre Escalofríos Hipotensión Leucopenia Trombocitopenia Glomerulonefritis Administrar con glucocorticoides,antihistaminicos, AINES Presentación ATEGAM 50mg/1ml IV HLA Antígeno leucocitario humano 47 Muromonab-CD3 Obtención Suero de mamífero inmunizado con linfocitos CD3 Contenido Anticuerpo monoclonales contra CD3 Mecanismo Bloqueatimocitosmaduros Usos Trasplante renal Efectos adversos Reacciones de hipersensibilidad Enfermedad del suero Broncoespasmourticaria Glomerulonefritis Presentación ORTHOCLONE OKT3 5mg/5ml Alemtuzumab Obtención Hibridoma Contenido Anticuerpomonoclonales contra CD52 que se encuentra en linfocitos T linfocitos B normales y malignos, células NK, monocitos,macrofagosy algunosgranulocitos. Mecanismo Destruyelas células anteriormente citadas. Usos Leucemialinfociticacrónica de células B Efectos adversos Leucopenia Trombocitopenia Anemia Infeccionesoportunistas Presentación MABCAMPATH 30mg/1ml Bevacizumab Obtención Hibridoma Contenido Anticuerpo monoclonales contra el factor de crecimiento vascular del endotelio VEGF Mecanismo Bloquea el crecimiento de células endoteliales lo que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores Usos Tratamiento del cáncercolo-rectalmetastásico Efectos adversos Hemorragia Perforaciónintestinal Retardo en cicatrización de heridas Presentación AVASTIN 100mg/4ml IV Cetuximab Obtención Hibridoma Anticuerpo quimérico ratón-humano Contenido Anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR Mecanismo Inhibe el crecimiento de tumores que expresen estos antígenos (factores) Usos Cancercolorrectalmetastásico Efectos adversos Hipersensibilidad Presentación ERBITUX 100mg/50 ml IV Gemtuzumab Obtención Hibridoma Contenido Anticuerpo monoclonales contra CD33, una proteína presente en las células de la leucemia mieloide aguda Mecanismo Destruye las células citadas Usos Leucemia mieloide aguda en pacientes mayores de 60 años. Efectos adversos Mielosupresión, particularmente neutropenia. Hepatotoxicidad Presentación Rituximab Obtención Hibridoma Murino-humana Contenido Anticuerpo contra CD20 localizado en linfocitos B normales y malignos Mecanismo Destruye los linfocitos B Usos Linfoma noHodgkindecelulasB o linfoma folicular de bajo grado. Efectos adversos Hipersensibilidad Infecciones oportunistas Presentación MABTHERA 100mg/10ml Trastuzumab Obtención Hibridoma Contenido Anticuerpo contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano Mecanismo Bloquea la unión del factor a su receptor en las células que lo expresan Usos Ca de mamametastásico Efectos adversos Reacciones de hipersensibilidad Presentación HERCEPTIN440 mg/20 ml administración IV $19000 Inmunoglobulina intravenosa Obtención Suerode miles de donadores sanos Contenido IgGpoliclonal Mecanismo Inhibe el sistema inmunológico ( celular, humoral) Administración de anticuerpos específicos Usos Deficiencia de inmunoglobulinas Enfermedades autoinmunes Infecciones específicas (hepatitis, varicela, VIH) Trasplante de médula ósea Efectos adversos Hipersensibilidad Presentación OCTAGAM Frascocon 1-2.5-5-6-10-g Inmunoglobulina Rho o anti-D Obtención Suerode donadores sanos Rh- sensibilizados Contenido AnticuerpoIgGcontra antigeno Rho D Mecanismo Bloqueo y destrucción de eritrocitos Rh+antes de que entren en contacto con sistema inmunológico Usos Evitareritroblastosisfetal Efectos adversos Dolor en el sitio de inyección Ligera elevación de temperatura Presentación OCTAGLOB-D 0.300 mg/2ml aplicación IM Adalimumab Obtención Hibridoma Contenido Anticuerpo monoclonalIgGcontra TNF-α Mecanismo Bloquea la interacción de TNF-αcon su receptor Reduce concentración de proteína C e IL-6 Usos Artritis reumatoide Artritispsoriasica Espondilitisanquilosante Efectos adversos Hipersensibilidad Infeccionesoportunistas Neoplasias Presentación HUMIRAB 40mg/0.8ml SC tres veces porsem. Infliximab Obtención Hibridoma. Contenido Anticuerpo monoclonalIgGcontra TNF-α Mecanismo Bloquea la interacción de TNF-αcon su receptor Usos Artritis reumatoide Artritispsoriasica Espondilitisanquilosante Efectos adversos Hipersensibilidad Infecciones oportunistas Neoplasias Presentación REMICADA100mg/10ml IV administración semanal $5500 Etanercept Obtención Proteínade fusión Contenido Receptorde TNF-α+Fcglobulina Mecanismo Bloqueala interacción de TNF-αcon su receptor Usos Artritis reumatoide Artritispsoriasica Espondilitisanquilosante Efectos adversos Hipersensibilidad Infecciones oportunistas Neoplasias Presentación
