En la herencia epigenética en mamíferos, ¿cómo sobrepasan las marcas epigenéticas el doble borrado en la gametogénesis y durante la...

Esta es una pregunta muy interesante. La respuesta corta es que no tenemos idea.

Para ampliar un poco: existen algunos modelos que muestran que la herencia epigenética transgeneracional (es decir, de padres a hijos y nietos) es un fenómeno claro, sobre todo en organismos invertebrados como moscas o gusanos. Hay evidencias anecdóticas en humanos, la más famosa es probablemente el ejemplo de las hambrunas en Holanda durante la segunda guerra mundial y algunos modelos muy complejos en ratones. Para ajustarnos a las cosas en las que podemos experimentar: aún no queda claro en los ejemplos que comento en moscas y gusanos qué transfiere la información (y que esperamos que sean relativamente similares en mamíferos). Sin embargo sí hay algunas especulaciones al respecto aunque hay que recalcar que no hay evidencia clara que nos permita saber cuál(es) mecanismo(s) es el real:

1. RNAs no codificantes (esta es mi favorita). Se sabe que hay RNAs no codificantes (sobre todo los largos, conocidos como lncRNAs) que forman parte de los complejos epigenéticos encargados de escribir, leer y borrar las marcas epigenéticas. Es posible que algunos de estos RNAs se puedan heredar y sean ellos los encargados de reestablecer los perfiles de marcas epigenéticas en nuestros hijos.
2. El borrado de las marcas es incompleto. Como todo en la célula, no hay ningún proceso que sea 100% eficiente. Aunque el borrado de marcas es bastante completo (sobretodo si hablamos de metilación del DNA) es posible que algunas regiones del genoma escapen al borrado (por ejemplo en condiciones de estrés). Aunque esto sólo transfiere el problema a otro lado porque habría que preguntarnos ¿qué mecanismo usa la célula para evitar este borrado? Es posible también que sea un proceso medio aleatorio aunque esto no suena muy viable si se trata de información que realmente se debe heredar.
3. Cambios en el estado metabólico de las células. La mayoría de las marcas epigenéticas (metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones, etc.) son grupos que se añaden ya sea al DNA o a las histonas. Estos grupos provienen de otras moléculas cuya abundancia frecuentemente está íntimamente ligada al estado metabólico de la célula. Por lo tanto en una situación específica, algunas regiones del genoma pueden quedar desmetiladas simplemente porque la célula no tiene suficientes grupos metilo (o por el contrario puede haber un exceso de metilos y un exceso de metilación). Esto puede alterar la forma en la que las marcas se reestablecen en las siguientes generaciones. Claro que ahora la pregunta sería ¿Cómo se hereda el estado metabólico?
4. Marcas que no hemos identificado todavía. Sabemos, por ejemplo, que la metilaci’ón del DNA se borra tras la fertilización. Pero cuando hablamos de “metilación del DNA” nos estamos refiriendo específicamente a la metilación de citosinas en su posición 5 (5mC). Es posible que existan otro tipo de metilaciones (ya sea en alguna otra de las bases o en otra posición de la citosina) que existen en muy baja abundancia o sólo en periodos específicos del desarrollo que no sean borradas y puedan transmitir la información epigenética. Creo que esta teoría es poco probable (aunque no imposible) ya que durante años muchos grupos han buscado e investigado otros tipos de metilación sin encontrar nada claro aún.
5. Marcas en el RNA. Sabemos que no sólo el DNA y las histonas se metilan, también el RNA puede hacerlo. Aunque no sabemos si las marcas en el RNA se heredan de forma transgeneracional, estas metilaciones parecen ser estables, así que este podría ser otro mecanismo a través del cual podría heredarse la información. El campo es relativamente nuevo y apenas estamos empezando a entender las funciones de la metilación del RNA en el funcionamiento normal de la célula. Aunque al estudio de la metilación del RNA se ha bautizado como “epitranscriptómica”, todavía quedan muchas preguntas respecto a sus posibles roles en la herencia, tanto celular como transgeneracional.

Es posible que haya otros mecanismos que se hayan propuesto pero estos son los que de entrada me vienen a la cabeza. Saludos.