Diferencie os mecanismos e as consequências da união do RNA e rearranjos somáticos.

Categorias de Mutação Humana: A mutação é definida como uma mudança na seqüência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA, e assim são classificadas em três categorias:

Mutações genômicas: são alterações no número de cromossomos intactos (aneuploidias) que surgem de erros na segregação cromossômica, durante a meiose ou mitose.

Mutações cromossômicas: são mudanças envolvendo apenas uma parte de um cromossomo, tais como duplicações, deleções, inversões e translocações, as quais podem ocorrer espontaneamente ou resultar de segregação anormal de cromossomos translocados durante a meiose;

Mutações gênicas: são mudanças da seqüência do DNA dos genomas nucleares ou mitocondriais, variando desde uma pequena mudança, como um único nucleotídeo, até alterações que podem afetar milhões de pares de bases. As mutações gênicas são decorrentes de falhas nos processos de replicação ou de reparo do DNA.

Uma mutação genômica que deleta ou duplica um cromossomo inteiro pode alterar os níveis de expressão de centenas ou milhares de genes. De modo semelhante, uma mutação cromossômica que deleta ou duplica grandes porções de um ou mais cromossomos também pode afetar a expressão de centenas de genes. Mesmo uma pequena mutação gênica pode ter grandes efeitos fenotípicos, dependendo de qual gene tenha sido afetado e de qual efeito a alteração tenha sobre a expressão do mesmo. Uma mutação gênica consistindo em uma mudança de um único nucleotídeo na seqüência

Algumas alterações no DNA, entretanto, não têm efeito fenotípico. Uma translocação ou inversão cromossômica pode não afetar a porção crítica do genoma e pode não ter quaisquer efeitos fenotípicos. Uma mutação dentro de um gene pode não ter efeito, ou porque a mudança não altera a seqüência primária do aminoácido de um polipeptídio (mutação silenciosa) ou porque a mudança não alterara as propriedades funcionais da proteína (mutação neutra). Nem todas as mutações, portanto, tem conseqüências clínicas.

Todos os três tipos de mutação ocorrem com freqüência apreciável em muitas diferentes células. Se uma mutação ocorre no DNA das células que irão fornecer a população da linhagem germinativa, a mutação pode ser passada para as gerações futuras. Em contraste, mutações somáticas ocorrem por acaso em apenas um subgrupo de células em certos tecidos e resultam em mosaicismo somático, como visto, por exemplo, em muitas situações de câncer. As mutações somáticas não podem ser transmitidas à próxima geração.

6.1.2. Tipos de Mutações Humanas 6.1.2.1. Mutação por substituição de nucleotídeos:

• Mutação de Sentido Trocado – este tipo de mutação é reconhecido quando a substituição de um único nucleotídeo (ou mutação de ponto) em uma seqüência de DNA é capaz de alterar o código em uma trinca de bases, e assim causar a substituição de um aminoácido por outro no produto gênico. Em muitos distúrbios, tais como as hemoglobinopatias, são derivados de mutações de sentido trocado.

• Mutação Sem Sentido ou Mutação de Término de Cadeia – este classe é identificada quando uma mutação pontual no DNA causa, na seqüência do mRNA, a substituição do códon normal por um dos três códons terminais. Como conseqüências da formação de um códon de parada prematuro, o mRNA carregando a mutação é freqüentemente instável, e não é possível a sua tradução; e mesmo que o mRNA esteja estável o bastante para ser traduzido, a proteína gerada será truncada e normalmente tão instável que será rapidamente degradada. Uma mutação de ponto não apenas pode criar um códon de termino prematuro, como também pode destruir um códon de término e permitir que a tradução continue até que o próximo códon de término seja atingido. Igualmente, uma mutação criará uma proteína com aminoácidos adicionais em seus terminais carboxila que poderá comprometer qualquer função fornecida pela região 3-UTR posterior ao códon de terminação normal.

• Mutações no Processamento do R A – o mecanismo normal pelo qual os mRNAs transcritos inicialmente são convertidos em mRNAs maduros requer uma série de modificações, incluindo o “cap” 5, a poliadenilação e recomposição. Todas essas etapas na maturação do mRNA dependem de seqüências específicas dentro do mRNA. No caso da recomposição, a remoção dos introns e conseqüente união dos exons requer seqüências específicas dentro e próximas das junções exon-intron (local doador 5’) ou intron-éxon (local receptor de 3’). As mutações que afetam estas bases requeridas em cada ponto doador ou receptora interferem na recomposição normal de RNA naquele local. Uma segunda classe de mutações no processamento do RNA envolve substituições de base no intron que criam locais doadores ou aceptores alternativos que competem com os locais normais durante o processamento do RNA. Assim, pelo menos uma proporção do mRNA maduro, em tais casos, pode conter seqüências de intron impropriamente recompostas.