Enzima P450 sua ações nos metabolitos dos fármacos

Resposta:

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre  Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).