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     O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos. As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em determinadas condições para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras do complemento. Diversas características de ativação do complemento são essenciais para sua função normal.
 O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos.
 A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos de enzimas com atividade proteolítica. As proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de outras proteases são chamadas de zimógenos. Cascatas proteolíticas permitem enorme amplificação, porque cada molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na etapa seguinte.
 Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos. Na fase fluida, as proteínas do complemento são inativas, ou apenas transitoriamente (por segundos) ativas, e tornam-se estavelmente ativadas após sua ligação a microrganismos, anticorpos ou células mortas. Muitos dos produtos de clivagem biologicamente ativos das proteínas do complemento também se ligam covalentemente a microrganismos, anticorpos e tecidos nos quais o complemento é ativado. Essa característica assegura que a ativação completa e, por conseguinte, as funções biológicas do sistema do complemento sejam limitadas a superfícies de células microbianas ou aos locais onde há anticorpos ligados a antígenos e não ocorram no sangue.
 A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As proteínas reguladoras são uma adaptação de células normais que minimizam os danos mediados pelo complemento às células hospedeiras. Os microrganismos não possuem essas proteínas reguladoras, o que permite que a ativação do complemento ocorra nas superfícies microbianas. Corpos apoptóticos não apresentam inibidores do complemento ligados à membrana, mas podem recrutar proteínas inibidoras do sangue, reduzindo, assim, a ativação do complemento e o grau de inflamação.
Existem três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, que é ativada por determinados isótipos de anticorpos ligados a antígenos; a via alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose em microrganismos.
Os nomes clássica e alternativa surgiram porque a via clássica foi descoberta e caracterizada antes das demais, mas a via alternativa é filogeneticamente mais antiga. Embora as vias de ativação do complemento difiram na forma como são iniciadas, todas elas resultam na geração de complexos de enzimas que são capazes de clivar a proteína mais abundante do complemento, C3. As vias alternativas e das lectinas são mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é um dos principais mecanismos de imunidade humoral adaptativa.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno.
A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-convertase, que cliva C3 em dois fragmentos proteolíticos denominados C3a e C3b; e a C5-convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. Por convenção, os produtos proteolíticos de cada proteína do complemento são identificadas por sufixos em letras minúsculas, sendo a referente ao produto menor e b ao maior. C3b torna-se covalentemente ligado à superfície celular microbiana ou a moléculas de anticorpos no local de ativação do complemento.
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Por exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se covalentemente ligado aos microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para C3b. Os peptídios produzidos por proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a inflamação. A C5-convertase é montada após a geração prévia de C3b; e essa convertase contribui para a inflamação (pela geração do fragmento C5a) e para a formação de poros nas membranas dos alvos microbianos. As vias de ativação do complemento diferem na forma como o C3b é produzido, mas seguem uma sequência comum de reações após a clivagem de C5.
Via Alternativa
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na fixação estável do produto de degradação de C3b nas superfícies microbianas, sem a necessidade de anticorpo. Normalmente, o C3 é continuamente clivado no plasma a uma taxa baixa para gerar C3b em um processo que é chamado amplificação de C3. A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma região da proteína conhecida como domínio de tioéster. Quando C3 é clivado, a molécula de C3b sofre uma mudança conformacional dramática e o domínio tioéster é exteriorizado (uma mudança maciça de cerca de 85 Å), expondo a ligação tioéster reativa anteriormente oculta. Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às superfícies de células, incluindo de microrganismos, através do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila das proteínas de superfície celular ou dos polissacarídios para formar ligações amida ou éster. Se não ocorrer a formação dessas ligações, o C3b permanece na fase fluida e a ligação de tioéster reativa e exposta é rapidamente hidrolisada, inativando a proteína. Como resultado, a ativação do complemento não pode continuar.
Quando o C3b sofre sua mudança conformacional pós-clivagem, há exposição de um local de ligação para uma proteína plasmática chamada Fator B. o Fator B liga-se, então, à proteína C3b, que fica agora presa de forma covalente à superfície de uma célula microbiana ou do hospedeiro. O Fator B é, por sua vez, clivado por uma serinoprotease plasmática chamada Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado Ba e gerando um fragmento maior chamado Bb, o qual permanece ligado ao C3b. o complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa e funciona para clivar mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma sequência de amplificação. Mesmo quando C3b é gerado pelas vias clássicas ou das lectinas, ele pode formar um complexo Bb e esse complexo é capaz de clivar mais C3.
Assim, a C3-convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do complemento iniciado por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectinas. Quando C3 é clivado, o C3b permanece ligado às células e o C3a é liberado. Esse fragmento solúvel tem várias atividades biológicas.
A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas e não em células de mamífero. Se o complexo C3bBb é formado sobre células de mamíferos, é rapidamente degradado e a reação é finalizada pela ação de diversas proteínas reguladoras presentes nessas células (discutido mais adiante). A ausência de proteínas reguladoras nas células microbianas permite a ligação e a ativação da C3-convertase da via alternativa. Além disso, uma outra proteína da via alternativa, denominada properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb e a ligação da properdina é favorecida sobre microrganismos, em oposição às células normais do hospedeiro. A properdina é o único fator de regulação positiva conhecida do complemento.
Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isso resulta na formação de um complexo contendo uma molécula de Bb e duas moléculas de C3b, que funciona como a C5-convertase da via alternativa, que cliva C5 e inicia as etapas da ativação da via terminal do complemento.
Via Clássica
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 de IgG ou aos domínios CH3 de moléculas de IgM que estão ligadas ao antígeno. Entre os anticorpos IgG, IgG3 e IgG1 (em humanos) são ativadores do complemento mais eficazes do que as outras subclasses. C1 é um complexo de proteína grande e multimérico, composto por C1q, C1r e subunidades C1s; C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são proteases. A subunidade C1q é constituída por um arranjo radial de seis cadeias, como um guarda-chuva, cada uma das quais possui uma cabeça globular ligada por um braço semelhante a colágeno a uma haste central. Esse hexâmero executa a função de reconhecimento da molécula e liga-se especificamente às regiões Fc das cadeias pesadas μ e de algumas γ.
Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem iniciar a ativação da via clássica. A razão para isso é que cada molécula de C1q deve se ligar a, pelo menos, duas cadeias pesadas de Ig e ser ativada e cada região Fc de Ig possui apenas um único local de ligação a C1q. Dessa maneira, duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis para C1, para que a ativação da via clássica seja iniciada. Como cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, várias moléculas de IgG precisam ser aproximadas antes de se ligar a C1q, e esse agrupamento de diversos anticorpos de IgG apenas quando eles se ligam a um antígeno multivalente. Ainda que IgM livre (circulante) seja pentamérica, ela não se liga a C1q porque as regiões Fc estão em uma configuração que as torna inacessíveis a C1q. A ligação da IgM a um antígeno induz uma alteração conformacional que expõe os locais de ligação nas regiões Fc, permitindo a ligação a C1q. Em virtude da sua estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM pode se ligar a duas moléculas de C1q, e esta é uma das razões que explicam por que a IgM é um anticorpo mais eficaz para a ligação ao complemento (ou fixação do complemento) do que a IgG.
C1r e C1s são serinoproteases que formam um tetrâmero contendo duas moléculas de cada uma das proteínas. A ligação de duas ou mais das cabeças globulares de C1q a regiões Fc de IgG ou de IgM leva à ativação enzimática do C1r associado, que cliva e ativa C1s. C1s ativado cliva a proteína seguinte na cascata, C4, para gerar C4b (O menor fragmento C4a é liberado e possui atividades biológicas importantes). C4 é homóloga a C3, e C4b contém uma ligação de tioéster interno, semelhante àquele em C3b, que forma ligações covalentes do tipo amida ou éster com o complexo
antígeno-anticorpo ou com a superfície adjacente de uma célula à qual o anticorpo está ligado. Esta ligação de C4b assegura que a ativação da via clássica prossiga sobre uma superfície celular ou complexo imune. A proteína seguinte do complemento, C2, forma então complexo com o C4b ligado à superfície celular e é clivada por uma molécula de C1s próxima para gerar um fragmento solúvel de C2b, de importância desconhecida, e um fragmento C2a maior que permanece fisicamente associado a C4b na superfície da célula. (Nota-se que a nomenclatura dos fragmentos C2 é diferente da das outras proteínas do complemento porque o fragmento ligado maior é chamado de peça a e a parte do fragmento liberado é b.) O complexo resultante, C4b2a, é a C3-convertase da via clássica; ela tem a capacidade de se ligar e clivar proteoliticamente C3.
A ligação deste complexo enzimático a C3 é mediada pelo componente C4b, e a proteólise é catalisada pelo componente C2a. A clivagem de C3 resulta na remoção do fragmento pequeno C3a; e C3b pode formar ligações covalentes com as superfícies das células ou com o anticorpo em que está ocorrendo a ativação do complemento. C3b, uma vez depositado, pode se ligar ao Fator B e gerar mais C3-convertase pela via alternativa, como discutido anteriormente. O resultado final das diversas etapas enzimáticas e da amplificação é que uma única molécula de C3 convertase pode levar à deposição de centenas ou milhares de moléculas de C3b na superfície da célula em que o complemento é ativado. Os passos chave iniciais das vias alternativas e clássica são análogos: C3 na via alternativa é homóloga a C4 na via clássica, e o Fator B é homólogo a C2.
Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via clássica ligam-se à convertase (como na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Este complexo funciona como a C5-convertase da via clássica; cliva C5 e inicia as etapas terminais da ativação do complemento.
Em infecções por pneumococos, ocorre uma forma não usual da via clássica, independente de anticorpo, mas dependente de C1, que é ativada pela ligação de carboidratos a uma lectina de superfície celular. Macrófagos da zona marginal esplênica expressam um tipo de C-lectina de superfície celular chamada SIGN-R1 que pode reconhecer polissacarídios de pneumococos e também pode se ligar a C1q. A ligação multivalente de bactérias inteiras ou do polissacarídio a SIGN-R1 ativa a via clássica e permite o eventual revestimento do pneumococo com C3b. Este é um exemplo de uma lectina de superfície celular que medeia a ativação da via clássica, mas sem a necessidade de anticorpo.

Via das Lectinas
A via das lectinas de ativação do complemento é desencadeada pela ligação de polissacarídios microbianos a lectinas circulantes, tais como a lectina ligadora de manose (ou manana) plasmática (MBL) ou as ficolinas, sempre na ausência de anticorpo. Essas lectinas solúveis são proteínas colágeno-símile que se assemelham estruturalmente a C1q. MBL, L-ficolina e H-ficolina são proteínas plasmáticas. A M-ficolina é secretada principalmente por macrófagos ativados nos tecidos. A MBL é um membro da família das colectinas e possui um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio de reconhecimento de carboidrato (lectina) C-terminal. As ficolinas apresentam uma estrutura similar, com um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio C-terminal fibrinogênio-símile. Os domínios colágeno-símile auxiliam na composição das estruturas básicas em tripla hélice que pode formar oligômeros de ordem superior. A MBL liga-se a resíduos de manose em polissacarídios; o domínio fibrinogênio-símile da ficolina liga-se aos glicanos contendo N-acetilglicosamina. A MBL e as ficolinas ligam-se às serinoproteases associadas à MBL (MASPs, do inglês MBLassociated serine proteases), incluindo MASP1, MASP2 e MASP3. As MASPs são estruturalmente homólogas às proteases C1r e C1s e apresentam função similar, a saber, a clivagem de C4 e de C2 para ativar o complemento. Os oligômeros de ordem superior da MBL associam-se a MASP1 e MASP2, embora também se observe a formação do complexo MASP3/MASP2. MASP1 (ou MASP3) podem formar um complexo tetramérico com MASP2 de modo semelhante ao observado com C1r e C1s; e MASP2 é a protease que cliva C4 e C2. Os eventos subsequentes nesta via são idênticos aos que ocorrem na via clássica.
As C5-convertases geradas pela alternativa clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, o que culmina na formação do complexo citocida de ataque à membrana (MAC). As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície da célula. C5a possui potentes efeitos biológicos em diversas células. Os demais componentes da cascata do complemento, C6, C7, C8 e C9, são proteínas estruturalmente relacionadas e sem atividade enzimática. C5b sustenta uma conformação transitória que é capaz de se ligar às proteínas seguintes da cascata, C6 e C7. O componente C7 do complexo resultante C5b,6,7 é hidrofóbico e se insere na bicamada lipídica das membranas celulares, onde se torna um receptor de alta afinidade para a molécula C8. A proteína C8 é um trímeros composto por três cadeias distintas, uma das quais se liga ao complexo C5b,6,7 e forma um heterodímero covalente com a segunda cadeia; a terceira cadeia se insere na bicamada lipídica da membrana. Este complexo C5b,6,7,8 (C5b-8) inserido estavelmente tem uma capacidade limitada de lisar as células. A formação de um MAC completamente ativo é alcançada pela ligação de C9, o componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. C9 é uma proteína sérica que se polimeriza no local de ligação de C5b-8 para formar poros nas membranas plasmáticas. Esses poros têm aproximadamente 100 Å de diâmetro e formam canais que permitem a livre circulação de água e de íons. A entrada de água resulta em aumento osmótico e ruptura das células em cuja superfície o MAC foi depositado. Os poros formados pela C9 polimerizada são semelhantes aos poros de membrana formada por perforina, a proteína do grânulo citolítico encontrado em linfócitos T citotóxicos e em células NK, e C9 é estruturalmente homóloga à perforina.
Figura 7 Etapas finais da ativação do complemento e formação do MAC. A C5-convertase associada à célula cliva C5 e gera C5b, que fica ligada à convertase. C6 e C7 ligam-se sequencialmente e o complexo C5b,6,7 se insere na membrana plasmática; em seguida, ocorre a inserção de C8. Até 15 moléculas de C9 podem, então, polimerizar em torno do complexo para formar o MAC, o que cria poros e induz a lise celular. O C5a liberado na proteólise do C5 estimula a inflamação.
ETAPAS FINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
• O receptor de complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona principalmente para promover fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b e remoção dos imunocomplexos da circulação. CR1 é um receptor de alta afinidade para C3b e C4b. É expresso principalmente em células derivadas da medula óssea, incluindo eritrócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos T e B; ele também é encontrado em células dendríticas foliculares no interior dos folículos de órgãos linfoides periféricos. Fagócitos utilizam esse receptor para se ligar a partículas opsonizadas com C3b ou C4b e internalizá-las. A ligação das partículas recobertas por C3b ou C4b a CR1 também transduz sinais que ativam os mecanismos microbicidas dos fagócitos, especialmente quando o receptor de Fcγ é simultaneamente envolvido por partículas revestidas de anticorpo. CR1 em eritrócitos liga-se a imunocomplexos circulantes ligados a C3b e C4b e transporta esses complexos para o fígado e para o baço. Nesses órgãos, os fagócitos removem os imunocomplexos da superfície dos eritrócitos e os eritrócitos continuam a circular. O CR1 também é um regulador da ativação do complemento.
• O receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) tem como função estimular as respostas imunes humorais, aumentando a ativação de células B por antígenos e promovendo a retenção de complexos antígeno-anticorpo nos centros germinativos. CR2 está presente em linfócitos B, células dendríticas foliculares e em algumas células epiteliais. Liga-se especificamente aos produtos de clivagem de C3b, denominados C3d, C3dg e iC3b (i referindo-se a inativo), que são gerados por proteólise mediada pelo Fator I. Em células B, o CR2 é expresso como parte de um complexo trimolecular que inclui duas outras proteínas não ligadas covalentemente, denominadas CD19 e CD81 (ou TAPA-1, alvo do anticorpo antiproliferativo-1). Este complexo fornece sinais para as células B, aumentando suas respostas ao antígeno. Em células dendríticas foliculares, o CR2 serve para capturar complexos antígeno-anticorpo revestidos de iC3b e C3dg nos centros germinativos. Em humanos, CR2 é o receptor de superfície celular para o vírus Epstein-Barr, um herpes-vírus que causa a mononucleose infecciosa e também é associado a diversos tumores malignos. O vírus Epstein-Barr entra na célula B via CR2, infecta essas células e nelas pode permanecer latente por toda a vida.
• O receptor do complemento do tipo 3, também chamado Mac-1 (CR3, CD11bCD18), é uma integrina que funciona como um receptor para o fragmento iC3b gerado por proteólise de C3b. Mac-1 é expresso em neutrófilos, fagócitos mononucleares, mastócitos e células NK. Esse receptor é um membro da família de integrinas de receptores de superfície celular e consiste em uma cadeia α (CD11b) não covalentemente ligada a uma cadeia β (CD18) que é idêntica às cadeias β de duas moléculas de integrina estreitamente relacionadas, o antígeno associado à função de leucócitos 1 (LFA-1, do inglês leukocyte function-associated antigen 1) e p150,95. Em neutrófilos e monócitos, Mac-1 promove a fagocitose de microrganismos opsonizados com iC3b. Além disso, Mac-1 pode fazer o reconhecimento direto de bactérias para a fagocitose ao se ligar a algumas moléculas microbianas desconhecidas. Também se liga à molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1, do inglês, intercelular adhesion molecule 1) em células endoteliais e promove a adesão estável dos leucócitos ao endotélio, mesmo sem ativação do complemento. Essa ligação leva ao recrutamento de leucócitos para os locais de infecção e de lesão tecidual.
• O receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é uma outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1. Também se liga a iC3b e tem provavelmente uma função semelhante à do Mac-1. CD11c é abundantemente expresso em células dendríticas, sendo utilizado como um marcador para este tipo de células.
• O receptor do complemento da família das imunoglobulinas (CRIg) é expresso na superfície de macrófagos no fígado e é conhecido como célula de Kupffer. CRIg é uma proteína integral de membrana com uma região extracelular constituída por domínios de Ig. Liga-se aos fragmentos C3b e iC3b do complemento e está envolvido na eliminação de bactérias opsonizadas e de outros patógenos transmitidos por via sanguínea.