1         Introdução

Transplantes, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao acto de transferir células, tecidos ou órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.

O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos constituiu um importante avanço para o sucesso dos transplantes. No entanto, levantada esta barreira, restam muitas outras a ultrapassar para que a transplantação de órgãos se torne um tratamento médico rotineiro. Uma das principais lacunas é, sem dúvida, a extrema escassez de órgãos. A maioria dos órgãos disponíveis é fornecida por vítimas de acidente e, em alguns poucos casos, por doadores vivos. Porém, existem mais pacientes a necessitarem de transplante do que órgãos disponíveis. Para além desta barreira, a acção do sistema imunitário na rejeição de tecidos transplantados continua a ser um sério impedimento ao sucesso desta intervenção médica. O sistema imunitário desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos e esses mesmos mecanismos provocam a rejeição do transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente idêntico ao receptor. Ao longo deste trabalho iremos tentar elucidar e perceber alguns destes mecanismos. Iremos abordar também um caso específico de rejeição de transplantes onde o rejeitado é o hospedeiro, que é reconhecido pelo tecido transplantado como non-self. Esta reacção é conhecida como Graft vs. Host.

Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos para diminuírem a resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria destes agentes tem um efeito imunossupressor global, sendo o seu uso a longo termo deletério. Novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor. 

2         Bases imunológicas da rejeição

2.1         MHC e HLA

O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune, permitindo a adaptação do transplante e evitando a sua rejeição. Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antigénios externos, o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), estão localizados no braço curto do cromossoma 6. Nos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular. Estes aloantigénios são conhecidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA – Human leukocyte antigens) e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antigénios self e non-self. Os genes MHC podem ser divididos em duas classes:

Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares. Esta classe de MHC reconhece antigénios proteicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigénica. Geralmente, as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.

Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que apresentam antigénios (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antigénio non-self, os HLA de classe II activam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas reguladoras .

2.2        O papel dos linfócitos T

O processo de reconhecimento de antigénios transplantados é conhecido como alorreconhecimento e poderá ocorrer por duas vias distintas. A via directa envolve receptores nos linfócitos T do hospedeiro que reconhecem antigénios intactos nas células do órgão transplantado. A via indirecta requer uma célula apresentadora de antigénio (APC) que processa o antigénio e o apresenta às células CD4+. A interacção entre os linfócitos T e a APC é um processo complexo e activa outras vias de sinalização celular. Porém, a apresentação do antigénio através do complexo de receptores de linfócitos T por si só não é suficiente para activar os linfócitos T. Um segundo sinal, independente do antigénio, é necessário e poderá ser dado através de várias moléculas acessórias como a B7, moléculas de adesão intercelular (ICAMs) ou o ligando CD48.

Uma vez feito o reconhecimento, ocorre uma importante cascata de eventos ao nível celular. A cinase protéica C é uma enzima responsável pela fosforilação de várias proteínas, resultando na libertação de cálcio intracelular ionizado. Este cálcio intracelular vai ligar-se a uma proteína reguladora dependente de cálcio, a calmodulina, formando um complexo que irá activar outras fosfatases, em particular a calcineurina. Esta proteína desempenha um papel preponderante na activação da transcrição do gene da IL-2 e vai desfosforilar o factor nuclear de linfócitos T activas (NFAT- nuclear factor of activated T cells). O NFAT desfosforilado migra do citoplasma para o núcleo e adere a locais promotores, induzindo a produção de citoquinas. Estas citoquinas activam outros linfócitos T, resultando na destruição do órgão transplantado. Isto resume o processo de rejeição, esquematizado na figura 3.

Após a sua estimulação, os linfócitos TH (CD4+) produzem uma citoquina importante, a interleucina–2 (IL-2), que funciona não só como sinalizador de outros linfócitos T helper e citotóxicos (CD8+), como também vai promover a expansão clonal de linfócitos T, conduzindo a resposta imune. Outras citoquinas como o interferão-g(gamma) e uma família de interleucinas também são produzidas .

3         Manifestações clínicas da rejeição

Em transplantações clinicas, podem ocorrer três tipos principais de rejeição: hiperaguda, aguda e crónica. Independentemente do tipo de rejeição, sinais de perigo incluem febre, sintomas febris, hipertensão, edemas ou aumento súbito de peso, mudança no ritmo cardíaco, falta de ar e dor e sensibilidade no local do transplante.

3.1        Rejeição hiperaguda

Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reacção dos anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de anticorpos, activação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Actualmente, este tipo de rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação.

3.2        Rejeição aguda

A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a transplantação. Após 6 meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável. Este tipo de rejeição é mediado por linfócitos T, que infiltram o alograft, sofrem expansão clonal e causam destruição de tecidos. As drogas imunossupressoras são muito eficazes na prevenção deste tipo de rejeição.

3.3        Rejeição crónica

Rejeição crónica é o termo usado quando a função do alograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis obliterans e em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser menos afectado pela rejeição crónica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante.

A etiologia da rejeição crónica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma rejeição aguda de baixo grau.. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a rejeição crónica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12 meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crónicas.

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm

O transplante é o processo de mover células, tecidos ou órgãos de um local para outro com a finalidade de substituir ou reparar órgãos e tecidos danificados ou doentes. Isso salva milhares de vidas a cada ano. No entanto, o sistema imunológico representa uma barreira significativa para o sucesso do transplante de órgãos quando tecidos / órgãos são transferidos de um indivíduo para outro.

A rejeição é causada pelo sistema imunológico que identifica o transplante como estranho, desencadeando uma resposta que acabará destruindo o órgão ou tecido transplantado. A sobrevivência a longo prazo do transplante pode ser mantida através da manipulação do sistema imunitário para reduzir o risco de rejeição.

O doador e o receptor são cuidadosamente combinados antes do transplante para minimizar o risco de rejeição. Eles são combinados com base em seu grupo sanguíneo, digitação do tecido e como o soro de sangue do receptor reage às células do doador.

As drogas imunossupressoras são usadas para prevenir e tratar a rejeição de transplante ao amortecer a resposta imunológica geral.

.

No entanto, os medicamentos imunossupressores são inespecíficos e deixam os pacientes mais suscetíveis à doença, além de estarem associados a inúmeros efeitos colaterais indesejados. Pesquisas adicionais sobre os mecanismos imunológicos de rejeição ajudarão a melhorar a correspondência cruzada, o diagnóstico e o tratamento, além de facilitar a descoberta de novas estratégias de prevenção.

O transplante é o processo de mover células, tecidos ou órgãos de um local para outro com a finalidade de substituir ou reparar órgãos e tecidos danificados ou doentes. Isso salva milhares de vidas a cada ano. No entanto, o sistema imunológico representa uma barreira significativa para o sucesso do transplante de órgãos quando tecidos / órgãos são transferidos de um indivíduo para outro.

A rejeição é causada pelo sistema imunológico que identifica o transplante como estranho, desencadeando uma resposta que acabará destruindo o órgão ou tecido transplantado. A sobrevivência a longo prazo do transplante pode ser mantida através da manipulação do sistema imunitário para reduzir o risco de rejeição.

O doador e o receptor são cuidadosamente combinados antes do transplante para minimizar o risco de rejeição. Eles são combinados com base em seu grupo sanguíneo, digitação do tecido e como o soro de sangue do receptor reage às células do doador.

As drogas imunossupressoras são usadas para prevenir e tratar a rejeição de transplante ao amortecer a resposta imunológica geral.

.

No entanto, os medicamentos imunossupressores são inespecíficos e deixam os pacientes mais suscetíveis à doença, além de estarem associados a inúmeros efeitos colaterais indesejados. Pesquisas adicionais sobre os mecanismos imunológicos de rejeição ajudarão a melhorar a correspondência cruzada, o diagnóstico e o tratamento, além de facilitar a descoberta de novas estratégias de prevenção.