Bioquímica

Question

Inibidores da asparagina-sintetase na terapia contra a leucemia. A asparagina-sintetase dos mamíferos é uma amidotransferase dependente de glutamina. Esforços para a identificação de um inibidor efetivo da asparagina-sintetase humana para utilização como quimioterápico em pacientes com leucemia têm sido focalizados na porção carboxi-terminal, onde se localiza o sítio ativo da sintetase, e não no domínio glutaminase, na porção amino-terminal. Explique por que o domínio glutaminase não é um alvo promissor para um medicamento eficaz.

Laila Almeida · Answer

Um dos objetivos fundamentais da pesquisa sobre câncer é o entendimento das mudanças moleculares que fazem com que células normais evoluam para tumores malignos. Células cancerosas sofrem alterações marcantes na sua atividade metabólica, a fim de sustentar seu fenótipo altamente proliferativo. Um desses conjuntos de mudanças compreende o aumento da captação de glicose concomitante com o aumento da expressão de enzimas da via glicolítica, ou expressão aumentada de isoformas com maior taxa catalítica, levando à intensificação da mesma. Warburg demonstrou que células cancerosas usam uma quantidade maior de glicose, convertendo a maioria da mesma em lactato mesmo na presença de oxigênio (glicólise aeróbica). Sabe-se hoje que a intensificação da via glicolítica, um dos marcos da transformação tumoral, traz vantagens bioenergéticas e biossintéticas para as células neoplásicas. Uma conseguência direta desta intensificação é o aumento da dependência das células proliferativas pelo aminoácido glutamina, essencial para sustentar sua plataforma biosintética. Redes de interações protéicas são essenciais para a tradução de sinais extracelulares, para regular a atividade de proteínas e até mesmo conferir funções diversas para uma mesma proteína. A enzima glutaminase tem um papel essencial no metabolismo do aminoácido glutamina, mas além de seu domínio catalítico apresenta outros domínios ou motivos tipicamente envolvidos em contatos proteína-proteína. Diante destas evidências, este projeto objetiva caracterizar os parceiros de interação das três isoenzimas da glutaminase (kidney-type glutaminase, glutaminase C e liver-type glutaminase) através da técnica do duplo-híbrido em levedura. Resultados já foram obtidos para uma delas (liver-type glutaminase) e três dos parceiros identificados serão explorados quanto a importância dos mesmos para a localização subcelular da enzima.

Bioquímica - Cap 19

Bioquímica I

UFAL

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