Princípios do Tratamento Antimicrobiano

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Princípios do tratamento 
antimicrobiano 
Farmacologia II – Unicerrado 
Capítulos 37 e 38 – Farmacologia ilustrada 
 
O tratamento antimicrobiano beneficia-se das 
diferenças bioquímicas que existem entre os 
microrganismos e os seres humanos. 
Antimicrobianos são seletivamente tóxicos 
Na maioria das situações, a toxicidade seletiva é 
relativa, em vez de absoluta, exigindo que a 
concentração do fármaco seja cuidadosamente 
controlada para atingir o microrganismo enquanto 
ainda está sendo tolerada pelo hospedeiro. 
 
A escolha do antimicrobiano 
Requer conhecimento: 
• Da identificação do microrganismo 
• Da suscetibilidade do organismo com relação a 
um fármaco em particular 
• Do local da infecção 
• De fatores do paciente 
• Da segurança do fármaco 
• Do custo do tratamento 
 
Tratamento 
empírico antes da 
identificação do 
microrganismo 
1. Quando começar o 
tratamento: Pacientes 
agudamente doentes, com 
infecção de origem 
desconhecida, paciente 
neutropênico e paciente 
com meningite. Exige 
tratamento imediato. 
2. A escolha do 
fármaco: Local da 
infecção e anamnese. 
Avaliar idade, infecções 
prévias, relatos de viagens 
recentes, tratamentos antimicrobianos 
recentes, estado imune e local onde a infecção 
foi adquirida (ambiente comunitário ou 
hospitalar). Em caso de agente patológico 
desconhecido ou possibilidade de infecção 
polimicrobiana, optar por fármaco de amplo 
espectro. 
3. Determinação da suscetibilidade 
antimicrobiana de microrganismos 
infecciosos: Depois que um patógeno foi 
cultivado, a sua suscetibilidade a 
antimicrobianos específicos serve de 
orientação na escolha do fármaco. 
A maioria dos bacilos gram-negativos, 
enterococos e estafilococos com frequência 
revela padrões imprevisíveis e exige testes de 
suscetibilidade para determinar o tratamento 
antimicrobiano apropriado. 
 
Fármacos bacteriostáticos x Fármacos 
bactericidas 
Bacteriostáticos inibem o crescimento e a 
multiplicação da bactéria no soro (ou urina) em 
concentrações que podem ser alcançadas no paciente, 
limitando, assim, o agravamento da infecção enquanto 
o sistema imune ataca, imobiliza e elimina os 
patógenos. 
Fármacos bactericidas matam a bactéria nas 
concentrações séricas do fármaco alcançadas no 
paciente. Devido à sua ação antimicrobiana mais 
agressiva, os bactericidas são, em geral, de escolha no 
paciente gravemente enfermo e imunocomprometido. 
É possível que um antimicrobiano seja bacteriostático 
para um microrganismo bactericida para outro. 
 
Concentração inibitória mínima 
(CIM) 
A CIM é a menor concentração de antibacteriano que 
previne o crescimento visível do microrganismo após 
24 horas de incubação. 
 
Concentração bactericida mínima 
(CBM) 
A CBM é a menor concentração de antibacteriano que 
resulta em diminuição de 99,9% na contagem de 
colônias após a incubação noturna em caldo de cultura. 
 
Efeito local da infecção no 
tratamento: a barreira 
hematoencefálica 
Níveis adequados de um antimicrobiano devem 
alcançar o local da infecção para eliminar o 
microrganismo invasor. 
- Lipossolubilidade do fármaco é o principal 
determinante da sua capacidade de entrar no cérebro. 
- Massa molecular do fármaco 
- Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas: uma 
taxa elevada de ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas limita a entrada no LCS. 
 
 
 
 
 
Fatores do paciente 
- Sistema imune 
- Disfunção renal 
- Disfunção hepática 
- Má perfusão 
- Idade 
- Gestação e lactação 
- Fatores de risco para microrganismos resistentes a 
vários fármacos 
 
Determinantes da dosagem racional 
1. Efeito bactericida concentração-dependente 
2. Efeito bactericida tempo-dependente 
(concentração-independente) 
3. Efeito pós-antimicrobiano – suspensão do 
crescimento microbiano que persiste mesmo 
após os níveis de antimicrobiano caírem 
abaixo do CIM. 
 
 
 
 
Associação de antimicrobianos 
É recomendável tratar terapeuticamente os pacientes 
com um fármaco único que seja o mais específico 
contra o microrganismo infectante. Contudo, algumas 
situações exigem a associação de antimicrobianos. Por 
exemplo, o tratamento da tuberculose se beneficia da 
associação de fármacos. 
Exemplo: Associação de b-lactâmicos e 
aminoglicosídeos é mais eficaz que o uso individual de 
cada fármaco. 
As associações são indicadas apenas em casos 
especiais. 
Inúmeros antimicrobianos atuam somente quando os 
microrganismos estão se multiplicando. Portanto, a 
coadministração de um fármaco que cause 
bacteriostase com um segundo bactericida pode 
resultar na interferência do primeiro na eficácia do 
segundo. 
Resistencia 
As bactérias são consideradas resistentes a um 
antimicrobiano quando seu crescimento não é inibido 
pela maior concentração do fármaco tolerada pelo 
hospedeiro. 
- A maioria dos microrganismos gram-negativos é 
inerentemente resistente à vancomicina. 
 
Complicações da terapia com antimicrobianos 
• Hipersensibilidade 
• Toxicidade direta 
• Superinfecções por organismos oportunistas 
 
Antimicrobianos inibidores da parede 
celular – Cap. 38 
Interferem seletivamente na síntese da parede celular 
bacteriana – estrutura que as células dos mamíferos 
não possuem. 
Apresentam eficácia máxima quando os 
microrganismos estão se proliferando. Tem pouco ou 
nenhum efeito em bactérias que não estejam crescendo 
ou se dividindo. 
Os membros mais importantes do grupo são os 
antimicrobianos b-lactâmicos = Vancomicina e 
daptomicina. 
 
Penicilinas 
Estão entre os fármacos mais amplamente eficazes e 
também entre os menos tóxicos conhecidos. Mas o 
aumento da resistência limitou seu uso. 
- Mecanismo de ação: As penicilinas interferem na 
última etapa da síntese da parede bacteriana, 
resultando em exposição da membrana osmoticamente 
menos estável. 
Pode ocorrer lise celular, seja pela pressão osmótica, 
seja pela ativação de autolisinas. 
São bactericidas tempo-dependentes. 
As penicilinas são eficazes somente contra 
microrganismos em crescimento rápido, que sintetizem 
a parede celular de peptideoglicano. São inativas 
contra microrganismos sem essa estrutura: 
micobactérias, protozoários, fungos e vírus. 
 
 
 
 
 
1. Proteínas ligadoras de penicilina PLPs: 
As penicilinas inativam também diversas proteínas na 
membrana celular da bactéria. Essas PLPs são enzimas 
bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e 
na manutenção das características morfológicas das 
bactérias. 
Alterações em algumas dessas PLPs faz surgir 
microrganismos resistentes à penicilina. 
 
2. Inibição da transpeptidade 
As penicilinas inibem a reação catalisada pela 
transpeptidase, inibindo assim a formação de ligações 
cruzadas essenciais para a integridade da parede 
celular. 
 
3. Produção de autolisinas 
- Autolisinas = produzidas por várias bactérias, 
principalmente gram-positivas. 
Na presença de penicilina, a ação degradativa das 
autolisinas ocorre na ausência de síntese da parede 
celular. 
 
Espectro antibacteriano 
Determinado pela capacidade do fármaco em 
atravessar a parede celular de peptidoglicano da 
bactéria para alcançar as PLPs no espaço 
periplasmático. 
 
Fatores que determinam a 
suscetibilidade das PLPs aos 
antimicrobianos 
• Tamanho 
• Carga 
• Hidrofobicidade dos antimicrobianos b-
lactâmicos em particular 
 
Em geral, os microrganismos gram-positivos tem 
paredes celulares facilmente atravessadas pelas 
penicilinas. Os gram-negativos tem uma membrana 
lipopolissacarídea externa, que envolve a parede 
celular a atua como barreira contra as penicilinas 
hidrossolúveis. 
Contudo, as bactérias gram-negativas tem proteínas 
inseridas na camada lipopolissacarídea que atuam 
como canais cheios de água (porinas), permitindo a 
passagem transmembrana. 
 
Penicilinas naturais 
- Benzilpenicilina (penicilina G)- Fenoximetilpenicilina (penicilina V) 
 
 
Penicilinas semissintéticas 
- Amoxicilina 
- Ampicilina 
 
A benzilpenicilina é o tratamento básico para infecções 
causadas por inúmeros cocos gram-positivos e gram-
negativos, bacilos gram-positivos e espiroquetas. 
As penicilinas são suscetíveis à inativação pelas b-
lactamases (penicilinases) produzidas pelas bactérias 
resistentes. 
Penicilina – Fármaco de escolha para o tratamento da 
gangrena gasosa e sífilis. 
A fenoximetilpenicilina tem espectro similar ao da 
Benzilpenicilina, mas não é usada no tratamento de 
bacteremias por causa da escassa absorção. 
 
Penicilinas antiestafilocócicas 
- Meticilina (não utilizada na clínica devido à sua 
toxicidade) 
- Nafcilina 
- Oxacilina 
- Dicloxacilina 
São penicilinas b-lactamase (penicilinase resistentes). 
Uso restrito à infecções causadas por estafilococos 
produtores de penicilinase. 
Tem atividade mínima ou nula contra infecções gram-
negativas. 
 
Penicilinas de espectro estendido 
- Ampicilina 
- Amoxicilina 
São usadas amplamente no tratamento de infecções 
respiratórias. 
Tem espectro antibacteriano semelhante ao da 
Benzilpenicilina, mas são mais eficazes contra bacilos 
gram-negativos. 
Ampicilina é o fármaco de escolha contra o bacilo 
gram-positivo Listeria Monocytogenes e espécies de 
enterococos suscetíveis. 
Amoxicilina é utilizada na profilaxia de pacientes de 
alto risco para prevenir endocardite bacteriana por 
odontólogos. 
A formulação desses fármacos associada a um inibidor 
b-lactamase, como o ácido clavulânico ou sulbactam, 
protege a amoxicilina e a ampicilina da hidrólise 
enzimática e amplia seu espectro antimicrobiano, 
respectivamente. 
 
Penicilinas antipseudomonas 
- Piperacilina (+ potente) 
- Ticarcilina 
Atividade contra pseudomonas aeruginosa. 
 
 
São eficazes contra vários bacilos gram-negativos, mas 
não contra Klebsiella. 
Formulações com ácido clavulânico ou tazobactam, 
respectivamente, estendem o espectro antimicrobiano 
desses fármacos, incluindo assim microrganismos 
produtores de penicilinase. 
 
Resistencia 
Resistencia natural às penicilinas ocorre em 
microrganismos que não possuem parede celular de 
peptideoglicano, ou que tem paredes celulares 
impermeáveis a esses fármacos. 
- Problema atual – resistência adquirida. 
• Atividade b-lactamase: microrganismos gram-
positivos secretam as b-lactamases 
extracelularmente, ao passo que as bactérias 
gram-negativas inativam os fármacos b-
lactÂmicos no espaço periplasmático. 
• Diminuição da permeabilidade ao 
antimicrobiano 
• PLPs alteradas (menor afinidade) 
 
Reações adversas 
• Hipersensibilidade – aprox. 5% dos pacientes 
apresentam reação (varia de urticária a 
angioedema). Ocorrem reações alérgicas 
cruzadas entre os antimicrobianos b-
lactâmicos. 
• Diarreia 
• Nefrite 
• Neurotoxicidade – pode provocar convulsões 
em caso de injeções intratecais ou em 
concentrações altas 
• Toxicidade hematológica – redução da 
coagulação em casos de doses elevadas. 
 
Cefalosporinas 
Antimicrobianos b-lactâmicos muito relacionados 
estrutural e 
funcionalmente 
com as penicilinas. 
- Mesmo 
mecanismo de ação 
- Sofrem com os 
mesmos 
mecanismos de 
resistência, no 
entanto, tendem a 
ser mais resistentes 
a certas b-
lactamases do que 
as penicilinas. 
 
São classificadas em gerações: primeira, segunda, 
terceira, quarta e avançada. (essa classificação é feita 
com base no padrão de suscetibilidade bacteriana e 
resistência às b-lactamases). 
 
➔ Primeira geração 
As cefalosporinas de primeira geração atuam como 
substitutas da Benzilpenicilina. 
São resistentes à penicilinase do estafilococo. 
 
➔ Segunda geração 
Apresentam maior atividade contra os microrganismos 
gram-negativos H. influenzae, Enterobacter aerogenes 
e algumas espécies de Neisseria. 
A atividade contra microrganismos positivos é mais 
leve. 
A cobertura antimicrobiana das cefamicinas 
(cefotetano e cefoxitina) também inclui anaeróbicos. 
Nenhum é fármaco de primeira escolha, devido à 
crescente prevalência da resistência. 
 
➔ Terceira geração 
Tratamento de doenças infecciosas 
Devem ser usadas com cautela, pois são associadas 
com lesão colateral importante. 
Menos potentes que os de primeira geração em relação 
à atividade contra MRSA. 
 
 
Figura 1. MRSA 
Tem atividade aumentada contra bacilos gram-
negativos, bem como a maioria dos outros 
microrganismos entéricos, além de Serratia 
Marcescens. 
Ceftriaxona e Cefotaxima tornaram-se os fármacos de 
escolha no tratamento da meningite. 
Ceftazidima tem atividade contra P. aeruginosa, mas é 
resistência é crescente e o uso deve ser avaliado caso 
a caso. 
 
➔ Quarta geração 
Cefepima é classificada como cefalosporina de quarta 
geração e deve ser administrada por via parenteral. 
Tem amplo espectro bacteriano – atividade contra 
estreptococos e estafilococos (mas apenas os que são 
suscetíveis à meticilina). Ela também é eficaz contra 
microrganismos gram-negativos. 
 
 
 
 
➔ Geração avançada 
Ceftarolina é uma cefalosporina de geração avançada 
e amplo espectro. Ela é o único antimicrobiano 
disponível comercialmente nos EUA contra MRSA e é 
indicada para o tratamento de infecções complicadas 
da pele e sua estrutura, e pneumonias adquiridas na 
comunidade. 
Além do amplo espectro de atividade gram-positiva, 
tem também atividade gram-negativa similar à da 
ceftriaxona e das cefalosporinas de terceira geração. 
O regime de duas dosificações diárias limita também o 
uso fora do ambiente hospsitalar. 
 
Outros antimicrobianos b-lactâmicos 
1. Carbapenemos 
São antimicrobianos b-lactâmicos sintéticos cuja 
estrutura difere das penicilinas. 
- Imipeném 
- Meropeném 
- Doripeném 
- Ertapeném 
 
Efeitos adversos: Imipeném + cilastatina podem 
causar náusea, êmese e diarreia. Eosinofilia e 
neutropenia são menos comuns do que com os outros 
b-lactâmicos. 
 
2. Monobactamos 
Desorganizam a síntese da parede celular bacteriana. 
- Aztreonam 
Não tem atividade contra gram-positivos e 
anaeróbicos. 
É resistente à ação da maioria das b-lactamases, com 
exceção das b-LEE. 
Efeitos adversos: relativamente não tóxico, mas pode 
causar flebite, erupções cutâneas e, ocasionalmente, 
testes de função hapática anormais. 
Pode ser uma alternativa segura para pacientes 
alérgicos a penicilinas, cefalosporinas ou carbanemos. 
 
Inibidores da b-lactamase 
A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por hidrólise 
enzimática com β-lactamase ou por ácidos, destrói a 
atividade antimicrobiana do fármaco β-lactâmico. 
Inibidores da β-lactamase, como ácido clavulânico, 
sulbactam e tazobactam ligam-se as b-lactamases e as 
inativam, protegendo, assim, os antimicrobianos que 
normalmente seriam substratos dessa enzima. 
São formulados em associação os antimicrobianos 
suscetíveis a b-lactamase. 
 
 
 
➔ Vancomicina 
Importante no tratamento de infecções ameaçadoras à 
sobrevivência por MRSA e Staphylococcus 
epidermidis resistentes à meticilina, bem como 
infecções por enterococos. 
Uso restrito para o tratamento das infecções graves 
causadas por microrganismos gram-positivos 
resistentes aos β-lactâmico ou para pacientes com 
infecções gram-positivas que tenham grave alergia aos 
β-lactâmicos. A vancomicina por via IV é usada em 
pacientes com prótese de válvulas cardíacas e em 
pacientes que serão submetidos à implantação de 
próteses, especialmente em hospitais onde há elevada 
incidência de MRSA e MRSE. 
Uso em formulação oral – colite grave. 
 
➔ Daptomicina 
Bactericida concentração-dependente 
tratamento de infecções causadas por microrganismos 
gram-positivos resistentes, incluindo os MRSAs 
e os enterococos resistentes à vancomicina. 
A daptomicina é indicada no tratamento de infecções 
complicadas na pele e na estrutura da pelee de 
bacteremias causadas por S. aureus, incluindo aquelas 
com endocardite infecciosa do lado direito. 
É inativada pelos surfactantes pulmonares, portanto, 
nunca deve ser usada no tratamento de pneumonias. 
 
➔ Telavancina 
Antibacteriano bactericida concentração- dependente. 
Inibe a síntese da parede celular bacteriana, além de 
levar à ruptura da membrana celular da bactéria. 
É uma alternativa para a vancomicina, daptomicina e 
linezolida no tratamento de infecções complicadas na 
pele e nas estruturas cutâneas, causadas por 
microrganismos gram-positivos resistentes, incluindo 
MRSA. 
Efeitos adversos significativos – uso limitado. 
Risco de dano fetal em gestantes. 
 
➔ Fosfomicina 
Bactericida sintético 
Bloqueia a síntese da parede celular 
Indicada contra infecções do trato urinário causadas 
por E. coli ou E. faecalis. 
 
 
Improvável resistência cruzada com outros 
antimicrobianos. 
Distribui-se bem nos rins, na bexiga e na próstata. 
Mantém concentrações altas na urina durante vários 
dias, permitindo o tratamento de infecções do trato 
urinário com uma única dosificação. 
Principais efeitos adversos: diarreia, vaginite, náuseas 
e cefaleia. 
 
 
 
 
 
➔ Polimixinas 
Se ligam aos fosfolipídeos na membrana celular 
bacteriana das bactérias gram-negativas. Efeito tipo 
detergente, que rompe a integridade da membrana 
celular, levando ao vazamento de componentes 
celulares e finalmente à morte do agente infeccioso. 
Alto risco de neurotoxicidade. No entanto, seu uso 
ressurgiu graças ao aumento da resistência dos gram-
negativos. 
Tratamento de salvação para pacientes com infecções 
resistentes a vários fármacos.