Receptores ativados por tirosina quinase

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Catarina Alipio XXIIB
Receptores ativados por tirosina quinase: 
FATORES DE CRESCIMENTO: 
- Rita Levi Monalcinin (1953) → Fator de crescimento 
neural (NGF - nerve growth factor). 
• IdenCficou um fator secretado de células 
tumorais de camundongos que potencializava 
crescimento de processos neuronais em 
embriões de frango. 
- Cohen (1962) → Fator de crescimento epidermal 
(EGF - epidermal growth factor) - proliferação das 
células epiteliais. 
• Isolou e caracterizou uma proteína secretada das 
glândulas salivares que induziam a abertura 
precoce da pálpebra e erupção precoce do dente 
quando injetada em camundongo recém nascido. 
FATOR EPIDERMAL DE CRESCIMENTO (EGF): 
- Graham (1975) uClizou EGF marcado com 125I → 
presença de sí#os de ligação (receptores) para o 
EGF na super9cie de várias células. 
- Cohen (1978) → demonstrou que o receptor de EGF 
era uma proteína de 170kD (aumento da 
incorporação de 32P em resposta ao tratamento com 
EGF) = EGFR (receptor do fator de crescimento 
epidérmico). 
• Essa fosforilação ocorreria no resíduo de Crosina. 
• Percebeu-se que a geração de sinal através da 
fosforilação da Crosina não ocorreria apenas no 
EGFR, mas também no receptor de insulina e no 
receptor do fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGFR) → ou seja, eram receptores 
acoplados à #rosinas quinases que podiam ser 
a#vados pelos seus respec#vos ligantes 
agonistas (ex: EGF aCva o receptor ligado à 
Crosina quinase EGFR). 
Resumindo… 
- Rita Levi Montalcini → fator neural (NGF). 
- Cohen → fator epidermal (EGF). 
- 1986 → Nobel para Rita e Cohen. 
- 1975 Cohen idenCficou o receptor para EGF e que 
este é acoplado à Crosina quinase. 
- A família do EGFR é com posta de 4 membros: 
• EGFR. 
• HER2 (neu/ERBB2). 
• HER3 e HER4 (receptores c/ quinase alterada). 
- A super expressão do EGFR em vários tumores 
epiteliais confirmaram a hipótese que alterações da 
regulação da via do EGFR teria um papel importante 
no câncer. 
TIROSINA QUINASES (TQ): 
- No genoma humano, existem 90 genes que 
codificam TQ: 
• 58 TQ acopladas à receptores → 20 sub famílias. 
• 32 TQ não acopladas à receptores → 10 sub 
famílias. 
- As TQ transfere o fosfato G do ATP para os grupos 
hidroxila da Crosina nas proteínas alvos (→ 
aCvadas). 
RECEPTORES TIROSINA QUINASE (RTQ): 
- Tirosina quinases acopladas à receptor (receptores 
de Crosina quinase) → localizados na membrana 
celular e controlam processos celulares (ciclo 
celular, migração, metabolismo, proliferação e 
diferenciação celular) 
• Domínio extracelular → fica no N-terminal (síCo 
ligante extracelular geralmente glicosado). 
- Possuem aminoácidos parCculares que 
conferem especificidade para os ligantes no 
síCo de ligação. 
• Hélice transmembrância. 
• Domínio citoplasmáRco (intracelular) → domínio 
conservado da TQ com sequências regulatórias 
adicionais (resíduos de Crosina), disCngue dos 
demais Cpos de receptores. 
- Sujeito a fosforilação e autofosforiação. 
- Todos os RTQ (exceto receptores de insulina) são 
monômeros na membrana celular, a ligação do 
agonista causa dimerização desses receptores 
resultando em autofosforilação do domínio 
citoplasmáRco. 
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Os RTQ são nomeados de 
acordo com seus ligantes 
naturais. 
Catarina Alipio XXIIB
• *receptores de insulina são dímeros conectados por 
pontes de dissulfeto de 2 cadeias polipep=dicas, 
formando um heterodímero a2b2. A insulina quando 
se liga ao domínio extracelular induz um rearranjo da 
estrutura 4ª levando ao aumento da autofosforilação 
do domínio intracelular (citoplasmáLco). 
- Quando ocorre a ligação do ligante (ex: EGF) no 
domínio extracelular ocorre uma dimerização/ 
oligomerização levando a aRvação da TQ 
citoplasmáRca e fosforilação dos resíduos de 
Rrosina. 
• O s res í d u o s a u to fo sfo r i l a d o s fa zem o 
recrutamento e reconhecimento de um grupo de 
proteínas responsáveis pela transdução de sinais 
que modulam processos na célula. 
Embora todos os RTQ são aCvados pela dimerização, 
diferentes ligantes u#lizam estratégias diversas para 
induzir o estado dimétrico a#vo. Exemplos: 
‣ GH e EPO em seus receptores 
→ 1 l i g a n t e s e l i g a 
s i m u l t a n e a m e n t e à 2 
moléculas de receptores para 
formar o complexo ligante-
receptor (1:2). 
‣ E x i s t e m f a t o r e s d e 
crescimento homodímeros 
(VEGF, PDGF) que fazem a 
ligação de 1 ligante em 1 
receptor. 
‣ Família dos receptores dos FGF 
(21 fatores de crescimento) 
n ã o s ã o c a p a ze s d e s e 
aCvarem sem uma molécula 
acessória (ex: sulfato de 
heparina). 
INIBIDORES DA VIA DE SINALIZAÇÃO: 
- São moléculas sintéCcas que inibem as vias de 
sinalização de oncogenes (principalmente Crosina 
quinases) → tratamento do câncer. 
• O maior sucesso foi o inibidor de BCR-ABL 
Rrosina quinase → mesilato de imaRnib. 
- Inibidores de Lrosina quinase: 
• Tipo 1 → reconhecem a conformação aRva da 
enzima, se ligam onde se liga o ATP. 
• Tipo 2 → reconhecem a conformação inaRva da 
enzima, e se ligam em síRo adjacente ao ATP. 
• Inibidores covalentes → se ligam à cisteínas 
presentes em síCos específicos da quinase. 
INIBIDORES DA BCRL-ABL TIROSINA QUINASE: 
- Translocação do cromossomo Filadélfia (Ph) é uma 
anormalidade citogenéCca vista em 95% dos 
pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) e 
15 a 30% dos pacientes com leucemia linfoblásRca 
aguda (LLA). 
• Essa translocação resulta na formação do 
oncogene BCR-ABL → fusão do gene BCR do 
cromossomo 22 + gene da #rosina quinase ABL 
do cromossomo 9. 
• Essa fusão resulta na expressão de 2 formas da 
Crosina quinase → p190 e p210. 
• Gera aumento da capacidade proliferaRva e 
resistência a apoptose das células tronco, 
levando a um aumento massivo das células 
mielóides (→ leucemia). 
- IMATINIB: a proteína BCR-ABL é o alvo do imaCnib 
→ ele mata todas as células proliferarias contendo a 
proe=na BCR-ABL e apresenta toxicidade mínima 
para as células normais. 
• * a proteína BCR-ABL é única das células 
leucêmicas. 
• Indicação → tratamento de pacientes com: 
- LMC Ph+. 
- LLA com BCR-ABL +. 
- DESATINIB: é a 2ª geração dos inibidores da BCRL-
ABL Crosina quinase e foi feito para ser eficaz em 
pacientes que a TQ tenha se tornado resistente ao 
imaLnib. 
• Respostas hematológicas e citogenéCcas do 
desaCnib são mais completas e duradouras e que 
ele é 325x mais potente que o imaCnib. 
• Indicado para tratamento de: 
- LMC recém diagnosRcada. 
- LMC resistente ao tratamento co imaRnib. 
- NILOTINIB: liga-se à conformação inaRva do 
receptor BCR-ABL TQ. 
• Possui aCvidade inibitória contra a forma 
selvagem (inaCva) do BCR-ABL TQ (manCda 
mesmo nas 32 mutações mais comuns - que 
geram a resistência ao imCnib). 
- Mutação T3151 torna a BCR-ABL TQ resistente 
ao imaCnib e aos inibidores de 2ª geração 
(niloCnib, desaCnib e bosuCnib). 
- PONATINIB: representante da 3ª geração dos 
inibidores da BCR-ABL TQ e (diferente dos já citados) 
ele consegue superara a resistência à mutação 
T3151 (presente em ~ 16%). 
• Só deve ser usado em pacientes adultos com LMC 
ou LLA que apresentem a mutação. 
INIBIDORES DA TQ DE BRUTON (BTK): 
- A TQ de Bruton é um componente essencial do 
receptor da célula B e está envolvida na 
diferenciação celular e proliferação/ sobrevivência 
do linfócito. 
• Importante na patogênese de várias neoplasias 
dos linfócitos B. 
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