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1 Índice I. INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 2 II. OBJECTIVOS .......................................................................................................... 3 III. RECONHECIMENTO DOS ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS ........................... 4 3.1. Descrição dos processos e componentes envolvidos (órgãos, células, moléculas) ................................................................................................................... 4 3.2. Receptores antigênicos dos linfócitos .................................................................. 4 3.3. Receptor de células B para antígenos (anticorpos) .............................................. 5 3.4. Receptor de células T para antígenos .................................................................. 6 IV. CONCLUSÃO ........................................................................................................ 7 V. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 8 2 I. INTRODUÇÃO Os linfócitos são células do sistema imunológico responsáveis pelo reconhecimento de antígenos, que são moléculas estranhas ou perigosas para o organismo. Existem diferentes mecanismos pelos quais os linfócitos reconhecem antígenos: Receptores de células T (TCR): Os linfócitos T possuem receptores de células T (TCR) na sua membrana celular que reconhecem peptídeos antigénicos apresentados por moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) em células apresentadoras de antígeno, como células dendríticas, macrófagos e células B. Este reconhecimento é altamente específico e permite que os linfócitos T identifiquem antígenos virais, bacterianos ou celulares. Receptores de células B (BCR): Os linfócitos B possuem receptores de células B (BCR) na sua membrana que reconhecem antígenos directamente. Estes antigénios podem ser proteínas, polissacarídeos, lipídios ou outras moléculas estranhas. A ativação dos linfócitos B pelo reconhecimento do antigénio leva à produção de anticorpos específicos. Ressaltar que algumas subfamílias de células T como os linfócitos NKT possuem um tipo especial de receptor de células T que reconhece glicolipídios apresentados por moléculas CD1d, que podem ser de origem endógena ou exógena. Entretanto, os linfócitos T, B, e NKT reconhecem os antígenos de diferentes maneiras, seja através de receptores específicos de células T e B, ou através de outros mecanismos que reconhecem padrões moleculares associados a petógenos. Este reconhecimento é fundamental para desencadear respostas imunes específicas contra agentes infecciosos, células cancerosas ou outras ameaças à saúde do organismo. 3 II. OBJECTIVOS 2.1. Geral Abordar sobre reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos. 2.2. Específicos Descrever os processos e componentes envolvidos no processo de reconhecimento; Demonstrar a diversidade de cadeias das regiões responsáveis pelo reconhecimento de antígeno nas células B e T. 4 III. RECONHECIMENTO DOS ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS 3.1. Descrição dos processos e componentes envolvidos (órgãos, células, moléculas) Contextualização Os receptores antigênicos possuem papéis essenciais na maturação de linfócitos dos progenitores e em todas as respostas imunes adaptativas. Na imunidade adaptativa, os linfócitos virgens reconhecem os antígenos para iniciar respostas, e as células T efetoras e anticorpos reconhecem os antígenos para desempenhar suas funções. Linfócitos B e T expressam diferentes receptores que reconhecem os antígenos: os anticorpos ligados à membrana nas células B e receptores das células T (TCR) nos linfócitos T. A principal função dos receptores celulares no sistema imunológico, como em outros sistemas biológicos, é detectar estímulos externos (antígenos, para os receptores antigênicos do sistema imunológico adquirido) e estimular a resposta das células nas quais os receptores são expressos. Receptores de antígenos são clonalmente distribuídos, o que significa que cada clone de linfócito é específico para um antígeno diferente e possui um único receptor, diferente dos receptores de todos os outros clones. 3.2. Receptores antigênicos dos linfócitos Os anticorpos da membrana plasmática, que funcionam como receptores antigênicos dos linfócitos B, podem reconhecer uma gama muito mais ampla de estruturas químicas que os receptores antigênicos das células T. Os receptores de antígenos dos linfócitos B e os anticorpos que as células B secretam são capazes de reconhecer formas ou conformações de macromoléculas nativas, incluindo proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos, bem como pequenos grupos químicos simples. Esta ampla especificidade das células B para tipos estruturalmente diferentes de moléculas permite que os anticorpos reconheçam diversos patógenos e toxinas em sua forma nativa. Em extremo contraste, a maioria das células T vê apenas peptídeos, e somente quando esses peptídeos são mostrados nas células apresentadoras de antígeno (APC,) ligados a proteínas de membrana codificadas pelo locus genético do complexo principal de histocompatibilidade. Moléculas receptoras de antígenos consistem em regiões (domínios) que estão envolvidas no reconhecimento antigênico e, dessa forma, variam entre os clones dos linfócitos e outras regiões requeridas para a integridade estrutural e para as funções efetoras, portanto, são relativamente conservadas entre todos os clones. As porções de reconhecimento antigênico entre os receptores são chamadas regiões variáveis (V), e as porções preservadas são as regiões constantes (C). Mesmo em cada região V, a maior parte da variabilidade das sequências é concentrada em curtos trechos, que são chamados de regiões hipervariáveis, ou regiões determinantes da complementaridade (CDR). O conjunto associado dos receptores de antígenos da membrana plasmática e as moléculas sinalizadoras nos linfócitos B é chamado de complexo receptor da célula B (BCR), e nos linfócitos T é chamada de complexo receptor da célula T (TCR). Cadeias receptoras antigênicas estão associadas às proteínas da membrana invariante, cuja função é fornecer sinais intracelulares que são acionados pelo reconhecimento do antígeno. Estes sinais, que são transmitidos para o citosol e o núcleo, podem fazer com que um linfócito se divida, diferencie-se, ou, em certas circunstâncias, morra. Assim, essas duas funções dos receptores de antígenos dos linfócitos: 5 reconhecimento antigênico específico e sinal de transdução são mediadas por diferentes polipeptídeos. Os anticorpos existem em duas formas, como receptores de antígenos ligados à membrana das células B ou como proteínas secretadas, mas TCR existem somente como receptores de membrana nas células T. Anticorpos secretados estão presentes no sangue e nas secreções das mucosas, onde eles agem para neutralizar e eliminar microrganismos e toxinas (eles são moléculas efetoras da imunidade humoral). Assim, anticorpos têm diferentes funções em diversos estágios na resposta da imunidade humoral: anticorpos ligados à membrana nas células B reconhecem antígenos e iniciam a resposta imunológica humoral, e anticorpos secretados neutralizam e eliminam os antígenos e suas toxinas na fase efetora dessa resposta. Na imunidade mediada por células, a função efetora de eliminação dos microrganismos é realizada pelos próprios linfócitos T e por outros leucócitos que respondem às células T. 3.3. Receptor de células B para antígenos (anticorpos) Uma molécula de anticorpo é composta de quatro cadeias polipeptídicas, incluindo duas cadeias pesadas (H) idênticas e duas cadeias leves (L) idênticas, onde cada cadeia contém uma regiãovariável e uma região constante. As quatro cadeias estão dispostas de modo a formar uma molécula em forma de Y. O local de ligação ao antígeno de um anticorpo é composto das regiões V de ambas as cadeias pesadas e leves, e o núcleo na estrutura do anticorpo contém dois locais idênticos de ligação ao antígeno. Cada região variável da cadeia pesada (chamada de VH) ou da cadeia leve (chamada de VL) possui três regiões hipervariáveis, ou CDR. Dentre as três, a maior variabilidade é encontrada na CDR3, que está localizada na junção das regiões V e C. Conforme esperado, CDR3 é também a porção da molécula de Ig com maior contribuição na ligação antigênica. O fragmento de um anticorpo que contém uma cadeia leve (apenas com domínios V e C) ligada aos primeiros domínios V e C de uma cadeia pesada contém a porção do anticorpo requerida para o reconhecimento antigênico, sendo denominada Fab (fragmento de ligação do antígeno). Os de mais domínios C da cadeia pesada formam a região Fc (fragmento, cristalino); este fragmento tende a cristalizar em solução. Em cada molécula de Ig há duas regiões de Fab idênticas onde o antígeno se liga e uma região Fc que é responsável pela maioria das atividades biológicas e funções efetoras dos anticorpos. Anticorpos que contêm diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes classes ou isótipos, e são denominados de acordo com a cadeia pesada (i.e., IgM, IgD, IgG, IgE e IgA), independentemente da classe da cadeia leve. Cada isótipo difere nas suas propriedades físicas e biológicas e nas suas funções efetoras. Os receptores de antígenos dos linfócitos B virgens, que são células maduras, mas que ainda não encontraram os antígenos, são a IgM e a IgD ligadas à membrana. Após a estimulação por antígenos e linfócitos T auxiliares, o clone de linfócito B antígeno- específico pode expandir-se e diferenciar-se em uma progênie que secreta anticorpos. Algumas progênies das células B que expressam IgM e IgD podem secretar IgM, e outras progênies das mesmas células B podem produzir anticorpos de outras classes de cadeias pesadas. Essa mudança na produção do isótipo da Ig é chamada de troca da classe (ou isótipo) da cadeia pesada. Cada molécula de anticorpo IgG, IgD e IgE tem dois sítios de ligação de antígeno. A IgA secretada é um dímero, e dessa forma possui quatro sítios de ligação ao antígeno, e a IgM 6 secretada é um pentâmero, com 10 sítios de ligação ao antígeno. Portanto, cada molécula de anticorpo pode ligar dois a 10 epítopos de um antígeno, ou epítopos em dois ou mais antígenos próximos. Anticorpos são capazes de se ligar a uma ampla variedade de antígenos, incluindo macromoléculas e pequenas moléculas químicas. A razão para isso é que o circuito CDR de ligação ao antígeno das moléculas do anticorpo podem se juntar para formar fendas capazes de acomodar pequenas moléculas ou para formar uma superfície plana, que é capaz de acomodar muitas moléculas maiores, incluindo partes de proteínas. Anticorpos ligam-se aos antígenos por ligações não covalentes, reversíveis, incluindo pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas e interações com base nas cargas. As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos anticorpos são chamadas de epítopos, ou determinantes. Diferentes epítopos de antígenos proteicos podem ser reconhecidos baseando-se na sequência de aminoácidos alongados (epítopos lineares) ou na forma (epítopos conformacionais). Alguns desses epítopos estão escondidos na molécula antigênica e são expostos como um resultado de uma alteração físico-química Em linfócitos B, as moléculas de Ig estão não covalentemente associadas a outras duas proteínas chamadas Igα e Igβ, e as três proteínas formam o complexo receptor da célula B. Quando o receptor de Ig reconhece o antígeno, Igα e Igβ transmitem os sinais para o interior da célula B, que inicia o processo de ativação do linfócito B. 3.4. Receptor de células T para antígenos O TCR, que reconhece antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas de MHC, é um heterodímero ligado à membrana composto de uma cadeia α e uma cadeia β, cada uma contendo uma região variável (V) e uma região constante (C). Na região V da cada cadeia do TCR há três regiões hipervariáveis, ou determinantes da complementaridade, cada uma correspondendo a uma alça do domínio. Tanto a cadeia α como a cadeia β do TCR participam do reconhecimento específico das moléculas de MHC e peptídeos ligados ressaltando que cada TCR reconhece apenas um de três resíduos do peptídeo associado ao MHC. Isso significa que as células T podem distinguir microrganismos complexos com base na diferença entre poucos aminoácidos de epítopos imunodominantes dos microrganismos. Outras classes de linfócitos T: Entre as células T do corpo, 5% a 10% expressam receptores compostos de cadeias gama (γ) e cadeias delta (δ), que são estruturas similares ao TCR αβ, mas possuem especificidade muito diferente. O TCR γδ pode reconhecer uma variedade de antígenos proteicos e não proteicos, que usualmente não são apresentados por moléculas clássicas do MHC. Células T que expressam TCRs γδ são abundantes no epitélio. Essa observação sugere que as células T γδ reconhecem patógenos comumente encontrados na superfície epitelial. T natural killer (células NK-T). As células NK-T expressam TCR αβ, mas elas reconhecem antígenos de lipídios apresentados por moléculas não polimórficas semelhantes ao MHC denominado CD1. O TCR reconhece antígenos, mas como as Ig de membrana das células B, é incapaz de transmitir sinais para a célula T sozinha. Associado ao TCR há um complexo de proteínas, chamado de proteínas CD3 e ζ, que formam o complexo TCR. As cadeias CD3 e ζ transmitem alguns dos sinais que são iniciados quando o TCR reconhece o antígeno. Além disso, a ativação da célula T requer o engajamento de moléculas correceptoras, CD4 ou CD8, que reconhecem as porções não polimórficas das moléculas de MHC e também transmite sinais de ativação. Os TCR reconhecem somente complexos MHC-peptídeo e ligam-se a estes com uma afinidade relativamente baixa, o que pode ser a razão pela qual a ligação das células T às APC tem de ser fortalecida pelas assim chamadas moléculas acessórias. 7 IV. CONCLUSÃO No sistema imunológico adaptativo as moléculas responsáveis pelo reconhecimento específico de antígenos são os anticorpos e os receptores de antígenos das células T. Anticorpos (também chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como receptores de membrana dos linfócitos B e como proteínas secretadas pelas células B estimuladas por antígenos que tenham se diferenciado em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Os anticorpos secretados são moléculas efetoras da imunidade humoral, capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e eliminá-los pela ativação de vários mecanismos efetores. Os receptores das células T (TCR) são receptores de membrana e não são secretados. A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia consiste e numa região variável (V), que é a porção que reconhece o antígeno, e uma região constante (C), que promove estabilidade estrutural e, em cadeias pesadas, realiza as funções efetora dos anticorpos. A região V de uma cadeia pesada e de uma cadeia leve em conjunto forma o local de ligação ao antígeno, e, assim, a estrutura do núcleo tem dos locais idênticos de ligação ao antígeno. Os receptores da célula T consistem em uma cadeia α e uma cadeia β. Cada cadeia contém uma região V e uma região C, e ambas as cadeias participam do reconhecimento de antígenos, que para a maioria das células T, são peptídeos apresentados por moléculas de MHC. As regiões V das moléculas de imunoglobulina (IG) e TCR contem segmentos hipervariáveis, também chamados de regiões determinantes da complementaridade (CDR), que são as regiões de contato com os antígenos. Os genesque codificam os receptores de antígenos consistem em múltiplos segmentos gênicos que são separados na linhagem germinativa e são agrupados durante a maturação dos linfócitos. Nas células B, os segmentos gênicos das IG passam pela recombinação e tornam- se células maduras na medula óssea, e nas células T os segmentos gênicos do TCR se recombinam durante a sua maturação no timo. Durante a maturação, os linfócitos são selecionados para sobreviver em vários pontos de controle; apenas células com receptores antigênicos funcionais completos são preservadas e ampliadas. Além disso, os linfócitos T são selecionados positivamente para reconhecer antígenos peptídicos apresentados por moléculas do MHC próprias e para assegurar que o reconhecimento do tipo de molécula do MHC adequada coincida com o correceptor preservado. Visto que os linfócitos imaturos que reconhecem fortemente antígenos próprios são selecionados negativamente, prevenindo a sua completa maturação e eliminando, assim, as células que podem reagir de maneira perigosa contra tecidos próprios. 8 V. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. ABBAS, Abul K.; LITCHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. (2019) Imunologia Celular e Molecular. 9. ed. [S.L.]. Elsevier. 2. Silva, Fernandes S & Silva, Leite S. (2022) Imunologia Básica: Parte 3. Fortaleza-CE.