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m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ LEUCEMIAS AGUDAS P R O F . H U G O B R I S O L L A m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Prof. Hugo Brisolla | Leucemias AgudasHEMATOLOGIA 2 PROF. HUGO BRISOLLA APRESENTAÇÃO: Olá, Estrategista! Agora que terminamos nosso estudo sobre as anemias, o tema de hematologia mais cobrado nas provas, podemos partir para uma outra grande área, responsável por um quarto de todas nossas questões: as doenças onco- hematológicas! Questões de hematologia Intoxicações Anemias Onco-Hematologia Hemostasia 55% 25% 15% 5% m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Prof. Hugo Brisolla | Leucemias AgudasHEMATOLOGIA 3 Eu sei que estudar Onco-Hematologia não é fácil, Estrategista: são doenças relativamente raras e muito específicas do hematologista, com as quais, geralmente, não temos contato durante a formação acadêmica. Além disso, muitas vezes não temos uma explicação fisiopatológica para a apresentação clínica: enquanto nas anemias, geralmente, há um mecanismo bem claro de instalação do quadro, muitas leucemias e linfomas comportam- se de formas específicas que ainda não sabemos explicar. Mais ainda, são várias doenças diferentes, cada uma com sua particularidade. Por isso, ao longo dos próximos livros, procurei destrinchar essas condições sem aprofundar-me em detalhes desnecessários, mas trazendo todos os pontos mais importantes para que você possa identificá-las tanto na sua prática clínica quanto nas provas. Focaremos, especialmente, nas mais cobradas pelas bancas: as leucemias agudas, as leucemias crônicas e as gamopatias monoclonais. Note também que o linfoma de Hodgkin, apesar de ser um tema menos extenso, é alvo de muitas questões, por isso é um bom tema para conhecer a fundo! Antes de estudar as doenças em si, começaremos entendendo alguns fundamentos da Onco-Hematologia: como surgem as células hematológicas, algumas formas de tratamento bem específicas da Onco-Hematologia — como o transplante de medula óssea— e algumas das complicações que podem advir dessas terapias. Bons estudos! Estratégia MED /estrategiamed @estrategiamed t.me/estrategiamed 10%5% 22% 21%14% 14% 4% 10% Leucemias agudas Leucemias crônicas Doenças mieloproliferativas crônicas Mielodisplasia Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Gamopatias monoclonais Fundamentos da Onco-Hematologia Questões de Onco-Hematologia m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ https://www.youtube.com/channel/UCyNuIBnEwzsgA05XK1P6Dmw https://www.facebook.com/estrategiamed1 https://www.instagram.com/estrategiamed/?hl=pt https://t.me/estrategiamed m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 4 SUMÁRIO 1.0 FUNDAMENTOS DA ONCO-HEMATOLOGIA 5 1.1 HEMATOPOIESE NORMAL 5 2.0 ONCOGÊNESE E CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS 9 3.0 EXAMES USADOS EM ONCO-HEMATOLOGIA 11 4.0 TRATAMENTO DE DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS 16 4.1 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA 16 4.2 INTERCORRÊNCIAS EM ONCO-HEMATOLOGIA 19 4.2.1 SÍNDROME DE LISE TUMORAL (SLT) 19 5.0 LEUCEMIAS AGUDAS 25 5.1 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 27 5.1.1 EPIDEMIOLOGIA DA LLA 28 5.1.2 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA LLA 29 5.1.3 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO DA LLA 32 5.1.4 TRATAMENTO DA LLA 36 5.2 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 37 5.2.1 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA LMA 37 5.2.2 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO DA LMA 43 5.2.2.1 TRATAMENTO DA LMA 44 5.2.3 LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA – LPA OU LMA M3 46 5.2.3.1 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA LPA 46 5.2.3.2 TRATAMENTO DA LPA 48 6.0 LISTA DE QUESTÕES 53 7.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 54 8.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS 55m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 5 CAPÍTULO 1.0 FUNDAMENTOS DA ONCO-HEMATOLOGIA Neoplasias são populações de células de crescimento desregulado que compartilham características morfológicas, genéticas e fenotípicas comuns, ou seja, são um clone de células teoricamente derivando da proliferação desenfreada de um precursor anômalo comum. A onco-hematologia é justamente o estudo das neoplasias originadas de células hematológicas, levando a apresentações características, como leucemias e linfomas. Assim, como as malignidades hematológicas derivam de uma maturação anormal das células precursoras hematopoiéticas, é preciso conhecer como ocorre, normalmente, o desenvolvimento delas, ou seja, como ocorre a hematopoiese. Vamos lá, Estrategista! 1.1 HEMATOPOIESE NORMAL A hematopoiese é o processo de produção de novas células hematológicas para repor aquelas circulantes, perdidas por apoptose após o fim de sua meia-vida habitual. Toda essa constante substituição do estoque de células maduras em sangue periférico depende do estímulo de diversas citocinas sobre células- tronco (stem cells) indiferenciadas, capazes de autorrenovação, proliferação e diferenciação celular. Esses precursores hematopoiéticos são, portanto, células multipotentes. Conforme maturam, contudo, essas células comprometem-se com uma linhagem específica, perdendo progressivamente a capacidade de gerar tipos celulares diferentes. Na biologia celular, a potência de uma célula relaciona-se a sua capacidade de diferenciação, que se torna progressivamente reduzida, à medida que sofre maturação. Assim, temos os seguintes tipos de células tronco: - Totipotentes: podem produzir todos os tipos de células, inclusive gerando tecidos extraembrionários, como a placenta. Exemplo: zigoto; - Pluripotentes: essas células conseguem se diferenciar em todos os tecidos embrionários, seja do endoderma, mesoderma ou ectoderma. Geram, portanto, todas as células presentes em um adulto. Exemplo: células-tronco embrionárias; - Multipotentes: nesse caso, as células são capazes de diferenciar-se apenas em uma linhagem celular. É o caso da stem cell hematopoiética, que gera todos os elementos sanguíneos, mas não neurônios ou músculos; - Oligopotentes: células com capacidade de originar apenas alguns tipos celulares de uma linhagem celular. Exemplo clássico são os progenitores hematopoiéticos linfoides, que se maturam em linfócitos, mas não em hemácias ou plaquetas; e - Unipotentes: capazes de diferenciar-se em apenas um tipo de células. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 6 Desse modo, as stem cells hematopoiéticas, multipotentes, passarão por diversas divisões celulares por meio do estímulo de diversos fatores de crescimento e citocinas, como a eritropoetina e a trombopoetina. Isso faz com que essas células-tronco autorrenovem seu estoque continuamente, se maturem e se diferenciem em células cada vez mais especializadas, comprometendo-se com uma das duas linhagens hematológicas conhecidas: mieloide e linfoide. Os progenitores mieloides, então, perdendo sua multipotência e tornando-se oligopotentes, darão origem, em última instância, às hemácias, aos granulócitos, aos monócitos e às plaquetas. Enquanto isso, os precursores linfoides serão responsáveis pela formação dos linfócitos B, T e NK. Isso explica aquela clássica imagem da maturação das células hematopoiéticas, Estrategista, que você já deve ter visto antes! Relembre-a, abaixo, antes de falarmos um pouco sobre ondeocorre a hematopoiese. Figura 1 - Hematopoiese normal: esse é o processo de formação das células hematológicas, ocasionado pela proliferação e diferenciação celular de células-tronco indiferenciadas, multipotentes, que darão origem a progenitores mieloides e linfoides; estes, por sua vez, serão responsáveis pela formação das formas maduras e diferenciadas de cada linhagem. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 7 O processo de hematopoiese ocorre sobretudo na medula óssea, principal sítio de localização das stem cells hematopoiéticas no adulto. Durante a vida embrionária e fetal, no entanto, a medula óssea ainda não está totalmente formada; sendo assim, a produção de células hematológicas ocorre, primeiramente, no saco vitelino, passando ao fígado da sexta à vigésima quarta semana de gestação, com alguma participação do baço, timo e linfonodos. Após esse período, a medula óssea assume o papel de principal sítio de hematopoiese, que será mantido no restante da vida fetal e na vida adulta. Lembre, ainda, que nem toda a maturação das células hematológicas ocorre na medula óssea. As células eritroides, por exemplo, deixam a medula óssea sob a forma de reticulócitos, células que acabaram de perder seus núcleos e que ainda mantêm restos de DNA em seu citoplasma, demorando cerca de dois a três dias para tornarem-se hemácias maduras na circulação. Já os linfócitos B e T precisam deixar a medula para completar sua maturação em tecidos linfoides periféricos, como linfonodos, baço e timo, onde serão expostos a diversos antígenos, levando ao desenvolvimento de imunidade adquirida. Não se preocupe, Estrategista! Você não precisa saber todos esses passos da hematopoiese ou decorar as datas em que ela ocorre no fígado em vida fetal, mas alguma noção geral sobre o processo é necessária, como veremos nas questões abaixo. Preste atenção, principalmente, nas células terminais de cada linhagem hematopoiética. Essa informação será valiosa quando estudarmos as neoplasias hematológicas! Vamos ver como isso é cobrado nas questões? CAI NA PROVA (Fundação Universidade Federal do Tocantins - UFT - 2019) Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos figurados do sangue. Sobre esse processo, qual das respostas NÃO está CORRETA? A) A hematopoiese se inicia no saco vitelino, passando para o fígado, baço, timo e nódulos linfáticos e finalmente se estabelecendo na medula óssea como único sítio produtor fisiológico na idade adulta. B) A stem cell ou célula-tronco pode originar precursores mieloides, precursores linfoides ou pode se autorregenerar formando uma nova célula tronco. C) A hematopoiese é coordenada por vários fatores de crescimento específicos, que estimulam a diferenciação das células. D) O precursor linfoide é responsável pela diferenciação em linfócitos T, linfócitos B e monócitos. E) Os megacariócitos e os eritrócitos são originados da linhagem mieloide. COMENTÁRIO: Vamos julgar as alternativas? Correta a alternativa A: perfeito! Como vimos, é só após a vigésima quarta semana de gestação que a medula óssea assumirá o cargo de produtor de células hematológicas, até então ocupado por órgãos, como o saco vitelínico, fígado e baço. Correta a alternativa B: a célula-tronco hematopoiética é multipotente, podendo gerar todas as células hematológicas, além de ser capaz de autorrenovação. Correta a alternativa C: os fatores de crescimento hematopoiéticos, como a eritropoetina, são responsáveis pelo estímulo à proliferação e maturação das stem cells por meio de complexas interações, não totalmente esclarecidas. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 8 fique atento nas linhagens hematológicas, Estrategista! A linhagem mieloide origina eritrócitos, (Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO - 2020) As células-tronco são definidas pela capacidade de autorrenovar e diferenciar em vários tipos de células funcionais. Assim, a melhor definição para células-tronco do tipo multipotente é: A) habilidade de células-tronco adultas de formar múltiplos tipos de células de uma linhagem. Como exemplo, células-tronco mesenquimais. B) células formam um tipo celular. Como exemplo, células-tronco de pele de protuberância folicular. C) habilidade de formar todos os tipos e linhagens de células do organismo. Como exemplo, ovo fertilizado. D) habilidade de formar todas as linhagens do corpo. Como exemplo, células tronco embrionárias. E) indiferenciação em um estado embrionário; pode ser induzido por transferência nuclear, manipulação genética, transdução viral e métodos relacionados. COMENTÁRIO: é isso aí, futuro Residente! As células-tronco hematopoiéticas ou as células-tronco de outros tecidos, Agora que entendemos como as células hematológicas são criadas, Estrategista, é hora de analisarmos como esses agentes normais se tornam os clones anômalos que caracterizam as neoplasias onco-hematológicas. Incorreta a alternativa D: granulócitos, monócitos e plaquetas, enquanto os progenitores linfoides darão origem aos linfócitos B, T e NK. Correta a alternativa E: mais uma vez para não esquecer! Linfócitos B, T e NK vêm da linhagem linfoide, enquanto precursores mieloides originarão hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas (essas últimas como resultado da fragmentação do citoplasma dos megacariócitos). Agora você já sabe, Estrategista: célula-tronco multipotente é capaz de diferenciar-se em todos os tipos de células de uma linhagem celular. É o caso da stem cell hematopoiética, que gera todas as células hematológicas. Vamos ver o que dizem as alternativas? Correta a alternativa A: como o mesênquima (tecido conjuntivo), são multipotentes, o que significa que são capazes de gerar todas as células de uma linhagem específica. Incorreta a alternativa B: não, células que formam um único tipo celular são unipotentes. Incorreta a alternativa C: como vimos, o ovo fertilizado, ou seja, o zigoto, é capaz de gerar células de todos os tecidos, inclusive extraembrionários, sendo consideradas totipotentes, não multipotentes. Incorreta a alternativa D: as células-tronco embrionárias são pluripotentes, capazes de formar todas as linhagens do corpo. Incorreta a alternativa E: como descrito na alternativa anterior, células embrionárias são pluripotentes, não multipotentes. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 9 CAPÍTULO 2.0 ONCOGÊNESE E CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Como vimos anteriormente, neoplasias são um clone de células derivadas da proliferação desenfreada de um precursor anômalo comum, compartilhando, assim, características morfológicas, genéticas e fenotípicas. Esse progenitor sofreria mutações somáticas que levam à desregulação dos mecanismos normais de apoptose e divisão celular, fazendo com que o clone maligno se expanda sem controle. Muitas vezes, não conhecemos as mutações específicas que levam a cada neoplasia ou sua forma de ação, mas, com o avanço dos métodos moleculares, cada vez mais esclarecemos esses mecanismos. O exemplo clássico disso é a leucemia mieloide crônica (LMC), que se relaciona à translocação entre os cromossomos 9 e 22, gerando o chamado cromossomo Philadelphia, codificante de uma proteína quimérica, a BCR-ABL, capaz de estimular a proliferação celular. Examinaremos essa alteração mais a fundo no livro de Leucemias crônicas e outras mutações relevantes, ao longo do estudode cada doença onco-hematológica. Figura 2 - Cromossomo Philadelphia: resultado da translocação dos braços longos dos cromossomos 9 e 22. O cromossomo Philadelphia codifica a expressão da proteína de fusão BCR-ABL, que, ao ser transcrita, estimula a mieloproliferação, levando à instalação da LMC, a leucemia mieloide crônica, uma das primeiras neoplasias a ter seu mecanismo molecular estabelecido. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 10 Antes de analisar cada uma dessas neoplasias, entretanto, é preciso ter algumas ideias gerais. Primeiro, malignidades hematológicas derivadas de células da medula óssea são conhecidas, coletivamente, como leucemias, que levam à presença do clone anômalo na medula, podendo “extravasar” para o sangue periférico ou mesmo infiltrar outros tecidos. Já linfomas são tumores sólidos originados da proliferação anormal de linfócitos anômalos em tecidos linfoides periféricos, como linfonodos ou baço. A linhagem de origem do precursor anômalo também é um dado importante: analisamos a característica fenotípica das células neoplásicas e postulamos uma contraparte normal de onde esse clone anômalo teria surgido. Ou seja, analisamos várias informações sobre as células doentes e estimamos de que linhagem se originam: mieloide ou linfoide. Para tal, utilizamos diversos exames muito específicos da onco-hematologia, que conheceremos rapidamente a seguir. Antes disso, revise a classificação das neoplasias hematológicas no esquema abaixo. NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS LINHAGEM CELULAR DE ORIGEM LOCAL DE ORIGEM DO PROCESSO MALIGNO APRESENTAÇÃO Clone de células hematopoiéticas com proliferação desenfreada Mieloide Linfoide Originadas na medula óssea Originadas na medula óssea Originadas em tecidos linfoides periféricos Leucemias mieloides Leucemias linfoides Linfomas Figura 3 - Classificação das neoplasias hematológicas m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 11 CAPÍTULO 3.0 EXAMES USADOS EM ONCO-HEMATOLOGIA Provavelmente, o primeiro exame que vem a sua mente quando pensamos em onco-hematologia é o mielograma. Realmente, o aspirado de medula óssea é um dos grandes pilares do estudo das neoplasias hematológicas ao analisarmos as células da medula quanto a sua morfologia. Ou seja, aspiramos o conteúdo medular por uma agulha e o analisamos à microscopia óptica após fixação em lâminas, buscando características de forma, tamanho e complexidade interna que nos indiquem alterações do normal. Apesar de conseguir identificar células anômalas, o mielograma tem suas limitações. Por ser apenas um aspirado Guarde a regra geral: para suspeitas de leucemias, basta o mielograma; para outras doenças hematológicas, a biópsia de medula óssea provavelmente será necessária. desordenado de células, o exame não nos dá informações sobre a estrutura da medula óssea ou sua celularidade. Assim, suspeitas de leucemias podem ser avaliadas apenas com o mielograma, afinal ele é capaz de verificar a presença do clone leucêmico na medula, mas, para avaliações quanto à fibrose medular (suspeita de mielofibrose) ou sua celularidade (suspeita de anemia aplásica), será necessária a biópsia de medula óssea, em que retiramos um pequeno fragmento do órgão, mantendo sua estrutura física, para análise. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 12 Figura 4 - Mielograma e biópsia de medula óssea: existem duas grandes formas de avaliarmos a medula óssea, ambas colhidas por uma punção óssea, geralmente realizada na crista ilíaca posterior. No mielograma, apenas aspiramos o conteúdo celular da medula óssea, fazendo esfregaços dessas células em lâminas, que serão lidas à microscopia após coradas. O mielograma permite-nos analisar as células medulares, mas não nos dá informações sobre o parênquima e a organização da medula óssea. Já na biópsia de medula, retiramos um pequeno fragmento ósseo, preservando a estrutura da medula e, assim, permitindo-nos analisar a morfologia das células hematopoiéticas e a arquitetura medular. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 13 Tanto o mielograma quanto a biópsia de medula óssea podem ser usados para tentar definir a linhagem da célula doente. Além das características morfológicas, utilizamos colorações especiais com marcadores citoquímicos: células mieloides, por exemplo, coram-se com a mieloperoxidase (MPO). No entanto, a imuno-histoquímica fornece-nos informações limitadas quanto às características das células, levando ao desenvolvimento de um método mais aprofundado, chamado de imunofenotipagem por citometria de fluxo. Nesse exame, incubamos as células com marcadores imunológicos (citocromos) que se ligam a determinados antígenos de membrana e passamos a amostra coletada por um fluxo laminar (daí o nome imunofenotipagem por citometria de fluxo), que enfileira as células hematológicas uma a uma para que um feixe de laser incida sobre elas. A depender do citocromo ligado em sua superfície, a célula levará à refração de um tipo específico de comprimento de onda, identificado então pelo aparelho. Assim, conseguimos identificar qual o fenótipo da célula analisada, ou seja, quais antígenos de superfície ela expressa. Figura 5 - Imunofenotipagem por citometria de fluxo: nesse exame, conseguimos conhecer os antígenos expressados por uma célula hematológica por meio do uso de fluorocromos, corantes ligados a anticorpos contra as substâncias que queremos analisar. O fluorocromo contra o CD20, por exemplo, ligar-se-á às células que expressam esse antígeno e, quando submetermos a célula a um feixe de laser, ela emitirá um comprimento de onda específico, que será reconhecido por receptores ópticos. Isso nos permitirá descrever as características imunofenotípicas das células analisadas, sendo um ótimo instrumento para identificação de sua linhagem. A linhagem mieloide, por exemplo, é caracterizada pela presença de MPO, CD13 e CD33, enquanto as células linfoides B expressam CD19, CD20 e CD22. Já as células linfoides T costumam apresentar imunofenótipo marcado por CD3, CD4, CD7 e CD8. Como veremos na questão abaixo, você não precisa, necessariamente, decorar esses marcadores, mas sabê-los ajuda bastante em algumas provas. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 14 CAI NA PROVA (Universidade do Estado do Pará - UEPA Belém - 2020) Sobre as neoplasias hematológicas, marque a alternativa correta. A) O termo ""Leucemia"" designa uma neoplasia hematológica caracterizada pela presença de células malignas exclusivamente na medula óssea. B) O termo ""Linfoma"" refere-se a uma proliferação localizada de células linfoides formando uma massa tecidual sólida. C) Células B maduras expressam em geral marcadores para CD3, CD2 e CD5, sendo que 80% delas expressam CD7. D) Células NK em geral expressão CD2, CD3 e CD7. E) Neoplasias de NK expressam altos níveis de CD20. COMENTÁRIO: Você não precisa saber todos os imunofenótipos existentes, caro Estrategista. Na maioria das vezes, o examinador só trará esses dados para tentar assustá-lo, como ocorre nessa questão, que você consegueresponder sem saber os marcadores, apenas sabendo a definição de linfoma. Contudo, recomendo que você saiba ao menos os antígenos relacionados às células mieloides, os linfócitos B e os linfócitos T, porque eles, eventualmente, são cobrados. Vamos ver as alternativas? Incorreta a alternativa A: leucemia designa uma neoplasia hematológica ORIGINADA na medula óssea, mas que pode estar presente tanto na medula quanto em sangue periférico. Correta a alternativa B: perfeito! Linfomas são tumores sólidos originados de células linfoides de tecidos periféricos, como linfonodos. Incorreta a alternativa C: células B maduras expressam CD19, CD20 e CD22. Os marcadores listados acima, CD3, CD2, CD5 e CD7, são tipicamente associados a linfócitos T. Incorreta a alternativa D: células natural killer (NK) expressam, principalmente, o CD2, enquanto CD3 e CD7 marcam mais a linhagem linfoide T. Incorreta a alternativa E: CD 20 é um marcador clássico de linfócitos B. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 15 Além da análise morfológica e imunofenotípica, a avaliação genética das células neoplásicas também ajuda na caracterização dos quadros onco-hematológicos. Algumas mutações específicas associam-se fortemente a determinadas condições, apesar de não serem patognomônicas, como o já citado cromossomo Philadelphia com a LMC, e as mutações da JAK2 com as doenças mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose primária). Além disso, alterações genéticas têm impacto prognóstico. Por exemplo, pacientes com leucemia linfoide aguda (LLA) que também apresentem o cromossomo Philadelphia possuem uma evolução pior do que aqueles sem essa alteração. Essa análise genética é feita por meio de diversos métodos. O mais clássico deles é cariótipo com bandas G, capaz de verificar a presença de anormalidades cromossômicas, como translocações e deleções. Atualmente, temos novos exames, como a hibridização in situ com fluorescência (FISH) e o PCR (polymerase chain reaction), métodos moleculares de pesquisa de mutações específicas. Em resumo, sempre que formos caracterizar uma neoplasia hematológica, temos que pensar em todas essas instâncias: suas características morfológicas, avaliadas pelo mielograma e pela biópsia de medula óssea; sua apresentação fenotípica, realizada pela imunofenotipagem por citometria de fluxo; e a análise genética, feita por meio do cariótipo, FISH e/ou PCR. A indicação desses exames nas neoplasias hematológicas está resumida na tabela abaixo: Exames em onco-hematologia Exame Função Doenças em que é utilizado Mielograma Avalia a morfologia das células da medula óssea Leucemias agudas Biópsia de medula óssea Avalia a morfologia das células da medula óssea, além da arquitetura medular Mieloma múltiplo, doenças mieloproliferativas, mielodisplasias, mielofitise Imunofenotipagem por citometria de fluxo Avalia os marcadores moleculares das células hematológicas, sejam originárias da medula óssea ou do sangue periférico Leucemias em geral, mieloma múltiplo, linfomas Análise genética (cariótipo, FISH e/ou PCR) Avalia a presença de mutações, fornecendo informações diagnósticas e prognósticas Praticamente todas as doenças onco- hematológicas Agora que conhecemos como fazer o diagnóstico dessas condições, falaremos rapidamente sobre algumas medidas usadas em seu tratamento. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 16 CAPÍTULO 4.0 TRATAMENTO DE DOENÇAS ONCO- HEMATOLÓGICAS As neoplasias hematológicas são um grupo heterogêneo de doenças, com prognóstico muito variável. Muitas dessas condições são agressivas e de péssimo prognóstico, como as leucemias agudas, que rapidamente evoluem ocupando a medula óssea e induzindo à falência medular: o clone neoplásico prolifera a ponto de impedir a hematopoiese normal, culminando em citopenias graves. No entanto, algumas formas neoplásicas terão elevada resposta ao tratamento, como a leucemia promielocítica aguda (LPA), enquanto outras doenças terão comportamento clínico relativamente benigno em certos pacientes, eventualmente não precisando sequer de tratamento, como ocorre em alguns casos de leucemia linfocítica crônica (LLC), policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (TE). Abordaremos cada um desses prognósticos e indicações de tratamento quando falarmos de cada condição, mas algumas noções gerais são necessárias. A grande base terapêutica da onco-hematologia, por exemplo, ainda são os quimioterápicos, medicações que agem extirpando o clone maligno por diversos mecanismos, em geral interferindo na produção de DNA e, assim, destruindo células que se proliferem muito. Você consegue enxergar o problema disso, Estrategista? A quimioterapia não age especificamente contra as células neoplásicas, mas, sim, contra toda célula que se prolifere, afetando também o trato gastrointestinal e a medula óssea. É por isso que a própria quimioterapia possui diversos efeitos colaterais e leva a citopenias, inclusive com neutropenias graves e ameaçadoras à vida pelo risco infeccioso. Por isso, nos últimos anos, tem-se desenvolvido terapias- alvo, moléculas contra alvos específicos das células neoplásicas, que agem no próprio mecanismo de instalação da doença. O caso mais emblemático são os inibidores de tirosina-quinase, que agem diminuindo a proteína de fusão BCR-ABL, controlando a proliferação do clone neoplásico. Outro caso são os anticorpos monoclonais, desenvolvidos, especificamente, contra antígenos do clone tumoral, como o rituximabe, um anti-CD20. Mais ainda, alguns métodos específicos da onco-hematologia têm mecanismos ainda mais elaborados. É o caso do transplante de medula óssea, um tema raramente abordado nas provas de Residência, mas que estudaremos brevemente a seguir por ser parte do tratamento de muitas das condições hematológicas que caem nas provas. Vamos lá, Estrategista! 4.1 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA De forma mais técnica, o transplante de medula óssea deve ser chamado de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Nesse procedimento, retiramos as stem cells de um doador e infundimos no paciente, após realizada uma quimioterapia intensa que “mata” todas as células-tronco hematopoiéticas desse paciente. Existem três formas básicas de TCTH, a depender de quem é o doador. No TCTH autólogo, o doador é o próprio paciente, então não ocorre um transplante de verdade. O que é feito é uma quimioterapia muito intensa, da qual a medula óssea do paciente demoraria muitos meses para recuperar-se ou nem mesmo se recuperaria. Para evitar isso, é feita a coleta de células-tronco hematopoiéticas antes da quimioterapia e, logo depois, sua reinfusão no paciente, garantindo, assim, uma recuperação medular mais precoce. A principal indicação atual desse procedimento é no tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 17 Figura 6 - Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. Por outro lado, dizemos ter um TCTH singênico quando o doador é um gêmeo idêntico do paciente. Na prática, assemelha-se a um TCTH autólogo. Por fim, temos o TCTH alogênico, em que o doador é outro indivíduo. Retiramos suas stem cells por coleta de medula ou por coleta em sangue periférico (após procedimentos de mobilização) e, após uma intensa quimioterapia, infundimos essas células no paciente,fazendo com que elas “encontrem” a medula óssea vazia e substituam-na. Nesse caso, contamos com dois efeitos: além do efeito da quimioterapia potente, que elimina as células doentes, mas também a medula óssea do paciente, teremos o chamado efeito GVL (graft-versus-leukemia, enxerto contra leucemia), em que as células imunológicas geradas pela nova medula óssea reconhecerão o clone neoplásico como anômalo, atacando-o e, assim, garantindo mais ainda sua eliminação. Ou seja, estamos dando ao paciente um novo sistema imune que é capaz de fazer o que o antigo falhou em executar: reconhecer e eliminar as células neoplásicas. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 18 Figura 7 - Transplante alogênico de medula óssea. Fonte: Trello O problema é que essas novas células imunes também podem reconhecer as demais células do paciente, atacando órgãos, como a pele, os olhos, o fígado, entre outros. É uma das graves complicações do TCTH alogênico, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD – graft versus host disease). É por causa da GVHD que precisamos que o doador de medula seja compatível com o receptor, além de ser necessário uso de imunossupressão nos primeiros anos de transplante, outro fator que contribui para o surgimento de complicações, como infecções graves. O TCTH alogênico é, portanto, um procedimento de considerável morbimortalidade tanto pela GVHD quanto pela imunossupressão prolongada associada a ele. Assim, é reservado para pacientes com condições clínicas razoavelmente boas e que apresentem doenças de prognóstico adverso, como a leucemia mieloide aguda (LMA) ou algumas formas de leucemia linfoide aguda (LLA), em que o benefício de controle da doença supere o risco inerente ao transplante. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 19 O novo “hype” da hematologia é um “upgrade” no transplante alogênico: as CAR-T cells (chimeric antigen receptor T cells). Nesse procedimento, retiramos células T do paciente e introduzimos nelas, por vetores virais, receptores contra antígenos presentes em sua doença, devolvendo-as ao paciente depois. Assim, um portador de um linfoma B, por exemplo, pode receber um clone de CAR-T cell que foi “treinado” para agir contra o CD20, expresso nesse tipo de doença. Desse modo, estamos dando ao paciente um exército de células imunes capazes de atacar sua neoplasia, com respostas muito expressivas. Ainda restritas a alguns centros internacionais, as CAR-T cells são cada vez mais adotadas e estudadas, progressivamente ganhando seu espaço na onco-hematologia. Agora que temos uma noção geral das formas de tratamento das neoplasias hematológicas, vamos estudar algumas intercorrências específicas dessas terapias antes de começar a estudar as doenças em si! 4.2 INTERCORRÊNCIAS EM ONCO-HEMATOLOGIA Algumas intercorrências podem ocorrer em qualquer paciente com doenças oncológicas, como efeitos diretos do tratamento ou mesmo ocorrendo de forma espontânea, pela própria condição de base. Trataremos aqui da mais cobrada nas provas: a síndrome de lise tumoral. Outra frequente complicação, a neutropenia febril, não será tratada no presente livro, mas, sim, brilhantemente estudada pelo professor Bruno, da Infectologia. 4.2.1 SÍNDROME DE LISE TUMORAL (SLT) A SLT é uma emergência oncológica decorrente da destruição de grande quantidade de células neoplásicas, fazendo com que liberem seu conteúdo intracelular: potássio, fosfato, ácidos nucleicos, desidrogenase lática (DHL). Isso pode ocorrer de forma espontânea, em tumores muito grandes ou de proliferação intensa, mas é mais comum após o início de quimioterapia, particularmente em casos de LLA e linfomas de alto grau proliferativo, como o linfoma de Burkitt. São muitas as consequências metabólicas da liberação do conteúdo citoplasmático das células destruídas: além da hipercalemia, muitas vezes ameaçadora à vida, e do aumento da DHL, teremos liberação de fosfato, que se combina ao cálcio sérico e se precipita, levando à hipocalcemia e à formação de cristais de fosfato de cálcio. A hipercalemia e a hipocalcemia resultantes podem causar fraqueza muscular, arritmias cardíacas e convulsões. A liberação de ácidos nucleicos também leva a consequências por sua metabolização em xantinas e ácido úrico, substâncias que também formam cristais. Em conjunto com o fosfato de cálcio, os cristais de ácido úrico e xantina obstruem os túbulos renais, levando à insuficiência renal aguda. O diagnóstico é realizado pela associação de critérios laboratoriais e clínicos, segundo a classificação de Cairo-Bishop, descrita na tabela a seguir: m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 20 Critérios de Cairo-Bishop Síndrome de lise tumoral laboratorial Síndrome de lise tumoral clínica Presença de dois dos seguintes critérios: - Fósforo ≥ 4,5mg/dL - Potássio ≥ 6mg/dL - Cálcio total ≤ 7mg/dL - Ácido úrico ≥ 8mg/dL Presença de um critério clínico: - Lesão renal aguda - Crise convulsiva - Arritmia cardíaca ou morte súbita Você não precisa saber a classificação de Cairo-Bishop de cor, mas, sim, saber quais os itens que a compõem: hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia. Esse é justamente o ponto mais cobrado sobre a síndrome de lise tumoral nas provas, como veremos a seguir. Mas, antes, revise a fisiopatologia da SLT com o esquema abaixo! Figura 8 - Fisiopatologia da síndrome de lise tumoral: a liberação do conteúdo intracelular, seja espontânea ou provocada, faz com que grande quantidade de ácidos nucleicos, fosfato e potássio ganhem a circulação, levando à formação de cristais de ácido úrico e cristais de fosfato de cálcio, que, por sua vez, precipitam insuficiência renal. Por outro lado, a hipercalemia e hipocalcemia ocasionam diversos sintomas, como fraqueza muscular, tremores, arritmias e convulsões. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 21 CAI NA PROVA (Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE - 2020) Homem de 25 anos, ao ser submetido a quimioterapia para tratamento de linfoma de Burkitt, desenvolveu quadro típico de síndrome de lise tumoral, caracterizado por náusea, letargia, convulsão, A) Hipocalemia, hipofosfatemia e hipercalcemia. B) Hipercalemia, hipofosfatemia e hipocalcemia. C) Hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. D) Hipercalemia, hipofosfatemia e hipercalcemia. E) Hipocalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. COMENTÁRIO: Agora você já sabe, Estrategista: a SLT é marcada pela destruição espontânea ou provocada das células tumorais, com consequente liberação de potássio (levando à hipercalemia), fosfato (levando à hiperfosfatemia e hipocalcemia) e DNA (levando à hiperuricemia). Essas são, portanto, as alterações laboratoriais esperadas no quadro, contempladas apenas pela alternativa C. Correta a alternativa C. (Centro Universitário Serra dos Órgãos - Unifeso - 2019) São alterações encontradas na síndrome da lise tumoral: A) Hiperuricemia e hipercalcemia. B) Hipocalemia e hipocalcemia. C) Hiperuricemia e hipercalemia. D) Hiperuricemia e hipofosfatemia. E) Hiperfosfatemia e hipouricemia. COMENTÁRIO: Já gravou as alterações esperadas na SLT, Estrategista? Esperamos hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia. Ou seja, a única resposta correta é a alternativa C!Correta a alternativa C.m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 22 Agora que entendemos como se instala e se apresenta a SLT, é preciso saber tratá-la. A primeira medida certamente é o manejo dos distúrbios eletrolíticos e a hidratação endovenosa vigorosa, com solução cristaloide, com objetivo de débito urinário de 200- 300mL/hora, a fim de eliminar os metabólitos acumulados pela destruição celular. Diuréticos podem ser usados, se necessário. A alcalinização urinária é uma medida controversa. Antigamente, a manutenção de um pH urinário maior de 7 por meio do uso de bicarbonato endovenoso era considerada vantajosa por, teoricamente, diminuir a solubilidade do ácido úrico, reduzindo sua precipitação nos túbulos renais e, assim, impedindo a lesão renal aguda obstrutiva. Entretanto, não há evidências que comprovem a eficácia da alcalinização urinária, sendo cada vez menos usada. Agentes que agem sobre o metabolismo do ácido úrico já possuem robusto efeito documentado. O alopurinol inibe a enzima xantina oxidase, reduzindo a formação de ácido úrico e, consequentemente, impedindo a formação de novos cristais desse metabólito. Não atua, contudo, sobre o ácido úrico já formado. Já a rasburicase atua catalisando a oxidação de ácido úrico em alantoína, um composto muito mais solúvel, causando um efeito impressionante: um dia após a administração do medicamento, vemos os níveis de ácido úrico de um paciente caírem de mais de 10-15 mg/dL para zero! Uma informação importante sobre a rasburicase é que deve ser evitada em pacientes com deficiência de G6PD, tema que estudamos no livro de Anemias hemolíticas. Figura 9 - Tratamento medicamentoso da síndrome de lise tumoral: as principais medicações disponíveis para o tratamento da SLT agem sobre o metabolismo das purinas, liberadas pela destruição das células neoplásicas. O alopurinol age inibindo a xantina-oxidase, enzima que converte hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico, ambos formadores de cristais nefrotóxicos. Apesar de impedir a formação de novos cristais, os cristais já formados continuam circulantes, causando lesão renal. A rasburicase, por sua vez, resolve esse problema ao aumentar a conversão de ácido úrico em alantoína, substância solúvel, não formadora de cristais. Ou seja, o alopurinol impede que os níveis de ácido úrico subam mais, mas não consegue reduzi-los, enquanto a rasburicase age justamente diminuindo os níveis de ácido úrico. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 23 Em pacientes com elevado risco de lise tumoral, como aqueles com grande carga tumoral ou portadores de doenças classicamente associadas ao quadro (como o Burkitt), devemos estabelecer essas medidas de forma profilática, em conjunto com o início do tratamento, objetivando evitar as graves complicações que a SLT pode trazer. Revise, na tabela abaixo, as medidas de profilaxia e tratamento da SLT, antes de vermos como ela é abordada nas questões: Tratamento da síndrome de lise tumoral Medidas não medicamentosas Medidas medicamentosas Hidratação profusa com ou sem diuréticos, objetivando diurese de 200-300mL/hora Alopurinol Manejo de distúrbios hidroeletrolíticos Rasburicase Alcalinização urinária é controversa (em desuso) CAI NA PROVA (Secretaria Estadual de Saúde - SES RJ - 2020) Paciente de 23 anos com diagnóstico de linfoma de Burkitt com rápido crescimento de massas retroperitoneais iniciará quimioterapia. Prevendo uma complicação potencialmente grave, que incide nos primeiros dias da terapia, deve-se prescrever, a partir do dia anterior à realização do procedimento: A) hidratação e alopurinol B) antieméticos e opiáceos C) vancomicina e ceftazidima D) voriconazol e vancomicina COMENTÁRIO: Vamos lá, Estrategista, qual é a complicação potencialmente grave que pode acometer portadores de doenças neoplásicas logo no início do tratamento? Certamente a síndrome de lise tumoral, que está, inclusive, classicamente associada a neoplasias de crescimento agressivo, como o linfoma de Burkitt. Vamos buscar nas alternativas as medidas usadas para prevenir esse quadro: Correta a alternativa A: é isso aí, futuro Residente! Hidratação e agentes hipouricêmicos são a base da profilaxia e do tratamento da SLT. Incorreta a alternativa B: veja, dor e náuseas são, sim, complicações do tratamento quimioterápico, mas raramente são graves. Incorreta as alternativas C e D: a neutropenia febril é uma complicação possível do tratamento quimioterápico, mas não se instala logo m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 24 (Faculdade de Medicina do ABC-SP - 2018) A Síndrome de Lise Tumoral caracteriza-se pela tríade _____, cujo tratamento consiste em ______: A) Hipercalcemia, hiperuricemia, hipercalemia / Hiper-hidratação sem K, alcalinização, bifosfonato. B) Hipercalcemia, hiperuricemia e hipercalemia / Restrição hídrica, corticóide, alcalinização. C) Hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia / Restrição Hídrica, alcalinização, agente hipouricemiante D) Hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia / Hiper-hidratação sem K, alcalinização, agente hipouricemiante COMENTÁRIO: Mais uma vez, para não esquecer: a SLT é causada pela destruição espontânea ou provocada das células tumorais, levando à hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia. Deve ser manejada por meio de hidratação vigorosa, com ou sem diuréticos, e uso de agentes hipouricemiantes, como o alopurinol e a rasburicase. Vejamos o que dizem as alternativas: Incorreta a alternativa A: na SLT, esperamos encontrar HIPOcalcemia, não hipercalcemia. Incorreta a alternativa B: novamente, pela sua combinação com o fosfato liberado pelas células destruídas, esperamos uma dosagem baixa de cálcio, não elevada. Incorreta a alternativa C: restrição hídrica fará com que a urina do paciente se concentre, favorecendo a precipitação de cristais de ácido úrico e fosfato de cálcio. Então, não! Devemos fazer hidratação profusa em casos de SLT. nos primeiros dias de terapia, e a vancomicina não faz parte de sua prevenção. Correta a alternativa D: perfeito! Ou melhor, quase perfeito! Essas são as alterações laboratoriais esperadas da SLT e, sim, devemos garantir hiper-hidratação sem potássio (já que há hipercalemia), além do uso de agentes hipouricemiantes. A alcalinização já é uma medida controversa, atualmente em desuso, mas não vamos brigar com a banca, né? Essa é a alternativa que melhor responde à questão. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 25 EM RESUMO - SÍNDROME DE LISE TUMORAL 1. Síndrome clínico-laboratorial resultante da destruição abundante de células tumorais. 2. Condições mais associadas: tumores de grande tamanho ou neoplasias de rápida proliferação celular (linfoma de Burkitt, LLA). 3. Quadro laboratorial: hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia. 4. Quadro clínico: fraqueza muscular, tremores, insuficiência renal, arritmias, convulsões, coma. 5. Diagnóstico: classificação de Cairo-Bishop. 6. Diagnóstico da SLT laboratorial: pelo menos dois critérios (hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia). 7. Diagnóstico da SLT clínica: SLT laboratorial + um critério clínico (lesão renal aguda, convulsão, arritmia ou morte súbita). 8. Tratamento: hidrataçãoendovenosa profusa, manejo de distúrbios hidroeletrolíticos, uso de agentes hipouricemiantes (alopurinol, rasburicase). Alcalinização urinária é controversa. Agora que você já conhece como ocorre a hematopoiese normal, como surgem as neoplasias hematológicas, como as diagnosticamos e tratamos de uma forma geral, é hora de aprofundar nosso estudo conhecendo cada uma dessas condições. Começaremos, Estrategista, pelas leucemias agudas! CAPÍTULO 5.0 LEUCEMIAS AGUDAS elas advêm: leucemias mieloides expressam marcadores tipicamente associados à linhagem mieloide, como MPO, CD13 e CD33, enquanto aquelas que possuem CD19, CD20 e CD22 são classificadas como linfoides B. Por fim, leucemias linfoides T são marcadas pela expressão de CD3, CD4, CD7 e CD8, como mostra a tabela abaixo: Você já sabe, Estrategista, que leucemias são neoplasias hematológicas originadas na medula óssea, decorrentes da proliferação de um clone anômalo de progenitores hematopoiéticos, levando à diminuição das células normais e falência medular. Você também já sabe que classificamos essas neoplasias de acordo com a linhagem hematológica da qual, teoricamente, m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 26 Marcadores imunofenotípicos das principais linhagens hematológicas Linhagem mieloide Linhagem linfoide B Linhagem linfoide T MPO CD13 CD33 CD19 CD20 CD22 CD3 CD7 CD4 e CD8 Resta-nos estabelecer a última divisão dos quadros de leucemias: aquela que as separa em agudas e crônicas. Nas leucemias crônicas, tema de nosso próximo livro, o clone anômalo é capaz de passar pela maturação e diferenciação celular, gerando formas malignas maduras. A principal apresentação é sob a forma de grandes leucocitoses às custas de leucócitos maduros, de linhagem mieloide ou linfoide, a depender do clone maligno afetado. Já as leucemias agudas são marcadas por um bloqueio de maturação: as células anômalas são incapazes de proceder à maturação normal, permanecendo aprisionadas sob as formas imaturas de blastos. Com o tempo, essas células indiferenciadas ocupam a medula óssea, atrapalhando a hematopoiese normal, levando a um quadro de pancitopenia, além de frequentemente cursar com grandes leucocitoses às custas de blastos, como mostra a imagem abaixo: Figura 10 - Leucemias agudas e leucemias crônicas: normalmente, as células-tronco hematopoiéticas passam por processos de divisão e diferenciação celular, gerando todas as células maduras que compõem o sangue periférico. Nas leucemias crônicas, essa maturação está mantida, mas com proliferação aumentada de um clone neoplásico, gerando aumento de células maduras anômalas. Já nas leucemias agudas, há um bloqueio de maturação, fazendo com que as células neoplásicas permaneçam sob a forma de blastos, que se proliferam desordenadamente. Vamos aproveitar para atualizar a classificação das neoplasias hematológicas, agora as dividindo em agudas e crônicas? m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 27 Neoplasias hematológicas Linhagem mieloide Linhagem linfoide Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crônica Leucemia aguda mais comum do adulto Segunda leucemia mais comum em adultos Originadas na medula Originadas em tecidos linfoides periféricos Leucemia linfoide aguda Leucemia linfoide crônica Leucemia mais comum em crianças Leucemia mais comum em adultos Linfomas Figura 11 - Classificação das neoplasias hematológicas São justamente as leucemias agudas que estudaremos a partir de agora, Estrategista, começando pela mais cobrada nas provas: a leucemia linfoide aguda (LLA). 5.1 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) Como vimos anteriormente, as neoplasias linfoides podem expressar-se sob a forma de leucemias, quando originadas da medula óssea, ou linfomas, quando advêm de tecidos linfoides periféricos, como linfonodos. A leucemia linfoide crônica (LLC) e os linfomas serão tratados em nosso próximo livro. Aqui, trataremos da LLA, a mais cobrada das malignidades linfoides nas provas. Essa incidência maior sobre o tema tem um motivo: suas particularidades epidemiológicas, que conheceremos a seguir. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 28 5.1.1 EPIDEMIOLOGIA DA LLA Há relatos de casos de LLA associados à exposição à radiação ionizante ou substâncias, como o benzeno, mas a imensa maioria dos casos será idiopática, ou seja, não conseguiremos identificar um fator etiológico ao quadro. Mais ainda, não sabemos por que a LLA possui um padrão epidemiológico muito particular: apesar de poder ocorrer em qualquer faixa etária, a maioria dos casos ocorre em crianças, com pico de incidência entre dois e cinco anos de idade. Essa incidência é tão grande que a LLA não só é a leucemia mais frequente na infância como também é a neoplasia maligna mais comum na população pediátrica, correspondendo a cerca de 30% de todos os casos de câncer em crianças. Um segundo pico de incidência até ocorre após os 60 anos de idade, mas muito menor que na infância. A LLA é uma doença eminentemente pediátrica, com 75% dos casos ocorrendo em crianças menores de seis anos. Chama atenção, no entanto, que, ainda que seja muito mais incidente em crianças, a maioria das mortes por LLA ocorre em adultos e idosos. Essa é uma característica marcante e abordada pelas provas: enquanto em adultos a doença é menos comum e mais letal, em crianças ela é extremamente frequente, mas com prognóstico favorável, na maioria dos casos, especialmente na população de um a nove anos de idade. Vamos ver como as questões abordam isso? CAI NA PROVA (Universidade Federal do Espírito Santo - UFES - 2020) As leucemias têm como principal característica o acúmulo de células jovens anormais, denominadas de blastos, que substituem as células sanguíneas normais na medula óssea. Nas leucemias é correto afirmar: A) A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma doença grave e a taxa de sobrevida atual da LLA na infância é inferior a 30%. B) Nas LLA a idade entre 01 e 09 anos é um fator de bom prognóstico. C) Nas leucemias a dor óssea é rara, quando ocorre é mais comum nos membros superiores e é controlada com analgésicos habituais. D) As leucemias são raras na infância e a presença de febre significa infecção bacteriana, relacionada à neutropenia. COMENTÁRIO: Vamos julgar as alternativas, Estrategista. Incorreta a alternativa A: como vimos acima, a LLA é uma doença eminentemente pediátrica, mas com bom prognóstico nessa população, com taxas de sobrevida superando os 90%. Correta a alternativa B: perfeito, temos melhores taxas de cura e sobrevida em crianças de um a nove anos de idade, enquanto m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 29 neonatos e adultos possuem um prognóstico muito mais adverso. Incorreta a alternativa C: a dor óssea é um sintoma muito comum na LLA, como veremos no tópico a seguir. Incorreta a alternativa D: pelo contrário, a LLA é extremamente comum em crianças, configurando a neoplasia maligna mais frequente na população pediátrica. 5.1.2 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA LLA Agora que já sabemos que a maioria dos casos de LLA ocorre em crianças, é preciso saber como identificar o quadro clínico dessa condição. A LLA é uma doença neoplásica originada de um clone de progenitores linfoides anômalos incapazesde proceder à diferenciação normal. Assim, toda sua sintomatologia deriva da proliferação descontrolada de blastos linfoides, bem como da ocupação medular por essas células anormais. O quadro costuma ser agudo a subagudo, com os sintomas surgindo ao longo de semanas, conforme o clone neoplásico prolifera. A maioria das manifestações decorre da falha da hematopoiese normal, pela ocupação da medula óssea pelos blastos. Palidez, cansaço e fraqueza compõem a síndrome anêmica, enquanto febre e equimoses/sangramentos derivam, respectivamente, da neutropenia e da plaquetopenia. A ocupação medular também leva à dor óssea, um sintoma presente em 80% dos casos. Além do hemograma habitualmente mostrar anemia normo- normo, neutropenia e plaquetopenia, a contagem leucocitária normalmente estará aumentada pela presença de blastos, que proliferam a ponto de “extravasar” da medula óssea e dominar o sangue periférico. Essa será a alteração mais marcante no laboratório da LLA: a leucocitose às custas de blastos linfoides. Ainda assim, em alguns pacientes, podemos ter número de leucócitos normais ou baixos, mas com marcada linfocitose. Como vimos anteriormente, a destruição dos blastos da LLA pode precipitar a síndrome de lise tumoral, sendo essa uma complicação clássica do quadro. Os blastos que deixam a medula podem também infiltrar tecidos linfoides periféricos, causando esplenomegalia e linfoadenomegalias. Outras vezes, as células doentes podem acometer o sistema nervoso central (SNC), levando à cefaleia e a convulsões, ou outros órgãos, como os testículos, a pele e os olhos. A desidrogenase lática (DHL) costuma estar elevada, pelo alto turnover celular. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 30 Devemos suspeitar de LLA em pacientes com quadro clínico de fraqueza, infecções, sangramentos, dor óssea e linfoadenomegalias, especialmente se estiverem associados à leucocitose às custas de blastos linfoides. Revise esse quadro rapidamente com o esquema abaixo, antes de vermos como ele é cobrado nas questões. Figura 12 - Quadro clínico-laboratorial da LLA. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 31 CAI NA PROVA (Revalida Nacional - 2017) Uma criança do sexo masculino com 5 anos de idade apresenta, há 3 semanas, astenia e febre baixa diária, redução do apetite e manchas arroxeadas nos membros. Além disso, acorda quase todas as noites com queixa de dores em membros inferiores. Ao exame físico, ela apresenta hepatoesplenomegalia, equimoses em membros inferiores e poliadenomegalia. O hemograma evidencia anemia normocítica e normocrômica, contagem de leucócitos normal (9.000 leucócitos/mm³), com linfocitose e presença de linfócitos atípicos e plaquetopenia (80.000 plaquetas/mm³). A dosagem de desidrogenase lática mostra-se elevada. Pesquisa de anticorpo anticapsídeo viral de Epstein Barr e sorologia para citomegalovírus evidenciam IgG positivo e IgM negativo. A velocidade de hemossedimentação (VHS) está elevada e as aminotransferases estão normais. De acordo com o presente quadro clínico-laboratorial o diagnóstico é A) mielofibrose. B) artrite idiopática juvenil. C) mononucleose infecciosa. D) leucemia linfoblástica aguda. COMENTÁRIO: Temos uma criança com um quadro subagudo de cansaço, febre, equimoses, dor óssea, hepatoesplenomegalia e linfadenomegalia, associado à anemia e plaquetopenia. Note que o examinador não nos entrega o diagnóstico de cara: a contagem de leucócitos está normal, mas com linfócitos atípicos. Normalmente, a presença de linfócitos atípicos poderia fazer-nos pensar em mononucleose infecciosa, mas note que a pesquisa de EBV veio com IgM negativo, indicando não haver infecção recente! Ou seja, temos todo um quadro clínico que aponta para LLA, e esses "linfócitos atípicos" devem ser, na verdade, blastos linfoides! Com isso em mente, vejamos as alternativas: Incorreta a alternativa A: a mielofibrose até pode causar um quadro semelhante ao da LLA, mas essa é uma doença mieloproliferativa típica de idosos, sendo muito rara em crianças, portanto pouco provável em nosso caso. Incorreta a alternativa B: a artrite reumatoide juvenil (AIJ) é clinicamente marcada por febre, exantema, hepatomegalia, serosite e comprometimento articular, um quadro que não se encaixa bem com o paciente em questão. Incorreta a alternativa C: a mononucleose infecciosa é uma doença contagiosa causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV), que cursaria com IgM positiva, não negativa como apresentado acima. Correta a alternativa D: fique atento, Estrategista! O quadro clínico da LLA pode ser genérico, facilmente confundido com qualquer uma das condições listadas acima. Entretanto, é preciso suspeitar da doença diante da presença de linfocitose, especialmente se for às custas de blastos linfoides, que muitas vezes podem ser confundidos com linfócitos atípicos. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 32 5.1.3 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO DA LLA A grande suspeição de quadros de LLA vem da análise do sangue periférico. A maioria dos casos revelará a presença de blastos linfoides, que possuem morfologia variável: podem ser pequenas ou grandes células, de citoplasma escasso, com núcleo oval ou indentado, de cromatina condensada e homogênea, sem nucléolo, com ou sem vacúolos citoplasmáticos. As mesmas células anômalas podem ser vistas ocupando a medula óssea, justamente a forma como confirmamos o diagnóstico. Figura 13 - Morfologia dos blastos linfoides. Para confirmar o diagnóstico de LLA, devemos comprovar a presença de, pelo menos, 20% de blastos linfoides na medula óssea por meio do mielograma. Muitas vezes, apenas a análise morfológica do mielograma é incapaz de distinguir os blastos linfoides de blastos mieloides, já que a característica dos blastos é justamente serem células jovens e indiferenciadas. Por isso, a imunofenotipagem por citometria de fluxo tem um papel importante nessa distinção, ao conseguir identificar a presença de antígenos de cada linhagem. Mais ainda, a imunofenotipagem consegue separar a LLA-B, marcada pela presença do CD19, CD20 e CD22, da LLA-T, com antígenos como CD3, CD7, CD4 e CD8. Essa classificação, inclusive, tem valor prognóstico: enquanto as LLAs-B são responsáveis por mais de 85% dos casos e possuem prognóstico favorável, a minoria dos casos compostos por LLA-T evoluiu marcadamente mal. Em adultos, há uma incidência discretamente maior da LLA-T, perfazendo até 25% dos casos, o que explica, em parte, o pior prognóstico da doença nessa população. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 33 Formas da LLA LLA-B LLA-T 85% dos casos em crianças Marcadores imunofenotípicos: CD19, CD20 e CD22 Prognóstico melhor em relação à LLA-T 15% dos casos em crianças Marcadores imunofenotípicos: CD3, CD7, CD4 e CD8 Prognóstico desfavorável Você pode lembrar que a LLA-B é a LLA-Boa, com bom prognóstico. No entanto, essa não é uma regra muito rígida: como veremos a seguir, muitas outras circunstâncias influenciam o prognóstico das LLAs-B. A sobrevida e resposta ao tratamento também são influenciadas por outros fatores prognósticos, além da linhagem dos blastos linfoides. Um deles já abordamos anteriormente, a idade: enquanto neonatos, adultos e idosos apresentam doençasmais agressivas e refratárias, crianças de um a nove anos cursam com evolução mais favorável e altas taxas de remissão. Os demais marcadores de mau prognóstico relacionam- se à presença de mutações, como o cromossomo Philadelphia, ou alterações na contagem de cromossomos (hipoploidia), além de leucocitoses iniciais elevadas e infiltração de SNC. Algumas subclassificações de imunofenótipo também possuem valor prognóstico, como a LLA pró-B e a LLA pré-T, mas elas não são cobradas nas provas de Residência. Como vimos anteriormente, o cromossomo Philadelphia é resultado da t(9;22), isso é, a translocação entre os cromossomos 9 e 22. Essa mutação determina a produção de uma proteína quimérica chamada BCR-ABL, que estimula a proliferação das células neoplásicas e está muito associada à leucemia mieloide crônica (LMC), que estudaremos no próximo livro. Entretanto, a t(9;22) não é exclusiva da LMC: cerca de 3 a 5% das crianças e até 25% dos adultos com LLA terão essa alteração! Mais ainda, as LLA Ph-positivas são consideradas o subtipo com pior prognóstico de todas as LLAs, o que explica, em parte, porque a LLA em adultos é mais grave que em crianças: o próprio perfil mutacional da doença é diferente nas duas populações. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 34 Você verá que os critérios prognósticos da LLA são bastante abordados nas provas, como veremos nas questões a seguir. Então, revise- os com calma na tabela abaixo: Fatores prognósticos na LLA Prognóstico favorável Prognóstico desfavorável LLA-B Idade de 1 a 9 anos Hiperdiploidia (>50 cromossomos) LLA B comum (CD10 positivo) LLA-T Neonatos, idosos Hipodiploidia (<45 cromossomos) t(9;22) – cromossomo Philadelphia Leucometria acima de 50.000 células/mm3 ao diagnóstico LLA pró-B (CD10 negativo) e LLA pré-T CAI NA PROVA (Santa Casa de Misericórdia de São Paulo - SCMSP - 2019) Assinale a alternativa que não apresenta um aspecto prognóstico relevante nas leucemias linfocíticas agudas (LLAs). A) leucometria inicial B) número de cromossomos no cariótipo C) febre D) idade avançada E) infiltração do sistema nervoso central COMENTÁRIO: Vamos avaliar item por item, Estrategista? Correta a alternativa A: sim, a leucometria ao diagnóstico tem peso prognóstico, já que aqueles pacientes com leucócitos totais acima de 50.000 células/mm3 possuem evolução desfavorável em comparação aos demais. Correta a alternativa B: a contagem de cromossomos do clone anômalo é um clássico fator prognóstico na LLA, já que a hipodiploidia (<45 cromossomos) é classicamente associada a pior prognóstico, enquanto observamos uma evolução favorável em pacientes com hiperdiploidia. Incorreta a alternativa C: ora, febre é parte do quadro clínico da LLA, estando presente na maioria dos casos! Não tem, portanto, importância no prognóstico desses pacientes. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 35 Correta a alternativa D: como vimos, idosos classicamente possuem uma doença mais agressiva e letal do que em crianças. Correta a alternativa E: a infiltração do SNC é um clássico fator de mau prognóstico na LLA. (Aliança Saúde - PUC PR - 2016) Em relação à leucemia linfoide aguda na infância, é CORRETO afirmar que: A) A hiperdiploidia associa-se a um mau prognóstico. B) 85% dos casos são de origem T-derivada. C) O prognóstico é mais favorável para lactentes abaixo de um ano de vida. D) 3 a 5% dos pacientes têm a translocação t(9:22)(q34;q11). E) A contagem de leucócitos acima de 50.000/mm3 indica prognóstico favorável. COMENTÁRIO: Vamos às alternativas? Incorreta a alternativa A: pelo contrário, a presença de mais de 50 cromossomos ao diagnóstico, ou seja, a hiperdiploidia, associa-se a bom prognóstico, enquanto a hipoploidia é, sim, ligada à evolução adversa. Incorreta a alternativa B: não! A maioria das LLAs são de imunofenótipo B, enquanto só cerca de 15% serão LLAs-T. Incorreta a alternativa C: essa informação você já decorou, né? O prognóstico é altamente favorável entre um a nove anos, mas adverso nas demais populações: menores de um ano de vida, adultos e idosos. Correta a alternativa D: sim, 3 a 5% dos pacientes pediátricos com LLA terão o cromossomo Philadelphia, derivado justamente da t(9;22)! Em adultos, essa mutação é muito mais frequente, acometendo até 25% dos casos. Incorreta a alternativa E: novamente, o examinador inverteu. Leucocitoses acima de 50.000 ao diagnóstico indicam pior prognóstico! m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 36 5.1.4 TRATAMENTO DA LLA Agora que sabemos identificar, diagnosticar e classificar as LLAs de acordo com seu prognóstico, é preciso saber tratá-las. O tratamento dessas condições, no entanto, praticamente não é cobrado pelas questões de prova. A maioria dos casos será tratada com esquemas quimioterápicos complexos, combinando diversas drogas em estágios sucessivos, chamados de indução da remissão (eliminação das células neoplásicas), consolidação da remissão (eliminação de quaisquer células residuais) e manutenção da remissão (prevenção de recaída). Algumas medidas associam-se à quimioterapia. A profilaxia com quimioterapia intratecal é necessária para evitar a recaída em SNC. Em pacientes com LLA Ph-positiva, o prognóstico tem melhorado com o uso concomitante de inibidores de tirosina- quinase, como o imatinibe, droga que estudaremos no próximo livro. A duração de todo esse tratamento alcança dois a três anos no total. Em pacientes de alto risco, como com LLA Ph- positiva, considera-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas como terapia de primeira linha, em conjunto com a quimioterapia. A própria resposta ao tratamento mostra-se um fator prognóstico importante: não atingir a remissão durante a indução ou ainda apresentar uma pequena porcentagem de células neoplásicas na medula óssea (a chamada doença residual mínima – DRM – positiva) são fatos que marcam uma evolução desfavorável, normalmente indicando o TCTH alogênico como terapia de consolidação. Em pacientes recaídos, a maioria das condutas envolve reindução com quimioterapia intensiva e indicação do TCTH alogênico. Atualmente, novas drogas, como o blinatumomab, e terapias, como as CAR-T cells, têm surgido para tentar melhorar o prognóstico desses pacientes refratários. EM RESUMO - LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA) 1. Neoplasia maligna de origem linfoide, marcada por um bloqueio de maturação que aprisiona as células anômalas sob a forma de linfoblastos. 2. Epidemiologia: leucose mais comum da infância, com um grande pico de incidência de dois a cinco anos e outro, bem menor, após os 60 anos de idade. Evolução particularmente favorável entre um e nove anos de idade. 3. Quadro clínico-laboratorial: quadro comum das leucoses agudas com anemia, plaquetopenia, neutropenia e contagem leucocitária variável, podendo ser baixa, normal ou, principalmente, muito aumentada às custas de blastos. Linfoadenomegalia, hepatoesplenomegalia e dor óssea são comuns. 4. Diagnóstico: mielograma com, pelo menos, 20% de blastos linfoides anômalos. 5. LLA-B: maior parte dos casos (85%), com expressão de antígenos B, como CD19, CD20 e CD22. Prognóstico melhor em comparação à LLA-T. 6. LLA-T: minoria dos casos (15%), com expressão de antígenos T, como CD3, CD7, CD4 e CD8. Prognóstico adverso. 7. Fatores associados a prognóstico adverso: LLA-T, idade (neonatos, idosos), hipodiploidia (<45 cromossomos), t(9;22) –cromossomo Philadelphia, leucometria acima de 50.000 células/mm3 ao diagnóstico, LLA pró-B (CD10 negativo) e LLA pré-T. 8. Tratamento: quimioterapia intensiva, associada a TCTH alogênico em casos de risco elevado. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 37 5.2 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Agora que conhecemos a leucemia mais comum da infância, a LLA, é hora de abordarmos a leucose aguda mais frequente na população adulta: a LMA. Nesse caso, o clone neoplásico capaz de proliferar-se descontroladamente advém de uma linhagem mieloide, também apresentando o bloqueio de maturação que caracteriza as leucemias agudas e aprisiona as células malignas sob a forma de blastos. Como na LLA, a imensa maioria dos casos será idiopático, de novo, ainda que existam casos secundários, associados a fatores, como exposição a benzeno, radiação ionizante ou quimioterápicos. Algumas vezes, o paciente desenvolve a LMA a partir de uma evolução clonal de outra doença mieloide: LMC, mielofibrose, mielodisplasias são algumas condições que, classicamente, podem transformar-se em LMA a partir do acúmulo de mutações em precursores mieloides já doentes. Pacientes com síndrome de Down possuem um risco muito aumentado de desenvolvimento de LMA, especialmente do subtipo M7, que acomete, principalmente, crianças portadoras da trissomia do 21 com até três anos de idade. Entretanto, a LLA continua sendo a leucemia mais comum nessas crianças, mesmo com a incidência aumentada de LMA M7 nessa população. Ainda que todas essas condições listadas predisponham ao surgimento da LMA, o principal fator de risco para a doença é a idade: os pacientes terão em média 65 a 70 anos no momento do diagnóstico, tornando essa uma leucemia típica de idosos. Qualquer que seja a idade ou as circunstâncias clínicas do paciente, a LMA comportar-se-á da mesma forma: os blastos leucêmicos vão dividir-se desordenadamente, dominando a medula óssea e impedindo a hematopoiese normal, levando a todas as manifestações clínicas e laboratoriais da doença, que estudaremos a seguir. 5.2.1 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA LMA A instalação da LMA costuma ser rápida, podendo ter evolução subaguda, arrastada por algumas semanas. O quadro clínico deriva da proliferação dos blastos mieloides na medula óssea, impedindo a produção normal de hemácias, leucócitos e plaquetas: sintomas, como cansaço e fadiga, são secundários à anemia, infecções podem ocorrer pela neutropenia e a plaquetopenia, frequentemente, levará à epistaxe, gengivorragia, petéquias e equimoses. A contagem leucocitária, no entanto, pode ser baixa, normal ou elevada: os mieloblastos anômalos podem permanecer restritos à medula, causando pancitopenia, ou sair dela, ocasionando grandes leucocitoses às custas de blastos. Quando “extravasam” da medula, essas células neoplásicas podem infiltrar diversos órgãos, levando a uma apresentação marcante, mas menos comum, chamada de sarcoma mieloide ou cloroma, um verdadeiro “tumor” de blastos mieloides, que pode ser encontrada em qualquer local do organismo. A presença do sarcoma mieloide ou cloroma é mais frequente no subtipo M2 da LMA, uma informação eventualmente cobrada nas provas. Já os subtipos M4 e M5 são marcados pela infiltração das gengivas, levando a uma característica hiperplasia gengival. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 38 Figura 14 - Cloroma ou sarcoma mieloide: tumor formado por células de LMA, mais associado ao subtipo M2, podendo acometer qualquer tecido do organismo. Figura 15 - Hiperplasia gengival: infiltração por blastos mieloides, mais encontrada nos subtipos M4 e M5 de LMA. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 39 Ainda que a LMA possa acometer diversos tecidos, a infiltração em linfonodos é incomum, o que nos ajuda a diferenciar a LMA da LLA, condição que frequentemente cursa com linfoadenomegalias, como vimos acima. A dor óssea, muito frequente na LLA, também é rara em portadores de LMA. Apesar dessas diferenças clínicas, será o laboratório que diferenciará a LMA da LLA. Os mieloblastos possuem características comuns aos blastos linfoides: são células indiferenciadas, de núcleo com cromatina fina e citoplasma escasso. As distinções começam pela presença do nucléolo, comum na LMA e raro na LLA. Outras alterações são mais marcantes, como a presença de grânulos citoplasmáticos, mais frequente em blastos mieloides. Algumas vezes, esses grânulos chegam a coalescer e formar os bastonetes de Auer, inclusões citoplasmáticas exclusivas da LMA. Sempre que tivermos bastonetes de Auer nas questões, estaremos diante de um quadro de LMA. Veja essas alterações na imagem abaixo, mas o importante é lembrar-se dessa relação: LMA, LMAuer! Figura 16 - Blastos mieloides. Lembre-se, no entanto, que muitas vezes não teremos blastos em sangue periférico: o paciente com LMA pode apresentar um quadro de pancitopenia quando os blastos ficam restritos à medula óssea. Assim, o exame diagnóstico essencial para confirmação do quadro é o mielograma, que sempre deverá ser feito em suspeitas de leucose aguda. Contudo, antes de falar sobre o diagnóstico da LMA, vamos ver como o quadro da LMA é cobrado nas questões? m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 40 Figura 17 - Quadro clínico da LMA. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED HEMATOLOGIA Leucemias Agudas Prof. Hugo Brisolla | Curso Extensivo | Abril 2022 41 CAI NA PROVA (Universidade Federal de Sergipe - UFS - 2018) Foi admitido durante a madrugada um paciente 75 anos de idade, sexo masculino, portador de hipertensão arterial sistêmica (HAS) controlada, cursando com sangramento gengival e febre há 3 dias. Ao exame foram notadas diversas equimoses, discreta esplenomegalia, sem linfonodomegalia. Hemograma mostrou: Hemoglobina: 7,5g/dL; Hematócrito: 22,9%; Leucócitos: 23.200/mm³; blastos 45%; plaquetas: 23.000/mm³.TP: 75%; INR 1,09; Fibrinogênio: 230 (VN: 150-370mg/dL). Com tais informações pode-se afirmar que: A) Leucemia mieloide aguda é possível para o caso em questão e esta é a leucemia aguda mais comum no idoso. B) Leucemia aguda secundária à Síndrome Mielodisplásica é improvável, pois é uma patologia comum às crianças. C) A causa do sangramento é por coagulação intravascular disseminada. D) É um caso de sepse por gram negativo e o principal tratamento a ser realizado é antimicrobiano de amplo espectro. COMENTÁRIO: Temos um paciente com anemia, plaquetopenia e leucocitose às custas de blastos. Não há dúvida, Estrategista: estamos diante de uma leucose aguda. Ainda que não tenhamos mais dados para confirmar o diagnóstico, a idade do paciente torna mais provável o diagnóstico de LMA, já que a LLA é mais prevalente em crianças. Com isso em mente, vejamos as alternativas: Correta a alternativa A: perfeito, a LMA é a leucemia aguda mais comum de adultos e idosos, sendo a mais provável hipótese para nosso caso. Incorreta a alternativa B: como vimos, a maioria dos casos de LMA é primária, de novo. Entretanto, alguns casos podem ser secundários a condições hematológicas prévias, como a síndrome mielodisplásica. Como veremos no próximo