Resumo farmacocinética (metab., excreção etc) e farmacodinâmica

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FARMACOLOGIA – PROVA 1.
FARMACOCINÉTICA: o que o organismo faz com a droga, estuda a interação dos processos de absorção, distribuição e eliminação da droga no organismo, em função de seus efeitos (desejáveis ou não).
FARMACODINÂMICA: o que a droga faz no organismo. Estuda a interação do fármaco com seu sitio de ação, modificando o sistema biológico para produzir o efeito esperado.
-RECEPTOR: interface entre o fármaco e a célula que desencadeia a ação. Macromoléculas que, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam essas alterações bioquímicas e fisiológicas.
Através do fluxo sanguíneo o fármaco atinge seu local alvo, para assim ser efetivo. Após encontrar seu receptor, o fármaco permeia a célula através de canais aquosos, membranas lipídicas, transportadores ou ligação.
Quando há dois fármacos simultâneos no mesmo sitio de ação pode ocorrer uma interação, potencializando ou diminuindo o efeito na célula.
- DROGA: substancia química que exerce efeito no organismo vivo.
- FÁRMACO: é o que se absorve do medicamento. São moléculas que interagem com componentes moleculares específicos de um organismo, produzindo alterações bioquí- micas e fisiológicas dentro desse organismo.
 - ABSORÇÃO: passagem de uma droga de seu local de administração para a corrente sanguínea.
- MEDICAMENTO: é o que se administra, a cápsula.
- FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA: é o estado final que as substancias ativas apresentam depois de serem submetidas às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado e assim os fármacos podem ter adjuvantes também e em forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, colírios, pomadas ou cremes.
- ADJUVANTES: sem efeitos farmacológicos, mas presente na formulação.
- POTENCIA: dose da droga necessária para induzir um efeito.
- EFICÁCIA: capacidade de uma droga de produzir p efeito máximo desejado.
A interação entre fármaco e receptor pode ser:
Agonista: drogas que se ligam nos receptores fisiológicos e desencadeiam efeito farmacológico ao simular o efeito dos compostos endógenos.
Antagonista: drogas que se ligam aos receptores e evitam a ligação de outras substancias, sem atividade intrínseca. Impede a ligação de endógenos/agonistas.
 Para produzir um efeito esperado, o fármaco precisa estar presente em concentrações adequadas nos seus locais de ação.
Farmacocinética: 
É o estudo e caracterização da inter-relação dos processos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco no organismo, em função da intensidade dos efeitos farmacológicos.
A absorção é a passagem de uma droga do seu local de administração para a corrente sanguínea, e pode ocorrer através de vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou romper as barreiras presentes no corpo, como por exemplo, as células do intestino filtram o que é absorvido pelo corpo, então o fármaco tem que ter estrutura para poder atravessar essa barreira epitelial feita pelas células. Uma vez absorvido, o fármaco utiliza o sistema sanguíneo ou linfático para sua distribuição pelo corpo, para assim chegar ao seu órgão-alvo na concentração adequada.
O metabolismo também pode dificultar o alcance do fármaco no seu órgão-alvo pois pode inativar o fármaco por degradação enzimática; a excreção também, podendo eliminar o fármaco do corpo.
A distribuição ocorre principalmente por difusão passiva, onde a velocidade é afeta pelas condições iônicas e celulares locais.
A parte hidrofóbica da membrana das células é uma importante barreira para o transporte dos fármacos, e pequenas moléculas não polares, como os esteróides, conseguem difundir-se facilmente através delas, mas, há fármacos que são grandes e apolares, dificultando sua passagem. Algumas proteínas, no entanto, permitem a passagem desses fármacos e moléculas polares através das membranas, e podem ser específicas para o fármaco e moléculas endógenas. Após a ligação do fármaco à superfície extracelular da proteína, ela altera sua conformação podendo ser dependente de energia (transporte ativo) ou não (difusão facilitada), o que permite que o fármaco ligado tenha acesso ao interior da célula. Alguns fármacos, no entanto, ligam-se a receptores de superfície celular específicos e deflagram endocitose e assim a membrana envolve a molécula, formando uma vesícula que subsequentemente será liberado no interior da célula.
- Difusão através da membrana: o fármaco penetra na célula até que as concentrações intra/extracelular sejam iguais. A velocidade de difusão depende do gradiente de concentração do fármaco através da membrana e da espessura/área/permeabilidade da membrana. A lei de difusão de Fick é:
 , onde C1 e C2 são as concentrações intra e extracel do fármaco. Porém, há diversos fatores como gradiente iônico, pH, lipossolubilidade, peso molecular, concentração, apresentação farmacêutica, cargas através da membrana que influenciam essa lei, além de ser afetada por um fenômeno associado a carga, chamado de seqüestro pelo pH, onde o grau de seqüestro de um fármaco é determinado pela constante de dissociação de ácido (pKa) do fármaco pelo gradiente de pH através da membrana. O pKa determina o pH no qual metade do fármaco está na forma iônica, ou seja, o equilibro.
O fármaco que tende a atravessar a membrana é na forma não ionizada (neutra) e como é lipossolúvel é absorvido melhor, no estomago. Um fármaco fracamente ácido (desprotonado) tem menos probabilidade de sofrer difusão retrógrada através da mucosa gástrica, seqüestrando efetivamente o fármaco no interior do plasma. 
- BIODISPONIBILIDADE: quantidade do fármaco disponível para determinado órgão-alvo. A via de administração do fármaco, a sua forma química e certos fatores específicos do paciente — como transportadores e enzimas gastrintestinais e hepáticos — combinam-se para determinar a biodisponibilidade de um fármaco.
As vias de administração são escolhidas para que o fármaco seja capaz de atravessar as barreiras apresentadas pelo corpo, tirando freqüentemente proveito das moléculas de transporte e de ou tros mecanismos que permitem a entrada do fármaco nos tecidos corporais. É dividida em:
- Enteral: pode ser oral, sublingual ou retal. Expõe os fármacos a ambientes ácidos e básicos rigorosos, sendo capaz de limitar sua absorção. Em geral, os fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as membranas celulares de modo mais eficiente do que os fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica, a não ser que a membrana contenha uma molécula carreadora que facilite a passagem das substâncias hidrofílicas. Todos os fármacos administrados por via oral estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado.
- Parenteral: introdução direta de um fármaco através das barreiras de defesa do corpo na circulação sistêmica ou em outro espaço tecidual, superando mediatamente as barreiras capazes de limitar sua eficiência. Pode ser endovenoso, intramuscular, subcutânea ou intratectal.
- Tópica: membrana mucosa, cutânea, ocular e etc) ou inalatória.
Há fatores locais que afetam a absorção do fármaco, como uma área com alto fluxo sanguineo local remove rapidamente as moléculas do fármaco, mantendo sua concentração baixa.
A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. Uma vez absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo. A concentração do fármaco no plasma é usada para definir os níveis terapêuticos. Os órgãos e os tecidos variam acentuadamente na sua capacidade de captar diferentes fármacos, bem como na proporção de fluxo sangüíneo sistêmico que recebem.
O volume de distribuição de um fármaco é o volume de liquido necessário para conter a quantidade total do fármaco absorvido no corpo o volume no qual uma determinada quantidade de droga precisaria ser uniformemente distribuída para produzir a concentração sanguínea observada. É baixo para fármacos que são retidos no compartimento vascular e alto para os que se distribuem amplamentenos tecidos não-vasculares. A capacidade dos tecidos captar e reter um fármaco depende no volume (massa) do tecido e da densidade dos locais de ligação nesse tecido particular. No caso de dois fármacos de potencia igual, o que tiver uma distribuição mais alta entre os tecidos corporais necessitará de uma dose inicial maior para conseguir atingir o órgão alvo, já que sua concentração plasmática vai ser baixa.
Para diminuir essa tendência à difusão para os compartimentos não-vascularizados, o fármaco pode se ligar à proteínas plasmáticas, como a albumina, com baixa afinidade, o que tende a reduzir a disponibilidade do fármaco para a difusão ou transporte no órgão-alvo.
Da circulação, a maioria dos fármacos se distribuem rapidamente para os compartimentos do corpo e essa fase de distribuição resulta em uma grande diminuição da concentração plasmática do fármaco, que mesmo após o equilíbrio entre os reservatórios teciduais continua decaindo, devo a eliminação do fármaco no corpo, mas em uma velocidade mais lenta, já que o que estava nos reservatórios voltam para o plasma. A capacidade de um compartimento em captar um fármaco e a taxa de fluxo sangüíneo para esse compartimento também afetam a taxa de saída de fármacos desse compartimento. Os fármacos tendem a sair em primeiro lugar do compartimento altamente vascularizado, seguido do tecido muscular e, por fim, do tecido adiposo. Há também fatores específicos do paciente, como tamanho, idade, condicionamento físico e etc. O volume de distribuição se divide em volume real de distribuição (volume anatômico acessível ao fármaco) e volume aparente de distribuição (volume que o fármaco teria que se dissolver para que sua concentração se igualasse à do plasma). Um Vd pequeno indica altaligação na ptn plasmática, enquanto que um Vd grande indica alta ligação nos tecidos. 	Essa ligação do fármaco com a ptn depende da afinidade, da concentração de droga livre, concentração de ptn e presença de outros fármacos. O fármaco + a ptn formam um complexo para reserva da droga, enquanto que o fármaco livre exerce a ação e produz o efeito pois tem alta afinidade pelo sitio de ligação. A redução da ligação protéica de uma droga pode ser conseqüência de uma doença ou de deslocamento por outra droga e isso aumenta a sua fração livre.
A ligação aos tecidos é reversível, ocorre por transporte ativo e em alguns tecidos como os rins, podem ser tóxicos.
Metabolismo (biotransformação):
Biotransformação é toda alteração química que o fármaco sofre no organismo, geralmente mediada por processos enzimáticos.
Os rins, o trato gastrointestinal, os pulmões, a pele e diversos órgãos contribuem no metabolismo sistêmico dos fármacos, mas o fígado contem a maior quantidade e diversidade de enzimas metabólicas. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Em geral, os fármacos altamente lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células (inclusive nos hepatócitos). Em conseqüência, o fígado metaboliza preferencialmente os fármacos hidrofóbicos.
As drogas com baixo p.m ou com características polares vão direto para a excreção renal, porém, as drogas lipofílicas têm uma difícil filtração glomerular e sofrem reabsorção, e assim tem que se transformar em substancia hidrofílicas para então poder ser excretada.As reações da biotransformação são divididas em:
- Fase I (ou reações de oxidação/redução): muda a estrutura química por oxidação ou hidrolise e introduz ou expõe um grupo funcional polar, como a hidroxila ou amina.
- Fase II (reação de conjugação/hidrólise): o grupo funcional ou metabólito formado é acoplado a metabólitos endógenos hidrofílicos como ácido glicurônico, glutationa, ácido sulfúrico, ácido acético, glicina e grupamentos metil, para aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou na bile.
Sítios de biotransformação e tipos de enzimas: 
Enzimas microssomal: está principalmente no reticulo endoplasmático dos hepatócitos (citocromo p450 e flavina monoxigenase) e catalisa a conjugação do glicuranídeo, oxidação pela hemaptn monoxigenase citocromo P450, hidroxilação, desalquilação, redução e hidrólise. Está envolvida em cerca de 75% no metabolismo dos fármacos.
Enzimas não-microssomal: presentes no fígado, rim, plasma pele e TGI etc.. Cataliza conjugações, oxidação por enzimas solúveis no citosol ou mitocôndrias, por exemplo a M.A.O (monoamina oxidase), redução e hidrólise.
O fármaco, ao passar pela fase 1 origina um derivado, que ao passar pela fase 2 (conjugação) torna-se um conjugado. Essa biotransformação pode alterar o fármaco, fazendo um fármaco ativo ser convertido em inativo ou fazendo um fármaco ativo se converter em um metabolito ativo ou tóxico; um pró-farmaco inativo pode se tornar fármaco ativo e um fármaco não excretável pode passar a ser passível de exceção.
Como fator que afeta o metabolismo dos fármacos temos: fármacos administrados simultaneamente e que são metabolizados pela mesma enzima podem estimular enzimas microssomais, afetando todo o metabolismo (ex: estatina e antibiótico ou antifúngico). Outros fármacos podem inibir ao competir pelo sitio de ligação; variação genética; dieta e ambiente (falta de ptns, erva de São João, fumaça do cigarro); idade; gênero; estado de saúde; vias de administração também afetam a metabolização dos fármacos.
 Em idosos o fluxo sanguíneo hepático é diminuído e hepatócitos captam menos fármacos, diminuindo a biotransformação. Em crianças o metabolismo hepático é menor do que de adultos, por imaturidade dos sistemas enzimáticos hepáticos
Indução enzimática: estimulação da atividade das enzimas microssomais hepáticas por medicamentos e outras substancias. Ela pode fazer com que a velocidade de biotransformação hepática do fármaco aumente; aumento da velocidade de produção dos metabólitos; aumenta a depuração hepática dos fármacos; diminui a meia vida sérica dos fármacos; diminui as concentrações séricas do fármaco livre e total.
Inibição enzimática: é a inibição das enzimas microssomais, o que pode acarretar diminuição da velocidade de produção de metabólitos; diminui a depuração total; aumenta a meia vida do fármaco no soro; aumenta as concentrações séricas do fármaco livre e total.
É possível também interações de drogas através da enzima CYP que pode levar tanto a indução quanto a inibição. Na indução a droga A induz a produção da enzima que metaboliza a drogam B, assim reduz a quantidade de droga B, podendo ser menos efetiva. Na inibição, a droga A inibe a produção da enzima que metaboliza a droga B, aumentando sua quantidade no corpo e podendo levar a um efeito tóxico ou overdose.
Pode haver também alterações no metabolismo hepático, como: indução do metabolismo (ex. fernobarbitol + varfarina, onde o fernobarbitol aumenta o metabolismo da varfarina, resultando em um reduzido efeito anticoagulante) ou inibição do metabolismo (como ex. temos a cimetidina+ leofilina, onde a cimetidina reduz o metabolismo da outra, aumentando seus efeitos adversos).
Excreção:
A maioria dos fármacos quimicamente inalterados ou na forma de metabolitos é eliminada pelos rins. A arteríola aferente introduz no glomérulo tanto o fármaco livre (não-ligado) quanto o fármaco ligado às proteínas plasmáticas. Entretanto, tipicamente, apenas a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo renal. O aumento do fluxo sanguineo, o aumento da filtração e a diminuição da ligação as ptns plasmáticas causam uma excreção mais rápida dos fármacos. A concentração de um fármaco pode declinar com sua reabsorção nos túbulos distais e proximais, que é limitada pelo seqüestro de pH, onde o liquido tubular é acido e portanto favorece o seqüestro das formas iônicas das bases fracas. A concentração urinária do fármaco aumenta no túbulo proximal, devido à difusão passiva das moléculas de fármaco sem carga elétrica, à difusão facilitada de moléculas com carga ou sem carga e à secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas do sangue para o espaço urinário. Na reabsorção tubular,quanto mais alcalino for o pH da urina, maior a ionizalção dos ácidos fracos; quanto mais ácido for o pH da urina, amior a ionização das bases fracas.
A meia vida de eliminação de um fármaco é o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de ser valor original. De acordo com ela, podemos calcular a freqüência de dose necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica. A insuficiência hepática, a insuficiência cardíaca e a insuficiência renal podem, cada uma delas, levar a uma redução da capacidade de inativação ou eliminação de um fármaco, aumentando, assim, a sua meia-vida de eliminação. 	Um fármaco que sofre acentuada absorção necessita de uma dose mais baixa do que um pouco absorvido; já um fármaco de alta distribuição necessita de uma dose mais alta. Em geral, a dosagem terapêutica de um fármaco procura manter a concentração plasmática máxima do fármaco abaixo da concentração tóxica e a concentração mínima (mais baixa) do fármaco acima de seu nível minimamente efetivo.
, onde Cl é o volume de plasma que contem a quantidade de substancia que é removida pelo rim na unidade de tempo, ou seja, é a taxa de filtração em um período.
Pode ocorrer também a excreção biliar, onde são secretados pelo fígado na bile por meio de transportadores, como a glicoptn P, que leva o fármaco para a bile e volta para o intestino. Em muitos casos, esses fármacos sofrem circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgado e subseqüentemente retidos na circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica. Quando o fármaco tem característica hidrofílica, pode ir para o rim e ser excretado. 
A excreção também pode ser fecal, lacrimal, pelo suor, saliva, pulmão ou leite materno. Há também o mecanismo da diálise.
Farmacocinética clínica:
De acordo com o efeito farmacológico e a concentração plasmática do fármaco podemos fazer ajustes posológicos, aumentando a eficácia e diminuindo os efeitos colaterais. Uma concentração muito alta pode trazer efeito deletério (tóxico) e um efeito muito baixo, onde não chega na dose efetiva não tem efeito. A relação entre a concentração plasmático e o efeito farmacológico precisa estar na dosagem certa para que possamos ter o efeito desejado. De acordo com essa farmacocinética, nós ajustamos a posologia de cada paciente (de acordo com sua metabolização, depuração e excreção.